PT1166811E - Inalador doseador para propionato de fluticasona - Google Patents

Inalador doseador para propionato de fluticasona Download PDF

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Ignatius Loy Britto
Craig S Herman
Ian C Ashurst
Li Li Bovet
Michael Thomas Riebe
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Description

DESCRIÇÃO "INALADOR DOSEADOR PARA PROPIONATO DE FLUTICASONA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os fármacos para o tratamento de distúrbios nasais e respiratórios são frequentemente administrados em formulações em aerossol através da boca ou nariz. Um método vastamente utilizado para administrar tais formulações de fármaco em aerossol envolve preparar uma formulação de suspensão do fármaco, como um pó finamente dividido num gás liquefeito, conhecido como propulsor. A suspensão é armazenada num recipiente selado capaz de suportar a pressão necessária para manter o propulsor como um líquido. A suspensão é administrada por activação de uma válvula doseadora fixa ao recipiente. A válvula doseadora pode ser concebida de modo a libertar, de forma consistente, uma quantidade fixa, pré-determinada, da formulação do fármaco, após cada activação. À medida que a suspensão é forçada a sair do recipiente, através da válvula doseadora, pela elevada pressão de vapor do propulsor, o propulsor vaporiza-se rapidamente, deixando uma nuvem de movimento rápido de partículas muito finas de formulação de fármaco. Esta nuvem de partículas é direccionada para o nariz ou boca do doente, através de um aparelho de direccionamento, tais como um cilindro ou cone de extremidade aberta. Simultaneamente à activação da válvula doseadora de aerossol, o doente inala as partículas do fármaco para os pulmões ou cavidade nasal. Os sistemas de administração de fármacos são, deste modo, 1 conhecidos como "inaladores doseadores" (MDI). Ver Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) para uma revisão geral desta forma de terapia.
Os doentes, muitas vezes contam com medicação administrada por MDI para o tratamento rápido de distúrbios respiratórios que são debilitantes e, em alguns casos, põem mesmo a vida em risco. Por isso, é essencial que uma dose prescrita de medicação por aerossol administrada ao doente vá, consistentemente, de encontro às especificações reivindicadas pelo fabricante e que respeite os requerimentos da FDA e outras autoridades reguladoras. Isto é, cada dose da lata deverá ser a mesma dentro de tolerâncias próximas rigorosas.
Alguns fármacos em aerossol tendem a aderir às superfícies internas, i. e., paredes da lata, válvulas e tampas do MDI. Isto pode levar a que o doente receba significativamente menos do que a quantidade prescrita de fármaco, após cada activação do MDI. O problema é particularmente agudo com sistemas de propulsor de hidrofluoroalcano (também conhecido simplesmente como "fluorocarbono"), e. g., P134a e P227, sob desenvolvimento nos últimos anos para substituir os cloroflurocarbonos, tais como Pll, PI14 e P12.
Verificou-se que revestir as superfícies internas da lata de MDI com um polímero fluorocarbonado reduz, significativamente, ou elimina, essencialmente, o problema da adesão ou deposição de propionato de fluticasona nas paredes da lata e, assim, garante uma administração consistente da medicação em aerossol a partir do MDI. 2
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um inalador doseador compreendendo uma lata, uma tampa cravada a cobrir a boca da lata e uma válvula doseadora do fármaco situada na tampa, para administrar uma formulação de fármaco de inalação compreendendo propionato de fluticasona ou um seu solvato fisiologicamente aceitável e um propulsor fluorocarbonado, opcionalmente, em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos, ou um ou mais excipientes, em que o referido inalador doseador pode apresentar parte ou a totalidade das suas superfícies internas revestidas com um ou mais polímeros fluorocarbonados, opcionalmente, em combinação com um ou mais polímeros não fluorocarbonados, caracterizado por a referida lata ser uma lata de liga de alumínio ou alumínio reforçado com uma tendência reduzida para se deformar sob temperaturas elevadas, compreendendo uma base substancialmente elipsoidal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 termo "inalador doseador" ou "MDI" significa uma unidade compreendendo uma lata, uma tampa cravada a cobrir a boca da lata e uma válvula doseadora de fármaco situada na tampa, enquanto o termo "sistema MDI" inclui também um dispositivo de direccionamento adequado. Os termos "lata de MDI" significa o recipiente sem a tampa e a válvula. 0 termo "válvula doseadora de fármaco" ou "válvula de MDI" refere-se a uma válvula e aos seus mecanismos associados que administram uma quantidade pré-determinada de formulação de fármaco a partir de um MDI, após cada activação. 0 aparelho de direccionamento pode compreender, por exemplo, um dispositivo de funcionamento para a válvula e 3 uma passagem tipo cone ou cilíndrica através da qual o medicamento pode ser administrado a partir da lata do MDI cheia, via válvula de MDI, para o nariz e boca de um doente, e. g. um dispositivo de bocal. A relação das partes de um MDI típico é ilustrada na Patente US 5261538. 0 termo "polímeros fluorocarbonados" significa um polímero no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio da cadeia hidrocarbonada foi substituído por átomos de flúor. Assim, "polímeros fluorocarbonados" incluem polímeros perfluorocarbonados, hidrofluorocarbonados, clorofluorocarbonados, hidroclorofluorocarbonados ou outros seus derivados substituídos por halogéneo. Os "polímeros fluorocarbonados" podem ser ramificados, homo-polímeros ou co-polímeros. A Patente U.S. N° 4335121 apresenta um composto esteróide anti-inflamatório conhecido pelo nome químico ácido [(6a, 11b, 16a, 17a)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta-1,4-dieno-17-carbotióico, éster de S-fluorometilo e nome genérico "propionato de fluticasona". 0 propionato de fluticasona na forma de aerossol tem sido aceite pela comunidade médica, como útil no tratamento da asma e é comercializado sob o nome comercial de "Flovent" e "Flonase". 0 propionato de fluticasona pode também ser utilizado na forma de um solvato fisiologicamente aceitável. O documento EP-A-0642992 refere-se a um recipiente de aerossol para aerossóis farmaceuticamente activos que são para serem administrados em quantidades pré-determinadas e que são fornecidos no recipiente, na forma de uma suspensão, a suspensão compreendendo também, para além de uma substância 4 farmaceuticamente activa, pelo menos, um gás propulsor. 0 recipiente de aerossol possui uma válvula que compreende uma câmara doseadora e uma válvula fixa. 0 documento WO-A-93/11745 refere-se a formulações de aerossol de utilização para a administração de medicamentos por inalação, em particular, uma formulação farmacêutica de aerossol que compreende um medicamento particulado, um propulsor clorofluorocarbonado contendo hidrogénio ou fluorocarbono e até 5% p/p com base no propulsor de um co-solvente polar, cuja formulação é substancialmente livre de tensioactivo. É também descrito um método para tratar distúrbios respiratórios que compreende a administração por inalação de uma quantidade eficaz de uma formulação farmacêutica de aerossol, como definido. 0 termo "formulação de fármaco" significa propionato de fluticasona (ou um seu solvato fisiologicamente aceitável), opcionalmente, em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos, tais como outros agentes anti-inflamatórios, agentes analgésicos ou outros fármacos respiratórios e, contendo, opcionalmente, um ou mais excipientes, e um propulsor fluorocarbonado. 0 termo "excipientes" como aqui utilizado, significa agentes químicos com pouca ou nenhuma actividade farmacológica (para as quantidades utilizadas), mas que potência a formulação do fármaco ou o desempenho do sistema MDI. Por exemplo, os excipientes incluem, mas não limitados a tensioactivos, conservantes, aromatizantes, antioxidantes, agentes anti-agregação e co-solventes, e. g., etanol e éter dietílico.
Os tensioactivos adequados são geralmente conhecidos na técnica, por exemplo, os tensioactivos revelados no Pedido de 5
Patente Europeia N° 0327777. É desejável empregar uma quantidade de tensioactivo na gama de 0,0001% até 50%, proporção peso por peso relativamente ao fármaco, em particular 0,05 até 5%, em proporção peso por peso. Um tensioactivo particularmente útil é a 1,2-di[7-(F-hexil)hexanoil]-glicero-3-fosfo-N,N,N- trimetiletanolamina também conhecido como 3,5,9-trioxa-4-fosfadocosan-l-aminio, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluoro-l-oxotridecil)oxi]-4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10-oxo-, sal interno, 4-óxido.
Um co-solvente polar, tal como álcoois e polióis C2-6 alifáticos e. g. etanol, isopropanol e propilenoglicol, de um modo preferido, etanol, pode ser incluído na formulação do fármaco na quantidade desejada, quer como o único excipiente ou para além dos outros excipientes, tais como tensioactivos. Adequadamente, a formulação de fármaco pode conter 0,01 até 5% p/p, com base no propulsor de um co-solvente polar e. g. etanol, de um modo preferido, 0,1 até 5% p/p, e. g. cerca de 0,1 até 1% p/p.
Será evidente para os especialistas na técnica que a formulação de fármaco pode, se desejado, conter propionato de fluticasona (ou um seu solvato fisiologicamente aceitável), em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos. Tais medicamentos podem ser seleccionados a partir de qualquer fármaco adequado, útil na terapia de inalação. Os medicamentos apropriados podem, assim, ser seleccionados de, por exemplo, analgésicos, e. g., codeína, di-hidromorfina, ergotamina, fentanilo ou morfina; preparações anginais, e. g. diltiazem; antialérgicos, e. g. cromoglicato, cetotifeno ou nedocromilo ; anti-infecciosos, e. g. cefalosporinas, 6 penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas e pentamidina; anti-histaminicos, e. g. metapirilena; anti-inflamatórios, e. g. beclometasona (e. g. o dipropionato), flunisolida, budesonida, tipredano ou acetonido de triamcinolona; antitússicos, e. g. noscapina; broncodilatadores, e. g. salbutamol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6—[2—(2— piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]benzenometanol/ diuréticos, e. g. amilorida; anticolinérgicos, e. g. ipratrópio, atropina ou oxitropio; hormonas, e. g. cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, e. g. aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ou teofilina; e proteínas e péptidos terapêuticos, e. g. insulina ou glucagon. Será evidente para um especialista na técnica que, onde apropriado, os medicamentos podem ser utilizados na forma de sais (e. g. como metais alcalinos ou sais de amina ou como sais de adição de ácidos) ou como ésteres (e. g. ésteres de alquilo inferior) ou como solvatos (e. g. hidratos) para optimizar a actividade e/ou estabilidade do medicamento e/ou para minimizar a solubilidade do medicamento no propulsor.
As formulações de fármaco particularmente preferidas contêm propionato de fluticasona (ou um seu solvato fisiologicamente aceitável) em combinação com um broncodilatador, tais como salbutamol (e. g. como a base livre ou o sal de sulfato) ou salmeterol (e. g. como o sal de xinafoato).
Uma combinação de fármaco particularmente preferida é o propionato de fluticasona e xinafoato de salmeterol. 7
Os "propulsores" aqui utilizados significam líquidos farmacologicamente inertes, com pontos de ebulição a partir de cerca da temperatura ambiente (25 °C) até cerca de -25 °C que, isoladamente ou em combinação, exercem uma pressão de vapor elevada à temperatura ambiente. Após activação do sistema MDI, a pressão de vapor elevada do propulsor no MDI, força uma quantidade doseada de formulação de fármaco a sair através da válvula doseadora, então, o propulsor vaporiza-se muito rapidamente dispersando as partículas de fármaco. Os propulsores utilizados na presente invenção são fluorocarbonos de baixo ponto de ebulição; em particular, 1, 1, 1,2-tetrafluoroetano também conhecido como "propulsor 134a" ou "P 134a" e 1, 1, 1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano também conhecido como "propulsor 227" ou "P 227".
As formulações de fármaco para utilização na invenção podem ser livres ou, substancialmente livres, de excipientes de formulação e. g. tensioactivos e co-solventes etc. Tais formulações de fármacos são vantajosas na medida em que podem ser substancialmente livres de sabor ou odor, menos irritantes e tóxicas que as formulações contendo excipientes. Assim, uma formulação de fármaco preferida, consiste essencialmente de propionato de fluticasona ou um seu sal fisiologicamente aceitável, opcionalmente, em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos, particularmente, salmeterol (e. g. na forma de um sal de xinafoato) e um propulsor fluorocarbonado. Os propulsors preferidos são 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou suas misturas e, especialmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Outras formulações de fármacos para utilização na invenção podem ser livres ou, substancialmente livres, de tensioactivo.
Assim, uma outra formulação de fármaco preferida compreende ou consiste essencialmente de propionato de fluticasona (ou um seu solvato fisiologicamente aceitável), opcionalmente, em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos, um propulsor f luorocarbonado e 0,01 até 5% p/p, com base no propulsor de um co-solvente polar, cuja formulação está substancialmente livre de tensioactivo. Os propulsors preferidos são 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano ou suas misturas e, especialmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano. A maioria das vezes a tampa do MDI é constituída de alumínio ou uma liga de alumínio, embora possam ser utilizados outros metais gue não sejam afectados pela formulação do fármaco, tais como aço inoxidável, uma liga de cobre ou placa de estanho. As latas do MDI empregues na presente invenção são feitas de alumínio ou de uma liga de alumínio. Podem ser empregues latas de MDI de alumínio ou liga de alumínio. Tais latas de MDI reforçadas são capazes de resistir a condições de cura e revestimento particularmente rígidas, e. g., temperaturas particularmente elevadas, que podem ser necessárias para certos polímeros fluorocarbonados. As latas de MDI reforçadas, que têm uma tendência reduzida para se deformarem sob temperaturas elevadas são latas de MDI compreendendo uma base substancialmente elipsoidal (o que aumenta o ângulo entre as paredes laterais e a base da lata) , em vez da base hemisférica das latas de MDI convencionais. As latas de MDI com uma base elipsoidal oferecem a vantagem adicional de facilitarem o processo de revestimento. A válvula doseadora de fármaco consiste de partes constituídas, normalmente, por aço inoxidável, um polímero 9 resistente ao propulsor e farmacologicamente inerte, tais como acetal, poliamida (e. g., Nylon®), policarbonato, poliéster, polímero fluorocarbonado (e. g., Teflon®) ou uma combinação destes materiais. Adicionalmente, são empregues selantes e anéis em "0" de vários materiais (e. g., borrachas de nitrilo, poliuretano, resina de acetilo, polímeros fluorocarbonados) ou outros materiais elastoméricos na e à volta da válvula.
Os polímeros fluorocarbonados para utilização na invenção, incluem polímeros fluorocarbonados que são constituídos de múltiplos de uma ou mais das seguintes unidades monoméricas: tetrafluoroetileno (PTFE), etilenopropileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA) , tetrafluoroetileno de etileno (ETFE), fluoreto de vinildieno (PVDF) e tetrafluoroetileno de etileno clorado. São preferidos os polímeros fluorados que possuem uma proporção relativamente elevada de flúor para carbono, tais como polímeros perfluorocarbonados, e. g. PTFE, PFA, e FEP. 0 polímero fluorado pode ser misturado com polímeros não fluorados, tais como poliamidas, poliimidas, poliétersulfonas, poli (sulfuretos de fenileno) e resinas termoreguláveis de amina-formaldeído. Estes polímeros adicionados melhoram a adesão do revestimento de polímero às paredes da lata. As misturas poliméricas preferidas são PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/poliétersulfona (PES) e FEP-benzoguanamina.
Os revestimentos particularmente preferidos são PFA puro, FEP e misturas de PTFE e poliétersulfona (PES).
Os polímeros fluorocarbonados são comercializados sob marcas registadas, tais como Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon® 10
Polyflon® e Neoflon®. As categorias de polímeros incluem FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES Du-Pont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont 856P23485, FEP em pó DuPont 532 e PFA Hoechst 6900η. A espessura do revestimento está na gama de cerca de 1 pm até cerca de 1 mm. De um modo adequado, a espessura do revestimento está na gama de cerca de 1 pm até cerca de 100 pm, e. g. 1 pm até 25 pm. Os revestimentos podem ser aplicados numa ou mais camadas.
Os polímeros fluorocarbonados para utilização na invenção são utilizados para revestir as latas de MDI constituídas de alumínio ou uma sua liga. O tamanho das partículas do fármaco em particular (e. g., micronizado) deverá ser tal de modo a permitir a inalação de, substancialmente, todo o fármaco para os pulmões após administração da formulação de aerossol e deverá, assim, ser inferior a 100 mícrones, de um modo desejável, inferior a 20 mícrones e, em particular, na gama de 1-10 mícrones, e. g., 1-5 mícrones. A formulação de fármaco final contém, de um modo desejável, 0,005-10% de proporção peso por peso, em particular, 0,005-5%, proporção peso por peso, especialmente, 0,01-1,0% de proporção peso por peso do fármaco relativamente ao peso total da formulação.
Um aspecto particular da presente invenção é uma lata de MDI possuindo parte ou o total das suas superfícies internas revestidas com PFA ou FEP, ou sistemas de resinas de fluoropolímero misturadas, tais como PTFE-PES com ou sem um revestimento primário de uma poliamidaimida ou poliétersulfona 11 para administrar uma formulação de fármaco como aqui definido acima. As formulações de fármaco preferidas para utilização neste MDI consistem, essencialmente, de propionato de fluticasona (ou um seu solvato fisiologicamente aceitável), opcionalmente, em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos, particularmente, salmeterol (e. g., na forma sal de xinafoato) e um propulsor fluorocarbonado, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano ou suas misturas e, especialmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano. A lata de MDI pode ser revestida pelos meios conhecidos na técnica de revestimento metálico. Por exemplo, o aluminio pode ser pré-revestido com matéria prima em bobina e curado antes de ser estampado ou derretido na forma da lata. Este método está bem adequado para a produção de um volume elevado por dois motivos. Primeiro, a técnica de revestimento com matéria prima em bobina está bem desenvolvida e muitos fabricantes podem revestir à medida com matéria prima em bobina metálica para padrões elevados de uniformidade e numa vasta gama de espessura. Segundo, a matéria-prima de pré-revestimento pode ser estampada ou derretida a elevada velocidade e precisão, essencialmente, pelos mesmos métodos utilizados para derreter ou estampar a matéria-prima não revestida.
Outras técnicas para obter latas revestidas é por revestimento com pó seco electrostático ou por vaporização do interior de latas de MDI pré-formadas com formulações da mistura revestimento de polimero/polimero fluorado e depois curadas. As latas de MDI pré-formadas podem também ser mergulhadas na formulação de revestimento da mistura polimero/polimero fluorocarbonado e curadas, tornando-se assim revestidas no 12 interior e exterior. A formulação de mistura de polimero/polimero fluorocarbonado pode também ser vertida no interior das latas de MDI, depois, removidas por drenagem deixando os interiores com a camada de polimero.
Convenientemente, para uma preparação mais fácil, as latas de MDI pré-formadas são revestidas por vaporização com a mistura de polimero/polimero fluorado. A mistura de polimero/polimero fluorocarbonado pode, também, ser formada in situ nas paredes da lata, utilizando polimerização de plasma dos monómeros de fluorocarbono. 0 filme de polimero fluorocarbonado pode ser soprado no interior das latas de MDI para formar sacos. Estão disponíveis vários polímeros f luorocarbonados, tais como PTFE, FEP e PTFE como matérias-primas em filme. A temperatura de cura apropriada está dependente da mistura de polimero/polimero fluorocarbonado escolhida para o revestimento e método de revestimento empregue. No entanto, para o revestimento de bobina e revestimento por vaporização, são tipicamente necessárias temperaturas superiores ao ponto de fusão do polímero, por exemplo, cerca de 50 °C acima do ponto de fusão, para mais de cerca de 20 minutos, tal como cerca de 5 até 10 minutos e. g., cerca de 8 minutos ou como necessário. Para as misturas de polimero/polimero fluorocarbonado preferidas e particularmente preferidas, mencionadas acima, são adequadas temperaturas de cura na gama de cerca de 300 °C até cerca de 400 °C, e. g. cerca de 350 °C até cerca de 380 °C para a polimerização por plasma, tipicamente, podem ser empregues temperaturas na gama de cerca de 20 °C até cerca de 100 °C. 13
Os MDI aqui explicados podem ser preparados por métodos da técnica (e. g., ver Byron, acima e patente U.S. 5345980) substituindo as latas convencionais por aquelas revestidas com uma mistura de polimero/polímero fluorado. Isto é, o propionato de fluticasona e outros componentes da formulação são colocados no interior de uma lata de aerossol revestida com uma mistura de polimero/polimero fluorado. A lata é ajustada com uma unidade de tampa que é cravada no local. A suspensão do fármaco no propulsor fluorocarbonado na forma liquida pode ser introduzida através da válvula doseadora como explicado no documento U.S. 5345980.
Os MDI com interiores revestidos com mistura de polimero/polimero fluorocarbonado aqui apresentados podem ser utilizados na prática médica de um modo semelhante aos MDIs não revestidos actualmente em utilização clinica. No entanto, os MDI aqui apresentados são particularmente úteis para conter e administrar formulações de fármaco para inalação com propulsors hidrofluoroalcanofluorocarbonados, tais como 134a com pouco ou essencialmente nenhum excipiente e que tendem a depositar-se ou colar-se nas paredes internas e peças do sistema do MDI. Em certos casos é vantajoso administrar um fármaco por inalação sem, essencialmente, qualquer excipiente, e. g., onde o doente pode ser alérgico a um excipiente ou o fármaco reaja com um excipiente.
Os seguintes exemplos não limitantes servem para ilustrar a invenção. 14
EXEMPLOS
Exemplo de Referência 1
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com mistura PTFE-PES (Du-Pont) como uma camada única e curadas de acordo com o procedimento convencional do vendedor. A espessura do revestimento está entre, aproximadamente, 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg ou 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizada em cerca de 12 g P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 2
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com mistura de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) e curadas de acordo com o procedimento convencional do vendedor. A espessura do revestimento está entre aproximadamente, 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg ou 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizada em cerca de 12 g P134a, através da válvula. 15
Exemplo de Referência 3
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com FEP em pó (DuPont FEP 532) utilizando uma pistola electrostática. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg ou 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizada em cerca de 12 g P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 4
Uma folha de aluminio com 0,46 mm de espessura convencional é revestida por vaporização com FEP-Benzoguanamina e curada. Esta folha é depois mergulhada nas latas. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg ou 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizada em cerca de 12 g P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 5
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com uma dispersão aquosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) e curadas. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as 16 válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg ou 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizada em cerca de 12 g P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 6
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com mistura de PTFE-PES (Du-Pont) como uma camada única e curadas de acordo com o procedimento convencional do vendedor. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 8,8 mg, 22 mg ou 44 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado com cerca de 12 g de P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 7
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com mistura de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) e curadas de acordo com o procedimento convencional do vendedor. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 8,8 mg, 22 mg ou 44 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 17 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 12 g de P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 8
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com pó de FEP (DuPont FEP 532) utilizando uma pistola electrostática. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 8,8 mg, 22 mg ou 44 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 12 g de P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 9
Uma folha de alumínio com 0,46 mm de espessura convencional é revestida por vaporização com FEP-Benzoguanamina e curada. Esta folha é, depois, mergulhada nas latas. Estas latas são depois purgadas de ar, as válvulas amolgadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 8,8 mg, 22 mg ou 44 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 6,4 mg de xinafoato de salmeterol em cerca de 12 g de P134a, através da válvula. 18
Exemplo de Referência 10
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com uma dispersão aquosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) e curadas. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 8,8 mg, 22 mg ou 44 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 12 g de P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 11
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com mistura de PTFE-PES (Du-Pont) como uma camada única e curadas de acordo com o procedimento convencional do vendedor. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 5,5 mg, 13,8 mg ou 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 8 g de P134a, através da válvula. 19
Exemplo de Referência 12
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com mistura de PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) e curada de acordo com o procedimento convencional do vendedor. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 5,5 mg, 13,8 mg ou 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 8 g de P134a, através da válvula.
Exemplo de Referência 13
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com FEP em pó (DuPont FEP 532) utilizando uma pistola electrostática. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são então purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 5,5 mg, 13,8 mg ou 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 8 g de P134a, através da válvula. 20
Exemplo de Referência 14
Uma folha de alumínio com 0,46 mm de espessura convencional é revestida por vaporização com FEP-Benzoguanamina e curada. Esta folha é, depois, mergulhada nas latas. Estas latas são depois purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão com cerca de 5,5 mg, 13,8 mg ou 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado, em cerca de 8 g de Pl34a, através da válvula.
Exemplo de Referência 15
As latas de MDI de 12,5 mL convencionais (Presspart Inc., Cary NC) são revestidas por vaporização com uma dispersão aquosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) e curadas. A espessura do revestimento está, aproximadamente, entre 1 ym e, aproximadamente, 20 ym. Estas latas são, então, purgadas de ar, as válvulas cravadas no local e é colocada no interior uma suspensão de cerca de 5,5 mg, 13,8 mg ou 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizada com cerca de 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado em cerca de 8 g de P134a, através da válvula.
Exemplos de Referência 16-20
Os Exemplos de Referência 3 até 7 são repetidos, excepto no facto de que a suspensão com cerca de 13,3 mg de propionato de fluticasona micronizada em cerca de 21,4 g de P227 ser introduzida através da válvula. 21
Exemplos de Referência 21-25
Os Exemplos de Referência 3 até 7 são repetidos, excepto no facto de serem colocadas 66 mg ou 6, 6 mg de proprionato de fluticasona micronizadas em cerca de 182 mg de etanol e cerca de 18,2 g de P134a através da válvula.
Exemplos 1-24
Os Exemplos de Referência 3 até 27 são repetidos, excepto no facto de serem utilizadas latas de MDI de 12,5 mL modificadas contendo uma base, substancialmente, elipsoidal (Presspart Inc., Cary NC).
Verificou-se que a distribuição de dose a partir dos MDI testados sob condições de utilização simulada era constante em comparação com os MDI de controlo cheios em latas não revestidas, que exibem uma diminuição significativa na dose distribuída através da utilização.
Lisboa, 9 de Fevereiro de 2007 22

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Inalador doseador compreendendo uma lata, uma tampa cravada a cobrir a boca da lata e uma válvula doseadora de fármaco, para administrar uma formulação de fármaco por inalação compreendendo propionato de fluticasona ou um seu solvato fisiologicamente aceitável e um propulsor fluorocarbonado, opcionalmente, em combinação com um ou mais de outros agentes farmacologicamente activos, em que a referida lata do inalador doseador possui todas as suas superfícies internas revestidas com um ou mais polímeros fluorocarbonados, opcionalmente, em combinação com um ou mais polímeros não fluorocarbonados, caracterizado por a referida lata ser de alumínio reforçado ou liga de alumínio, por possuir uma tendência reduzida para se deformar sob temperaturas elevadas, compreendendo uma base, substancialmente, elipsoidal.
  2. 2. Inalador de acordo com a reivindicação 1, em que a referida lata possui todas as suas superfícies internas revestidas com um ou mais polímeros fluorocarbonados em combinação com um ou mais polímeros não fluorocarbonados.
  3. 3. Inalador de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 2, em que o referido polímero fluorocarbonado é um polímero perfluorocarbonado.
  4. 4. Inalador de acordo com a Reivindicação 3, em que o referido polímero fluorocarbonado é seleccionado de PTFE, PFA, FEP e suas misturas. 1
  5. 5. Inalador de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2 a 4, em que o revestimento é uma mistura do(s) referido(s) polímero(s) fluorocarbonado(s) com um polímero não fluorocarbonado, seleccionado de poliamida, poliimida, poliétersulfona, poli(sulfureto de fenileno) e resinas termorreguladoras de amina-formaldeído.
  6. 6. Inalador de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2 a 5, em que o revestimento é uma mistura de PTFE e poliétersulfona.
  7. 7. Inalador de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2 a 4, em que o revestimento é uma mistura de PTFE/FEP/poliamidaimida.
  8. 8. Inalador de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2 a 4, em que a mistura de revestimento é FEP-benzoguanamina.
  9. 9. Inalador de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento é PFA ou FEP puros. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2007 2
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