DE69636757T2 - Dosierinhalator für Fluticasonepropionat - Google Patents

Dosierinhalator für Fluticasonepropionat Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Wirkstoffe zur Behandlung von respiratorischen und nasalen Störungen werden häufig in Aerosol-Formulierungen durch den Mund oder die Nase verabreicht. Ein weithin verwendetes Verfahren zur Abgabe solcher Aerosol-Wirkstoff-Formulierungen beinhaltet das Herstellen einer Suspensionsformulierung des Wirkstoffs als feinverteiltes Pulver in einem als Treibmittel bekannten, verflüssigten Gas. Die Suspension wird in einem versiegelten Behälter gelagert, der dem Druck standhalten kann, der zur Beibehaltung des Treibmittels als Flüssigkeit erforderlich ist. Die Suspension wird durch Betätigung eines Dosierventils, das mit dem Behälter verbunden ist, abgegeben.
  • Ein Dosierventil kann konstruiert werden, um durchgehend eine feste, vorher festgelegte Masse der Wirkstoff-Formulierung bei jeder Betätigung freizusetzen. Wenn die Suspension aus dem Behälter durch das Dosierventil durch den hohen Dampfdruck des Treibmittels gedrückt wird, verdampft das Treibmittel schnell, wobei eine sich schnell bewegende Wolke sehr feiner Teilchen der Wirkstoff-Formulierung zurückbleibt. Diese Teilchenwolke wird durch eine Kanalisierungsvorrichtung, wie einen Zylinder oder einen Konus mit offenem Ende, in die Nase oder den Mund des Patienten gerichtet. Gleichzeitig mit der Betätigung des Aerosol-Dosierventils inhaliert der Patient die Wirkstoffteilchen in die Lunge oder Nasenhöhle. Systeme zur Abgabe von Wirkstoffen auf diese Weise sind als Dosierinhalatoren ("Metered Dose Inhalers", MDIs) bekannt. Siehe Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) für den allgemeinen Hintergrund dieser Therapieform.
  • Patienten vertrauen häufig auf eine Medikation, die durch MDIs zur schnellen Behandlung von respiratorischen Störungen übertragen wird, die kräftezehrend und in manchen Fällen sogar lebensbedrohend sind. Daher ist es wesentlich, daß die vorgeschriebene Dosis der an den Patienten übertragenen Aerosol-Medikation durchgehend die vom Hersteller angegebenen Spezifikationen erfüllt und den Erfordernissen der FDA und anderer Regulierungs behörden gerecht wird. D.h., jede Dosis in der Dose muß innerhalb enger Toleranzen gleich sein.
  • Manche Aerosol-Wirkstoffe neigen dazu, an den Innenoberflächen, d.h. Dosenwänden, Ventilen und Abdeckungen, des MDI anzuhaften. Dies kann dazu führen, daß der Patient deutlich weniger als die vorgeschriebene Menge des Wirkstoffs bei jeder Betätigung des MDI erhält. Das Problem ist besonders vordringlich mit Hydrofluoralkan-(ebenfalls einfach als "Fluorkohlenstoff")-Treibmittelsystemen, z.B. P134a und P227, die sich in den vergangenen Jahren in der Entwicklung befinden, um Chlorfluorkohlenstoffe wie P11, P114 und P12 zu ersetzen.
  • Wir haben festgestellt, daß eine Beschichtung der inneren Dosenoberflächen des MDI mit einem Fluorkohlenstoffpolymer signifikant das Problem der Adhäsion oder Abscheidung von Fluticasonpropionat auf den Dosenwänden reduziert oder im wesentlichen ausräumt und somit eine durchgehende Übertragung der Medikation im Aerosol aus dem MDI sicherstellt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Dosierinhalator, der eine Dose, eine auf gequetschte Abdeckung, die die Öffnung der Dose bedeckt, und ein in der Abdeckung befindliches Wirkstoff-Dosierventil umfasst, zur Abgabe einer Inhalationswirkstoff-Formulierung, die Fluticasonpropionat oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon und ein Fluorkohlenstofftreibmittel umfasst, ggf. in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln oder einem oder mehreren Exzipienten, worin alle Innenoberflächen der Dosierinhalatordose mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren beschichtet sind, ggf. in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Dose eine Dose aus verfestigtem Aluminium oder verfestigter Aluminiumlegierung ist, die eine reduzierte Tendenz zur Verformung unter hohen Temperaturen hat und eine im wesentlichen ellipsoidale Basis umfasst.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "Dosierinhalator" oder "MDI" bezeichnet eine Einheit, die eine Dose, eine aufgequetschte Abdeckung, die die Öffnung der Dose bedeckt, und ein Wirkstoff-Dosierventil umfaßt, das sich in der Abdeckung befindet, während der Begriff "MDI-System" ebenfalls eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung einschließt. Der Begriff "MDI-Dose" bezeichnet den Behälter ohne die Abdeckung und das Ventil. Der Begriff "Wirkstoff-Dosierventil" oder "MDI-Ventil" bezeichnet ein Ventil und seine damit verbundenen Mechanismen, das eine vorher festgelegte Menge der Wirkstoff-Formulierung aus einem MDI bei jeder Betätigung freigibt. Die Kanalisierungsvorrichtung kann z.B. eine Betätigungsvorrichtung für das Ventil und eine zylindrische oder konusartige Leitung umfassen, durch die Medikament aus der gefüllten MDI-Dose über das MDI-Ventil zur Nase oder zum Mund eines Patienten übertragen werden kann, z.B. einen Mundstück-Betätiger. Die Beziehung zwischen den Teilen eines typischen MDI ist in US-PS 5 261 538 dargestellt.
  • Der Begriff "Fluorkohlenstoff-Polymere" bezeichnet ein Polymer, in dem eines oder mehrere der Wasserstoffatom der Kohlenwasserstoff-Kette durch Fluoratome ersetzt sind. Somit schließt "Fluorkohlenstoff-Polymere" Perfluorkohlenstoff-, Fluorkohlenwasserstoff-, Chlorfluorkohlenstoff-, Chlorfluorkohlenwasserstoff-Polymere oder andere Halogen-substituierte Derivate davon ein. Die "Fluorkohlenstoff-Polymere" können verzweigt, Homopolymere oder Copolymere sein.
  • US-PS 4 335 121 lehrt eine entzündungshemmende Steroid-Verbindung, die unter dem chemischen Namen [(6a,11b,16a,17a)-6,9-Difluor-11-hydroxy-l6-methyl-3-oxo-17-(1-oxopropoxy)androsta-1,4-dien-l7-thiocarbonsäure-S-fluormethylester und dem generischen Namen "Fluticasonpropionat" bekannt ist. Fluticasonpropionat in Aerosol-Form ist von der medizinischen Gemeinschaft als nützlich in der Behandlung von Asthma anerkannt und wird unter den Markennamen "Flovent" und "Flonase" vertrieben. Fluticasonpropionat kann ebenfalls in Form eines physiologisches akzeptablen Solvats verwendet werden.
  • EP-A-0 642 992 betrifft einen Aerosolbehälter für pharmazeutisch wirksame Aerosole, die in festgelegten Mengen verarbreicht werden sollen und im Behälter in Form einer Suspension bereitgestellt werden, wobei die Suspension zusätzlich zu einer pharmazeutisch wirksamen Substanz auch wenigstens ein Treibmittelgas umfaßt. Der Aerosolbehälter weist auch ein Dosierventil auf, das eine Dosierkammer und einen Ventilschaft umfaßt.
  • WO-A-93/11745 betrifft Aerosolformulierungen zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation, insbesondere eine pharmazeutische Aerosolfomulierung, die teilchenförmiges Medikament, ein Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und bis zu 5 % G/G, auf Basis von Treibmittel, eines polaren Cosolvens umfaßt, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist. Ein Verfahren zur Behandlung von respiratorischen Störungen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Aerosolformulierung wie definiert durch Inhalation umfaßt, wird auch beschrieben.
  • Der Begriff "Wirkstoff-Formulierung" bezeichnet Fluticasonpropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon), optional in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen, wie anderen entzündungshemmenden Mitteln, Analgetika oder anderen respiratorischen Wirkstoffen, und gegebenenfalls enthaltend einen oder mehrere Exzipienten, und ein Fluorkohlenstoff-Treibmittel. Der Begriff "Exzipienten" wie hier verwendet bezeichnet chemische Mittel mit geringer oder keiner pharmakologischen Aktivität (für die verwendeten Mengen), die aber die Wirkstoff-Formulierung oder die Eigenschaften des MDIs-Systems verbessern. Z.B. schließen Exzipienten Tenside, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe, Oxidationsinhibitoren, aggregationsverhindernde Mittel und Cosolventien ein, z.B. Ethanol und Diethylether, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Geeignete Tenside sind allgemein auf diesem Gebiet bekannt, z.B. jene Tenside, die in EP-A-0 327 777 offenbart werden. Die Menge des eingesetzten Tensids ist wünschenswert im Bereich von 0,0001 bis 50 % Gewicht/Gewicht-Verhältnis relativ zum Wirkstoff, insbesondere 0,05 bis 5 % Gewicht/Gewicht-Verhältnis. Ein besonders nützliches Tensid ist 1,2-Di[7-(F-Hexyl)hexanoyl]-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethylethanolamin, das ebenfalls als 3,5,9-Trioxa-4-phosphadocosan-1-aminium-17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-Tridecafluor-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluor-1-oxotridecyl)oxy]-4-hydroxy-N,N,N-trimethyl-10-oxo-(inneres Salz)-4-oxid bekannt ist.
  • Ein polares Cosolvens wie aliphatische C2-6-Alkohole und Polyole, z.B. Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol, bevorzugt Ethanol, kann in der Wirkstoff-Formulierung in der gewünschten Menge eingeschlossen werden, entweder als einziger Exzipient oder zusätzlich zu anderen Exzipienten, wie Tensiden. Geeigneterweise kann die Wirkstoff-Formulierung 0,01 bis 5 % G/G, auf Basis des Treibmittels, eines polaren Cosolvens enthalten, z.B. Ethanol, bevorzugt 0,1 bis 5 % G/G, z.B. ca. 0,1 bis 1 % G/G.
  • Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß die Wirkstoff-Formulierung nach Wunsch Fluticasonpropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon) in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen enthalten kann. Solche Medikamente können aus jedem geeigneten Wirkstoff ausgewählt werden, der in der Inhalationstherapie nützlich ist. Geeignete Medikamente können somit z.B. ausgewählt werden aus Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Angina-Zubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; Antiinfektiosa, z.B. Cephalosporinen, Penicillinen, Stroptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z.B. Beclomethason (z.B. das Dipropionat), Flunisolid, Budesonid, Tipredan oder Triamcinolonacetonid; Hustenmitteln, z.B. Noscapin; Brochodilatatoren, z.B. Salbutamol, Salmeterol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, Orciprenalin oder (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutischen Proteinen und Peptiden z.B. Insulin oder Glucagon. Es wird einem Fachmann ersichtlich sein, daß die Medikamente bei Bedarf in Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel zu minimieren.
  • Besonders bevorzugte Wirkstoff-Formulierungen enthalten Fluticasonpropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon) in Kombination mit einem Bronchodilatator wie Salbutamol (z.B. als freie Base oder Sulfatsalz) oder Salmeterol (z.B. als Xinafoatsalz).
  • Eine besonders bevorzugte Wirkstoff-Kombination ist Fluticasonpropionat und Salmeterolxinafoat.
  • Hier verwendete "Treibmittel" bezeichnen pharmakologisch inerte Flüssigkeiten mit Siedepunkten von ca. Raumtemperatur (25°C) bis ca. –25°C, die einzeln oder in Kombination einen hohen Dampfdruck bei Raumtemperatur ausüben. Bei Betätigung des MDI-Systems treibt der hohe Dampfdruck des Treibmittels im MDI eine dosierte Menge der Wirkstoff-Formulierung durch das Dosierventil, und dann verdampft das Treibmittel sehr schnell, wodurch die Wirkstoff-Teilchen dispergiert werden. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Treibmittel sind niedrigsiegende Fluorkohlenstoffe; insbesondere 1,1,1,2,-Tetrafluorethan, das ebenfalls als "Treibmittel 134a" oder "P 134a" bekannt ist, und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan, das ebenfalls als "Treibmittel 227" oder "P 227" bekannt ist.
  • Wirkstoff-Formulierungen zur Verwendung in der Erfindung können frei oder im wesentlichen frei von Formulierungsexzipienten sein, z.B. Tensiden und Cosolventien etc. Solche Wirkstoff-Formulierungen sind vorteilhaft, da sie im wesentlich geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger toxisch als Exzipienten-haltige Formulierungen sein können. So besteht eine bevorzugte Wirkstoff-Formulierung im wesentlichen aus Fluticasonpropionat oder einem physiologisch akzeptablen Salz davon, optional in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen, insbesondere Sameterol (z.B. in Form des Xinafoatsalzes), und einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel. Bevorzugte Treibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
  • Weitere Wirkstoff-Formulierungen zur Verwendung in der Erfindung können frei oder im wesentlichen frei von Tensid sein. So umfaßt eine weitere bevorzugte Wirkstoff-Formulierung Fluticasonpropionat (oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen, ein Fluorkohlenstoff-Treibmittel und 0,01 bis 5 % G/G, auf Basis des Treibmittels, eines polaren Cosolvens, oder besteht im wesentlichen daraus, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist. Bevorzugte Treibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan.
  • Am häufigsten ist die MDI-Abdeckung aus Aluminium oder einer Aluminium-Legierung hergestellt, obwohl andere Metalle, die nicht durch die Wirkstoff-Formulierung beeinflußt werden, wie rostfreier Stahl, eine Kupfer-Legierung oder Zinnblech, verwendet werden können. Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten MDI-Dosen sind aus Aluminium oder einer Legierung davon hergestellt. Verfestigte (gehärtete) Aluminium- oder Aluminiumlegierungs-MDI-Dosen werden eingesetzt. Solche verfestigten MDI-Dosen können den besonders beanspruchenden Beschichtungs- und Härtungsbedingungen standhalten, z.B. besonders hohen Temperaturen, die für gewisse Fluorkohlenstoff-Polymere erforderlich sein können. Verfestigte MDI-Dosen, die eine reduzierte Tendenz zur Verformung unter hohen Temperaturen haben, sind MDI-Dosen, die eine im wesentlichen ellipsoidale Basis umfassen (die den Winkel zwischen den Seitenwänden und der Basis der Dose erhöht), anstelle der halbkugelförmigen Basis der Standard-MDI-Dosen. MDI-Dosen mit einer ellipsoidalen Basis bieten den weiteren Vorteil der Erleichterung des Beschichtungsverfahrens.
  • Das Wirkstoff-Dosierventil besteht aus Teilen, die gewöhnlich aus rostfreiem Stahl, einem pharmakologisch inerten und Treibmittel-beständigen Polymer, wie Acetal, Polyamid (z.B. Nylon®), Polycarbonat, Polyester, Fluorkohlenstoff-Polymer (z.B. Teflon®), oder einer Kombination aus diesen Stoffen hergestellt sind. Zusätzlich werden Dichtungen und "O"-Ringe aus verschiedenen Stoffen (z.B. Nitrilkautschuken, Polyurethan, Acetylharz, Fluorkohlenstoff-Polymeren) oder andere elastomere Stoffe in und um das Ventil eingesetzt.
  • Fluorkohlenstoff-Polymere zur Verwendung in der Erfindung schließen Fluorkohlenstoff-Polymere ein, die aus Vielfachen aus einer oder mehreren der folgenden monomeren Einheiten hergestellt sind: Tetrafluorethylen (PTFE), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), Perfluoralkoxyalkan (PFA), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Vinylidenfluorid (PVDF) und chloriertes Ethylentetrafluorethylen. Fluorierte Polymere, die ein relativ hohes Fluor-Kohlenstoff-Verhältnis aufweisen, wie Perfluorkohlenstoff-Polymere, z.B. PTFE, PFA und FEP, sind bevorzugt.
  • Das fluorierte Polymer wird mit nicht-fluorierten Polymeren vermischt, wie Polyamiden, Polyimiden, Polyethersulfonen, Polyphenylensulfiden und wärmehärtenden Amid-Formaldehyd-Harzen. Diese zugegebenen Polymere verbessern die Adhäsion der Polymerbeschichtung an den Dosenwänden. Bevorzugte Polymermischungen sind PTFE/FEP/Polyamidimid, PTFE/Polyethersulfon (PES) und FEP-Benzoguanamin.
  • Besonders bevorzugte Beschichtungen sind reines PFA, FEP und Mischungen aus PTFE und Polyethersulfon (PES).
  • Fluorkohlenstoff-Polymere werden unter Markennamen wie Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® und Neoflon® vertrieben. Handelsqualitäten des Polymers schließen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-Polyamidimid DuPont 856P23485, FEP-Pulver DuPont 532 und PFA Hoechst 6900n ein. Die Beschichtungsdicke ist im Bereich von ca. 1 μm bis ca. 1 mm. Geeigneterweise ist die Beschichtungsdicke im Bereich von ca. 1 μm bis ca. 100 μm, z.B. 1 μm bis 25 μm. Beschichtungen können in einer oder mehreren Schichten aufgetragen werden.
  • Die Fluorkohlenstoff-Polymere zur Verwendung in der Erfindung Bevorzugt werden auf aus Aluminium oder einer Legierung daraus hergestellte MDI-Dosen aufgetragen.
  • Die Teilchengröße des teilchenförmigen (z.B. mikronisierten) Wirkstoffs sollte so sein, daß die Inhalation des im wesentlichen gesamten Wirkstoffs in die Lungen bei Verabreichung der Aerosol-Formulierung erlaubt wird, und wird somit weniger als 100 μm sein, wünschenswert weniger als 20 μm und insbesondere im Bereich von 1 bis 10 μm, z.B. 1 bis 5 μm.
  • Die fertige Wirkstoff-Formulierung enthält wünschenswert 0,005 bis 10 % Gewicht/Gewicht-Verhältnis, insbesondere 0,005 bis 5 % Gewicht/Gewicht-Verhältnis, speziell 0,01 bis 1,0 % Gewicht/Gewicht-Verhältnis des Wirkstoffs relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine MDI-Dose, deren Innenoberflächen teilweise oder im wesentlichen vollständig mit PFA oder FEP oder gemischten Fluorpolymerharz-Systemen wie PTFE-PES mit oder ohne eine Grundierung aus einem Polyamidimid oder Polyethersulfon zur Abgabe einer Wirkstoff-Formulierung wie hier oben definiert beschichtet sind. Bevorzugte Wirkstoff-Formulierungen zur Verwendung in diesem MDI bestehen im wesentlich aus Fluticasonpropionat (oder einem physiologisch akzeptablen Solvat davon), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen, insbesondere Salmeterol (z.B. in Form des Xinafoatsalzes), und einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder Mischungen daraus, und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
  • Die MDI-Dose kann mit den auf dem Gebiet der Metallbeschichtung bekannten Mitteln beschichtet werden. Z.B. kann Aluminium als Rollenvorrat vorbeschichtet und gehärtet werden, bevor es in die Dosenform gestanzt oder gezogen wird. Dieses Verfahren ist gut geeignet für die Produktion mit hohem Volumen aus zwei Gründen. Zuerst ist das Fachgebiet der Beschichtung von Rollenvorrat gut entwickelt, und verschiedene Hersteller können Metall-Rollenvorrat mit hohen Gleichförmigkeitsstandards und in einem weiten Dickenbereich maßbeschichten. Als zweites kann der vorbeschichtete Vorrat mit hohen Geschwindigkeiten und hoher Präzision durch im wesentlichen die gleichen Verfahren gestanzt oder gezogen werden, die zum Ziehen oder Stanzen von unbeschichtetem Vorrat verwendet werden.
  • Andere Techniken zum Erhalt beschichteter Dosen sind durch elektrostatische Trockenpulverbeschichtung oder durch innenseitiges Besprühen vorgeformter MDI-Dosen mit Formulierungen aus der Mischung aus fluoriertem Polymer/Polymer und anschließendes Härten. Die vorgeformten MDI-Dosen können ebenfalls in die Beschichtungsformulierung aus Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischung getaucht und gehärtet werden, so daß sie innen und außen beschichtet werden. Die Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischungsformulierung kann ebenfalls in die MDI-Dosen gegossen und dann ausgegossen werden, was die Innenseiten mit der Polymerbeschichtung hinterläßt. Zweckmäßig können zur Erleichterung der Herstellung vorgeformte MDI-Dosen mit der Mischung aus fluoriertem Polymer/Polymer sprühbeschichtet werden.
  • Die Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischung kann ebenfalls in situ auf den Dosenwänden unter Verwendung einer Plasmapolymerisation der Fluorkohlenstoff-Monomere gebildet werden. Eine Vielzahl von Fluorkohlenstoffpolymeren wie PTFE, FEP und PTFE sind als Folienvorrat verfügbar.
  • Die geeignete Härtungstemperatur hängt von der zur Beschichtung ausgewählten Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischung und vom eingesetzten Beschichtungsverfahren ab. Jedoch sind für die Rollenbeschichtung und Sprühbeschichtung typischerweise Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Polymers erforderlich, z.B. ca. 50°C oberhalb des Schmelzpunktes, für bis zu ca. 20 Minuten, wie ca. 5 bis 10 Minuten, z.B. ca. 8 Minuten, oder nach Bedarf. Für die oben genannten bevorzugten und besonders bevorzugten Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischungen sind Härtungstemperaturen im Bereich von ca. 300 bis 400°C, z.B. ca. 350 bis 380°C, geeignet, für die Plasmapolymerisation können typischerweise Temperaturen im Bereich von ca. 20 bis 100°C eingesetzt werden.
  • Die hier gelehrten MDIs können durch Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden (siehe z.B. Byron loc. cit. und US-PS 5 345 980), wobei herkömmliche Dosen durch die mit einer Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischung beschichteten ersetzt werden. D.h. Fluticasonpropionat und andere Komponenten der Formulierung werden in eine mit der Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischung beschichtete Aerosoldose gefüllt. Die Dose wird mit einem Abdeckungsaufbau versehen, der an seiner Stelle auf gequetscht wird. Die Suspension des Wirkstoffs im Fluorkohlenstoff-Treibmittel in flüssiger Form kann durch das Dosierventil eingeführt werden, wie es in US-PS 5 345 980 gelehrt wird.
  • Die MDIs mit Fluorkohlenstoffpolymer/Polymer-Mischung-beschichtetem Inneren, die hier gelehrt werden, können in der medizinischen Praxis in einer ähnlichen Weise wie die sich derzeit in der klinischen Verwendungen befindlichen nicht-beschichteten MDIs verwendet werden. Jedoch sind die hier gelehrten MDIs besonders nützlich zur Aufbewahrung und Abgabe inhalierter Wirkstoff-Formulierungen mit Hydrofluoralkan-Fluorkohlenstoff-Treibmitteln wie 134a mit wenig oder im wesentlichen keinem Exzipienten, die dazu neigen, sich an den inneren Wänden und Teilen des MDI-Systems abzuscheiden oder daran anzuhaften. In bestimmten Fällen ist es vorteilhaft, einen Inhalationswirkstoff mit im wesentlichen keinem Exzipient abzugeben, z.B. wenn der Patient allergisch gegen einen Exzipient sein kann oder der Wirkstoff mit einem Exzipienten reagiert.
  • Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiele
  • Referenzbeispiel 1
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einfachbeschichtung sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Verkäufers gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden auf ihre Stelle auf gequetscht, und eine Suspension aus ca. 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg oder 4,4 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 2
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Verkäufers gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg oder 4,4 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 3
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit FEP-Pulver (DuPont FEP 532) unter Verwendung einer elektrostatischen Pistole sprühbeschichtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg oder 4,4 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat in ca. 12 g P134a wurde durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 4
  • 0,46 mm dickes Standard-Aluminiumblech wird mit FEP-Benzoguanamin sprühbeschichtet und gehärtet. Dieses Blech wird dann zu Dosen tiefgezogen. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle auf gequetscht, und eine Suspension aus ca. 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg oder 4,4 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 5
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit einer wäßrigen Dispersion von PFA (Hoechst PFA-6900n) sprühbeschichtet und gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg oder 4,4 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 6
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einfachbeschichtung sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Verkäufers gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden auf ihre Stelle auf gequetscht, und eine Suspension aus ca. 8,8 mg, 22 mg oder 44 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 6,4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 7
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Verkäufers gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 8,8 mg, 22 mg oder 44 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 6,4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 8
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit FEP-Pulver (DuPont FEP 532) unter Verwendung einer elektrostatischen Pistole sprühbeschichtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 8,8 mg, 22 mg oder 44 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 6,4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 9
  • 0,46 mm dickes Standard-Aluminiumblech wird mit FEP-Benzoguanamin sprühbeschichtet und gehärtet. Dieses Blech wird dann zu Dosen tiefgezogen. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden auf ihre Stelle aufgedrückt, und eine Suspension aus ca. 8,8 mg, 22 mg oder 44 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 6,4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 10
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit einer wäßrigen Dispersion von PFA (Hoechst PFA-6900n) sprühbeschichtet und gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 8,8 mg, 22 mg oder 44 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 6,4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 12 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 11
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einfachbeschichtung sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Verkäufers gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden auf ihre Stelle aufgedrückt, und eine Suspension aus ca. 5,5 mg, 13,8 mg oder 27,5 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 8 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 12
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) sprühbeschichtet und gemäß Standardverfahren des Verkäufers gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diesen Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgedrückt, und eine Suspension aus ca. 5,5 mg, 13,8 mg oder 27,5 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 8 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 13
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit FEP-Pulver (DuPont FEP 532) unter Verwendung einer elektrostatischen Pistole sprühbeschichtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle aufgequetscht, und eine Suspension aus ca. 5,5 mg, 13,8 mg oder 27,5 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 8 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 14
  • 0,46 mm dickes Standard-Aluminiumblech wird mit FEP-Benzoguanamin sprühbeschichtet und gehärtet. Dieses Blech wird dann zu Dosen tiefgezogen. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle auf gequetscht, und eine Suspension aus ca. 5,5 mg, 13,8 mg oder 27,5 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 8 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiel 15
  • Standardmäßige 12,5 ml MDI-Dosen (Presspart Inc., Cary NC) werden mit einer wäßrigen Dispersion von PFA (Hoechst PFA-6900n) sprühbeschichtet und gehärtet. Die Dicke der Beschichtung beträgt zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihrer Stelle auf gequetscht, und eine Suspension aus ca. 5,5 mg, 13,8 mg oder 27,5 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat mit ca. 4 mg mikronisiertem Salmeterolxinafoat in ca. 8 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Referenzbeispiele 16 bis 20
  • Referenzbeispiele 3 bis 7 werden wiederholt, außer daß eine Suspension aus ca. 13,3 mg mikronisiertem Fluticasonpropionat in ca. 21,4 g P227 durch das Ventil eingefüllt wird.
  • Referenzbeispiele 21 bis 25
  • Referenzbeispiele 3 bis 7 werden wiederholt, außer daß 66 mg oder 6,6 mg mikronisiertes Fluticasonpropionat in ca. 182 mg Ethanol und ca. 18,2 g P134a durch das Ventil eingefüllt werden.
  • Beispiele 1 bis 24
  • Referenzbeispiele 3 bis 27 werden wiederholt, außer daß modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoidalen Basis (Presspart Inc., Cary NC) verwendet wurden.
  • Es wird gefunden, daß die Dosisübertragung aus den untersuchten MDIs unter simulierten Verwendungsbedingungen konstant ist, verglichen mit Kontroll-MDIs, die in unbeschichtete Dosen gefüllt werden, die eine signifikante Abnahme der durch die Verwendung abgegebenen Dosis aufweisen.

Claims (9)

  1. Dosierinhalator, der eine Dose, eine auf gequetschte Abdeckung, die die Öffnung der Dose bedeckt, und ein in der Abdeckung befindliches Wirkstoff-Dosierventil umfasst, zur Abgabe einer Inhalationswirkstoffformulierung, die Fluticasonpropionat oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon und ein Fluorkohlenstofftreibmittel umfasst, ggf. in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln oder einem oder mehreren Exzipienten, worin alle Innenoberflächen der Dosierinhalatordose mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren beschichtet sind, ggf. in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Dose eine Dose aus verfestigtem Aluminium oder verfestigter Aluminiumlegierung ist, die eine reduzierte Tendenz zur Verformung unter hohen Temperaturen hat und eine im wesentlichen ellipsoidale Basis umfasst.
  2. Inhalator gemäß Anspruch 1, worin alle Innenoberflächen der Dose mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren beschichtet sind.
  3. Inhalator gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin das Fluorkohlenstoffpolymer ein Perfluorkohlenstoffpolymer ist.
  4. Inhalator gemäß Anspruch 3, worin das Fluorkohlenstoffpolymer aus PTFE, PFA, FEP und Mischungen daraus ausgewählt ist.
  5. Inhalator gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin die Beschichtung eine Mischung aus dem (den) Fluorkohlenstoffpolymer(en) mit einem Nicht-Fluorkohlenstoffpolymer ist, das aus Polyamid, Polyimid, Polyethersulfon, Polyphenylensulfid und wärmehärtenden Amin-Formaldehyd-Harzen ausgewählt ist.
  6. Inhalator gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, worin die Beschichtung eine Mischung aus PTFE und Polyethersulfon ist.
  7. Inhalator gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin die Beschichtung eine Mischung aus PTFE/FEP/Polyamidimid ist.
  8. Inhalator gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin die Beschichtungsmischung FEP-Benzoguanamin ist.
  9. Inhalator gemäß Anspruch 1, worin die Beschichtung reines PFA oder FEP ist.
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