KR100403899B1

KR100403899B1 - 살메테롤용정량흡입기

Info

Publication number: KR100403899B1
Application number: KR1019970707248A
Authority: KR
Inventors: 이안 씨. 아슈어스트; 크레이그 에스. 헤르만; 리 리-보베트; 마이클 티. 리베
Original assignee: 글락소 웰컴 인크.
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 2004-03-20
Also published as: JPH11509434A; EP1547636A1; NO974736D0; BR9604977A; DK0820323T3; AP9701113A0; HK1009405A1; CY2479B1; CZ296209B6; RO119116B1; EP1366777A1; EE9700374A; ES2206572T3; OA10626A; NZ306280A; CA2217954C; PT820323E; DE69630111T2; BG64117B1; AU5481196A

Abstract

본 발명은 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 흡입용 약물 제제를 투약하기 위한, 내면의 일부 또는 전부가 임의로 1종 이상의 비(非)-플루오로카본 중합체와 함께 1종 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅된 정량 흡입기에 관한 것이다.

Description

살메테롤용 정량 흡입기{Metered Dose Inhaler for Salmeterol}

호흡기와 비부(鼻部) 질환 치료용 약물은 주로 입 또는 코를 통해 에어로졸 제제로 투여된다. 그러한 에어로졸 약물 제제의 투약법 중 널리 이용되는 한 방법은 추진제로서 알려진 액화 가스 중에 미분말로서의 약물의 현탁액제를 제조하는 방법을 포함한다. 그러한 현탁액제는 추진제를 액체로 유지하기 위해 필요한 압력을 견딜 수 있는 밀폐 용기에 저장된다. 현탁액제는 용기에 부착된 정량 투여 밸브의 활성화에 의해 분산된다.

정량 투여 밸브는 각 활성화시 일정한 소정량의 약물 제제를 일정하게 방출하도록 설계될 수 있다. 현탁액제가 추진제의 높은 증기압에 의해 정량 투여 밸브를 통해 용기로부터 뿜어져 나올 때, 추진제가 급속하게 증발하면서 약물 제제의 극미립자의 고속 연무를 남긴다. 이 입자들의 연무는 실린더 또는 개방 말단 원뿔과 같은 채널링(channelling) 장치에 의해 환자의 코 또는 입 내로 향한다. 에어로졸 정량 투여 밸브의 활성화와 동시에, 환자는 약물 입자를 폐 또는 비강 내로 흡입한다. 이러한 방식의 약물 투약 시스템은 "정량 흡입기(metered dose inhalers) (MDI's)"로서 알려져 있다. 이러한 유형의 치료의 일반적인 배경에 대해서는 문헌 [Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL(1990)]을 참조한다.

환자는 몸을 쇠약하게 하고 때때로 생명을 위협하기도 하는 호흡기 질환의 신속한 치료를 위해 MDI's에 의해 전달되는 약물에 종종 의존한다. 그러므로, 환자에게 전달되는 에어로졸 약물의 처방량은 제조업자에 의해 주장된 설명서에 일치되게 부합해야 하고, FDA 및 다른 관리 기관의 요건에 맞아야 한다. 즉, 약통(can)내의 매회 투여량은 정밀한 허용 오차 내에서 동일하여야 한다.

몇몇 에어로졸 약물은 MDI의 내면, 즉 약통, 밸브 및 마개의 벽에 부착되는 경향이 있다. 이 때문에 환자는 MDI의 각 활성화시 처방량의 약물보다 상당히 더 적은 양의 약물을 얻게 될 수 있다. 이러한 문제는 P11, P114 및 P12와 같은 클로로플루오로카본을 대체하기 위해 최근 개발 중인 히드로플루오로알칸 (간단히 "플루오로카본"으로도 알려짐) 추진제 시스템, 예를 들면 P134a 및 P227의 경우 특히 심각하다.

본 발명자들은 플루오로카본 중합체로 MDI's의 약통 내면을 코팅하면 약통의 벽 상의 살메테롤의 부착 또는 침착의 문제를 상당히 감소시키거나 또는 본질적으로 제거하여, MDI로부터 에어로졸 중의 약물을 일정하게 전달시킬 수 있다는 사실을 발견하기에 이르렀다.

발명의 요약

본 발명은 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 흡입용 약물 제제를 투약하기 위한, 내면의 일부 또는 전부가 임의로 1종 이상의 비(非)-플루오로카본 중합체와 함께 1종 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅된정량 흡입기에 관한 것이다.

"정량 흡입기" 또는 "MDI"라는 용어는 약통, 약통 입구를 막는 크림프된(crimped) 마개, 및 이 마개에 놓여진 정량 분무 밸브로 이루어진 장치(unit)를 의미하며, "MDI 시스템"이란 용어는 또한 적합한 채널링 장치를 포함한다. "MDI 약통" 이란 용어는 마개와 밸브를 제외한 용기를 의미한다. "정량 분무 밸브" 또는 "MDI 밸브"란 용어는 각 활성화시 MDI로부터 소정량의 약물 제제를 전달하는 밸브와 그의 관련 메카니즘을 나타낸다. 채널링 장치는 밸브용 작동 장치, 및 충전된 MDI 약통으로부터 의약을 MDI 밸브를 통해 환자의 코 또는 입으로 전달할 수 있는 원통 또는 원뿔형 통로, 예를 들면 마우스피스 작동기로 이루어질 수 있다. 전형적인 MDI의 주요 부분에 대해서는 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,261,538호에 예시되어 있다.

"플루오로카본 중합체"란 용어는 탄화수소 사슬의 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 중합체를 의미한다. 따라서, "플루오로카본 중합체"란 용어는 퍼플루오로카본, 히드로플루오로카본, 클로로플루오로카본, 히드로-클로로플루오로카본 중합체 또는 이들의 다른 할로겐 치환 유도체를 포함한다. "플루오로카본 중합체"는 분지형, 동종-중합체 또는 공중합체일 수 있다.

본 명세서에 참고로 인용하는 미국 특허 제4,992,474호에는 화학명 4-히드록시-α¹-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 일반명 "살메테롤"로서 알려진, 천식 및 다른 호흡기 질환의 치료에 특히 유용한 기관지 확장제를 개시하고 있다. 유리 염기로서 및 산 부가염 (특히, 히드록시나프토에이트, 또는 크시나포에이트염으로도 알려진 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실산염)으로서의 살메테롤은 특히 에어로졸 형태로 의료계에서 천식의 유용한 치료제로서 인정되며, 상품명 "세레벤트(Serevent)"로 시판되고 있다.

"약물 제제"라는 용어는 임의로 항염증약, 진통제 또는 다른 호흡기 약물과 같은 1종 이상의 다른 약물 활성제와 배합되고 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염 (특히 히드록시나프토에이트염)을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "부형제"란 용어는 (사용된 용량에서) 약물 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않지만 약물 제제 또는 MDI 시스템의 성능을 증강시키는 화학 약품을 의미한다. 부형제는 예를 들면, 계면활성제, 보존제, 향미제, 항산화제, 응집 방지제, 및 보조 용매, 예를 들면 에탄올 및 디에틸 에테르를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 살메테롤 또는 그의 염은 그의 R-이성질체 형태로 사용할 수 있다.

적합한 계면활성제는 당업계에 일반적으로 알려져 있는 것, 예를 들어 유럽특허 출원 제0327777호에 기재되어 있는 계면활성제이다. 계면활성제의 사용량은 약물에 대해 0.0001 내지 50% w/w, 특히 0.05 내지 5% w/w 범위가 바람직하다. 특히 유용한 계면활성제로서는 3,5,9-트리옥사-4-포스파도코산-1-아미늄,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-트리데카플루오로-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-트리데카플루오로-1-옥소트리데실)옥시]-4-히드록시-N,N,N-트리메틸-10-옥소-, 내부염, 4-옥시드로도 알려져 있는 1,2-디[7-(F-헥실)헥사노일]-글리세로-3-포스포-N,N,N-트리메틸에탄올아민이다.

C_2-6지방족 알코올 및 폴리올, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌글리콜, 바람직하게는 에탄올과 같은 극성 보조 용매는 유일한 부형제로서 또는 계면활성제와 같은 다른 부형제에 첨가하여 바람직한 양으로 약물 제제에 포함시킬 수 있다. 적합하게는, 약물 제제는 예를 들면 추진제를 기준으로 0.01 내지 5% w/w, 바람직하게는 0.1 내지 5% w/w, 예를 들면 약 0.1 내지 1% w/w의 극성 보조 용매, 예를 들면 에탄올을 함유할 수 있다.

당업계의 숙련인은 본 발명에 사용하기 위한 약물 제제가 필요시에 살메테롤 또는 그의 염을 1종 이상의 다른 약물 활성제와 배합하여 함유할 수 있다는 것을 알 것이다. 그러한 의약은 흡입 치료에 유용한 임의의 적합한 약물로부터 선택할 수 있다. 따라서, 적절한 의약은 예를 들면, 진통제, 예를 들어 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들어 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들어 크로모글리세이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들어 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 펜타미딘; 항히스타민약, 예를 들면 메타피릴렌; 항염증약, 예를 들어 베클로메타손 (예, 디프로피오네이트), 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단 또는 트리암시놀론 아세토니드; 진해제, 예를 들어 노스카핀; 기관지 확장제, 예를 들어 살부타몰,에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 터부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린, 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드; 콜린 억제제, 예를 들어 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예를 들어 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 잔틴, 예를 들어 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료용 단백질 및 펩티드, 예를 들어 인슐린 또는 글루카곤으로부터 선택할 수 있다. 적절한 경우, 의약은, 의약의 활성 및(또는) 안정성을 최적화하고(하거나) 추진제 중의 의약의 용해성을 최소화하기 위해 그의 염(예, 알칼리 금속염 또는 아민 염 또는 산 부가염) 또는 에스테르 (예, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물 (예, 수화물) 형태로 사용할 수 있다는 것이 당업계의 숙련인에게 자명할 것이다.

특히 바람직한 약물 제제는 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 항염증성 스테로이드, 예를 들면 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 이들의 생리학상 허용되는 용매화물과 함께 함유한다.

특히 바람직한 약물 배합은 살메테롤 크시나포에이트와 플루티카손 프로피오네이트이다.

본 명세서에 사용된 "추진제"란 용어는 실온에서 단독으로 또는 배합물로써 고증기압을 발휘하는, 비점이 실온 부근(25℃) 내지 약 -25℃인 약리학적 불활성 액체를 의미한다. MDI 시스템의 활성화시 MDI 중의 추진제의 고증기압은 정량의 약물 제제를 정량 분무 밸브를 통해 가압시키고, 이어서 추진제는 급속하게 증발하여 약물 입자를 분산시킨다. 본 발명에서 사용되는 추진제는 저비점 플루오로카본, 특히 "추진제 134a" 또는 "P 134a"로서도 알려진 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과, "추진제 227" 또는 "P 227"로서도 알려진 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판이다.

본 발명에 사용하기 위한 약물 제제는 제제화 부형제, 예를 들어 계면활성제 및 보조 용매 등을 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 이러한 약물 제제는 실질적으로 맛과 향이 없고, 부형제 함유 제제보다 자극과 독성이 더 적을 수 있기 때문에 유리하다. 따라서, 바람직한 약물 제제는 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제, 특히 플루티카손 프로피오네이트 (또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물)와 함께 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 예를 들면 크시나포에이트염 및 플루오로카본 추진제를 주성분으로 한다(consists essentially of). 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다.

본 발명에서 사용하기 위한 추가 약물 제제는 계면활성제를 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 따라서, 추가로 바람직한 약물 제제는 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않고, 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제와 함께 살메테롤 (또는 그의 생리학상 허용되는 염), 플루오로카본 추진제, 및 이 추진제를 기준으로 0.01 내지 5% w/w의 극성 보조 용매를 주성분으로 하거나 포함한다. 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물, 및 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판이다.

MDI 약통과 마개는 매우 종종 알루미늄 또는 알루미늄 합금으로 제작되지만, 약물 제제에 영향을 미치지 않으면 스테인레스강, 구리 합금 또는 주석판과 같은 다른 금속을 사용할 수도 있다. MDI 약통은 유리 또는 플라스틱으로 제작할 수도 있다. 그러나, 바람직하게 본 발명에서 사용되는 MDI 약통은 알루미늄 또는 그의 합금으로 제조된다. 유리하게는, 강화 알루미늄 또는 알루미늄 합금 MDI 약통을 사용할 수 있다. 이러한 강화 MDI 약통은 특정 플루오로카본 중합체에 요구될 수 있는 특히 스트레스가 많은 코팅 및 경화 조건, 예를 들어 특히 고온에 견딜 수 있다. 고온 하에서 변형되는 경향이 적은 강화 MDI 약통으로는, 측벽들과 바닥의 두께를 증가시킨 MDI 약통과 표준 MDI 약통의 반구형 바닥보다 바닥이 실질적으로 타원형 (이는 약통의 측벽들과 바닥 사이의 각도를 증가시킨다)인 MDI 약통을 들 수 있다. 바닥이 타원형인 MDI 약통은 코팅 과정이 용이한 추가의 잇점이 있다.

약물 정량 투여 밸브는 일반적으로 스테인레스강, 약리학상 불활성이고 추진제 내성인 중합체, 예를 들어 아세탈, 폴리아미드 (예, 나일론(Nylon)(등록상표)), 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 플루오로카본 중합체(예, 테플론(Teflon)(등록상표)) 또는 이들 재료의 배합물로 이루어진 부품으로 이루어진다. 또한, 각종 재료(예, 니트릴 고무, 폴리우레탄, 아세틸 수지, 플루오로카본 중합체), 또는 다른 엘라스토머 재료의 시일(seal)과 "O" 고리를 밸브 내와 그 주위에 사용한다.

본 발명에 사용하기 위한 플루오로카본 중합체로는 1종 이상의 다음 단량체단위: 테트라플루오로에틸렌(PTFE), 플루오르화 에틸렌 프로필렌(FEP), 퍼플루오로알콕시알칸(PFA), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 비닐리덴플루오라이드(PVDF), 및 염소화 에틸렌 테트라플루오로에틸렌의 복수개로 이루어진 플루오로카본 중합체를 포함한다. 퍼플루오로카본 중합체, 예를 들면 PTFE, PFA 및 FEP와 같은, 탄소에 대한 불소의 비가 비교적 높은 플루오르화 중합체가 바람직하다.

플루오르화 중합체는 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌술피드 및 아민-포름알데히드 열경화성 수지와 같은 비-플루오르화 중합체와 배합할 수 있다. 이들 첨가된 중합체는 약통 벽에 대한 중합체 코팅의 접착성을 증진시킨다. 바람직한 중합체 블렌드는 PTFE/FEP/폴리아미드이미드, PTFE/폴리에테르술폰(PES) 및 FEP-벤조구아나민이다.

특히 바람직한 코팅은 순수한 PFA, FEP, 및 PTFE와 폴리에테르술폰(PES)의 블렌드이다.

플루오로카본 중합체는 테플론(Teflon)(등록상표), 테프젤(Tefzel)(등록상표), 할라르(Halar)(등록상표), 호스타플론(Hostaflon)(등록상표), 폴리플론(Polyflon)(등록상표) 및 네오플론(Neoflon)(등록상표)과 같은 상품명으로 판매된다. 중합체의 등급으로는 FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-폴리아미드이미드 DuPont 856P23485, FEP 분말 DuPont 532, 및 PFA Hoechst 6900n을 들 수 있다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 1 mm이다. 적합하게는 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 예를 들면 1 ㎛ 내지 25㎛이다. 코팅은 1층 이상의 도막으로 도포할 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 사용하기 위한 플루오로카본 중합체는 금속제 MDI 약통, 특히 알루미늄 또는 그의 합금제 MDI 약통 상에 코팅된다.

미립상(예를 들면, 초미분쇄(micronized)) 약물의 입도는 에어로졸 제제의 투여시 실질적으로 모든 약물이 폐 내로 흡입되도록 하여야 하며, 따라서 100 미크론 미만, 바람직하게는 20 미크론 미만, 더욱 바람직하게는 1-10 미크론, 예를 들면 1-5 미크론일 것이다.

최종 에어로졸 제제는 바람직하게는 제제 총중량을 기준으로 약물을 0.005 내지 10% w/w, 특히 0.005 내지 5% w/w, 특히 0.01 내지 1.0% w/w의 비율로 함유한다.

본 발명의 다른 면은 살메테롤 또는 그의 염 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 및 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 흡입용 약물 제제를 투약하기 위한, 내부 금속 표면의 일부 또는 전부가 임의로 1종 이상의 비-플루오로카본 중합체와 함께 1종 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅된 정량 흡입기에 관한 것이다.

본 발명의 특별한 면은 상기 정의한 약물 제제를 투약하기 위한, 내부 금속 표면의 일부 또는 본질적으로 전부가 폴리아미드이미드 또는 폴리에테르술폰의 하도막을 갖거나 갖지 않으면서 PFA 또는 FEP, 또는 PTFE-PES 등의 배합된 플루오로 중합체 수지계로 코팅된 MDI에 관한 것이다. 이러한 MDI에 사용하기 위한 바람직한 약물 제제는 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제, 특히 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물과 함께 살메테롤 (또는 그의 염, 예를 들어 크시나포에이트염) 및 플루오로카본 추진제, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 주성분으로 한다. 바람직하게는 MDI 약통은 알루미늄 또는 그의 합금으로 제조된다.

MDI 약통은 금속 코팅업계에 공지된 수단으로 코팅할 수 있다. 예를 들면, 알루미늄 또는 스테인레스강과 같은 금속을 약통 형태로 형압 또는 압신하기 전에 코일재(coil stock)로서 하도하여 경화시킬 수 있다. 이러한 방법은 2가지 이유로 대량 생산에 매우 적합하다. 첫째는, 코일재 코팅 기술은 잘 개발되어 있으며, 몇몇 제조업자들은 높은 표준 균일성으로 광범위한 두께로 금속 코일재 코팅을 실시할 수 있다. 둘째는, 하도된 소재는 비코팅된 소재를 압신 또는 형압시키는데 사용된 것과 본질적으로 동일한 방법으로 고속 및 고정밀도로 형압 또는 압신될 수 있다.

코팅된 약통을 얻기 위한 다른 기술은 예비 성형된 MDI 약통 내부를 코팅 플루오르화 중합체/중합체 블렌드의 제제로 정전기적으로 건조 분말 코팅하거나 또는 분무 코팅하고, 그 후 경화시키는 것이다. 예비 성형된 MDI 약통은 또한 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드 코팅 제제에 침지되어 경화될 수 있으며, 따라서 내부와 외부가 코팅된다. 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드 제제를 또한 MDI 약통기 내부에 붓고, 그 후 중합체 도막을 내부에 남기면서 배출시킬 수도 있다. 통상적으로, 제조 편의상 예비 성형된 MDI 약통을 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 분무코팅한다.

플루오로카본 중합체/중합체 블렌드는 또한 플루오로카본 단량체의 플라즈마 중합화를 이용하여 현장에서 약통 벽에서 형성할 수도 있다. 플루오로카본 중합체막을 MDI 약통 내부에 취입시켜 자루 모양을 형성할 수 있다. ETFE, FEP 및 PTFE와 같은 각종 플루오로카본 중합체는 필름재로서 시판된다.

적절한 경화 온도는 코팅에 선택된 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드와 이용되는 코팅 방법에 좌우된다. 그러나, 코일 코팅 및 분무 코팅을 위해, 통상적으로 중합체의 융점 이상의 온도, 예를 들면 융점보다 약 50℃ 높은 온도가 약 20분까지, 예를 들면 약 5 내지 10분, 예를 들면 약 8분 또는 필요한 시간만큼 요구된다. 상기한 바람직한, 특히 바람직한 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드에 대한 적당한 경화 온도는 약 300 내지 약 400℃, 예를 들면 약 350 내지 380℃이다. 플라즈마 중합화를 위해서는 통상적으로 약 20 내지 약 100℃의 온도를 이용할 수 있다.

본 발명의 MDI's는 종래의 약통을 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 코팅된 것으로 대체하여, 종래 기술의 방법 (상기 Byron의 문헌과 미국 특허 제5,345,980호 참조)에 의해 제조할 수 있다. 즉, 살메테롤 또는 그의 염과 제제의 다른 성분들을 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 코팅된 에어로졸 약통에 충전시킨다. 이 약통에는 적소에 크림프된 마개 조립체가 장착되어 있다. 액상 플루오로카본 추진제 중 약물의 현탁액을 본 명세서에 참고로 인용하는 미국 특허 제5,345,980호에 개시된 바와 같이 정량 밸브를 통해 도입시킬 수 있다.

본 발명에서 교시한 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드로 내부 코팅된 MDI's는 현재 임상적으로 사용되는 비코팅 MDI's와 마찬가지 방식으로 의료 실무에 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 교시한 MDI's는 MDI 시스템의 내벽이나 부품에 침적 또는 고착하는 경향이 있는 부형제를 조금만 또는 실질적으로 전혀 함유하지 않고, 134a와 같은 히드로플루오로알칸 플루오로카본 추진제를 갖는 흡입용 약물 제제를 포함시켜 투약시키는데 특히 유용하다. 몇몇 경우, 예를 들어 환자가 부형제에 알레르기 반응을 일으킬 수 있거나, 약물이 부형제와 반응하는 경우에, 부형제를 실질적으로 전혀 함유하지 않는 흡입용 약물을 투약하는 것이 유리하다.

상기한 제제를 함유하는 MDI's, MDI 시스템, 및 호흡기 질환, 예를 들어 천식을 치료하기 위한 이러한 MDI 시스템의 용도가 본 발명의 추가의 면을 이룬다.

당업계의 숙련인이라면 본 명세서에 설명된 발명의 변형이 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 쉽게 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 그러한 임의의 변형을 포함하는 본 명세서에 설명된 주제에 대해서 보호가 요구된다.

다음의 비제한적 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 하도제(DuPont 851-204)로 분무 코팅하고(Livingstone Coatings, Charlotte, NC), 판매자의 표준 절차에 따라 경화시키고, 그후 FEP 또는 PFA(각각 DuPont 856-200 및 857-200) 중 하나로 분무 코팅하고 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 10 mm내지 50 mm였다. 이어서, 약통을 탈기시키고(PCT 출원 제WO94/22722호 (PCT/EP94/00921) 참조), 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 살메테롤 크시나포에이트(히드록시나프토에이트) 약 4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 2

표준 0.46 mm 두께의 알루미늄 시이트(United Aluminum)를 FEP(DuPont 856-200)로 분무 코팅하고(DuPont, Wilmington, DE) 경화시켰다. 그후, 이 시이트를 약통(Presspart Inc., Cary, NC)로 압신시켰다(deep-draw). 이어서, 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 7.5 g 중 살메테롤 크시나포에이트(히드록시나프토에이트) 약 2.5 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 3

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 단층 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.1 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 4

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc,, Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.1 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 5

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총(gun)을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.1 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 6

표준 0.46 mm 두께의 알루미늄 시이트(United Aluminum)를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 이어서, 이 시이트를 약통으로 압신시켰다. 이어서, 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.1 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 7

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA (Hoechst PFA-6900n)의 수분산액으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.1 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 8

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 단층 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4.25 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 9

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드 이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4.25 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 10

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4.25 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 11

표준 0.46 mm 두께의 알루미늄 시이트(United Aluminum)를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 이어서, 이 시이트를 약통으로 압신시켰다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4.25 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 12

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA(Hoechst PFA-6900n)의 수분산액으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4.25 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 13

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc,, Cary, NC)를 단층 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 플루티카손 프로피오네이트 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 14

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드 이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 플루티카손 프로피오네이트 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 15

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 플루티카손 프로피오네이트 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 16

표준 0.46 mm 두께의 알루미늄 시이트(United Aluminum)를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 이어서,이 시이트를 약통으로 압신시켰다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 플루티카손 프로피오네이트 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 17

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA(Hoechst PFA-6900n)의 수분산액으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 12 g 중 초미분쇄 플루티카손 프로피오네이트 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 6.4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 18

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 단층 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 플루티카손 프로피오네이트 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 19

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드 이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅하고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 플루티카손 프로피오네이트 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 20

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고,P134a 약 8 g 중 플루티카손 프로피오네이트 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 21

표준 0.46 mm 두께의 알루미늄 시이트(United Aluminum)를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 이어서, 이 시이트를 약통으로 압신시켰다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 플루티카손 프로피오네이트 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 22

표준 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA(Hoechst PFA-6900n)의 수분산액으로 분무 코팅하고 경화시켰다. 코팅 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이어서, 이들 약통을 탈기시키고, 밸브들을 소정 위치에 크림프시키고, P134a 약 8 g 중 플루티카손 프로피오네이트 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg와 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 4 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.

실시예 23-28

P227 약 21.4 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 9.6 mg의 현탁액을 밸브를 통해 충전시킨 것을 제외하고는 실시예 3 내지 7을 반복하였다.

실시예 29-33

에탄올 약 182 mg와 P134a 약 18.2 g 중 초미분쇄 살메테롤 크시나포에이트 약 9.6 mg를 밸브를 통해 충전시킨 것을 제외하고는 실시예 3 내지 7을 반복하였다.

실시예 34-64

바닥이 타원형인 변형 12.5 ㎖ MDI 약통(Presspart Inc., Cary, NC)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3 내지 33을 반복하였다.

모의 사용 조건 하에 시험한 본 발명의 MDIs로부터의 약물 전달은 사용시 전달되는 용량이 상당히 감소되는 비코팅 약통에 충전시킨 대조용 MDIs에 비해 일정한 것으로 밝혀졌다.

Claims

살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는(comprise) 흡입용 약물 제제를 투약하기 위한, 내면의 일부 또는 전부가 1종 이상의 비(非)-플루오로카본 중합체와 함께 1종 이상의 플루오로카본 중합체를 포함하는 중합체 블렌드로 코팅된 정량 흡입기(metered dose inhaler).
제1항에 있어서, 상기 약물 제제를 함유하는 흡입기.
제2항에 있어서, 상기 약물 제제가 계면활성제를 더 포함하는 것인 흡입기.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 약물 제제가 극성 보조 용매를 더 포함하는 것인 흡입기.
제2항에 있어서, 상기 약물 제제가 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않고, 추진제를 기준으로 0.01 내지 5% w/w의 극성 보조 용매를 포함하는 것인 흡입기.
제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 제제가 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 항염증성 스테로이드 또는 항알레르기제와 함께포함하는 것인 흡입기.
제6항에 있어서, 상기 약물 제제가 살메테롤 크시나포에이트를 플루티카손 프로피오네이트와 함께 포함하는 것인 흡입기.
제2항에 있어서, 상기 약물 제제가 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제와 함께 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및 플루오로카본 추진제를 주성분으로 하는(consists essentially of) 것인 흡입기.
제8항에 있어서, 상기 약물 제제가 항염증성 스테로이드 또는 항알레르기제와 함께 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 주성분으로 하는 것인 흡입기.
제9항에 있어서, 상기 약물 제제가 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물과 함께 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물을 주성분으로 하는 것인 흡입기.
제2항에 있어서, 상기 약물 제제가 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및 플루오로카본 추진제로 이루어진 것인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 살메테롤이 크시나포에이트염 형태인 것인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로카본 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 금속 표면의 일부 또는 전부가 코팅된 금속제 약통(can)을 포함하는 흡입기.
제14항에 있어서, 상기 금속이 알루미늄 또는 그의 합금인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 퍼플루오로카본 중합체인 흡입기.
제16항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 테트라플루오로에틸렌(PTFE), 퍼플루오로알콕시알칸 (PFA), 플루오르화 에틸렌 프로필렌 (FEP) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기플루오로카본 중합체가 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아미드이미드, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌술피드 및 아민-포름알데히드 열경화성 수지로부터 선택된 비-플루오로카본 중합체와 배합되는 것인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 폴리아미드이미드 및 폴리에테르술폰으로부터 선택된 비-플루오로카본 중합체와 배합되는 것인 흡입기.
제2항, 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 블렌드가 PTFE와 폴리에테르술폰을 포함하는 것인 흡입기.
약물 제제의 경구 또는 경비 흡입에 적합한 채널링 장치에 장착된 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 정량 흡입기를 포함하는 정량 흡입기 시스템.