ES2206572T3 - Inhalador de dosis medida para salmeterol. - Google Patents
Inhalador de dosis medida para salmeterol.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN INHALADOR DE DOSIS MEDIDA QUE POSEE TODAS O PARTE DE SU SUPERFICIE INTERNA RECUBIERTA CON UNO O MAS POLIMEROS DE FLUOROCARBONO, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON UNO O MAS POLIMEROS NO FLUOROCARBONADOS, PARA DISPENSAR UNA FORMULACION DE SALMETEROL O UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, Y UN PROPELENTE DE FLUOROCARBONO, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON UNO O MAS AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS O UNO O MAS EXCIPIENTES.
Description
Inhalador de dosis medida para salmeterol.
Los fármacos para tratar trastornos respiratorios
y nasales se administran frecuentemente en formulaciones de aerosol
a través de la boca o la nariz. Un procedimiento muy usado para
administrar tales formulaciones de fármacos de aerosol implica la
fabricación de una formulación en suspensión del fármaco como un
polvo finamente dividido en un gas licuado conocido como propelente.
La suspensión se almacena en un recipiente sellado capaz de
resistir la presión requerida para mantener el propelente como un
líquido. La suspensión se dispersa por activación de una válvula
dosificadora de dosis fijada al recipiente.
Se puede diseñar un válvula dosificadora para
liberar regularmente una masa predeterminada y fija de la
formulación del fármaco tras cada activación. Como la suspensión se
fuerza desde el recipiente a través de la válvula dosificadora de
la dosis mediante la gran presión de vapor del propelente, el
propelente se vaporiza rápidamente dejando una nube que se mueve
rápidamente de partículas muy finas de la formulación del fármaco.
Esta nube de partículas se dirige hacia la nariz o boca del
paciente mediante un dispositivo canalizador como un cilindro o
cono de extremo abierto. Al mismo tiempo de la activación de la
válvula dosificadora de la dosis del aerosol, el paciente inhala las
partículas del fármaco en los pulmones o en la cavidad nasal. Los
sistemas para administrar fármacos de este modo se conocen como
"inhaladores de dosis medida" (IDM). Véase Peter Byron,
Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Ratón, FL (1990) para
unos antecedentes generales en esta forma de terapia.
Los pacientes confían a menudo en la medicación
suministrada por los IDM para un tratamiento rápido de los
trastornos respiratorios que son debilitantes y en algunos casos,
incluso supone un peligro para la vida. Por lo tanto, es esencial
que la dosis prescrita de medicación de aerosol suministrada al
paciente cumpla exactamente las especificaciones reivindicadas por
el fabricante y cumpla con los requisitos de la FDA y otras
autoridades reguladoras. Es decir, todas las dosis del bote tienen
que ser iguales dentro de tolerancias restringidas. Algunos
aerosoles tienden a adherirse a las superficies internas, es decir,
las paredes del bote, válvulas, y tapones del IDM. Esto puede
conducir a que el paciente obtenga una cantidad del fármaco
significativamente menor de la prescrita después de cada activación
del IDM. El problema se agudiza particularmente con sistemas
propelentes de hidrofluoroalcano (también conocido simplemente como
"fluorocarbonados"), por ejemplo, P134a y p227, en desarrollo
en los últimos años para sustituir a los clorofluorocarbonos como
P11, P114 y P12.
Hemos descubierto que el revestimiento de las
superficies interiores del bote de los IDM con un polímero
fluorocarbonado reduce significativamente o elimina esencialmente
el problema de adhesión o depósito de salmeterol en las paredes del
bote y asegura por lo tanto un suministro regular de la medicación
en forma de aerosol a partir del IDM.
El documento EP0642992 describe un recipiente de
aerosol que tiene sus superficies internas recubiertas con un
revestimiento plástico, en particular, politetrafluoroetileno o
polifluoroetilpropileno.
El documento EP 0343015 describe revestimientos
de polímero fluorocarbonado "permanentes", especialmente para
el uso en utensilios de cocina, con una resistencia al desgaste
mejorada a temperaturas elevadas.
Un inhalador de dosis medida que tiene parte de o
todas sus superficies internas revestidas con una mezcla de
polímero que comprende uno o más polímeros fluorocarbonados, en
combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados, para la
administración de una formulación de un fármaco para inhalación que
comprende salmeterol, o una sal del mismo fisiológicamente
aceptable, y un propelente fluorocarbonado, opcionalmente en
combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos
distintos o uno o más excipientes.
El término "inhalador de dosis medida" o
"IDM" significa una unidad que comprende un bote, un tapón
rizado que cubre la boca el bote, y una válvula dosificadora el
fármaco situada en el tapón, mientras que el término "sistema
IDM" también puede incluir un dispositivo de canalización
adecuado. El término "bote IDM" significa el recipiente sin el
tapón y la válvula. El término "válvula dosificadora del
fármaco" o "válvula del IDM" hace referencia a la válvula y
está asociada a mecanismos que suministran una cantidad
predeterminada de la formulación del fármaco a partir de un IDM
después de cada activación. El dispositivo de canalización puede
comprender, por ejemplo, un dispositivo activador para la válvula y
una entrada en forma de cono o cilíndrica a través de la cual se
puede suministrar el medicamento desde el bote IDM relleno mediante
la válvula del IDM a la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, un
activador de boquilla. La relación de las partes de un IDM típico
se ilustran en la patente de Estados Unidos 5.261.538.
El término "polímeros fluorocarbonados"
significa un polímero en el que uno o más de los átomos de la
cadena hidrocarbonada han sido sustituidos por átomos de flúor. De
este modo, los "polímeros fluorocarbonados" incluyen polímeros
perfluorocarbonados, hidrofluorocarbonados, clorofluorocarbonados,
hidro-clorofluorocarbonados u otros derivados
sustituidos con halógeno de los mismos. Los "polímeros
fluorocarbonados" pueden ser ramificados,
homo-polímeros o co-polímeros.
La patente de Estados Unidos número 4.992.474,
muestra un compuesto broncodilatador conocido por el nombre
químico
4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-
bencenodimetanol y el nombre genérico "salmeterol". El
salmeterol como la base libre y como sales de adición ácida
(particularmente como la sal del ácido
1-hidroxi-2-naftalenocarboxílico
también conocida como sal de hidroxinaftoato o xinafoato),
especialmente en forma de aerosol, ha sido aceptado por la comunidad
médica como un tratamiento útil para el asma y se comercializa con
la marca registrada "Serevent".
El término "formulación de fármaco"
significa salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo
(particularmente la sal de hidroxinaftoato) opcionalmente en
combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos como
agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros fármacos
respiratorios y contienen opcionalmente uno o más excipientes. El
término "excipientes" tal como se usa en la presente memoria
significa agentes químicos que tienen una pequeña o nula actividad
farmacológica (para las cantidades usadas) pero que mejoran la
formulación del fármaco o el rendimiento del sistema del IDM. Por
ejemplo, los excipientes incluyen pero no se limitan a agentes
tensioactivos, conservantes, aromáticos, antioxidantes,
antiaglomerantes, y codisolventes, por ejemplo, etanol y éter
dietílico. Se puede usar salmeterol o una sal del mismo en la forma
de su isómero R.
Los tensioactivos adecuados se conocen
generalmente en la técnica, por ejemplo, los tensioactivos
descritos en la solicitud de patente europea número 0327777. La
cantidad de tensioactivo empleada está deseablemente en el intervalo
entre 0,0001% y 50% relación peso a peso relativa al fármaco, en
particular, 0,05 y 5% de relación peso a peso. Un tensioactivo
particularmente útil es
1,2-di[7-(F-hexil)
hexanoil]-glicero-3-fosfo-,N,N,N-trimetiletanolamina
también conocido como
3,5,9-trioxa-4-fosfadocosan-1-amonio,
17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10-oxo-,
sal interna, 4-óxido.
Se puede incluir un codisolvente polar como
alcoholes y polioles alifáticos C_{2-6} por
ejemplo etanol, isopropanol y propilen glicol, preferiblemente
etanol en la formulación del fármaco en la cantidad deseada, como
el único excipiente o además de otros excipientes como
tensioactivos. Adecuadamente, la formulación del fármaco puede
contener entre 0,01 y 5% p/p en función del propelente de un
disolvente polar por ejemplo etanol, preferiblemente entre 0,1 y 5%
p/p por ejemplo entre aproximadamente 0,1 y 1% p/p.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
formulación del fármaco para uso en la invención puede contener, si
se desea, salmeterol o una sal del mismo en combinación con uno o
más agentes farmacológicamente activos distintos. Tales
medicamentos se pueden seleccionar entre cualquier fármaco adecuado
útil en terapia por inhalación. Los medicamentos apropiados se
pueden seleccionar por lo tanto entre, por ejemplo, analgésicos,
por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o
morfina; preparaciones anginosas, diltiazem; antialérgicos, por
ejemplo cromoglicato, ketotifeno o nedocromilo; antiinfecciosos por
ejemplo cefalosporina, penicilina, estreptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por
ejemplo metapirileno; anti-inflamatorios, por
ejemplo acetónido de beclometasona (por ejemplo el
dipropionato), flunisolida, budesonida, tipredano o triamcinolona;
antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo
salbutamol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol,
isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina,
pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina,
tulobuterol, orciprenalina, o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha--[[[6-(2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol;
diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos por ejemplo
ipratroio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona,
hidrocortisona o prednisolona; xanthines por ejemplo aminofilina,
teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y
proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón.
Resultará evidente para una persona experta en la técnica, cuando
sea apropiado, que los medicamentos se pueden usar en forma de sales
(por ejemplo como sales de amina o metal alcalino o como sales de
adición ácida) o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilos
inferiores) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar
la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para minimizar la
solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones del fármaco particularmente
preferidas contienen salmeterol o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo en combinación con un esteroide antiinflamatorio
como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona o
solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Una combinación de fármaco particularmente
preferida es xinafoato de salmeterol y propionato de
flluticasona.
"Propelentes" usados en la presente memoria
significan líquidos farmacológicamente inertes con puntos de
ebullición entre aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) y
aproximadamente -25ºC que por separado o en combinación ejercen una
gran presión de vapor a temperatura ambiente. Tras la activación
del sistema del IDM, la presión de vapor del propelente en el IDM
fuerza una cantidad medida de la formulación del fármaco a salir a
través de la válvula dosificadora entonces el propelente se
vaporiza muy rápidamente dispersando las partículas del fármaco.
Los propelentes usados en la presente memoria son
fluorocarbonos de baja ebullición; en particular,
1,1,1,2-tetrafluoroetano también conocido como
"propelente 134a" o "P 134a" y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
también conocido como "propelente 227" o "P 227".
Las formulaciones del fármaco para uso en la
invención pueden estar libres o sustancialmente libres de
excipientes de formulación por ejemplo, tensioactivos y
codisolventes, etc. Tales formulaciones de fármaco son ventajosas ya
que pueden estar libres de sabor y olor, menos irritantes y menos
tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. De este
modo, una formulación del fármaco preferida está formada
esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente
aceptable, por ejemplo, la sal de xinafoato, opcionalmente en
combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos
distintos en particular propionato de fluticasona (o un solvato del
mismo fisiológicamente aceptable), y un propelente fluorocarbonado.
Los propelentes preferidos son
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o mezclas de los mismos, y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Formulaciones de fármacos adicionales para uso en
la invención pueden estar libres o sustancialmente libres de
tensioactivo. De este modo, una formulación de fármaco preferida
adicional comprende o está formada esencialmente por salmeterol (o
un sal del mismo fisiológicamente aceptable), opcionalmente en
combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos
distintos, un propelente fluorocarbonado y entre 0,01 y 5% p/p
basado en propelente de un codisolvente polar, cuya formulación
está sustancialmente libre de tensioactivo. Los propelentes
preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o mezclas de los mismos, y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
Muy a menudo el bote y el tapón del IDM están
hechos de aluminio o una aleación de aluminio, aunque se pueden
usar otros metales no afectados por la formulación del fármaco,
como acero inoxidable una aleación de cobre, o placa estaño. Un bote
de IDM también puede estar fabricado en vidrio o plástico.
Preferiblemente, sin embargo, los botes de IDM empleados en la
presente memoria están hechos de aluminio o una aleación del mismo.
Ventajosamente, se pueden emplear botes de IDM de aluminio o
aleación de aluminio reforzados. Tales botes de IDM reforzados son
capaces de soportar condiciones de curado y revestimiento
particularmente estresantes, por ejemplo, temperaturas
particularmente elevadas, que pueden ser requeridas por ciertos
polímeros fluorocarbonados. Los botes de IDM reforzados que tienen
una tendencia reducida de malformación a temperaturas elevadas
incluyen botes de IDM que comprenden paredes laterales y una base
de espesor aumentado y botes de IDM que comprenden una base
sustancialmente elipsoidal (que aumenta el ángulo entre las paredes
laterales y la base del bote), en lugar de la base hemisférica de
los botes de IDM convencionales. Los botes de IDM que tienen una
base elipsoidal ofrecen la ventaja añadida de facilitar el
procedimiento de revestimiento.
La válvula dosificadora del fármaco está formada
por partes fabricadas normalmente de acero inoxidable, un polímero
resistente al propelente y farmacológicamente inerte, como un
acetal, poliamida (por ejemplo, Nylon®), policarbonato, poliéster,
polímero fluorocarbonado (por ejemplo, Teflón®) o una combinación
de estos materiales. Además, se pueden emplear precintos y anillos
"O" de varios materiales (por ejemplo, gomas de nitrilo,
poliuretano, resina de acetilo, polímeros fluorocarbonados), u
otros materiales elastoméricos dentro y alrededor de la válvula.
Los polímeros fluorocarbonados para usar en la
invención incluyen polímeros fluorocarbonados que están compuestos
por múltiples de una o más de las siguientes unidades monoméricas:
tetrafluoroetileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP),
perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE),
fluoruro de vinildieno (PVDF), y etileno tetrafluoroetileno
clorado. Se prefieren los polímeros fluorados que tienen una
relación de flúor a carbono relativamente alta, como polímeros
perfluorocarbonados por ejemplo PTFE, PFA y FEP.
Los polímeros fluorados se mezclan con polímeros
no fluorados como poliamidas, poliimidas, polietersulfonas,
sulfuros de polifenileno y resinas termoestables de
amina-fornmaldehído. Estos polímeros añadidos
mejoran la adhesión del revestimiento del polímero a las paredes del
bote. Las mezclas de polímero preferidas son
PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/polietersulfona (PES) y
FEP-benzoguanamina.
Los revestimientos particularmente preferidos son
PFA puro, FEP y mezclas de PTFE y polietersulfona (PES).
Los polímeros fluorocarbonados se comercializan
con marcas registradas como Teflón®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®,
Polyflon® y Neoflon®. Las clases de polímeros incluyen FEP DuPont
856-200, PFA DuPont 857-200,
PTFE-PES DuPont 3200- 100,
PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont
856P23485, polvo de FEP DuPnt 532, y PFA Hoechst 6900n. El espesor
del revestimiento está en el intervalo entre aproximadamente 1
\mum y aproximadamente 1 mm. Adecuadamente el espesor del
revestimiento está en el intervalo entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 100 \mum, por ejemplo 1 \mum y 25 \mum. Los
revestimientos se pueden aplicar en una o más capas.
Preferiblemente los polímeros fluorocarbonados
para uso en la invención se revisten en botes de IDM hechos de
metal, especialmente botes de IDM hechos de aluminio o una aleación
del mismo.
El tamaño de partícula del fármaco particular
(por ejemplo, micronizado) debe ser tal que permita la inhalación
de sustancialmente todo el fármaco en los pulmones tras la
administración de la formulación del aerosol y será por lo tanto
menor de 100 micrómetros, deseablemente menor de 20 micrómetros, y
preferiblemente en el intervalo de 1 - 10 micrómetros, por ejemplo,
1 - 5 micrómetros.
La formulación de aerosol final contiene
deseablemente 0,005 - 10% de relación peso a peso, en particular
0,005 - 5% de relación peso a peso, especialmente 0,01 - 1,0% de
relación peso a peso, de fármaco relativo al peso total de la
formulación.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un inhalador de dosis medida que tiene una parte de o todas sus
superficies internas metálicas revestidas con una mezcla de
polímero que comprende uno o más polímeros fluorocarbonados, en
combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados, para
dispersar una formulación de un fármaco para inhalación que
comprende salmeterol o una sal del mismo y un propelente
fluorocarbonado opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos distintos y uno o más excipientes.
Un aspecto particular de la presente invención es
un IDM que tiene parte o esencialmente todas sus superficies
metálicas internas revestidas con sistemas de resinas de
fluoropolímeros mezcladas como PTFE-PES con o sin
una capa básico de una poliamidaimida o polietersulfona para
dispersar una formulación de fármaco como se definió anteriormente
en la presente memoria. Las formulaciones del fármaco preferidas
para uno en este IDM están formadas esencialmente por salmeterol (o
una sal del mismo, por ejemplo, la sal de xinafoato), opcionalmente
en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos
distintos en particular propionato de fluticasona o un solvato del
mismo fisiológicamente aceptable y un propelente fluorocarbonado,
en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o mezclas de los mismos, y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano. Preferiblemente el bote de
IDM está hecho de aluminio o una aleación del mismo.
El bote de IDM puede estar revestido por los
medios conocidos en la técnica de revestimiento de metal. Por
ejemplo, un metal, como aluminio o acero inoxidable, se puede
prerrevestir como cubrejunta y curar antes de troquelar o acuñar en
la forma del bote. Este procedimiento es muy adecuado para
producción en gran volumen por dos razones. Primero, la técnica de
revestimiento de cubrejuntas está muy desarrollada y varios
fabricantes pueden revestir a medida cubrejuntas de metal para
muchos patrones de uniformidad y en un gran intervalo de espesores.
En segundo lugar, la pieza a fabricar prerrevestida puede estar
troquelada o acuñada a grandes velocidades y precisión mediante
esencialmente los mismos procedimientos usados para troquelar o
acuñar piezas a fabricar no revestidas.
Otras técnicas para obtener botes revestidos es
por revestimiento por polvo seco electrostático o al pulverizar por
dentro botes de IDM preformados con formulaciones de la mezcla de
polímero fluorocarbonado/polímero y curar después. Los botes de IDM
preformados también se pueden sumergir en la formulación de
revestimiento de la mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero,
revistiéndose de este modo en el interior y el exterior. La
formulación de la mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero
también se puede verter dentro de los botes de IDM vaciándose luego
dejando el interior con la capa de polímero. Convenientemente, para
facilitar la fabricación, los botes de IDM preformados se pueden
revestir mediante pulverización con la mezcla de polímero
fluorado/polímero.
La mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero
también se puede formar in situ en las paredes del bote
usando polimerización de plasma de los monómeros fluorocarbonados.
La película de polímero fluorocarbonado puede fundirse dentro de
los botes de IDM para formar bolsas. Están disponibles varios
polímeros fluorocarbonados como ETFE, FEP, y PTFE como película
virgen.
La temperatura de curado apropiada depende de la
mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero elegida para el
revestimiento y el procedimiento de revestimiento empleado. Sin
embargo, para revestimiento en rollo y revestimiento por
pulverización se requieren normalmente temperaturas en exceso del
punto de fusión del polímero, por ejemplo, aproximadamente 50ºC
superiores al punto de fusión durante hasta aproximadamente 20
minutos como aproximadamente entre 5 y 10 minutos, por ejemplo,
aproximadamente 8 minutos o lo que se requiera. Para los anteriores
son adecuadas las temperaturas de curado de las mezclas de polímeros
fluorocarbonado/polímero en el intervalo entre aproximadamente
300ºC y aproximadamente 400ºC, por ejemplo, aproximadamente 350ºC y
380ºC. Para la polimerización de plasma normalmente se emplean
temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 100ºC.
Los IDM mostrados en la presente memoria se
pueden preparar por procedimientos de la técnica (por ejemplo,
véase Byron, anteriormente y la patente de Estados Unidos
5.345.980) que sustituyen a los botes convencionales por aquellos
revestidos con una mezcla de polímero fluorado/polímero. Es decir,
salmeterol o una sal del mismo y otros componentes de la formulación
se incorporan dentro de un bote de aerosol revestido con una mezcla
de polímero fluorado/polímero. El bote se ajusta con un tapón de
unión que se enrosca en su sitio. La suspensión del fármaco en el
propelente fluorocarbonado en forma líquida se puede introducir a
través de la válvula dosificadora tal como se muestra en el
documento de Estados Unidos 5.345.980 incorporado en la presente
memoria por referencia.
Los IDM con interiores revestidos con mezclas de
polímero fluorocarbonado/polímero como se muestra en la presente
memoria se pueden usar en la práctica médica de un modo similar a
los IDM no revestidos actualmente en uso clínico. Sin embargo los
IDM mostrados en la presente memoria son particularmente útiles por
contener y administrar formulaciones de fármacos inhaladas con
propelentes fluorocarbonados de hidrofluoroalcano como 134a con
poco, o esencialmente nada de, excipiente y que tiende a depositarse
o adherirse en el interior de las paredes y las partes del sistema
del IDM. En ciertos casos resulta ventajoso administrar un fármaco
por inhalación sin esencialmente nada de excipiente, por ejemplo,
cuando el paciente puede ser alérgico a un excipiente o el fármaco
reacciona con un excipiente.
Los IDM que contienen las formulaciones descritas
anteriormente en la presente memoria, sistemas de IDM y el uso de
tales sistemas de IDM en el tratamiento de trastornos respiratorios
por ejemplo asma comprenden aspectos adicionales de la presente
invención.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para
ilustrar la invención.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según
el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del
revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente
20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se
ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una
suspensión de aproximadamente 6,1 mg de xinafoato de salmeterol
micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y
se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El
espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire,
las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 6,1 mg de xinafoato
de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Se reviste por pulverización una lámina de
aluminio de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con
FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela
entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las
válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 6,1 mg de xinafoato
de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según
el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del
revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente
20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se
ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una
suspensión de aproximadamente 4,25 mg de xinafoato de salmeterol
micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y
se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El
espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire,
las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 4,25 mg de xinafoato
de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Se reviste por pulverización una lámina de
aluminio corriente de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con
FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela
entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las
válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 4,25 mg de xinafoato
de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según
el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del
revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente
20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se
ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una
suspensión de aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol
micronizado con aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato
de flluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y
se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El
espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire,
las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 6,4 mg de xinafoato
de salmeterol micronizado con aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg
de propionato de flluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de
P134a.
Se reviste por pulverización una lámina de
aluminio corriente de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con
FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela
entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las
válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 6,4 mg de xinafoato
de salmeterol micronizado con aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg
de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g
de P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según
el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del
revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente
20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se
ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una
suspensión de aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol
micronizado con aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de
propionato de flluticasona micronizado en aproximadamente 8 g de
P134a.
Se revisten por pulverización botes de IDM de
12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de
PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont)
como única capa y se curan según el procedimiento convencional del
vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1
\mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan
de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través
de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4 mg de
xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 5,5 mg,
13,8 mg o 27,5 mg de propionato de flluticasona micronizado en
aproximadamente 8 g de P134a.
Se reviste por pulverización una lámina de
aluminio corriente de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con
FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela
entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las
válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la
válvula con una suspensión de aproximadamente 4 mg de xinafoato de
salmeterol micronizado con aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5
mg de propionato de flluticasona en aproximadamente 8 g de
P134a.
Ejemplos 13 - 15
Se repiten los ejemplos 1 a 3 salvo que se
rellena a través de la válvula con una suspensión de
aproximadamente 9,6 mg de xinafoato de salmeterol micronizada es
aproximadamente 21,4 g de P227.
Ejemplos 16 - 18
Se repiten los ejemplos 1 a 3 salvo que se
rellena a través de la válvula con una suspensión de
aproximadamente 9,6 mg de xinafoato de salmeterol micronizada en
aproximadamente 182 mg de etanol y aproximadamente 18,2 g de
P134a.
Ejemplos 19 - 36
Se repiten los ejemplos 1 a 18 salvo que se usan
los botes de IDM de 12,5 ml modificados (Presspart Inc. Cary, NC)
con una base elipsoidal.
Se encuentra que los suministros de dosis desde
los IDM comprobados en condiciones de uso simuladas es constante,
comparada con IDM de control rellenados en los botes no revestidos
que muestran un descenso significativo en la dosis suministrada con
el uso.
Claims (30)
1. Un inhalador de dosis medida
caracterizado porque parte de o todas sus superficies
internas revestidas con una mezcla de polímero que comprende uno o
más polímeros fluorocarbonados en combinación con uno o más
polímeros no fluorocarbonados, para suministrar una formulación de
fármaco para inhalación que comprende salmeterol, o una sal del
mismo fisiológicamente aceptable, y un propelente fluorocarbonado,
opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos distintos o uno o más excipientes.
2. Un inhalador según la reivindicación 1 que
contiene dicha formulación de fármaco.
3. Un inhalador según la reivindicación 2, en el
que dicha formulación de fármaco comprende un tensioactivo.
4. Un inhalador según la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, en el que dicha formulación de fármaco comprende
además un codisolvente polar.
5. Un inhalador según la reivindicación 2 en el
que dicha formulación de fármaco comprende entre 0,01 y 5% p/p
basado en propelente de un codisolvente polar, cuya formulación
está sustancialmente libre de tensioactivo.
6. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que dicha formulación del fármaco
comprende salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable
en combinación con un esteroide anti-inflamatorio o
un antialérgico.
7. Un inhalador según la reivindicación 6, en el
que dicha formulación del fármaco comprende xinafoato de salmeterol
en combinación con propionato de fluticasona.
8. Un inhalador según la reivindicación 2, en el
que dicha formulación de fármaco está formada esencialmente por
salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable,
opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicametne activos, y un propelente fluorocarbonado.
9. Un inhalador según la reivindicación 8, en el
que dicha formulación de fármaco está formada esencialmente por
salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable en
combinación con un esteroide anti-inflamatorio o
un antialérgico.
10. Un inhalador según la reivindicación 9, en el
que dicha formulación de fármaco está formada esencialmente por
salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable en
combinación con propionato de fluticasona o un solvato del
mismo fisiológicamente aceptable y un propelente
fluorocarbonado.
11. Un inhalador según la reivindicación 2, en el
que dicha formulación de fármaco está formada por salmeterol o una
sal del mismo fisiológicamente aceptable y un propelente
fluorocarbonado.
12. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 11 en el que el salmeterol está en la forma de
sal de xinafoato.
13. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 12 en el que propelente fluorocarbonado es
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-heptano
o mezclas de los mismos.
14. Un inhalador según la reivindicación 13, en
el que el propelente fluorocarbonado es
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
15. Un inhalador según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 que comprende un bote que está fabricado de
metal y en el que parte de o todas sus superficies metálicas
internas están revestidas.
16. Un inhalador según la reivindicación 15 en el
que el metal es aluminio o una aleación del mismo.
17. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 en el que dicho polímero fluorocarbonado es
un polímero perfluorocarbonado.
18. Un inhalador según la reivindicación 17 en el
que dicho polímero fluorocarbonado se selecciona entre PTFE, PFA,
FEP y mezclas de los mismos.
19. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que el polímero fluorocarbonado está
en combinación con un polímero no fluorocarbonado seleccionado
entre poliamida, poliimida, polietersulfona, sulfuro de
polifenileno, y resinas termoestables de
amina-formaldehído.
20. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho polímero fluorocarbonado
está en combinación con un polímero no fluorocarbonado seleccionado
entre poliamidaimida y polietersulfona.
21. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que dicha mezcla de polímero es PTFE
y polietersulfona.
22. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha mezcla de polímero es
PTFE/FEP/poliamidaimida.
23. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha mezcla de polímero es
FEP-benzoguanamina.
24. Un sistema inhalador de dosis medida que
comprende un inhalador de dosis medida según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 equipado con un dispositivo canalizador
adecuado para inhalación oral o nasal de la formulación del
fármaco.
25. Un inhalador de dosis medida que comprende un
bote, un tapón rizado que cubre la boca del bote, y una válvula
dosificadora del fármaco situada en el tapón para administrar una
formulación de fármaco para inhalación que comprende salmeterol o
una sal del mismo fisiológicamente aceptable, y un propelente
fluorocarbonado opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos distintos o uno o más excipientes,
caracterizado porque parte de o todas las superficies
internas del bote están revestidas con una mezcla de PTFE y
polietersulfona.
26. Un inhalador según la reivindicación 25 en el
que el bote es aluminio.
27. Un inhalador según la reivindicación 25 ó 26
en el que el bote es un bote reforzado que comprende paredes
laterales y una base de espesor aumentado.
28. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27 que contiene una formulación constituida
esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente
aceptable y un propelente fluorocarbonado.
29. Un inhalador según una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27 que contiene una formulación constituida
esencialmente por xinafoato de salmeterol en combinación con
propionato de fluticasona y un propelente fluorocarbonado.
30. Un inhalador según la reivindicación 28 ó 29
en el que el propelente fluorocarbonado es
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
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