KR20120109504A - 흡입 용액 - Google Patents

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KR20120109504A
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아마르 룰라
지나 말호트라
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시플라 리미티드
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Abstract

약학 조성물을 가압하에서 함유하는 캔; 환자에게 투여하기 위하여 상기 캔으로부터 상기 조성물의 계량 용량을 측정하기 위한 계량 밸브; 및 환자에게 상기 계량 용량의 방출을 작동시키기 위한 작동기를 포함하는 흡입 제제용 흡입기로서, 상기 작동기가 0.2 내지 0.4 mm 범위의 직경을 갖는 방출 오리피스를 포함하고, 상기 약학 조성물이 항콜린제 및 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는, 흡입 제제용 흡입기.

Description

흡입 용액{INHALATION SOLUTIONS}
본 발명은 가압 흡입 용액, 이의 제조방법, 및 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 다른 호흡기 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
에어로졸 제제로부터 생성되는 입자의 크기 및 분포에 대한 지식은 제품 최적화의 측면뿐만 아니라 특정 작동기(actuator) 설계, 밸브 특성, 캔(canister) 성질 등과 같은 잠재적인 흡입 특성에서 중요하다.
가압 계량-용량 흡입기(pressurized metered-dose inhalers, MDIs)에 의한 약제의 에어로졸 제제의 투여는 폐쇄성 기도 질환 및 천식의 치료에서와 같이, 치료에 광범위하게 사용되고 있다. 경구 투여에 비하여, 흡입은 전신 부작용을 최소화하면서 더욱 신속한 작용 개시를 제공한다. 에어로졸 제제는 입을 통한 흡입에 의해 투여되거나 혹은 비점막에 적용함으로써 국소적으로 투여될 수 있다.
MDIs를 통한 에어로졸 투여용 제제는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 용액 제제는 약제 및 첨가제가 추진제 비히클에 완전히 용해되어 본래 균질하다는 장점을 제공한다. 용액 제제는 또한 현탁액 제제와 관련된 물리적 안정성 문제를 불필요하게 하며, 따라서 더욱 일관된 균일한 투여량 투여를 확보하며, 또한 계면활성제에 대한 필요성을 제거한다.
MDIs를 통한 에어로졸 용액 제제의 투여는 그 제조에 사용되는 추진제 시스템의 추진력에 의존한다. 전통적으로, 상기 추진제는 원하는 용해도, 증기압 및 제제의 안정성을 제공하기 위하여 클로로플루오로카본(CFCs)의 혼합물을 포함한다. 그러나, 최근 CFCs가 지구의 오존층을 고갈시키는데 기여하기 때문에 환경적으로 유해하다는 것이 입증되어, 에어로졸 흡입 제제에 있어서 환경적으로 유해한 CFC 추진제를 환경적으로 안전한 히드로플루오로카본(HFC) 추진제 혹은 다른 비-클로로화된 추진제로 대체하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 미국특허 제4,174,295호는 헤어 래커, 방한제, 향수, 탈취제, 페인트, 살충제 등과 같은 가정용품 분야에 적용하기에 적합한, 포화 탄화수소 성분을 또한 포함할 수 있는, HFCs의 조합으로 구성된 추진제 시스템의 사용을 개시하고 있다.
HFAs가 추진제로서 사용되는 이러한 적용의 다수는, 공-용매, 플루오로화 및 비-플루오로화 계면활성제를 포함한 계면활성제, 알킬폴리에톡실레이트를 포함한 분산제, 및 안정화제로서 작용하는 화합물을 포함한, 하나 이상의 아주반트의 추가를 제안한다.
에어로졸 장치, 예를 들어 MDI의 유효성은 폐에서 적절한 부위에 축적되는 용량의 함수이다. 상기 축적은 몇가지 파라미터들에 의해 영향을 받으며, 파라미터들 중 미세 입자 용량(Fine Particle Dose, FPD) 및 공기역학적 입자 크기(aerodynamic particle size)가 가장 중요하다. 에어로졸 제제에서 고체 입자 및/또는 액적은 이들의 중량 평균 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)(중량 공기역학적 직경이 동등하게 분포되는 직경)에 의해 특징분석될 수 있다. FPD는 특정 크기 범위 내에서 입자의 중량의 직접적인 측정치를 제공하며, 이는 제품의 유효성에 밀접하게 관련된다.
1998년 10월 6월에 출원된 국제출원 제PCT/EP98/03533호에서, 출원인은 활성 물질, 히드로플루오로알칸(HFA)을 포함하는 추진제, 공용매를 포함하고, 흡입기의 작동시 에어로졸 입자의 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD)을 증가시키기 위한 저-휘발성 물질을 추가로 포함하는, 에어로졸 흡입기에서의 사용을 위한 용액 조성물을 개시하고 있다.
WO 98/34596은 활성 물질, 히드로플루오로알칸(HFA)을 포함하는 추진제, 및 공용매를 포함하고, 흡입기의 작동시 에어로졸 입자의 중량 평균 공기역학적 직경(MMAD)을 증가시키기 위한 저-휘발성 물질을 추가로 포함하는, 에어로졸 흡입기에서의 사용을 위한 용액 조성물을 개시하고 있다. 상기 출원은 활성 성분의 화학적 안정성에 관한 기술적 문제점을 기술한 것이 아니라, 폐로의 약물 수송에 관한 것이다.
이러한 제제의 광범위한 사용은 분해 생성물의 형성을 야기하는 이들의 화학적 안정성에 의해 제한된다.
미국 특허 제5,676,930호는 HFAs를 포함하는 에어로졸 용액 제제에서 활성 성분의 화학적 분해를 방지하는 안정화제로서 산의 사용을 제안하고 있다. 선택된 약제들 중, 이프라트로피움 브로마이드가 개시되어 있으며, 상기 활성 성분이 유기산 또는 무기산과 조합된 많은 조성물 예들이 제공되어 있다.
WO96/32099, WO96/32150, WO96/32151 및 WO96/32345는 추진제 중의 현탁액으로 상이한 활성 성분들의 투여를 위한 계량 용량 흡입기를 개시하고 있으며, 여기에서 흡입기의 내부 표면은, 선택적으로 하나 이상의 비-플루오로카본 중합체와 조합된, 하나 이상의 플루오로카본 중합체로 부분적으로 혹은 완전히 코팅되어 있다.
Polli 등에 의한 "에어로졸 입자 크기에 대한 제제의 영향" 이라는 표제의 Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 58, No. 4, April 1969에서 논의된 바와 같이, 상기에서 언급한 종류의 에어로졸 제제는 입자 크기를 감소시키는 것에 의해, 약물 농도를 감소시키는 것에 의해, 제제에 계면활성제와 같은 첨가제를 함유시키는 것에 의해, 증기압을 감소시키는 것에 의해 자주 영향을 받으며, 따라서 환자에서 달성되는 치료학적 효능을 확인하는데 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 또한 널리 알려져 있다.
옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 및 이프라트로피움 브로마이드와 같은 항콜린성 4급 암모늄 염들은, 이들의 기관지 확장, 항분비 및 기관지경련-예방 활성으로 인하여, 호흡기 질환으로 고통받는 환자를 위한 흡입 제제의 형태로 통상 처방된다.
상기 약물, 특히 이프라트로피움 브로마이드는 통상의 베타 2-효능제에 비하여 덜 신속한 기관지확장을 유도하지만, 더 우수한 피크 반응(peak response) 및 더욱 장기간의 작용을 제공한다. 상기 특성은 이들을 급성 치료보다는 만성 치료에 특히 적합하게 한다(Ferguson G. et al. N Engl J Med 1993, 328, 1017-1022).
COPD의 치료에 있어서 분무된 이프라트로피움 브로마이드의 투여를 위한 단회 적정 용량은 0.4 mg 인 것으로 확립된 바 있으나(Gross N J et al Am Rev Respir Dis 1989, 139, 1188-1191), 가압 계량 용량 흡입기를 통한 투여량은 아직 명확하게 확립되어 있지 않다. 몇몇의 저자들(Ferguson G. 등, 여기저기서)은 그러나 상기 질환의 치료는 제안된 것(54-109 마이크로그램)보다 더 높은 용량의 사용으로부터 이익이 될 수 있다고 제안한 바 있다. 최근의 연구(Ikeda A et al. Thorax 1996, 51, 48-53; Shivaram U et al. Resp Med 1997, 91, 327-334; Wood F et al. Amer J Resp Crit Care Med 1999, 159, A 523)는 80 내지 320 마이크로그램 범위의 단회 용량의 투여가 폐 기능, 최대 부하(maximal workload) 및 산소 소모에 있어서의 개선을 위하여 유익하다는 것을 입증한 바 있다.
그러나, 상기 선행기술 어느 것도, 특히 국제출원 제PCT/EP98/03533호에서 논의된 바와 같은 파라미터에 역점을 두며, 필요한 제제에 있어서 활성 입자/에어로졸 입자의 FPD에 대한 손상 없이, 계량 용량 흡입기를 통하여 투여되는 활성 성분의 용량을 낮추는 것을 교시하고 있지 않다. 특히, 놀랍게도 낮은 오리피스 작동기를 통하여 활성성분을 포함하는 용액 형태로 가압 에어로졸 흡입용 제제의 투여가 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 야기한다는 것이 발견되었다.
따라서, 상기 제제에서 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 달성하는 가압 에어로졸 흡입용 제제를 개발할 필요성이 존재한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 유효한 양의 활성성분(들) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 흡입용 에어로졸 제제를 제공하는 것이다.
다른 목적은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 유효한 양의 활성성분(들) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 흡입용 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 유효한 양의 활성성분(들) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 천식, COPD 혹은 관련된 호흡기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, i) 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 액시디니움 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머(tautomers), 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭(prodrug) 또는 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된 항콜린제 및 ii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 흡입 용액이 제공된다.
본 발명의 두 번째 태양에 따라, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 및 HFC 추진제와 공-용매를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 흡입 용액이 제공된다.
본 발명의 세 번째 태양에 따라, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 및 HFC 추진제와 공-용매를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 흡입 용액을 계량 용량 흡입기(metered dose inhaler)를 통하여 투여하는 방법이 제공된다.
본 발명의 네 번째 태양에 따라, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 및 베타 아드레날린 효능제 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한 다른 활성 성분, 및 HFC 추진제와 공-용매를 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 계량 용량 흡입기를 통하여 투여되는, 흡입 용액이 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 태양에 따라, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 흡입 용액의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따라, 약학 조성물을 가압하에서 함유하는 캔; 환자에게 투여하기 위하여 상기 캔으로부터 상기 조성물의 계량 용량을 측정하기 위한 계량 밸브; 및 환자에게 상기 계량 용량의 방출을 작동시키기 위한 작동기를 포함하는 흡입 제제용 흡입기로서, 상기 작동기가 0.2 내지 0.4 mm 범위의 직경을 갖는 방출 오리피스를 포함하고, 상기 약학 조성물이 항콜린제 및 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는, 흡입 제제용 흡입기가 제공된다.
도 1은 본 발명에 따른 흡입기의 일 구현예의 단면도이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 논의되는 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도, 낮은 오리피스 작동기를 통하여 활성성분을 포함하는 용액 형태로 가압 에어로졸 흡입용 제제의 투여가 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 야기한다는 것을 발견하였다.
낮은 오리피스 작동기는 유리하게는 0.2 mm 내지 0.4 mm 범위의 오리피스 직경을 갖는다. 바람직하게는 상기 직경은 0.2 mm 내지 0.33 mm이며, 더욱 바람직하게는 0.28 mm 내지 0.33 mm이다.
본 발명에 따른 흡입용 용액은 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 액시디니움 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체를 포함한 하나 이상의 항콜린제를 포함할 수 있다.
바람직한 염은 브로마이드 염이며, 특히 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움 및 액시디니움의 브로마이드 염이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 흡입 용액은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 활성 성분으로서 티오트로피움 또는 이의 염, 가장 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 적절한 약학적으로 허용가능한 첨가제는 하나 이상의 HFC 추진제, 공-용매, 저-휘발성 성분(low volatility component), 안정화제, 분산제, pH 조절제, 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
소량의 물(약 1 중량% 까지)이 또한 추진제/공용매 시스템에 존재할 수도 있다.
적절한 HFC 추진제는, 공용매(들)과 혼합되었을 때, 치료학적으로 유효한 양의 약제가 용해될 수 있는 균질한 추진제 시스템을 형성하는 것들이다. 상기 HFC 추진제는 독성학적으로 안전하여야 하며, 또한 약제가 가압 MDI를 통하여 투여될 수 있도록 하는데 적합한 증기압을 가져야 한다. 추가적으로, 상기 HFC 추진제는 약제를 투여하는데 사용되는 (용기, 밸브, 및 밀봉 가스켓 등과 같은) MDI 장치의 구성요소와 양립가능하여야 한다. 바람직한 HFC 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134(a)) 및 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판(HFC-227)이다. HFC-134(a)가 특히 바람직하다. HFC 추진제의 다른 예는 HFC-32(디플루오로메탄), HFC-143(a)(1,1,1-트리플루오로에탄), HFC-134(1,1,2,2-테트라플루오로에탄), 및 HFC-152a(1,1-디플루오로에탄)이다.
비-할로겐화 탄화수소 추진제가 본 발명에서 상기 HFC 추진제 대신 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 비-할로겐화 탄화수소의 예는 프로판, n-부탄, 및 이소부탄을 포함한 포화 탄화수소 및 디에틸 에테르를 포함한 에테르이다.
하나의 HFC 추진제의 사용이 바람직하나, 2 이상의 HFC 추진제의 혼합물 또는 적어도 하나의 HFC 추진제 및 하나 이상의 비-CFC 추진제의 혼합물이 본 발명의 에어로졸 용액 제제에 사용될 수 있다는 것 또한 당업자에게 명백할 것이다.
상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 적절한 공용매는 C2 -6 지방족 알코올 및 폴리올과 같은 하나 이상의 극성 공용매, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 상기 공-용매는 바람직하게는 제제의 15-20 wt%의 함량으로 존재한다.
적합하게는, 상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 저-휘발성 성분은 폴리올, 바람직하게는 글리세롤, 이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 상기 저-휘발성 성분은 제제의 0.5-1%의 범위로 존재할 수 있다.
적합하게는, 상기 흡입 용액은 다른 물질, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함할 수 있다;
적합하게는, 상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 보존제는 제제의 0.01-0.03%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 보존제는 염화벤잘코늄을 포함할 수 있다.
적합하게는, 상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 킬레이트화제는 제제의 0.0002-0.001%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 킬레이트화제는 EDTA를 포함할 수 있다.
적합하게는, 상기 흡입 용액에 사용될 수 있는 pH 조절제는 유기산 또는 무기산, 예를 들어 염산, 구연산을 포함할 수 있다.
하나 이상의 계면활성제가 흡입 용액을 안정화시키고 또한 계량 용량 흡입기의 밸브 시스템에 윤활성(lubrication)을 제공할 수 있도록 사용될 수 있다. 몇개의 가장 일반적으로 사용되는 계면활성제는 오일(예를 들어, 옥수수 오일, 올리브 오일 등), 레시틴과 같은 인지질, 올레산(oleic acid)과 같은 산을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 흡입 용액은 베타 아드레날린 효능제 혹은 코르티코스테로이드 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 상기 흡입용 용액은 항콜린제 또는 이의 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 바람직하게는 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 액시디니움 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드를 포함할 수 있고, 계량 밸브 및 0.2 mm 내지 0.4 mm 직경(바람직하게는 0.2 내지 0.33 mm, 더욱 바람직하게는 0.28 내지 0.33 mm) 범위의 낮은 오리피스 작동기를 포함하는 가압 계량 용량 흡입기와 함께 사용되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 상기 흡입용 용액은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드를 포함할 수 있고, 가압 계량 용량 흡입기와 함께 사용되며, 상기 티오트로피움 농도는 2.5 마이크로그램 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램 범위의 단회 투여량(single dose)에 대응되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 흡입용 용액은, 하나 이상의 공-용매, 저 휘발성 성분, HFC 추진제 또는 이들의 혼합물을 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 2.5 마이크로그램 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램 범위의 단회 투여량을 갖는 티오트로피움 브로마이드를 포함할 수 있고, 계량 밸브 및 0.2 mm 내지 0.4 mm 직경(바람직하게는 0.2 내지 0.33 mm, 더욱 바람직하게는 0.28 내지 0.33 mm) 범위의 낮은 오리피스 작동기를 포함하는 계량 용량 흡입기와 함께 사용되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 흡입용 용액은 항콜린제 또는 이의 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 바람직하게는 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 액시디니움 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드 및 하나 이상의 베타 아드레날린제(들) 또는 코르티코스테로이드 또는 이들 모두를 포함할 수 있고, 계량 밸브 및 0.2 mm 내지 0.4 mm 직경(바람직하게는 0.2 내지 0.33 mm, 더욱 바람직하게는 0.28 내지 0.33 mm) 범위의 낮은 오리피스 작동기를 포함하는 가압 계량 용량 흡입기와 함께 사용되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 상기 흡입용 용액은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드 및 하나 이상의 베타 아드레날린제(들) 또는 코르티코스테로이드 또는 이들 모두를 포함할 수 있고, 가압 계량 용량 흡입기와 함께 사용되며, 상기 티오트로피움 농도는 2.5 마이크로그램 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램 범위의 단회 투여량에 대응되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 흡입용 용액은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 2.5 마이크로그램 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램 범위의 단회 투여량을 갖는 티오트로피움 브로마이드 및 하나 이상의 공-용매, 저 휘발성 성분, HFC 추진제 또는 이들의 혼합물과 함께 하나 이상의 베타 아드레날린제(들) 또는 코르티코스테로이드 또는 이들 모두를 포함할 수 있고, 계량 밸브 및 0.2 mm 내지 0.4 mm 직경(바람직하게는 0.2 내지 0.33 mm, 더욱 바람직하게는 0.28 내지 0.33 mm) 범위의 낮은 오리피스 작동기를 포함하는 계량 용량 흡입기와 함께 사용되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 하는, 계량 밸브 및 0.2 mm 내지 0.4 mm 직경(바람직하게는 0.2 내지 0.33 mm, 더욱 바람직하게는 0.28 내지 0.33 mm) 범위의 낮은 오리피스 작동기를 포함하는 계량 용량 흡입기와 함께 사용되는, HFC 추진제, 공-용매, 저-휘발성 성분, 안정화제, 분산제, pH 조절제, 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 항콜린제 또는 이의 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 바람직하게는, 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 액시디니움 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드를 투여하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 가압 계량 용량 흡입기와 함께 사용되는, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 토토머, 유도체, 에난티오머, 이성체, 수화물, 프로드럭 또는 다형체, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드 및 하나 이상의 베타 아드레날린제(들) 또는 코르티코스테로이드 또는 이들 모두를 투여하는 방법이 제공되며, 상기 티오트로피움 농도는 2.5 마이크로그램 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램 범위의 단회 투여량에 대응되며, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 한다.
바람직하게는, 활성 입자/에어로졸 입자의 원하는 FPD를 특징으로 하는, 계량 밸브 및 0.2 mm 내지 0.4 mm 직경(바람직하게는 0.2 내지 0.33 mm, 더욱 바람직하게는 0.28 내지 0.33 mm) 범위의 낮은 오리피스 작동기를 포함하는 계량 용량 흡입기와 함께 사용되는, 하나 이상의 공-용매, 저 휘발성 성분, HFC 추진제 또는 이들의 혼합물을 포함한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 2.5 마이크로그램 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램 범위의 단회 투여량을 갖는 티오트로피움 브로마이드의 투여방법이 제공된다.
도면의 상세한 설명
도 1을 참조하여, 본 발명의 전형적인 구현예가 계량-용량 흡입기(metered-dose inhaler, MDI)(10)의 형태로 개시된다.
흡입기(10)는 항콜린제를 포함한 액체 약학 조성물(14)을 함유하는 캔(12)을 포함한다. 담지 컵(retaining cup)(24)이 또한 상기 캔 내부에 존재하며, 계량 밸브(18)를 결속한다. 가압 가스 상(16)이 캔(12) 내부에 존재하며, 그 압력은 계량 밸브(18)가 작동기(22)에 의해 개방될 때, 조성물(14)을 캔(12)으로부터 계량 용량만큼 몰아낸다.
계량 밸브(18)는 상기 조성물(14)의 필요한 용량을 함유하는 계량 챔버(20)를 가지고 있다. 계량 밸브(18)는 작동기(22)에 의해 작동될 때 상기 조성물(14)의 필요한 용량을 수송하도록 작용한다. 상기한 바와 같이, 조성물(14) 중의 항콜린제의 원하는 투여량은 바람직하게는 2.5 내지 18 마이크로그램이다.
작동기(22)가 환자에 의해 개방되어 필요한 용량을 수송한다. 상기 용량은 계량 챔버(20)로부터 작동기(22)의 팽창 챔버(26)로 흐르며, 또한 작동기 노즐(28)을 통하여 흐른다. 팽창 챔버(26)에서 조성물(14)의 팽창 후, 작동기 노즐(28)을 통하여 흐르고, 조성물(14)의 고속(high velocity) 분무(30)를 형성하여 환자에게 수송된다.
도 1에 나타낸 흡입기의 구조는 통상적인 것이며, 그 작동은 당업자에 의해 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명자들은 0.2 내지 0.4 mm 범위의 직경을 갖는 작동기 노즐(28)을 제공함으로써, 항콜린제의 필요한 투여량을 예상보다 더 낮출 수 있으며(특히, 2.5 내지 18 마이크로그램, 바람직하게는 2.5 내지 15 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 9 마이크로그램), 여전히 유효한 FPD를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 설명만을 목적으로 한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 I
Figure pct00001
제조방법:
1) 디소듐 EDTA를 정제수에 용해시켰다.
2) 상기 용액을 염화벤잘코늄 및 글리세롤을 함유하는 에탄올에 가하고, 1N 염산을 사용하여 pH를 2.7 내지 3.1로 조절하였다.
3) 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 상기 용액에 가하고 혼합하여 용해시킨 다음, 캔에 충진하고 적절한 계량 밸브로 크림핑(crimping)하였다.
4) HFA-134a 추진제를 상기 밸브를 통하여 가하였다.
실시예 II
Figure pct00002
제조방법:
1) 글리세롤을 정제수 및 에탄올에 용해시켰다.
2) 무수 구연산을 사용하여 pH를 2.7 내지 3.1로 조절하였다.
3) 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 상기 용액에 가하고 혼합하여 용해시킨 다음, 캔에 충진하고 적절한 계량 밸브로 크림핑하였다.
4) HFA-134a 추진제를 상기 밸브를 통하여 가하였다.
실시예 III
Figure pct00003
제조방법:
1) 정제수를 에탄올에 용해시켰다.
2) 무수 구연산을 사용하여 pH를 2.7 내지 3.1로 조절하였다.
3) 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 상기 용액에 가하고 혼합하여 용해시킨 다음, 캔에 충진하고 적절한 계량 밸브로 크림핑하였다.
4) HFA-134a 추진제를 상기 밸브를 통하여 가하였다.
실시예 IV
Figure pct00004
제조방법:
1) 구연산을 에탄올에 용해시켜 pH를 2.7 내지 3.1로 조절하였다.
2 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 상기 용액에 가하고 혼합하여 용해시킨 다음, 캔에 충진하고 적절한 계량 밸브로 크림핑하였다.
4) HFA-134a 추진제를 상기 밸브를 통하여 가하였다.
실시예 V
Figure pct00005
제조방법:
1) 정제수를 에탄올에 용해시켰다.
2) 무수 구연산을 사용하여 pH를 2.7 내지 3.1로 조절하였다.
3) 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 상기 용액에 가하고 혼합하여 용해시킨 다음, 캔에 충진하고 적절한 계량 밸브로 크림핑하였다.
4) HFA-134a 추진제를 상기 밸브를 통하여 가하였다.
실시예 VI
Figure pct00006
제조방법:
1) 구연산을 에탄올에 용해시켜 pH를 2.7 내지 3.1로 조절하였다.
2 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 상기 용액에 가하고 혼합하여 용해시킨 다음, 캔에 충진하고 적절한 계량 밸브로 크림핑하였다.
4) HFA-134a 추진제를 상기 밸브를 통하여 가하였다.
실시예 VII
0.2 내지 0.4 mm 범위의 오리피스를 갖는 흡입기의 유효성을 입증하기 위하여 일련의 시험을 수행하였다.
시험 1
제품명: 티오트로피움 BR HFA 흡입기 (4.5 MCG/SP) 120MD
캔 형태(CAN TYPE): 19ml ANODISED
밸브 형태(VALVE TYPE): 50mcl PE
제제: 15% 에탄올 + 0.5% 물 + 구연산 + HFA134a
상기 시험 결과를 표 1에 나타낸다. 미세 입자 중량(fine particle mass, FPM) 결과는 캐스케이드 임펙터(cascade impactor)로 결정하였으며, 그 결과는 마이크로그램으로 나타낸다.
시험 2
제품명: 티오트로피움 BR HFA 흡입기 (4.5 MCG/SP) 120MD
캔 형태: 19ml ANODISED
밸브 형태: 50mcl PE
제제: 15% 에탄올 + 구연산 + HFA134a
상기 시험 결과를 표 2에 나타낸다. 미세 입자 중량(FPM) 결과는 캐스케이드 임펙터로 결정하였으며, 그 결과는 마이크로그램으로 나타낸다.
시험 3
제품명: 티오트로피움 BR HFA 흡입기 (4.5 MCG/SP) 120MD
캔 형태: 19ml ANODISED
밸브 형태: 50mcl PE
제제: 15% 에탄올 + 0.5% 물 + 1% 글리세롤 + 구연산 + HFA134a
상기 시험 결과를 표 3에 나타낸다. 미세 입자 중량(FPM) 결과는 캐스케이드 임펙터로 결정하였으며, 그 결과는 마이크로그램으로 나타낸다.
시험 4
제품명: 티오트로피움 BR HFA 흡입기 (4.5 MCG/SP) 120MD
캔 형태: 19ml ANODISED
밸브 형태: 50mcl PE
제제: 15% 에탄올 + 0.5% 물 + BKC + 디소듐 EDTA + 1N 염산 + HFA134a
상기 시험 결과를 표 4에 나타낸다. 미세 입자 중량(FPM) 결과는 캐스케이드 임펙터로 결정하였으며, 그 결과는 마이크로그램으로 나타낸다.
작동기 0.28 mm 0.30 mm
CAN-1 CAN-2 CAN-3 CAN-1 CAN-2 CAN-3
MB* (mcg) 4.01 4.01 3.88 4.13 4.17 4.11
FPD 1.44 1.42 1.42 1.11 1.14 1.16
MMAD(mcg) 1.3 1.20 1.20 1.4 1.3 1.4
* 중량 밸런스(Mass Balance)
작동기 0.28 mm 0.33 mm 0.48 mm 0.58 mm
CAN-1 CAN-2 CAN-3 CAN-1 CAN-2 CAN-3 CAN-1 CAN-2 CAN-1 CAN-2
MB (mcg) 3.67 3.86 3.73 3.92 4.23 4.15 4.18 4.37 4.43 4.26
FPD 1.31 1.27 1.29 1.05 1.05 1.05 0.57 0.65 0.48 0.5
MMAD(mcg) 1.1 1.2 1.10 1.3 1.3 1.3 1.4 1.3 1.6 1.4
작동기 0.28 mm
CAN-1 CAN-2 CAN-3
MB (mcg) 3.79 3.97 3.88
FPD 1.00 0.99 1.02
MMAD(mcg) 2.7 2.7 2.7
작동기 0.28 mm
CAN-1 CAN-2 CAN-3
MB (mcg) 3.85 3.80 3.76
FPD 1.18 1.19 1.12
MMAD(mcg) 0.8 0.9 0.9
본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 치환 및 변경이 여기에 개시된 본 발명에 대하여 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었을 지라도, 여기에서 개시된 개념의 변경 및 변형이 당업자에 의해 행해질 수 있다는 것이 이해되어야 하며, 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
여기에서 사용된 표현(phraseology) 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 여기에서 "함유(including)" "포함(comprising)" 또는 "갖는(having)" 및 이들의 변형의 사용은, 추가의 항목들뿐만 아니라 열거되는 항목들 및 균등물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 관사("a," "an") 및 정관사("the")는 문맥이 명확히 달리 구술하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 것을 주목하여야 한다.

Claims (14)

  1. 약학 조성물을 가압하에서 함유하는 캔; 환자에게 투여하기 위하여 상기 캔으로부터 상기 조성물의 계량 용량을 측정하기 위한 계량 밸브; 및 환자에게 상기 계량 용량의 방출을 작동시키기 위한 작동기를 포함하는 흡입 제제용 흡입기로서, 상기 작동기가 0.2 내지 0.4 mm 범위의 직경을 갖는 방출 오리피스를 포함하고, 상기 약학 조성물이 항콜린제 및 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함하는, 흡입 제제용 흡입기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항콜린제가 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 액시디니움, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항콜린제가 티오트로피움 브로마이드인 것을 특징으로 하는 흡입기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계량 밸브가 상기 혹은 각각의 항콜린제의 2.5 내지 18 마이크로그램을 함유하는 약학 조성물의 계량 용량을 방출하도록 형성되는 것을 특징으로 하는 흡입기.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추진제가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 HFC 추진제 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 탄화수소 추진제인 것을 특징으로 하는 흡입기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 공-용매, 바람직하게는 극성 공-용매를 추가로 포함하는 흡입기.
  7. 제6항에 있어서, 상기 공-용매가 하나 이상의 C2 -6 지방족 알코올 및/또는 폴리올을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 하나 이상의 베타 아드레날린제를 추가로 포함하는 흡입기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 하나 이상의 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 흡입기.
  10. 약학 조성물을 가압하에서 함유하는 캔; 환자에게 투여하기 위하여 상기 캔으로부터 상기 조성물의 계량 용량을 측정하기 위한 계량 밸브; 및 환자에게 상기 계량 용량의 방출을 작동시키기 위한 작동기를 포함하는 흡입 제제용 흡입기로서, 상기 작동기가 0.2 내지 0.4 mm 범위의 직경을 갖는 방출 오리피스를 포함하고, 상기 약학 조성물이 티오트로피움 또는 그의 염, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 HFC 추진제 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 탄화수소 추진제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 흡입 제제용 흡입기.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약학 조성물이 하나 이상의 베타 아드레날린제를 추가로 포함하는 흡입기.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 약학 조성물이 하나 이상의 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 흡입기.
  13. 호흡기 질환의 치료에 있어서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입기의 용도.
  14. 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 있어서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입기의 용도.
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