ES2206572T3 - Inhalador de dosis medida para salmeterol. - Google Patents

Inhalador de dosis medida para salmeterol.

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ES2206572T3 ES96911712T ES96911712T ES2206572T3 ES 2206572 T3 ES2206572 T3 ES 2206572T3 ES 96911712 T ES96911712 T ES 96911712T ES 96911712 T ES96911712 T ES 96911712T ES 2206572 T3 ES2206572 T3 ES 2206572T3
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Craig S. Herman
Li Li
Michael T. Riebe
Ignatius Loy Britto
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Abstract

SE DESCRIBE UN INHALADOR DE DOSIS MEDIDA QUE POSEE TODAS O PARTE DE SU SUPERFICIE INTERNA RECUBIERTA CON UNO O MAS POLIMEROS DE FLUOROCARBONO, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON UNO O MAS POLIMEROS NO FLUOROCARBONADOS, PARA DISPENSAR UNA FORMULACION DE SALMETEROL O UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, Y UN PROPELENTE DE FLUOROCARBONO, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON UNO O MAS AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS O UNO O MAS EXCIPIENTES.

Description

Inhalador de dosis medida para salmeterol.
Antecedentes de la invención
Los fármacos para tratar trastornos respiratorios y nasales se administran frecuentemente en formulaciones de aerosol a través de la boca o la nariz. Un procedimiento muy usado para administrar tales formulaciones de fármacos de aerosol implica la fabricación de una formulación en suspensión del fármaco como un polvo finamente dividido en un gas licuado conocido como propelente. La suspensión se almacena en un recipiente sellado capaz de resistir la presión requerida para mantener el propelente como un líquido. La suspensión se dispersa por activación de una válvula dosificadora de dosis fijada al recipiente.
Se puede diseñar un válvula dosificadora para liberar regularmente una masa predeterminada y fija de la formulación del fármaco tras cada activación. Como la suspensión se fuerza desde el recipiente a través de la válvula dosificadora de la dosis mediante la gran presión de vapor del propelente, el propelente se vaporiza rápidamente dejando una nube que se mueve rápidamente de partículas muy finas de la formulación del fármaco. Esta nube de partículas se dirige hacia la nariz o boca del paciente mediante un dispositivo canalizador como un cilindro o cono de extremo abierto. Al mismo tiempo de la activación de la válvula dosificadora de la dosis del aerosol, el paciente inhala las partículas del fármaco en los pulmones o en la cavidad nasal. Los sistemas para administrar fármacos de este modo se conocen como "inhaladores de dosis medida" (IDM). Véase Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Ratón, FL (1990) para unos antecedentes generales en esta forma de terapia.
Los pacientes confían a menudo en la medicación suministrada por los IDM para un tratamiento rápido de los trastornos respiratorios que son debilitantes y en algunos casos, incluso supone un peligro para la vida. Por lo tanto, es esencial que la dosis prescrita de medicación de aerosol suministrada al paciente cumpla exactamente las especificaciones reivindicadas por el fabricante y cumpla con los requisitos de la FDA y otras autoridades reguladoras. Es decir, todas las dosis del bote tienen que ser iguales dentro de tolerancias restringidas. Algunos aerosoles tienden a adherirse a las superficies internas, es decir, las paredes del bote, válvulas, y tapones del IDM. Esto puede conducir a que el paciente obtenga una cantidad del fármaco significativamente menor de la prescrita después de cada activación del IDM. El problema se agudiza particularmente con sistemas propelentes de hidrofluoroalcano (también conocido simplemente como "fluorocarbonados"), por ejemplo, P134a y p227, en desarrollo en los últimos años para sustituir a los clorofluorocarbonos como P11, P114 y P12.
Hemos descubierto que el revestimiento de las superficies interiores del bote de los IDM con un polímero fluorocarbonado reduce significativamente o elimina esencialmente el problema de adhesión o depósito de salmeterol en las paredes del bote y asegura por lo tanto un suministro regular de la medicación en forma de aerosol a partir del IDM.
El documento EP0642992 describe un recipiente de aerosol que tiene sus superficies internas recubiertas con un revestimiento plástico, en particular, politetrafluoroetileno o polifluoroetilpropileno.
El documento EP 0343015 describe revestimientos de polímero fluorocarbonado "permanentes", especialmente para el uso en utensilios de cocina, con una resistencia al desgaste mejorada a temperaturas elevadas.
Resumen de la invención
Un inhalador de dosis medida que tiene parte de o todas sus superficies internas revestidas con una mezcla de polímero que comprende uno o más polímeros fluorocarbonados, en combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados, para la administración de una formulación de un fármaco para inhalación que comprende salmeterol, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, y un propelente fluorocarbonado, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos o uno o más excipientes.
Descripción detallada de la invención
El término "inhalador de dosis medida" o "IDM" significa una unidad que comprende un bote, un tapón rizado que cubre la boca el bote, y una válvula dosificadora el fármaco situada en el tapón, mientras que el término "sistema IDM" también puede incluir un dispositivo de canalización adecuado. El término "bote IDM" significa el recipiente sin el tapón y la válvula. El término "válvula dosificadora del fármaco" o "válvula del IDM" hace referencia a la válvula y está asociada a mecanismos que suministran una cantidad predeterminada de la formulación del fármaco a partir de un IDM después de cada activación. El dispositivo de canalización puede comprender, por ejemplo, un dispositivo activador para la válvula y una entrada en forma de cono o cilíndrica a través de la cual se puede suministrar el medicamento desde el bote IDM relleno mediante la válvula del IDM a la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, un activador de boquilla. La relación de las partes de un IDM típico se ilustran en la patente de Estados Unidos 5.261.538.
El término "polímeros fluorocarbonados" significa un polímero en el que uno o más de los átomos de la cadena hidrocarbonada han sido sustituidos por átomos de flúor. De este modo, los "polímeros fluorocarbonados" incluyen polímeros perfluorocarbonados, hidrofluorocarbonados, clorofluorocarbonados, hidro-clorofluorocarbonados u otros derivados sustituidos con halógeno de los mismos. Los "polímeros fluorocarbonados" pueden ser ramificados, homo-polímeros o co-polímeros.
La patente de Estados Unidos número 4.992.474, muestra un compuesto broncodilatador conocido por el nombre químico 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3- bencenodimetanol y el nombre genérico "salmeterol". El salmeterol como la base libre y como sales de adición ácida (particularmente como la sal del ácido 1-hidroxi-2-naftalenocarboxílico también conocida como sal de hidroxinaftoato o xinafoato), especialmente en forma de aerosol, ha sido aceptado por la comunidad médica como un tratamiento útil para el asma y se comercializa con la marca registrada "Serevent".
El término "formulación de fármaco" significa salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo (particularmente la sal de hidroxinaftoato) opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos como agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros fármacos respiratorios y contienen opcionalmente uno o más excipientes. El término "excipientes" tal como se usa en la presente memoria significa agentes químicos que tienen una pequeña o nula actividad farmacológica (para las cantidades usadas) pero que mejoran la formulación del fármaco o el rendimiento del sistema del IDM. Por ejemplo, los excipientes incluyen pero no se limitan a agentes tensioactivos, conservantes, aromáticos, antioxidantes, antiaglomerantes, y codisolventes, por ejemplo, etanol y éter dietílico. Se puede usar salmeterol o una sal del mismo en la forma de su isómero R.
Los tensioactivos adecuados se conocen generalmente en la técnica, por ejemplo, los tensioactivos descritos en la solicitud de patente europea número 0327777. La cantidad de tensioactivo empleada está deseablemente en el intervalo entre 0,0001% y 50% relación peso a peso relativa al fármaco, en particular, 0,05 y 5% de relación peso a peso. Un tensioactivo particularmente útil es 1,2-di[7-(F-hexil) hexanoil]-glicero-3-fosfo-,N,N,N-trimetiletanolamina también conocido como 3,5,9-trioxa-4-fosfadocosan-1-amonio, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10-oxo-, sal interna, 4-óxido.
Se puede incluir un codisolvente polar como alcoholes y polioles alifáticos C_{2-6} por ejemplo etanol, isopropanol y propilen glicol, preferiblemente etanol en la formulación del fármaco en la cantidad deseada, como el único excipiente o además de otros excipientes como tensioactivos. Adecuadamente, la formulación del fármaco puede contener entre 0,01 y 5% p/p en función del propelente de un disolvente polar por ejemplo etanol, preferiblemente entre 0,1 y 5% p/p por ejemplo entre aproximadamente 0,1 y 1% p/p.
Los expertos en la técnica apreciarán que la formulación del fármaco para uso en la invención puede contener, si se desea, salmeterol o una sal del mismo en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos. Tales medicamentos se pueden seleccionar entre cualquier fármaco adecuado útil en terapia por inhalación. Los medicamentos apropiados se pueden seleccionar por lo tanto entre, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginosas, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, ketotifeno o nedocromilo; antiinfecciosos por ejemplo cefalosporina, penicilina, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo acetónido de beclometasona (por ejemplo el dipropionato), flunisolida, budesonida, tipredano o triamcinolona; antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo salbutamol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, o (-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha--[[[6-(2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos por ejemplo ipratroio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xanthines por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón. Resultará evidente para una persona experta en la técnica, cuando sea apropiado, que los medicamentos se pueden usar en forma de sales (por ejemplo como sales de amina o metal alcalino o como sales de adición ácida) o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilos inferiores) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones del fármaco particularmente preferidas contienen salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con un esteroide antiinflamatorio como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Una combinación de fármaco particularmente preferida es xinafoato de salmeterol y propionato de flluticasona.
"Propelentes" usados en la presente memoria significan líquidos farmacológicamente inertes con puntos de ebullición entre aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) y aproximadamente -25ºC que por separado o en combinación ejercen una gran presión de vapor a temperatura ambiente. Tras la activación del sistema del IDM, la presión de vapor del propelente en el IDM fuerza una cantidad medida de la formulación del fármaco a salir a través de la válvula dosificadora entonces el propelente se vaporiza muy rápidamente dispersando las partículas del fármaco. Los propelentes usados en la presente memoria son fluorocarbonos de baja ebullición; en particular, 1,1,1,2-tetrafluoroetano también conocido como "propelente 134a" o "P 134a" y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano también conocido como "propelente 227" o "P 227".
Las formulaciones del fármaco para uso en la invención pueden estar libres o sustancialmente libres de excipientes de formulación por ejemplo, tensioactivos y codisolventes, etc. Tales formulaciones de fármaco son ventajosas ya que pueden estar libres de sabor y olor, menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. De este modo, una formulación del fármaco preferida está formada esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, por ejemplo, la sal de xinafoato, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos en particular propionato de fluticasona (o un solvato del mismo fisiológicamente aceptable), y un propelente fluorocarbonado. Los propelentes preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Formulaciones de fármacos adicionales para uso en la invención pueden estar libres o sustancialmente libres de tensioactivo. De este modo, una formulación de fármaco preferida adicional comprende o está formada esencialmente por salmeterol (o un sal del mismo fisiológicamente aceptable), opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos, un propelente fluorocarbonado y entre 0,01 y 5% p/p basado en propelente de un codisolvente polar, cuya formulación está sustancialmente libre de tensioactivo. Los propelentes preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
Muy a menudo el bote y el tapón del IDM están hechos de aluminio o una aleación de aluminio, aunque se pueden usar otros metales no afectados por la formulación del fármaco, como acero inoxidable una aleación de cobre, o placa estaño. Un bote de IDM también puede estar fabricado en vidrio o plástico. Preferiblemente, sin embargo, los botes de IDM empleados en la presente memoria están hechos de aluminio o una aleación del mismo. Ventajosamente, se pueden emplear botes de IDM de aluminio o aleación de aluminio reforzados. Tales botes de IDM reforzados son capaces de soportar condiciones de curado y revestimiento particularmente estresantes, por ejemplo, temperaturas particularmente elevadas, que pueden ser requeridas por ciertos polímeros fluorocarbonados. Los botes de IDM reforzados que tienen una tendencia reducida de malformación a temperaturas elevadas incluyen botes de IDM que comprenden paredes laterales y una base de espesor aumentado y botes de IDM que comprenden una base sustancialmente elipsoidal (que aumenta el ángulo entre las paredes laterales y la base del bote), en lugar de la base hemisférica de los botes de IDM convencionales. Los botes de IDM que tienen una base elipsoidal ofrecen la ventaja añadida de facilitar el procedimiento de revestimiento.
La válvula dosificadora del fármaco está formada por partes fabricadas normalmente de acero inoxidable, un polímero resistente al propelente y farmacológicamente inerte, como un acetal, poliamida (por ejemplo, Nylon®), policarbonato, poliéster, polímero fluorocarbonado (por ejemplo, Teflón®) o una combinación de estos materiales. Además, se pueden emplear precintos y anillos "O" de varios materiales (por ejemplo, gomas de nitrilo, poliuretano, resina de acetilo, polímeros fluorocarbonados), u otros materiales elastoméricos dentro y alrededor de la válvula.
Los polímeros fluorocarbonados para usar en la invención incluyen polímeros fluorocarbonados que están compuestos por múltiples de una o más de las siguientes unidades monoméricas: tetrafluoroetileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), fluoruro de vinildieno (PVDF), y etileno tetrafluoroetileno clorado. Se prefieren los polímeros fluorados que tienen una relación de flúor a carbono relativamente alta, como polímeros perfluorocarbonados por ejemplo PTFE, PFA y FEP.
Los polímeros fluorados se mezclan con polímeros no fluorados como poliamidas, poliimidas, polietersulfonas, sulfuros de polifenileno y resinas termoestables de amina-fornmaldehído. Estos polímeros añadidos mejoran la adhesión del revestimiento del polímero a las paredes del bote. Las mezclas de polímero preferidas son PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/polietersulfona (PES) y FEP-benzoguanamina.
Los revestimientos particularmente preferidos son PFA puro, FEP y mezclas de PTFE y polietersulfona (PES).
Los polímeros fluorocarbonados se comercializan con marcas registradas como Teflón®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® y Neoflon®. Las clases de polímeros incluyen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200- 100, PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont 856P23485, polvo de FEP DuPnt 532, y PFA Hoechst 6900n. El espesor del revestimiento está en el intervalo entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 1 mm. Adecuadamente el espesor del revestimiento está en el intervalo entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 100 \mum, por ejemplo 1 \mum y 25 \mum. Los revestimientos se pueden aplicar en una o más capas.
Preferiblemente los polímeros fluorocarbonados para uso en la invención se revisten en botes de IDM hechos de metal, especialmente botes de IDM hechos de aluminio o una aleación del mismo.
El tamaño de partícula del fármaco particular (por ejemplo, micronizado) debe ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el fármaco en los pulmones tras la administración de la formulación del aerosol y será por lo tanto menor de 100 micrómetros, deseablemente menor de 20 micrómetros, y preferiblemente en el intervalo de 1 - 10 micrómetros, por ejemplo, 1 - 5 micrómetros.
La formulación de aerosol final contiene deseablemente 0,005 - 10% de relación peso a peso, en particular 0,005 - 5% de relación peso a peso, especialmente 0,01 - 1,0% de relación peso a peso, de fármaco relativo al peso total de la formulación.
Un aspecto adicional de la presente invención es un inhalador de dosis medida que tiene una parte de o todas sus superficies internas metálicas revestidas con una mezcla de polímero que comprende uno o más polímeros fluorocarbonados, en combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados, para dispersar una formulación de un fármaco para inhalación que comprende salmeterol o una sal del mismo y un propelente fluorocarbonado opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos y uno o más excipientes.
Un aspecto particular de la presente invención es un IDM que tiene parte o esencialmente todas sus superficies metálicas internas revestidas con sistemas de resinas de fluoropolímeros mezcladas como PTFE-PES con o sin una capa básico de una poliamidaimida o polietersulfona para dispersar una formulación de fármaco como se definió anteriormente en la presente memoria. Las formulaciones del fármaco preferidas para uno en este IDM están formadas esencialmente por salmeterol (o una sal del mismo, por ejemplo, la sal de xinafoato), opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos en particular propionato de fluticasona o un solvato del mismo fisiológicamente aceptable y un propelente fluorocarbonado, en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Preferiblemente el bote de IDM está hecho de aluminio o una aleación del mismo.
El bote de IDM puede estar revestido por los medios conocidos en la técnica de revestimiento de metal. Por ejemplo, un metal, como aluminio o acero inoxidable, se puede prerrevestir como cubrejunta y curar antes de troquelar o acuñar en la forma del bote. Este procedimiento es muy adecuado para producción en gran volumen por dos razones. Primero, la técnica de revestimiento de cubrejuntas está muy desarrollada y varios fabricantes pueden revestir a medida cubrejuntas de metal para muchos patrones de uniformidad y en un gran intervalo de espesores. En segundo lugar, la pieza a fabricar prerrevestida puede estar troquelada o acuñada a grandes velocidades y precisión mediante esencialmente los mismos procedimientos usados para troquelar o acuñar piezas a fabricar no revestidas.
Otras técnicas para obtener botes revestidos es por revestimiento por polvo seco electrostático o al pulverizar por dentro botes de IDM preformados con formulaciones de la mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero y curar después. Los botes de IDM preformados también se pueden sumergir en la formulación de revestimiento de la mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero, revistiéndose de este modo en el interior y el exterior. La formulación de la mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero también se puede verter dentro de los botes de IDM vaciándose luego dejando el interior con la capa de polímero. Convenientemente, para facilitar la fabricación, los botes de IDM preformados se pueden revestir mediante pulverización con la mezcla de polímero fluorado/polímero.
La mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero también se puede formar in situ en las paredes del bote usando polimerización de plasma de los monómeros fluorocarbonados. La película de polímero fluorocarbonado puede fundirse dentro de los botes de IDM para formar bolsas. Están disponibles varios polímeros fluorocarbonados como ETFE, FEP, y PTFE como película virgen.
La temperatura de curado apropiada depende de la mezcla de polímero fluorocarbonado/polímero elegida para el revestimiento y el procedimiento de revestimiento empleado. Sin embargo, para revestimiento en rollo y revestimiento por pulverización se requieren normalmente temperaturas en exceso del punto de fusión del polímero, por ejemplo, aproximadamente 50ºC superiores al punto de fusión durante hasta aproximadamente 20 minutos como aproximadamente entre 5 y 10 minutos, por ejemplo, aproximadamente 8 minutos o lo que se requiera. Para los anteriores son adecuadas las temperaturas de curado de las mezclas de polímeros fluorocarbonado/polímero en el intervalo entre aproximadamente 300ºC y aproximadamente 400ºC, por ejemplo, aproximadamente 350ºC y 380ºC. Para la polimerización de plasma normalmente se emplean temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC.
Los IDM mostrados en la presente memoria se pueden preparar por procedimientos de la técnica (por ejemplo, véase Byron, anteriormente y la patente de Estados Unidos 5.345.980) que sustituyen a los botes convencionales por aquellos revestidos con una mezcla de polímero fluorado/polímero. Es decir, salmeterol o una sal del mismo y otros componentes de la formulación se incorporan dentro de un bote de aerosol revestido con una mezcla de polímero fluorado/polímero. El bote se ajusta con un tapón de unión que se enrosca en su sitio. La suspensión del fármaco en el propelente fluorocarbonado en forma líquida se puede introducir a través de la válvula dosificadora tal como se muestra en el documento de Estados Unidos 5.345.980 incorporado en la presente memoria por referencia.
Los IDM con interiores revestidos con mezclas de polímero fluorocarbonado/polímero como se muestra en la presente memoria se pueden usar en la práctica médica de un modo similar a los IDM no revestidos actualmente en uso clínico. Sin embargo los IDM mostrados en la presente memoria son particularmente útiles por contener y administrar formulaciones de fármacos inhaladas con propelentes fluorocarbonados de hidrofluoroalcano como 134a con poco, o esencialmente nada de, excipiente y que tiende a depositarse o adherirse en el interior de las paredes y las partes del sistema del IDM. En ciertos casos resulta ventajoso administrar un fármaco por inhalación sin esencialmente nada de excipiente, por ejemplo, cuando el paciente puede ser alérgico a un excipiente o el fármaco reacciona con un excipiente.
Los IDM que contienen las formulaciones descritas anteriormente en la presente memoria, sistemas de IDM y el uso de tales sistemas de IDM en el tratamiento de trastornos respiratorios por ejemplo asma comprenden aspectos adicionales de la presente invención.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 6,1 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Ejemplo 2
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 6,1 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Ejemplo 3
Se reviste por pulverización una lámina de aluminio de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 6,1 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Ejemplo 4
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4,25 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Ejemplo 5
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4,25 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Ejemplo 6
Se reviste por pulverización una lámina de aluminio corriente de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4,25 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Ejemplo 7
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de flluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Ejemplo 8
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de flluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Ejemplo 9
Se reviste por pulverización una lámina de aluminio corriente de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a.
Ejemplo 10
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-PES (DuPont) como única capa y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de flluticasona micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Ejemplo 11
Se revisten por pulverización botes de IDM de 12,5 ml corrientes (Presspart Inc., Cary, NC) con una mezcla de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) como única capa y se curan según el procedimiento convencional del vendedor. El espesor del revestimiento está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de flluticasona micronizado en aproximadamente 8 g de P134a.
Ejemplo 12
Se reviste por pulverización una lámina de aluminio corriente de 0,46 mm de espesor (United Aluminium) con FEP-Benzoguanamina y se cura. La lámina se troquela entonces en botes. Estos botes entonces se purgan de aire, las válvulas se ajustan en su sitio, y se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado con aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de flluticasona en aproximadamente 8 g de P134a.
Ejemplos 13 - 15
Se repiten los ejemplos 1 a 3 salvo que se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 9,6 mg de xinafoato de salmeterol micronizada es aproximadamente 21,4 g de P227.
Ejemplos 16 - 18
Se repiten los ejemplos 1 a 3 salvo que se rellena a través de la válvula con una suspensión de aproximadamente 9,6 mg de xinafoato de salmeterol micronizada en aproximadamente 182 mg de etanol y aproximadamente 18,2 g de P134a.
Ejemplos 19 - 36
Se repiten los ejemplos 1 a 18 salvo que se usan los botes de IDM de 12,5 ml modificados (Presspart Inc. Cary, NC) con una base elipsoidal.
Se encuentra que los suministros de dosis desde los IDM comprobados en condiciones de uso simuladas es constante, comparada con IDM de control rellenados en los botes no revestidos que muestran un descenso significativo en la dosis suministrada con el uso.

Claims (30)

1. Un inhalador de dosis medida caracterizado porque parte de o todas sus superficies internas revestidas con una mezcla de polímero que comprende uno o más polímeros fluorocarbonados en combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados, para suministrar una formulación de fármaco para inhalación que comprende salmeterol, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, y un propelente fluorocarbonado, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos o uno o más excipientes.
2. Un inhalador según la reivindicación 1 que contiene dicha formulación de fármaco.
3. Un inhalador según la reivindicación 2, en el que dicha formulación de fármaco comprende un tensioactivo.
4. Un inhalador según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que dicha formulación de fármaco comprende además un codisolvente polar.
5. Un inhalador según la reivindicación 2 en el que dicha formulación de fármaco comprende entre 0,01 y 5% p/p basado en propelente de un codisolvente polar, cuya formulación está sustancialmente libre de tensioactivo.
6. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que dicha formulación del fármaco comprende salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable en combinación con un esteroide anti-inflamatorio o un antialérgico.
7. Un inhalador según la reivindicación 6, en el que dicha formulación del fármaco comprende xinafoato de salmeterol en combinación con propionato de fluticasona.
8. Un inhalador según la reivindicación 2, en el que dicha formulación de fármaco está formada esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicametne activos, y un propelente fluorocarbonado.
9. Un inhalador según la reivindicación 8, en el que dicha formulación de fármaco está formada esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable en combinación con un esteroide anti-inflamatorio o un antialérgico.
10. Un inhalador según la reivindicación 9, en el que dicha formulación de fármaco está formada esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable en combinación con propionato de fluticasona o un solvato del mismo fisiológicamente aceptable y un propelente fluorocarbonado.
11. Un inhalador según la reivindicación 2, en el que dicha formulación de fármaco está formada por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable y un propelente fluorocarbonado.
12. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 en el que el salmeterol está en la forma de sal de xinafoato.
13. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 en el que propelente fluorocarbonado es 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-heptano o mezclas de los mismos.
14. Un inhalador según la reivindicación 13, en el que el propelente fluorocarbonado es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
15. Un inhalador según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende un bote que está fabricado de metal y en el que parte de o todas sus superficies metálicas internas están revestidas.
16. Un inhalador según la reivindicación 15 en el que el metal es aluminio o una aleación del mismo.
17. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que dicho polímero fluorocarbonado es un polímero perfluorocarbonado.
18. Un inhalador según la reivindicación 17 en el que dicho polímero fluorocarbonado se selecciona entre PTFE, PFA, FEP y mezclas de los mismos.
19. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el polímero fluorocarbonado está en combinación con un polímero no fluorocarbonado seleccionado entre poliamida, poliimida, polietersulfona, sulfuro de polifenileno, y resinas termoestables de amina-formaldehído.
20. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho polímero fluorocarbonado está en combinación con un polímero no fluorocarbonado seleccionado entre poliamidaimida y polietersulfona.
21. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicha mezcla de polímero es PTFE y polietersulfona.
22. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha mezcla de polímero es PTFE/FEP/poliamidaimida.
23. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha mezcla de polímero es FEP-benzoguanamina.
24. Un sistema inhalador de dosis medida que comprende un inhalador de dosis medida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 equipado con un dispositivo canalizador adecuado para inhalación oral o nasal de la formulación del fármaco.
25. Un inhalador de dosis medida que comprende un bote, un tapón rizado que cubre la boca del bote, y una válvula dosificadora del fármaco situada en el tapón para administrar una formulación de fármaco para inhalación que comprende salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, y un propelente fluorocarbonado opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos o uno o más excipientes, caracterizado porque parte de o todas las superficies internas del bote están revestidas con una mezcla de PTFE y polietersulfona.
26. Un inhalador según la reivindicación 25 en el que el bote es aluminio.
27. Un inhalador según la reivindicación 25 ó 26 en el que el bote es un bote reforzado que comprende paredes laterales y una base de espesor aumentado.
28. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27 que contiene una formulación constituida esencialmente por salmeterol o una sal del mismo fisiológicamente aceptable y un propelente fluorocarbonado.
29. Un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27 que contiene una formulación constituida esencialmente por xinafoato de salmeterol en combinación con propionato de fluticasona y un propelente fluorocarbonado.
30. Un inhalador según la reivindicación 28 ó 29 en el que el propelente fluorocarbonado es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
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