JPH11509434A - サルメテロール用計量投与用吸入器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、フルオロカーボン噴射剤、およびこれらに組み合わせてもよい一以上の他の薬理学的に活性な薬剤または一以上の賦形剤を含む吸入薬剤配合物を投薬するための、一以上のフルオロカーボンポリマーおよびこれに組み合わせてもよい一以上の非フルオロカーボンポリマーで内面の一部または全部が被覆されている計量投与用吸入器。

Description

【発明の詳細な説明】 サルメテロール用計量投与用吸入器 発明の背景 呼吸器疾患および鼻疾患の治療用薬剤は、口または鼻を通してエアゾール配合 物の形でしばしば投与される。そのようなエアゾール薬剤配合物の投薬に広く用 いられている１つの方法は、微粉としての薬剤の噴射剤として公知の液化ガス中 の懸濁配合物を製造するものである。懸濁液は噴射剤を液体として維持するのに 必要な圧力に耐えうる密閉容器に貯蔵される。懸濁液は容器に固定された投与量 計量バルブの働きによって分散される。 計量バルブは、操作毎に一定の所定量の薬剤配合物をばらつきなく放出するよ うに設計しうる。懸濁液を噴射剤の高い蒸気圧によって無理に容器から投与量計 量バルブに通す際に、噴射剤は急速に気化し、薬剤配合物の非常に細かい粒子の 急速移動雲が残る。この粒子の雲は円筒または開口円錐のような流路装置によっ て患者の鼻または口に送られる。エアゾール投与量計量バルブの操作と同時に、 患者は薬剤粒子を肺または鼻腔に吸入する。薬剤をこのように投薬する装置は「 計量投与用吸入器」（ＭＤＩ）として公知である。この形の治療法の一般的な背 景についてはPeter Byron，Respiratory Drug Delivery，CRC Press，Boca Rato n，FL(1990)を参照。 次第に衰弱し、そして場合によっては生命の危険性がある呼吸器疾患を速やか に治療する場合、患者はＭＤＩによって放出される薬剤にしばしば頼る。従って 、患者に対して放出されるエアゾール薬剤の所定投与量が、製造業者による規定 をばらつきなく満たし、ＦＤＡおよび他の取り締まり当局の要件に従うものであ ることは必須のことである。すなわち、缶中の各投与量は精密許容差内で同じで な ければならない。 エアゾール薬剤によっては、ＭＤＩの内面、すなわち缶の壁、バルブおよびキ ャップに付着する傾向がある。このような缶であると、ＭＤＩの活性化毎に患者 が得る薬剤配合物の量は所定量より有意に少ない量となる。Ｐ１１、Ｐ１１４お よびＰ１２のようなクロロフルオロカーボンに代わる近年開発されたヒドロフル オロアルカン（単に「フルオロカーボン」としても公知である）噴射剤システム 、例えばＰ１３４ａおよびＰ２２７にとってこれは特に深刻な問題である。 我々は、ＭＤＩの缶の内面をフルオロカーボンポリマーで被覆すると、サルメ テロールの付着または堆積問題が有意に減少したり、あるいは本質的になくなり 、従って、ＭＤＩからのエアゾール中の薬剤の放出にばらつきが確実になくなる ことを見いだした。 発明の概要 本発明は、サルメテロールまたはその生理学的に許容される溶媒和物と、フル オロカーボン噴射剤と、場合によってはこれらに組み合わせてもよい一以上の他 の薬理学的に活性な薬剤または一以上の賦形剤とを含む吸入薬剤配合物を投薬す るための、一以上のフルオロカーボンポリマーおよびこれに組み合わせてもよい 一以上の非フルオロカーボンポリマーで内面の一部または全部が被覆された計量 投与用吸入器である。 発明の具体的な説明 「計量投与用吸入器」または「ＭＤＩ」という用語は、缶、缶の口を覆うクリ ンプキャップ、およびキャップ内に位置する薬剤計量バルブを含む装置を意味し 、「ＭＤＩ装置」という用語は適当な流路装置も含む。「ＭＤＩ缶」という用語 は、キャップおよびバルブのない容器を意味する。「薬剤計量バルブ」または「 ＭＤＩバルブ」という用語は、操作毎にＭＤＩから所定量の薬剤配合物を放出す るバルブおよびそれに関連する装置を意味する。流路装置は、例えば、バルブお よび 薬剤を充填ＭＤＩ缶からＭＤＩバルブを経て患者の鼻または口へ放出しうる円筒 状または円錐状の通路のための作動装置、例えばマウスピース作動器を含む。一 般的なＭＤＩの部品の関係は、米国特許第５，２６１，５３８号（参照すること によってここに記載されたものとする）に説明されている。 「フルオロカーボンポリマー」という用語は、炭化水素鎖の１つ以上の水素原 子がフッ素原子で置換されているポリマーを意味する。従って、「フルオロカー ボンポリマー」にはペルフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、クロロフ ルオロカーボン、ヒドロ−クロロフルオロカーボンポリマーまたはこれらの他の ハロゲン置換誘導体が含まれる。「フルオロカーボンポリマー」は分枝ポリマー 、ホモ−ポリマーまたはコポリマーでもよい。 米国特許第４，９９２，４７４号（参照することによってここに記載されたも のとする）は、化学名４−ヒドロキシ−α¹−［［［６−（４−フェニルブトキ シ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノールおよび一般名 「サルメテロール（Salmeterol）」で知られる喘息および他の呼吸器疾患の治療 に特に有用な気管支拡張化合物を教示している。 遊離塩基としておよび酸付加塩としてのサルメテロール（特に、ヒドロキシナ フタレートまたはキシナフォエート塩として知られる１−ヒドロキシ−２−ナフ タレンカルボン酸塩）は、特にエアロゾルの形態においてぜん息の治療に有用で あるとして医学界で受け入れられており、「Ｓｅｒｅｖｅｎｔ」の商標名で市販 されている。 「薬剤配合物」という用語は、一以上の他の薬理学的に活性な薬剤、例えば他 の抗炎症薬、鎮痛薬または他の呼吸薬剤と組み合わせてもよいサルメテロールま たはその生理学的に許容される塩（特にヒドロキシナフタエート塩）を意味し、 場合によっては一以上の賦形剤を含有していてもよい。ここで用いる「賦形剤」 という用語はほとんどまたは全く薬理活性をもたないが（使用量では）、薬剤配 合物を増強したりあるいはＭＤＩ装置の性能を高める化学薬剤を意味する。例え ば、賦形剤は界面活性剤、防腐剤、フレーバー剤、酸化防止剤、凝集防止剤、並 びにエタノールおよびジエチルエーテルのような補助溶媒であるが、これらに限 定されない。サルメテロールまたはその塩は、そのＲ−異性体の形態で用いるこ とができる。 適した界面活性剤は一般当業界で公知であり、例えば、ヨーロッパ特許出願第 ０３２７７７７号に記載の界面活性剤である。用いる界面活性剤の量は、薬剤に 対して０．０００１〜５０重量％、特に０．０５〜５重量％である。特に有用な 界面活性剤は、３，５，９−トリオキサ−４−ホスファドコサン−１−アミニウ ム，１７，１７，１８，１８，１９，１９，２０，２０，２１，２１，２２，２ ２，２２−トリデカフルオロ−７−［（８，８，９，９，１０，１０，１１，１ １，１２，１２，１３，１３，１３−トリデカフルオロ−１−オキソトリデシル ）オキシ］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１０−オキソ−，分子 内塩，４−オキシドとしても知られている１，２−ジ［７−（Ｆ−ヘキシル）ヘ キサノイル］−グリセロ−３−ホスホ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアミ ンである。 Ｃ_2-6脂肪族アルコールおよび多価アルコール、例えば、エタノール、イソプ ロパノールおよびプロピレングリコール、好ましくはエタノールのような極性補 助溶媒は、唯一の賦形剤としてまたは界面活性剤のような他の賦形剤に加えて、 薬剤配合物に所望の量で含有させてよい。薬剤配合物は、噴射剤を基準にして０ ．０１〜５％ｗ／ｗ、好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗ、例えば約０．１〜１％ｗ ／ｗの極性補助溶媒、例えばエタノールを含有するのが適している。 所望ならば、本発明で用いる薬剤配合物が、サルメテロールまたはその生理学 的に許容される塩を、一以上の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて含有して いてもよいことは当業者にとって明らかなことである。そのような薬剤は吸入療 法に有用な適した薬剤から選択しうる。従って、適当な薬剤は、例えば、鎮痛薬 、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルまたはモ ルフィネ；狭心症製剤、例えばジルチアゼン；抗アレルギー薬、例えばクロモグ リケート、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染症薬、例えばセファロスポ リン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンお よびペンタミジン；抗ヒスタミン、例えばメタピリレン；抗炎症薬、例えばベク ロメタゾン（例えば、ジプロピオネート）、フルニソリド、ブデソニド、チプレ ダンまたはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡 張薬、例えばサルブタモール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、 フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェ ニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール 、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナ リン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（ ２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール； 利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作動薬、例えばイプラトロピウム、アトロ ピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン またはプレドニソロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリ ネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；および治療タンパクおよ びペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンから選択されうる。適切な場合 、薬剤を塩の形で（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加 塩として）あるいはエステル（例えば、低級アルキルエステル）としてあるいは 溶媒和物（例えば、水和物）として用いて、薬剤の活性および／または安定性を 最適なものにしうること、そして／あるいは噴射剤中の薬剤の溶解度を最低にし うることは当業者にとって明らかなことである。 特に好ましい薬剤配合物はサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩 を、抗炎症性ステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベ クロメタゾン、またはその生理学的に許容される溶媒和物と組み合わせて含有す る。 特に好ましい薬剤の組み合わせはサルメテロールキシナフォエートとプロピオ ン酸フルチカゾンである。 本明細書で用いる「噴射剤」は、単独でまたは組み合わせると室温で高い蒸気 圧となる、沸点がほぼ室温（２５℃）ないし約−２５℃の薬理学的に不活性な液 体を意味する。ＭＤＩ装置を作動させると、ＭＤＩ中の噴射剤の高い蒸気圧が計 量された量の薬剤配合物を計量バルブに通し、噴射剤は非常に急速に気化して薬 剤粒子を分散させる。本発明で用いられる噴射剤は低沸点フルオロカーボン；特 に、「噴射剤１３４ａ」または「Ｐ １３４ａ」としても知られている１，１， １，２−テトラフルオロエタン、または「噴射剤２２７」または「Ｐ ２２７」 としても知られている１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロ パンである。 本発明で用いる薬剤配合物は、配合物賦形剤、例えば界面活性剤および補助溶 媒等を含まなくてもまたは実質的に含まなくてもよい。そのような薬剤配合物は 実質的に味および臭いがなく、賦形剤含有配合物よりも刺激および毒性が少ない ので有利である。従って、好ましい薬剤配合物はサルメテロールまたはその生理 学的に許容される塩、例えばキシナフォエート塩、これに組み合わせてもよい一 以上の他の薬理学的に活性な薬剤、特にプロピオン酸フルチカゾン（または、生 理学的に許容されるその溶媒和物）、およびフルオロカーボン噴射剤から本質的 になる。好ましい噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１ ，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物、特に １，１，１，２−テトラフルオロエタンである。 本発明で用いる別の薬剤配合物は界面活性剤を含まなくてもまたは実質的に含 まなくてもよい。従って、別の好ましい薬剤配合物は、アルブテロール（または その生理学的に許容される塩）、これに組み合わせてもよい一以上の他の薬理学 的に活性な薬剤、フルオロカーボン噴射剤、および噴射剤に基づいて０．０１〜 ５％ｗ／ｗの極性補助溶媒を含み、この配合物は界面活性剤を実質的に含まない 。好ましい噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２， ３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物、特に１，１ ，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフ ルオロ−ｎ−プロパンである。 ＭＤＩ缶およびキャップのほとんどはアルミニウムまたはアルミニウム合金か ら製造されるが、薬剤配合物によって影響されない他の金属、例えばステンレス 鋼、銅の合金またはブリキを用いてもよい。ＭＤＩ缶はガラスまたはプラスチッ クから製造してもよい。しかしながら、本発明で用いられるＭＤＩ缶はアルミニ ウムまたはその合金から製造されるのが好ましい。強化アルミニウムまたはアル ミニウム合金ＭＤＩ缶を用いると有利である。そのような強化ＭＤＩ缶は特に応 力の多い被覆および硬化条件、例えば、特に高温に耐えることができ、これは特 定のフルオロカーボンポリマーに必要であるかもしれない。高温で変形する傾向 が少ない強化ＭＤＩ缶には、側壁および底を厚くしたＭＤＩ缶、および底が標準 的なＭＤＩ缶の半球状の底ではなく実質的に楕円形の底の（缶の側壁と底との間 の角度を大きくする）ＭＤＩ缶が含まれる。楕円形の底を有するＭＤＩ缶は被覆 工程が容易となる利点をさらに有する。 薬剤計量バルブは、ステンレス鋼、薬理学的に不活性かつ噴射剤に耐えるポリ マー、例えばアセタール、ポリアミド（例えば、ナイロン（登録商標））、ポリ カーボネート、ポリエステル、フルオロカーボンポリマー（例えば、テフロン（ 登録商標））またはこれらの材料の組み合わせから通常製造される部品よりなる 。さらに、各種材料（例えば、ニトリルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、 フルオロカーボンポリマー）または他のエラストマー材料のシールおよび「Ｏ」 リングをバルブの中および周りに用いる。 本発明で用いるフルオロカーボンポリマーには、一以上の下記の単量体単位か ら製造されるフルオロカーボンポリマーが含まれる：テトラフルオロエチレン（ ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシ アルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、フッ化ビ ニリデン（ＰＶＤＦ）および塩素化エチレンテトラフルオロエチレン。炭素に対 するフッ素の比率が比較的高いフッ素化ポリマー、例えば、ＰＴＦＥ、ＰＦＡお よびＦＥＰのようなペルフルオロカーボンポリマーが好ましい。 フッ素化ポリマーを、非フッ素化ポリマー、例えばポリアミド、ポリイミド、 ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィドおよびアミン−ホルムアルデ ヒド熱硬化性樹脂とブレンドしてもよい。これらの付加ポリマーは、缶壁へのポ リマー被覆の接着性を改善する。好ましいポリマーブレンドはＰＴＦＥ／ＦＥＰ ／ポリアミドイミド、ＰＴＦＥ／ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびＦＥＰ −ベンゾグアナミンである。 特に好ましい被覆は、純粋なＰＦＡ、ＦＥＰ、およびＰＴＦＥとポリエーテル スルホン（ＰＥＳ）とのブレンドである。 フルオロカーボンポリマーはＴｅｆｌｏｎ（登録商標）、Ｔｅｆｚｅｌ、Ｈａ ｌａｒ（登録商標）、Ｈｏｓｔａｆｌｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｆｌｏｎ（登 録商標）およびＮｅｏｆｌｏｎ（登録商標）のような商標名で販売されている。 ポリマーのグレードにはＦＥＰデュポン８５６−２００、ＰＦＡデュポン８５７ −２００、ＰＴＦＥ−ＰＥＳデュポン３２００−１００、ＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ポ リアミドイミドデュポン８５６Ｐ２３４８５、ＦＥＰパウダーデュポン５３２、 およびＰＦＡヘキスト６９００ｎが含まれる。被覆の厚さは約１μｍ〜約１ｍｍ である。被覆の厚さは約１μｍ〜約１００μｍ、例えば１μｍ〜約２５μｍ であるのが適している。被覆は１回以上の塗装で施す。 本発明で用いるフルオロカーボンポリマーは、金属から製造されたＭＤＩ、特 にアルミニウムまたはその合金から製造されたＭＤＩ缶に被覆するのが好ましい 。 粒状（超微粉）薬剤の粒子サイズは、エアゾール配合物を投与したとき、実質 的にすべての薬剤が肺に吸入されうるような大きさにすべきであり、従って１０ ０ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に１〜１０ミクロン、例えば １〜５ミクロンである。 最終エアゾール配合物は、配合物の全重量に対して、０．００５〜１０重量％ 、特に０．００５〜５重量％、とりわけ０．０１〜１．０重量％の薬剤を含有し ているのが望ましい。 本発明の別の態様は、サルメテロールまたはその塩、フルオロカーボン噴射剤 、およびこれらに組み合わせてもよい一以上の他の薬理学的に活性な薬剤および 一以上の賦形剤を含む吸入薬剤配合物を投薬するための、一以上のフルオロカー ボンポリマーおよびこれに組み合わせてもよい一以上の非フルオロカーボンポリ マーで内部金属面の一部または全部が被覆されている計量投与用吸入器である。 本発明の詳しい態様は、上で定義したような薬剤配合物を投薬するための、ポ リアミドイミドまたはポリエーテルスルホンの下塗りを有するまたは有さない、 ＰＦＡまたはＦＥＰ、あるいはＰＴＦＥ−ＰＥＳのようなブレンドされたフルオ ロポリマー樹脂系で内部金属面の一部または実質的に全部が被覆されているＭＤ Ｉである。このＭＤＩに用いる好ましい薬剤配合物は、サルメテロール（または その塩、例えばキシナフォエート塩）、これに組み合わせてもよい一以上の他の 薬理学的に活性な薬剤、特にプロピオン酸フルチカゾンまたはその生理学的に許 容される溶媒和物、およびフルオロカーボン噴射剤、特に１，１，１，２−テト ラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンまた はこれらの混合物、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタンから本質的 になる。好ましくは、ＭＤＩ缶はアルミニウムまたはその合金から製造すること ができる。 ＭＤＩ缶は金属被覆分野で公知の方法によって被覆しうる。例えば、アルミニ ウムまたはステンレス鋼のような金属は、缶の形に型押ししたりまたは引き延ば す前に、コイル素材として予備被覆し、硬化してもよい。この方法は二つの理由 で大量生産に非常に適している。第一に、コイル素材を被覆する技術は十分に開 発されており、均質性の基準が高く、厚さが広範囲の被覆金属コイル素材をいく つかの製造業者に注文することができる。第二に、未被覆素材の引き延ばしまた は型押しに用いられるのと本質的に同じ方法によって、予備被覆素材を高速およ び高精度にて型押しまたは引き延ばしを行うことができる。 被覆缶を得るための他の技術は、静電乾燥粉末被覆によるか、あるいは予備形 成ＭＤＩ缶の内側に被覆フッ素化ポリマー／ポリマーブレンドの配合物を吹き付 け、その後硬化することによる。予備形成ＭＤＩ缶はフルオロカーボンポリマー ／ポリマーブレンド被覆配合物に浸し、そして硬化してもよく、従って、内側お よび外側が被覆されることになる。フルオロカーボンポリマー／ポリマーブレン ド配合物をＭＤＩ缶の内側に注ぎ、そして排出させると、内側にポリマー被覆が 残る。製造の容易さから、予備形成されたＭＤＩ缶をフッ素化ポリマー／ポリマ ーブレンドで吹き付け被覆するのが好都合である。 フルオロカーボンポリマー／ポリマーブレンドは、フルオロカーボン単量体の プラズマ重合を用いて、缶壁にその場で形成してもよい。フルオロカーボンポリ マーフィルムをＭＤＩ缶の内側に吹き込んでバッグを形成してもよい。ＥＴＦＥ 、ＦＥＰおよびＰＴＦＥのような各種フルオロカーボンポリマーをフィルム素材 として利用することができる。 適切な硬化温度は、被覆のために選択したフルオロカーボンポリマー／ポリマ ーブレンドおよび用いる被覆法による。しかしながら、コイル被覆および吹き付 け被覆の場合、約５〜１０分間のように約２０分間まで、例えば約８分間または 必要ならばそれ以上の間、ポリマーの融点を越える温度、例えば融点より約５０ ℃上の温度が一般に必要である。上記の好ましいおよび特に好ましいフルオロカ ーボンポリマー／ポリマーブレンドの場合、約３００〜約４００℃、例えば約３ ５０〜約３８０℃の硬化温度が適しており、プラズマ重合の場合、約２０〜約１ ００℃の温度が−般的に用いられる。 ここに教示するＭＤＩは、一般的な缶をフッ素化ポリマー／ポリマーブレンド で被覆された缶に置き換えて、従来の方法（例えば、Ｂｙｒｏｎの上記文献およ び米国特許第５，３４５，９８０号参照）によって製造しうる。すなわち、プロ ビオン酸フルチカゾンおよび配合物の他の成分を、フッ素化ポリマー／ポリマー ブレンドで被覆されたエアゾール缶に充填する。適所をクリンプするキャップア センブリーを缶に取り付ける。液状フルオロカーボン噴射剤中の薬剤の懸濁液は 、米国特許第５，３４５，９８０号（参照することによってここに記載されたも のとする）で教示されるような計量バルブを通して導入しうる。 ここで教示するフルオロカーボンポリマー／ポリマーブレンドで内部が被覆さ れたＭＤＩは、現在臨床で使用されている非被覆ＭＤＩと同様に医学的慣行で用 いられる。しかしながら、ここで教示するＭＤＩは、ＭＤＩ装置の内壁および部 品に堆積または付着する傾向のある吸入薬剤配合物と、１３４ａのようなヒドロ フルオロアルカンフルオロカーボン噴射剤、およびわずかなまたは本質的に含ま れない賦形剤とを共に含有するのにおよび投薬するのに特に有用である。特定の 場合、例えば、患者が賦形剤に対してアレルギーであったり、あるいは薬剤が賦 形剤と反応する場合、賦形剤を本質的に含まない吸入薬剤を投薬するのが有利で ある。 上記配合物を含有するＭＤＩ、ＭＤＩ装置、およびそのようなＭＤＩ装置をぜ ん息のような呼吸器疾患の治療に用いることは、さらに本発明の別の態様を構成 する。 本発明の精神を逸脱することなく上記の本発明を容易に変更しうることは当業 者にとって明らかなことである。そのような変更を含めたここに記載のすべては 保護される。 次の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。実施例 実施例１ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を下塗り（デユポン８５１−２０４）で吹き付け被覆し（リビングストン・ コーティング社、ノースカロライナ州シャーロット）、ベンドール標準法に従っ て硬化し、ＦＥＰまたはＰＦＡ（各々、デユポン８５６−２００および８５７− ２００）のいずれかをさらに吹き付け被覆し、ベンドール標準法に従って硬化し た。被覆の厚さは約１０〜５０μｍである。これらの缶の空気をパージし（ＰＣ Ｔ出願第ＷＯ９４／２２７２２（ＰＣＴ／ＥＰ９４／００９２１）号を参照）、 バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ａ中の約４ｍｇのサルメテロー ルキシナフォエート（ヒドロキシナフタエート）の懸濁液をバルブを通して充填 する。実施例２ 標準の０．４６ｍｍ厚さのアルミニウムシート（ユナイテッド・アルミニウム ）をＦＥＰ（デユポン８５６−２００）で吹き付け被覆し（デユポン、デラウエ ア州ウイルミントン）、硬化した。次に、このシートを缶（プレスパート社、ノ ースカロライナ州キャリー）中に深く引き延ばした。被覆の厚さは約１０〜５０ μｍである。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約７． ５ｇのＰ１３４ａ中の約２．５ｍｇのサルメテロールキシナフォエート（ヒドロ キシナフタレート）の懸濁液をバルブを通して充填する。実施例３ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＴＦＥ−ＰＥＳブレンド（デユポン）で単一被覆として吹き付け被覆し 、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。 これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ ａ中の約６．１ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバル ブを通して充填する。実施例４ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ポリアミドイミドブレンド（デユポン）で吹き付け被 覆し、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍであ る。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１ ３４ａ中の約６．１ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液を バルブを通して充填する。実施例５ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を、静電ガンを使用して、ＦＥＰ粉末（デユポンＦＥＰ５３２）で吹き付け 被覆する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ａ中の約６．１ｍｇの超微粉 砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例６ 標準の０．４６ｍｍ厚さのアルミニウムシート（United Aluminium）をＦＥＰ −ベンゾグアナミンで吹き付け被覆し、硬化する。次に、このシートを缶中に深 く引き延ばした。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約 １２ｇのＰ１３４ａ中の約６．１ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエー トの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例７ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＦＡ（ヘキストＰＦＡ−６９００ｎ）の水性分散液で吹き付け被覆し、 硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ａ中の約６．１ｍｇの超微粉 砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例８ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を、ＰＴＦＥ−ＰＥＳブレンド（デュポン）で単一被覆として吹き付け被覆 し、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである 。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ ａ中の約４．２５ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバ ルブを通して充填する。実施例９ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を、ＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ポリアミドイミドブレンド（デュポン）で吹き付け 被覆し、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍで ある。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１ ３４ａ中の約４．２５ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液 をバルブを通して充填する。実施例１０ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を、静電ガンを使用して、ＦＥＰ粉末（デュポンＦＥＰ５３２）で吹き付け 被覆する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、 バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ａ中の約４．２５ｍｇの超微粉砕 サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例１１ 標準の０．４６ｍｍ厚さのアルミニウムシートをＦＥＰ−ベンゾグアナミンで 吹き付け被覆し、硬化する。次に、このシートを缶中に深く引き延ばした。これ らの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ａ中の 約４．２５ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバルブを 通して充填する。実施例１２ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＦＡ粉末（ヘキストＰＦＡ−６９００ｎ）の水性分散液で吹き付け被覆 し、硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパー ジし、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ａ中の約４．２５ｍｇの超 微粉砕サルメテロールキシナフォエートの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例１３ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＴＦＥ−ＰＥＳブレンド（デュポン）で単一被覆として吹き付け被覆し 、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。 これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ ａ中の約６．４ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートと約８．８ｍｇ 、２２ｍｇまたは４４ｍｇの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバ ルブを通して充填する。実施例１４ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ポリアミドイミドブレンド（デュポン）で吹き付け被 覆し、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍであ る。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１ ３４ａ中の約６．４ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートと約８．８ ｍｇ、２２ｍｇまたは４４ｍｇの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液 をバルブを通して充填する。実施例１５ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を、静電ガンを使用して、ＦＥＰ粉末（デュポンＦＥＰ５３２）で吹き付け 被覆する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ａ中の約６．４ｍｇの超微粉 砕サルメテロールキシナフォエートと約８．８ｍｇ、２２ｍｇまたは４４ｍｇの 超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例１６ 標準の０．４６ｍｍ厚さのアルミニウムシートをＦＥＰ−ベンゾグアナミンで 吹き付け被覆し、硬化する。次に、このシートを缶中に深く引き延ばした。これ らの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ａ中 の約６．４ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートと約８．８ｍｇ、２ ２ｍｇまたは４４ｍｇの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバルブ を通して充填する。実施例１７ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＦＡ（ヘキストＰＦＡ−６９００ｎ）の水性分散液で吹き付け被覆し、 硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、バルブを適所でクリンプし、約１２ｇのＰ１３４ａ中の約６．４ｍｇの超微粉 砕サルメテロールキシナフォエートと約８．８ｍｇ、２２ｍｇまたは４４ｍｇの 超 微粉砕プロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例１８ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＴＦＥ−ＰＥＳブレンド（デュポン）で単一被覆として吹き付け被覆し 、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。 これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ａ 中の約４ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートと約５．５ｍｇ、１３ ．８ｍｇまたは２７．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバルブを 通して充填する。実施例１９ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＴＦＥ−ＦＥＰ−ポリアミドイミドブレンド（デュポン）で吹き付け被 覆し、ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍであ る。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３ ４ａ中の約４ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートと約５．５ｍｇ、 １３．８ｍｇまたは２７．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバル ブを通して充填する。実施例２０ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）を、静電ガンを使用して、ＦＥＰ粉末（デュポンＦＥＰ５３２）で吹き付け 被覆する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ａ中の約４ｍｇの超微粉砕サル メテロールキシナフォエートと約５．５ｍｇ、１３．８ｍｇまたは２７．５ｍｇ のプロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例２１ 標準の０．４６ｍｍ厚さのアルミニウムシート（ユナイテッド・アルミニウム ）をＦＥＰ−ベンゾグアナミンで吹き付け被覆し、硬化する。次に、このシート を缶中に深く引き延ばした。これらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリ ンプし、約８ｇのＰ１３４ａ中の約４ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフォ エートと約５．５ｍｇ、１３．８ｍｇまたは２７．５ｍｇのプロピオン酸フルチ カゾンとの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例２２ 標準の１２．５ｍｌ ＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロライナ州キャリ ー）をＰＦＡ（ヘキストＰＦＡ−６９００ｎ）の水性分散液で吹き付け被覆し、 硬化する。被覆の厚さは約１〜約２０μｍである。これらの缶の空気をパージし 、バルブを適所でクリンプし、約８ｇのＰ１３４ａ中の約４ｍｇの超微粉砕サル メテロールキシナフォエートと約５．５ｍｇ、１３．８ｍｇまたは２７．５ｍｇ のプロピオン酸フルチカゾンとの懸濁液をバルブを通して充填する。実施例２３〜２８ 約２１．４ｇのＰ２２７中の約９．６ｍｇの超微粉砕サルメテロールキシナフ ォエートの懸濁液をバルブを通して充填する以外は、実施例３〜７を繰り返す。実施例２９〜３３ 約１８２ｍｇのエタノールおよび約１８．２ｇのＰ１３４ａ中の約９．６ｍｇ の超微粉砕サルメテロールキシナフォエートをバルブを通して充填する以外は、 実施例３〜７を繰り返す。実施例３４〜６４ 底が楕円状の改良された１２．５ｍｌＭＤＩ缶（プレスパート社、ノースカロ ライナ州キャリー）を使用する以外は、実施例３〜３３を繰り返す。 使用の際放出投与量の有意な減少を示す未被覆缶へ充填した対照ＭＤＩに比べ て、同様な使用条件下で試験したＭＤＩからの投与量の放出は一定であることが 分かる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハーマン，クレイグ エス. アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 リー，リ−ボベット アメリカ合衆国ニュージャージー州、スコ ッチ、プレインズ、スプルース、ミル、レ ーン、172 (72)発明者 リーブ，マイケル ティー. アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一以上のフルオロカーボンポリマーおよびこれに組み合わせてもよい一 以上の非フルオロカーボンポリマーで内面の一部または全部が被覆された計量投 与用吸入器であって、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩と、フ ルオロカーボン噴射剤と、場合によっては一以上の他の薬理学的に活性な薬剤ま たは一以上の賦形剤とを組み合わせて含む吸入薬剤配合物を投与するための計量 投与用吸入器。 ２． 薬剤配合物を含有する請求項１に記載の吸入器。 ３． 薬剤配合物が界面活性剤をさらに含む、請求項２に記載の吸入器。 ４． 薬剤配合物が極性補助溶媒をさらに含む、請求項２または請求項３に記 載の吸入器。 ５． 薬剤配合物が、噴射剤を基準にして、０．０１〜５％ｗ／ｗの極性補助 溶媒を含み、界面活性剤を実質的に含まない、請求項２に記載の吸入器。 ６． 薬剤配合物がサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩を抗炎 症性ステロイドまたは抗アレルギー薬と組み合わせて含む、請求項２〜５のいず れか一項に記載の吸入器。 ７． 薬剤配合物がサルメテロールキシナフォエートをプロピオン酸フルチカ ゾンと組み合わせて含む、請求項６に記載の吸入器。 ８． 薬剤配合物がサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩と、フ ルオロカーボン噴射剤と、場合によってはこれらに組み合わせてもよい一以上の 他の薬理学的に活性な薬剤とから本質的になる、請求項２に記載の吸入器。 ９． 薬剤配合物がサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩を抗炎 症性ステロイドまたは抗アレルギー薬と組み合わせて含む、請求項８に記載の吸 入器。 １０． 薬剤配合物がサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩をプ ロピオン酸フルチカゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物と組み合わせ て含む、請求項９に記載の吸入器。 １１． 薬剤配合物がサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、お よびフルオロカーボン噴射剤から本質的になる、請求項２に記載の吸入器。 １２． サルメテロールがキシナフォエート塩の形態である、請求項２〜１１ のいずれか一項に記載の吸入器。 １３． フルオロカーボン噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンま たは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれら の混合物である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の吸入器。 １４． フルオロカーボン噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンで ある、請求項１３に記載の吸入器。 １５． 内部金属面の一部または全部が被覆されている、金属から製造された 缶を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の吸入器。 １６． 金属がアルミニウムまたはその合金である、請求項１５に記載の吸入 器。 １７． フルオロカーボンポリマーがペルフルオロカーボンポリマーである、 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の吸入器。 １８． フルオロカーボンポリマーがＰＴＦＥ、ＰＦＡ、ＦＥＰおよびそれら の混合物である、請求項１７に記載の吸入器。 １９． フルオロカーボンポリマーをポリアミドイミドおよびポリエーテルス ルホンから選択される非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた、請求項１〜 １８のいずれか一項に記載の吸入器。 ２０． 実質的に楕円状の底を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の 吸入器。 ２１． 薬剤配合物の経口または経鼻吸入のための適当な流路装置に取り付け られた、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の計量投与用吸入器を含む、計量 投与用吸入器装置。 ２２． 請求項２１に記載の計量投与用吸入器装置の呼吸器疾患の治療への使 用。