CZ325897A3

CZ325897A3 - Inhalátor, inhalační systém a jeho použití

Info

Publication number: CZ325897A3
Application number: CZ973258A
Authority: CZ
Inventors: Ian C. Ashurst; Craig S. Herman; Michael T. Riebe; Li Li-Bovet
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc.
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 1998-03-18
Also published as: EP1084726A3; US20030138559A1; KR100394299B1; UA51649C2; MX9707862A; ES2276736T3; HUP9802278A2; ATE220338T1; PT1166811E; BG101972A; NO974735D0; OA10624A; ES2179190T3; SK284448B6; JP2001231861A; US6253762B1; US6546928B1; AU718576B2; SK139097A3; EP1769819A3

Description

Inhalátor, inhalační systém a jeho použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká inhalátoru odměřené dávky pro inhalaci léku do dýchacího traktu. Předkládaný vynález se 5 dále týká inhalačniho systému, který zahrnuje inhalátor podle n? vynálezu, a použití tohoto systému pro léčení dýchacích onemocnění.

'*»

Dosavadní stav techniky

Léky pro léčení respiračních a nosních onemocnění jsou často podávány ve formě aerosolu skrz ústa nebo nos. Jedním Široce používaným postupem pro podávání těchto aerosolových lékových forem je vytvoření suspenze léku jako jemně mletého prášku ve zkapalněném plynu který j'e . ..15 . . .

označován jako hnací činidlo. Suspenze je uskladněna v utěsněném kontejneru, který .je schopen vydržet tlak požadovaný pro udržení hnacího činidla v kapalném stavu. Suspenze je vydávána prostřednictvím aktivace dávkovacího odměřovacího ventilu připevněného ke kontejneru.

. 20

Odměřovací ventil může být konstruován tak, aby konzistentně uvolňoval pevné, předem stanovené množství „lékové formy po každé aktivaci. Jak je suspenze vytlačována z kontejneru skrz dávkovači odměřovací ventil prostřednictvím 25 vysokého tlaku par hnacího činidla, hnací činidlo se rychle odpařuje, přičemž s sebou nese rychle se pohybující mrak velmi jemných částic lékové formy. Tento mrak částic je veden * do nosu nebo do úst pacienta prostřednictvím usměrňujícího zařízení, jako je například válec nebo kužel s otevřeným 20 koncem. Současně s aktivací aerosolového dávkovacího odměřovacího ventilu pacient inhaluje částice léku do plic

• 4		• 4 »	4»	***«
• 4	•	4 4 4 ·	4 4	4
4	•	4 4 4	4 ·	4 4	4
4	4	• 4	• 4	• 4*4	•
• 4	4	« 4	•	•
4 *		• 4 4 * 4 · 4	4 ·	4

nebo nosní dutiny. Systémy podávání léku tímto způsobem jsou známé jako inhalátory odměřených dávek (MDI) . Obecný odborný základ pro tuto formu terapie lze nalézt, například, v Respirátory Drug Delivery, Peter Byron, CRC Press, Boča 5 Raton, FL (1990).

Pacienti často spoléhají na lék podávaný prostřednictvím MDI pro rychlé ošetřeni respiračnich onemocněni, která jsou vyčerpávající a v některých případech dokonce ohrožuji život. Proto je podstatné, aby předepsaná θ dávka aerosolového léku podávaného pacientovi konzistentně splňovala specifikaci uváděnou výrobcem a splňovala požadavky FDA a dalších kontrolních orgánů. To znamená, že každá dávka v nádobce musí být stejná v rozsahu přísných tolerancí.

Některé aerosolové léky mají sklon ' přilnout k vnitřním povrchům, to jest stěnám nádobky, ventilů a víček, v MDI. To může vést k tomu, že pacient dostane podstatně méně než je předepsané množství léku po každé aktivaci MDI. Tento problém je zejména aktuální u systémů hnacích činidel na bázi θ hydrofluoroalkanu (rovněž známý jednoduše jako fluorovaný uhlovodík), například P134a a P227, které byly vyvinuty v nedávných letech, aby nahradily chlorované a fluorované uhlovodíky, jako jsou Pil, P114 a P12.

Překvapivě bylo zjištěno, že potažení vnitřních 5 povrchů nádobky MDI fluorouhlovodíkovým polymerem podstatně omezí nebo v podstatě odstraní problém lnuti nebo ukládání flutikasonpropionátu na stěnách nádobky a tím zajisti konzistentní podávání léku v aerosolu z MDI.

• v v w v ·· ♦·· ·»· ···· ·· ·

Podstata vynálezu

Podle vynálezu je tedy navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze'svých vnitřních povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovými polymery, 5 případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery, pro rozptýlení inhalační lékové formy zahrnující flutikasonpropionát, nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími 10 farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty.

Termín inhalátor odměřených dávek nebo MDI označuje jednotku zahrnující nádobku, nasazené vičko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovací ventil umístěný ve víčku, zatímco termín MDI systém zahrnuje také .vhodné usměrňovači zařízení. Termín MDI nádobka označuje kontejner bez víčka a ventilu. Termín lékový odměřovací ventil nebo MDI ventil označuje ventil a jemu přidružené mechanismy, 2q které podávají předem stanovené množství lékové formy z MDI po každé aktivaci. Usměrňovači zařízeni může zahrnovat, například, ovládací zařízení pro ventil a válcový nebo kuželový průchod, skrz který může být lék dopravován z naplněné MDI nádobky přes MDI ventil do nosu nebo úst pacienta, například ovladač s náústkem. Vztah mezi částmi typického MDI je ilustrován v US patentu č. 5,261,538, který je začleněn do- tohoto popisu prostřednictvím odkazu.

Termín fluorouhlovodíkové polymery označuje polymer, ve kterém byl jeden nebo více atomů vodíku v 30 uhlovodíkovém řetězci nahrazen atomy fluoru. To znamená, že

4 *	*44·	4	V v	w w
• 4	*	• 44 4	• ·
4	• · ·	• ·	• ·
• ·	• ·	4 4	44 *	•
• 4	•	4 4	•	*
V	···	•·· 4 4 4 4	4 4	•

fluorouhlovodíkové polymery zahrnuji polymery perfluorovaného uhlovodíku, částečně fluorovaného uhlovodíku, chlorovaného a fluorovaného uhlovodíku, částečně chlorovaného a fluorovaného uhlovodíku nebo další jejich deriváty s halogenovými substituenty. Fluorouhlovodíkové polymery mohou být rozvětvené, homopolymery nebo kopolymery.

US patent č. 4,335,121, začleněný do tohoto spisu prostřednictvím odkazu, popisuje proti zánětlivou steroidní sloučeninu známou pod chemickým názvem [(6a, 11b, 16a, 17a)-6, 9-difluoro-ll-hydroxy-16-metyl-3-oxo17-(1-oxopropoxy) androsta-1, 4-dien-17-karbothiokyselina, S-fluromethylester a pod obecným názvem flutikasonpropionát. Flutikasonpropionát v aerosolové formě již byl přijat lékařskou obcí jako použitelný při léčeni astmatu a je prodáván pod obchodními názvy Flovent.”' a Flonase. Flutikasonpropionát může být rovněž použit ve formě fyziologicky přijatelného solvátu.

Termín léková forma označuje flutikasonpropionát (nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát), připadne v kombinaci s jedním nebo více farmakologicky aktivními činidly, jako jsou další proti zánětlivá činidla, analgetická činidla, nebo dalšími respiračnímiléky, a případně obsahuje jeden nebo více excipientů, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo. Termín excipienty zde označuj.e chemická činidla, která máji malou nebo žádnou farmakologickou aktivitu (pro použitá množství), která ale zlepšují lékovou formu nebo činnost MDI systému. Tak například excipienty zahrnují, ale nejsou omezeny na, povrchově aktivní činidla, konzervační činidla, příchutě, antioxidační činidla, činidla působící ··· « * · ·· · ·!»· • · · · • · · · ♦

99 9

99

9999 proti shlukování, a pomocná rozpouštědla, jako je etanol a dietyleter,

Vhodná povrchově aktivní činidla jsou v oboru obecně známá, například, povrchově aktivní činidla popsaná v evropské patentové přihlášce č. 0327777. Množství použitého povrchově aktivního činidla je výhodně v rozsahu 0,001 % až 50 % hmotnostních vzhledem k léku, zvláště výhodně 0,05 až 5 % hmotnostních. Zvláště výhodným povrchově aktivním činidlem je 1,2-di[7-(F-hexyl) hexanoyl]-glycero-3-fosfoN,Ν',N-trimetyletanolamin, které je rovněž známé jako 3, 5, 9-trioxa-4-fosfadckosan-l-aminum, 17, 17, 18, 18, 19,19, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 22-tridekafluoro-7[(8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 13-tridekafluoro-l-oxotridecyl)oxy] 4-hydroxy-N,N,N-trimethyl-10-οχο-, vnitřní sůl, 4-oxid.

Polární pomocné rozpouštědlo, jako jsou C_:__£alifatické alkoholy a polyoly, například etanol, isopropanol a propylenglykol, výhodně etanol, může být zahrnuto v lékové formě v požadovaném množství buď jako jediný excipient nebo vedle dalších excipientů, jako jsou povrchově aktivní činidla. Výhodně může léková forma obsahovat 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti, hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, například etanolu, zvláště výhodně 0,1 až 5 % hmotnostních, například kolem 0,1 až 1 % hmotnostního.

Jak je osobám v oboru zcela zřejmé může léková forma pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahovat, pokud je to žádoucí, flutikasonpropionát (nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát) v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly. Tyto léky mohou být vybrány z jakéhokoliv vhodného léku použitelného při inhalační terapii. Vhodné léky tedy mohou být vybrány, například, z ·· 9999

Φ ·

6Φ · ·· · · φ... Φ φ Φ Φ • · · φ φ · · φφ ΦΦΦ Φ·· ΦΦΦΦ ·· φ analgetik, jako je například kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl nebo morfin; anginózních přípravků, jako je například diltiazem; proti alergických činidel, jako je například kromoglykát, ketotifen nebo nedokromil; proti infekčních činidel, jako jsou například cefalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin; antihistaminů, jako je například methapyrilen; proti zánětlivých činidel, jako je například beklomethason (například dipropionát), flunisolid, budesonid, tipredan nebo triamcinolonacetonid; antitusiv, jako je například noskapin; bronchodilatačnich látek, jako je například salbutamol, salmeterol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetharin, 'tulobuterol, orciprenalin, nebo (-)-4amino-3,5-dichloro-a[ [ [6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]benzenemetanol; diuretik, jako je například amilorid; anticholinergentů, jako je například ipratropium, atropin nebo oxitropium; hormonů, jako je například kortison, hydrokortison nebo prednisolon; xantinů, jako je například aminofylin, cholinteofyllinát, lysinteofyllinát nebo teofyllin, a terapeutických proteinů a peptidů, jako je například insulin a glukagon. Osobám v oboru .znalým by mělo být zřejmé, že tam kde je-to vhodné mohou být léky použity ve formě solí {například jako soli alkalických kovů nebo aminů nebo jako soli s kyselinou) nebo jako estery (například nízkoalkylované estery) nebo jako solváty (například hydráty) pro optimalizaci aktivity a/nebo stability léku a/nebo pro minimalizaci rozpustnosti léku v hnacím činidlu.

4444

Zvláště výhodné lékové formy obsahují flutikasonpropionát ' (nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát) v kombinaci s. bronchodilatační látkou, jako je salbutamol (například jako volný základ nebo sulfátová sůl) 5 nebo salmeterol (například jako xinafoátová sůl) .

Obzvláště výhodnou lékovou kombinací

flutikasonpropiónát a salmeterolxinafoát.

Zde použitý termín hnací činidla označuje farmakologicky netečné kapaliny s teplotami varu od přibližně teploty místnosti (25°C) do přibližně -25°C, které samostatně nebo v kombinaci vytvářejí vysoký tlak par při teplotě místnosti. Po aktivaci MDI systému vytlačuje vysoký- tlak par hnacího činidla v MDI odměřené množství lékové formy ven skrz odměřovací ventil a potom se hnací činidlo velmi rychle odpařuje, přičemž rozptyluje částice léku. Hnací činidla použitá podle předkládaného vynálezu jsou fluorované uhlovodíky s nízkou teplotou varu, zejména

1,1,1,2-tetrafluoroetan rovněž známý jako hnací činidlo

134a nebo P 134a a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan rovněž, známý jako hnací činidlo 227 nebo P227.

Lékové formy pro použití podle předkládaného vynálezu mohou být bez nebo v podstatě bez excipientů, například povrchově aktivních činidel a pomocných rozpouštědel a podobně. Takové lékové formy jsou výhodné, protože mohou být v podstatě bez chuti a zabarvení, mohou být méně dráždivě a méně toxické než formy obsahující excipient. Tedy výhodná léková forma sestává v podstatě z flutikasonpropionátu, nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu,· případně v kombinaci s jedním.nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, zejména salmeterolem (například ve formě xinafoátové soli), a ·· ··«· • · * » • · *«· • ♦ · ♦ • · · ··· ·

	« v
• ·	• ·
	• ♦
• ♦	«·♦
•	•
	« ·

fluorouhlovodíkového hnacího činidla. Výhodnými hnacími činidly jsou 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi, a zejména

1.1.1.2- tetrafluoroetan.

Další lékové formy pro použití podle předkládaného vynálezu mohou být bez nebo v podstatě bez povrchově aktivního činidla, Tedy další výhodná léková forma zahrnuje nebo sestává v podstatě z flutikasonpropionátu (nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu), případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, fluorouhlovodíkového hnacího činidla a z 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato forma je v podstatě bez povrchově aktivního činidla. Výhodnými hnacími činidly jsou

1.1.1.2- tetrafiuoroetan, 1,1,1,2,3, 3,3-heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi, a zejména 1,1,1,2-tetrafluoroetan nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan.

Nej častěji jsou MDI nádobka a vičko vyrobeny z hliníku nebo slitiny hliníku, ačkoliv mohou být použity i jiné kovy, které nejsou nepříznivě ovlivňovány lékovou formou, například nerezová ocel, slitina mědi nebo pocínovaný plech. MDI může být rovněž vyroben ze skla nebo plastu. Výhodně jsou ale MDI nádoby použité podle předkládaného vynálezu, vyrobeny z hliníku nebo jeho slitiny. Výhodně může být použita MDI nádobka z tvrzeného hliníku nebo slitiny hliníku. Takové tvrzené MDI nádobky jsou schopné vydržet obzvláště náročné podmínky při potahování a vytvrzování, například zvláště vysoké teploty, které mohou být požadovány pro určité fluorouhlovodíkové polymery. Tvrzené MDI nádobky, které mají snížený sklon k poškozeni při vysokých teplotách,

··		• ··		wwww
•	•	*	»· · ·	• ·	•
«	•		• *	• ·	•
•	•	• ·	• ·		«
•	•	♦	• ·	•	*
		·«·	····♦·♦	«·

zahrnují MDI nádobky s bočními stěnami a základnou se zvětšenou tloušťkou a MDI nádobky s v podstatě eliptickou základnou (což zvětšuje úhel mezi bočními stěnami a základnou nádobky) spíše než s polokulovou základnou standardních MDI nádobek. MDI nádobky mající eliptickou základnu nabízejí další výhodu v tom, že usnadňují proces potahování.

Lékovýodměřovací ventil sestává z dílů, které jsou obvykle vyrobeny z nerezové oceli, polymeru farmakologicky netečnému a odolnému proti hnacímu Činidlu, jako je acetal, polyamid (například Nylon¹⁵¹), polykarbonát, polyester, fluorouhlovodíkový polymer (například Teflon'¹), nebo z kombinací těchto materiálů. Dále jsou v tomto ventilu a .kolem, tohoto ventilu použita 'těsnění a O kroužky z různých materiálů (například nitrilových pryží, polyuretanu, acetylové pryskyřice, fluorouhlovodíkových' polymerů) nebo dalších elastomerních materiálů.

Fluorouhlovodíkové polymery pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují fluorouhlovodíkové polymery, které jsou vytvořeny z násobků jedné nebo více následujících monomerických jednotek: tetrafluoroetylen (PTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), perfluoroalkoxyalkan (PFA), etylentetrafluoroetylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), a chlorovaný etylentetrafluoretylen. Fluorované polymery, které mají relativně velký poměr atomů fluoru k atomům uhlíku, jako jsou perfluorouhlovodíkové polymery, například PTFE,· PFA a FEP, jsou výhodné.

Fluorovaný polymer může být smíchán s nefluorovanými polymery, jako jsou' polyamidy, polyimidy, polyetersulfony, polyfenylensulfidy a aminformaldehydové termosetové pryskyřice. Tyto přídavné polymery zlepšují adhezi polymerního potahu na stěny nádobky. Výhodnými směsmi polymerů jsou PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyetersulfon (PES) a FEP/benzoguanamid.

Zvláště výhodnými potahy jsou čistý PFA, FEP a směsi PTFE a polyetersulfonu (PES).

Fluorouhlovodíkové polymery jsou prodávány pod obchodními značkami, . jako je Teflon'*, Tefzel®¹, Halar”, Hostaflon*, Polyflon” a Neofloh*. Stupně polymeru zarhnují FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-polyamidimid DuPont 856P23485, FEP prášek DuPont 532 a PFA Hoechst 6900n. Tloušťka potahu je v rozsahu od přibližně 1 pm do přibližně 100 pm,' například 1 pm až 25 pm. Potahy mohou být nanášeny v jedné nebo více potahových vrstvách.

Výhodně jsou fluorouhlovodíkové polymery pro·použiti podle předkládaného vynálezu potaženy na MDI nádobky vyrobené z kovu, zejména na MDI nádobky vyrobené z hliníku nebo jeho slitiny.

Velikost · částic částicového léku (například mikromletého) by měla být taková, aby umožňovala inhalování v podstatě veškerého léku do plic při podání aerosolové formy a tudíž bude menší než 100 pm, výhodně menší než 20 pm a zvláště' výhodně v rozsahu 1 až 10 pm, například 1 až 5 pm.

Finální léková forma výhodně obsahuje 0,005 až 10 % hmotnostních, zejména 0,005 ' až 5 % hmotnostních a zvláště výhodně 0,01 až 1,0 % hmotnostního léku vzhledem k celkové hmotnosti' formy.

Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo • ···♦ všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery, pro rozptýlení inhalační lékové formy . zahrnující flutikasonpropionát, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními - činidly a jedním nebo více excipienty..

Zvláštním aspektem .předkládaného vynálezu je MDI, který má část nebo v podstatě všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy s PFA nebo FEP, nebo míchanými fluoropolymerickými pryskyřicovými systémy, jako je' PTFE-PES, s nebo bez základního potahu z polyamidimidu nebo polyetersulfonu pro podávání lékové formy, jak je definováno výše. Výhodné lékové formy pro· použití v tomto MDI sestávají v podstatě z. flutikasonpropionátu (nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu), případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, zejména salmeterolem (například ve formě xinafoátové soli), a fluorouhlovodíkového hnacího činidla, zejména jako je 1,1,1,2^tetrafluoroetan,. 1,1,1, 2, 3, 3,3-heptafluoropropan nebo jejich směsi,, a zejména 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Výhodně je MDI nádobka vyrobena z hliníku nebo jeho slitiny.

MDI nádobka může být potažena prostřednictvím v oboru známých kovových potahů. Například kov, jako je hliník nebo nerezová ocel, může být předem potažen jako vinutý materiál a vytvrzen předtím, než je lisován nebo tažen do tvaru nádobky. Tento postup je velmi vhodný pro velkoobjemovou výrobu a to ze dvou důvodů. Za prvé obor potahování vinutého materiálu je dobře rozvinutý a několik výrobců může dodat potažené kovové

111» vinuté materiály s vysokými standardy stálosti a ve velkém rozsahu tlouštěk. Za druhé může být předem potažený materiál lisován nebo tažen s vysokými rychlostmi a přesností v podstatě stejnými 'postupy, které jsou používané pro taženi nebo lisováni nepotaženého materiálu.

Další technikou pro získání potažených nádobek je elektrostatické potahování suchým práškem nebo rozprašováni, které se provádí uvnitř MDI nádobek s potahovými směsmi fluorovaného polymeru a polymeru, a potom vytvrzování. Předem *·θ vytvořené. MDI nádobky mohou .být rovněž ponořeny do potahové směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru a vytvrzeny, čímž se stanou potaženými na vnitřku a vnějšku. Směs fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru může být rovněž nalita dovnitř MDI nádobek a potom odvedena ven, přičemž

Ί 5 zanechává vnitřky s polymerickým potahem..· Výhodně,- pro usnadněni výroby, jsou MDI nádobky potahovány rozprašováním směsi fluorovaného polymeru a polymeru.

Směs fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru může být rovněž vytvořena na miste na stěnách nádobky s použitím 2° plazmové polymerace fluorouhlovodikových monomerů. Film fluorouhlovodíkového polymeru může., být nafouknut dovnitř MDI nádobek, aby zde tvořil kapsu. Různé fluorouhlovodíkové polymery, jako je ETFE, FEP a PTFE, jsou dosažitelné ve formě filmu.

Vhodná teplota vytvrzování je závislá na směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru, vybrané pro potahování, a na použitém způsobu potahování. Ovšem pro potahováni vinutých materiálů a pro potahování rozprašováním 30 jsou obvykle požadovány teploty překračující teplotu taveni polymeru, například přibližně 50°C nad teplotou taveni, po dobu až kolem 20 minut,

• ·	• · · ·	• · ·	·· ···
♦ to	9	* · 9 9	to· «
• *	9 99	9 9	9 9·
• *	9 9	• ·	• to · * to
* i	9	• to	• ·
	99·	··· to·*·	«» to

jako js kolem 5 až 10 minut, například kolem 8 minut, nebo podle požadavků. Pro shora uváděné výhodné a zvláště výhodné směsi fluorouhlovodikového polymeru a polymeru jsou vhodné teploty vytvrzování v rozsahu od přibližně 300°C do přibližně 400°C, například kolem 350°C až 380°C, pro plazmovou polymeraci mohou být použity typicky teploty v rozsahu od přibližně 20°C do přibližně .100°C.

MDI popisované v tomto popisu mohou být vytvořeny postupy .v oboru známými (například viz Byron výše, a US patent č. 5,345,980) při nahrazení běžných'nádobek nádobkami potaženými směsí fluorovaného polymeru a polymeru. To znamená, že flutikasonpropionát a další složky lékové formy jsou naplněny do aerosolové nádobky potažené směsí fluorovaného polymeru a polymeru. Tato nádobka je osazena sestavou víčka, která je usazována· na místě. Suspenze léku, ve fluorouhlovodíkovém hnacím činidle v kapalné formě může být přiváděna skrz odměřovací. ventil, jak ,'je popisováno v US 5,345,980, který je začleněn do tohoto popisu prostřednictvím odkazu.

V tomto popisu popisované MDI .s vnitřky potaženými směsí fluorouhlovodikového- polymeru a polymeru mohou být v lékařské praxi používány podobným způsobem jako nepotažené MDI, které jsou nyní klinicky používané. Ovšem zde popisované MDI jsou obzvláště vhodné k tomu, aby obsahovaly a vydávaly inhalační lékové formy s hnacími činidly, na bázi částečně fluorovaného alkenfluorovaného uhlovodíku, jako je například 134a, s málo nebo v podstatě s žádným excipientem, které mají sklon ukládat se nebo lnout k vnitřním stěnám a částem MDI systému. V určitých případech je výhodné podávat inhalační lék s v podstatě žádným excipientem, například když pacient * · může být alergický na excipient nebo když lék reaguje s excipientem.

MDI obsahující lékové formy popsané výše, MDI systémy a použití těchto MDI systémů pro léčení respiračních chorob,

c.

například astmatu, zahrnuji další aspekty předkládaného vynálezu.

Mělo by být zřejmé osobám v oboru znalým, že bez opuštěni podstaty vynálezu mohou být snadno provedeny různé úpravy zde popsaného vynálezu. Ochrana se samozřejmě vztahuje na celou podstatu popsanou v tomto popisu včetně jakýchkoliv takových úprav.

Následující neomezujici Příklady slouží pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu.

Ί C

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne.' Cary, NC) byly potaženy rozprašováním (Livingstone Coatings, 20 Charlotte, NC) základním potahem (DuPont 851-204) a vytvrzeny podle standardní maloobchodní procedury, potom, byly dále potaženy rozprašováním S bucf FEP nebo s PFA (DuPont 856-200 respektive 857-200) a vytvrzeny podle standardní maloobchodní procedury. Tloušťka potahu je přibližně 10 pm až 50 pm. Tyto 25 nádobky byly potom zbaveny vzduchu (viz PCT přihláška č.

WO94/22722 (PCT/EP94/00921)}, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 20 mg flutikasonpropionátu v přibližně 12 gm P134a.

• ·»·*

Příklad 2

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech (United Aluminium) byl potažen rozprašováním (DuPont, Wilmington, DE) s FEP (DuPont 856-200) a vytvrzen. Tento plech byl potom β hlubokým tažením tvarován na nádobky (Presspart lne., Cary, NC) . Tloušťka potahu byla přibližně 10 pm až 50 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 40 mg flutikasonpropionátu v přibližně 12 gm P134a.

Přiklad 3

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní j-tj- - procedury.. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky, byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg. nebo 4,4 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 4'

Standardní 12,5 ml 'MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí

PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. .Tloušťka potahu byla mezi přibližně 25 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz, ventil byla naplněna suspenze přibližně '41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg nebo 4,4 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

• » »·»·

Příklad 5

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg nebo 4,4 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 6

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na_ místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně .41,0 mg, 21,.0 mg, 8,8 mg nebo. 4,4 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 7

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzi PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm.. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 41,0 mg, 21,0 mg,· 8,8 mg nebo .4,4 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 8

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto, nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně .8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 9

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy . rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu- byla mezi přibližně 1 pm a. přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g P134a.

Přiklad 10 .

Standardní 12,5· ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla 'naplněna suspenze přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g P134a.

• ·

Příklad 11

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 12

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně . 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12.g P134a.

Příklad 13'

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsi PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g P134a.

Příklad 14

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 um a přibližně 20 μη. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g P134a.

Příklad 15

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP .532) s. .použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně .1 um a přibližně 20 μη. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g P134a.

Přiklad 16

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz, ventil byla naplněna suspenze přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g P134a.

♦ · ·

Přiklad 17

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary,

NC) byly potaženy rozprašováním” s vodnou dispeřzí^PFA’ (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 μια - a přibližně 20 μιη. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 5,5 mg, '13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu s přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g P134a.

1.0

Příklady 19-22

Byly opakovány příklady 3 až 7 až na to, že skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 13,3 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 21,4 g P227,

1’5 ' Příklady 23 - 27 ......

Byly opakovány příklady 3 až 7 až na tož že skrz ventil bylo naplněno 66 mg, .nebo 6,6 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 182 mg etanolu a přibližně 18,2 g P134a. '

Příklady 28 - 52

Byly opakovány příklady 3 až 27 až na to, že byly použity upravené 12,5 ml MDI nádobky, které měly v podstatě eliptickou základnu (Presspart lne., Cary, NC) .

Bylo zjištěno, že podávaná dávka z MDI testovaných za simulovaných podmínek použití je konstantní ve srovnání s kontrolními MDI naplněnými do nepotažených nádobek, které vykazují podstatné snižováni podávané dávky během užívání.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních povrchů potaženy jedním nebo 'více fluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery, pro podání inhalační lékové formy zahrnující flutikasonpropionát, nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, a fluorouhlovodíkové

hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly X * nebo j edním nebo ) více excipienty. 2. Inhalátor podle nároku 1, vyznač u j i c i s e tím, že obsahuje uvedenou lékovou formu · . _3.__ Inhalátor podle nároku 2, vyznač ují c i s e

tím, že léková forma dále zahrnuje povrchově aktivní činidlo.

4. Inhalátor podle nároku 2 nebo 3, v y z zahrnuje n a č u j polární pc ící jmocné s e tím, že léková forma dále 0 ro zpouštědlo. • 5. Inhalátor podle nároku 2, vy z n a č u jící s e t i m , že léková forma dále zahrnuj e 0,01 až 5 %

hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato léková forma je v podstatě bez 5 povrchově aktivního činidla.

6. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 2 až

5,vyznačující se tím, že léková forma zahrnuje flutikasonpropionát nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát v kombinaci s bronchodilataČní látkou nebo 0 proti alergickým činidlem.

* · ·

4 4 4··

7. Inhalátor podle nároku 6, vyznačující se tím, že léková forma zahrnuje flutikasonpropíonát v “kombinaci’· se'salmetero-lxinafoátem.

8. Inhalátor podle nároku 2,vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě z
4 . flutikasonpropionátu nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, a z fluorouhlovodíkového hnacího činidla.

9. Inhalátor podle nároku 8, vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě z flutikasonpropionátu nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu v kombinaci s bronchodilatační látkou nebo proti j_5 ---alergickým činidlem.

10. Inhalátor podle nároku 9, vyznačující se tím, že léková forma' sestává v podstatě z flutikasonpropionátu nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu v kombinaci se salmeterolem nebo jeho fyziologicky ^á přijatelnou solí.

11. Inhalátor podle nároku 10, vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě z flutikasonpropionátu v kombinaci se salmeterolxinafoátem.

25 12. Inhalátor podle nároku 2, vyznačující se tím, že léková forma sestává z flutikasonpropionátu nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu ' a z fluorouhlovodíkového hnacího činidla.

♦ ·

13. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkovým • hnacím- činidlem - - je·. 1,1,1, 2-tetrafluoroetan...... .nebo

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro'n-propan nebo jejich směsi.
5 , ,

14. Inhalátor podle nároku 13, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkovým hnacím činidlem je

1,1,1,2-tetrafluoroetan.

15. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až IQ 14,vyznačující se tím, že zahrnuje nádobku vyrobenou z kovu, u které část nebo všechny vnitřní kovové povrchy jsou potaženy.

16. Inhalátor podle nároku 15, v.yznačující se t i m , že kovem je hliník nebo jeho slitina.

15..... - - · . .....

17. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyzná, čuj ící se- tím, že fluorouhlovodíkovým polymerem je perfluorouhlovodíkový polymer.

18. Inhalátor podle nároku 17, vyznačuj ící s e 20' t i m , že fluorouhlovodíkový polymer je vybrán z PTFE’, PFA, FEP a jejich směsí. 19. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18,

vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkový polymer je v kombinaci s nefluorouhlovodíkovým polymerem 25 vybraným z polyamidimidu a polyetersulfonu.

20. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje v podstatě eliptickou základnu.

21. Inhalační systém odměřených dávek, vyznačující se tím, že zahrnuje inhalátor ' podle kterého-koliv z nároků 1 až·- 20 nasazený,....do_. vhodného usměrňovacího zařízení pro orální nebo nosní inhalaci lékové 5 formy.

22. Použití inhalačního systému odměřených dávek .podle nároku 21 pro léčení respiračních onemocnění.

Zastupuje :