KR19980703849A - 플루티카손 프로피오네이트용 계량 흡입기 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 플루티카손 프로피오네이트, 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물, 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 함유하는 흡입 약제를 투약하기 위한, 내표면의 일부 또는 전부가 1종 이상의 플루오로카본 중합체로, 또한 임의로 1종 이상의 비-플루오로카본 중합체로 코팅된 계량 흡입기에 관한 것이다.

Description

플루티카손 프로피오네이트용 계량 흡입기
호흡기 및 비부(鼻部) 질환 치료용 약제는 주로 입 또는 코를 통해 에어로졸 제제로 투여된다. 그러한 에어로졸 약제의 널리 사용되는 투약법 중 하나는 추진제로서 알려진 액화 가스 중의 미분말로서 약물 현탁액제를 제조하는 방법이다. 그러한 현탁액은 추진제를 액체로서 유지하는데 필요한 압력을 견딜 수 있는 밀폐 용기에 저장된다. 그 현탁액은 용기에 부착된 계량 밸브의 활성화에 의해 분산된다.
계량 밸브는 각각의 활성화시에 일정량의 약제를 일정하게 방출하도록 설계될 수 있다. 현탁액이 추진제의 고증기압에 의해 계량 밸브를 통해 용기로부터 뿜어져 나올 때, 추진제는 약제의 극미세 입자의 고속 연무를 남기면서 급속히 기화한다. 이 입자들의 연무는 실린더 또는 개방 말단 원뿔과 같은 채널링 장치에 의해 환자의 코 또는 입으로 향한다. 에어로졸 계량 밸브의 활성화와 함께, 환자는 약물 입자를 폐 또는 비강으로 흡입한다. 이러한 방식의 약물 투약 시스템은 계량 흡입기(metered dose inhalers)(MDI's)로서 알려져 있다. 이러한 유형의 요법의 일반적인 설명에 대해서는 문헌[Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990)]을 참조하면 된다. .
환자는 종종 몸을 쇠약하게 하고, 때로는 생명을 위협하기도 하는 호흡기 질환의 신속한 치료를 위해 MDI's에 의해 전달되는 약물 치료에 의존한다. 그러므로, 환자에게 전달되는 에어로졸 약물의 처방량은 제조업자에 의해 제출된 특허 설명서에 일치되게 부합되어야 하고 FDA 및 다른 관리 기관의 조건에 맞아야 한다. 즉, 용기안의 매회 용량은 정밀 허용차내에서 동일하여야 한다.
일부 에어로졸 약물은 MDI의 내표면, 즉 용기, 밸브, 및 마개의 벽에 부착되는 경향이 있다. 이러한 경우 환자가 MDI의 각각의 활성화시에 처방량의 약물 보다 상당히 적은 양의 약물을 얻게 될 수가 있다. 이러한 문제는 P11, P114 및 P12와 같은 클로로플루오로카본을 대체하기 위해 최근에 개발 중인 히드로플루오로알칸(간단히 플루오로카본으로서 알려짐) 추진 시스템, 예를 들면 P134a 및 P227에 의해서 특히 심각해진다.
본 발명자들은 플루오로카본 중합체에 의한 MDI's의 내부 용기 표면의 코팅이 용기 벽 위의 플루티카손 프로피오네이트의 부착 또는 침착의 문제점을 상당히 감소시키거나 또는 본질적으로 제거하며, 따라서 MDI로부터 에어로졸 약물을 일정하게 전달할 수 있게 한다는 사실을 알아내었다.
발명의 요약
본 발명은 플루티카손 프로피오네이트, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 함유하는 흡입 약제를 투약하기 위한, 내표면의 일부 또는 전부가 1종 이상의 플루오로카본 중합체로, 또한 임의로 1종 이상의 비-플루오로카본 중합체로 코팅된 계량 흡입기에 관한 것이다.
계량 흡입기 또는 MDI란 용어는 용기, 용기의 입구를 막는 크림프된 마개, 및 그 마개에 놓여있는 약물 계량 밸브로 이루어진 장치를 의미하며, MDI 시스템이란 용어는 또한 적합한 채널링 장치를 포함한다. MDI 용기란 용어는 마개 및 밸브 없는 용기를 의미한다. 계량 밸브 또는 MDI 밸브란 용어는 각 활성화시에 MDI로부터 일정량의 약제를 전달하는 밸브 및 그의 관련 메카니즘에 관한 것이다. 채널링 장치는 예를 들면 마우스피스 작동기와 같은, 밸브용 작동 장치 및 충전된 MDI 용기로부터 MDI 밸브를 통해 환자의 코 또는 입으로 약물을 전달할 수 있는 원통 또는 원뿔형 통로로 이루어질 수 있다. 전형적인 MDI의 주요 부분에 대해서는 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,261,538호에 예시되어 있다.
플루오로카본 중합체란 용어는 탄화수소 사슬의 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자에 의해 치환된 중합체를 의미한다. 따라서, 플루오로카본 중합체란 용어는 퍼플루오로카본, 히드로플루오로카본, 클로로플루오로카본, 히드로-클로로플루오로카본 중합체 또는 그의 다른 할로겐 치환 유도체를 포함한다. 플루오로카본 중합체는 분지, 호모-중합체 또는 공중합체일 수 있다.
본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,335,121호에는 화학명 [(6a,11b,16a,17a)-6,9-디플루오로-11-히드록시-16-메틸-3-옥소-17-(1-옥소프로폭시) 안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티오산,S-플루오로메틸 에스테르 및 일반명 플루티카손 프로피오네이트로서 알려진 항염증성 스테로이드 화합물이 교시되어 있다. 에어로졸 형태의 플루티카손 프로피오네이트는 의료 단체에 의해 천식의 치료에 유용한 것으로서 허용되었으며 플로벤트 (Flovent) 및 플로나제 (Flonase)라는 상품명으로 시판되고 있다. 또한 플루티카손 프로피오네이트는 생리학상 허용되는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
약제란 용어는 임의로 다른 항염증약, 진통제 또는 다른 호흡기 계통 약물과 같은 1종 이상의 다른 약물 활성제와 배합되고 임의로 1종 이상의 부형제를 함유하는플루티카손 프로피오네이트 (또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물), 및 플루오로카본 추진제를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 부형제란 용어는 (사용된 양에 대해서) 약물 활성은 조금밖에 또는 전혀 갖지 않지만 약제 또는 MDI 시스템의 성능을 증강시키는 화학 약품을 의미한다. 부형제는, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 계면활성제, 보존제, 향미제, 항산화제, 응결 방지제, 및 보조 용매, 예를 들면 에탄올 및 디에틸 에테르가 있다.
적합한 계면활성제는 당업계에 일반적으로 알려진 것, 예를 들면 유럽 특허 출원 제0327777호에 기재된 계면활성제이다. 계면활성제의 사용량은 약물에 대해 0.0001 내지 50 % w/w, 특히 0.05 내지 5 % w/w의 비율이 바람직하다. 특히 유용한 계면활성제는 3,5,9-트리옥사-4-포스파도코산-1-아미늄,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-트리데카플루오로-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12, 13,13,13-트리데카플루오로-1-옥소트리데실)옥시]-4-히드록시-N,N,N-트리메틸-10-옥소-, 내부염, 4-옥사이드로서도 알려진 1,2-디[7-(F-헥실)헥사노일]-글리세로-3-포스포-N,N,N-트리메틸에탄올아민이다.
C2-6지방족 알코올 및 폴리올, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 에탄올과 같은 극성 보조 용매는 유일한 부형제로서 또는 계면활성제와 같은 다른 부형제 이외에 소정량으로 약제에 포함될 수 있다. 적합하게는, 약제는 예를 들면 추진제를 기준으로 0.01 내지 5 % w/w, 바람직하게는 0.1 내지 5 % w/w, 예를 들면 약 0.1 내지 1 % w/w의 극성 보조 용매, 예를 들면 에탄올을 함유할 수 있다.
당 업계의 숙련인은 본 발명에 사용하기 위한 약제가 필요시에 플루티카손 프로피오네이트 (또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물)를 1종 이상의 다른 약물 활성제와 함께 함유할 수 있다는 것을 알 것이다. 그러한 약물은 흡입 요법에 유용한 임의의 적합한 약물로부터 선택될 수 있다. 적절한 약물은 예를 들면 진통제, 예를 들면 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 앙기나 제제, 예를 들면 딜티아젬; 항알레르기성 물질, 예를 들면 크로모글리세이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염약, 예를 들면 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 펜타미딘; 항히스타민약, 예를 들면 메타피릴렌; 항염증약, 예를 들면 베클로메타손(예를 들면, 디프로피오네이트), 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단 또는 트리암시놀론 아세토니드; 진해제, 예를 들면 노스카핀; 기관지 확장제, 예를 들면 살부타몰, 살메테롤, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 터부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린, 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들면 아밀로리드; 콜린 억제제, 예를 들면 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예를 들면 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들면 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료용 단백질 및 펩티드, 예를 들면 인슐린 또는 글루카곤으로부터 선택될 수 있다. 필요한 경우, 의약의 활성 및(또는) 안정성을 최적화하고(하거나) 추진제 중의 의약의 용해성을 최소화하기 위하여 의약을 그의 염(예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염) 또는 에스테르(예를 들면, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물(예를 들면, 수화물)의 형태로 사용할 수 있다는 것은 당업계의 숙련인에게 자명한 사실이다.
특히 바람직한 약제는 플루티카손 프로피오네이트 (또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물)를 기관지 확장제, 예를 들면 살부타몰 (예를 들어, 유리 염기 또는 설페이트염으로서) 또는 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트염으로서)과 함께 함유한다.
특히 바람직한 약제 배합물은 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트이다.
본 명세서에 사용된 추진제란 용어는 실온에서 단독으로 또는 배합물로써 고증기압을 발휘하는 실온 부근(25 ℃) 내지 약 -25 ℃의 비점을 갖는 약리학적 불활성 액체를 의미한다. MDI 시스템의 활성화시에 MDI 중의 추진제의 고증기압은 계량된 약제를 계량 밸브를 통해 뿜어내고, 이어서 추진제는 약물 입자를 분산시키면서 매우 신속히 기화한다. 본 발명에서 사용된 추진제는 저비점 플루오로카본, 특히 추진제 134a 또는 P 134a로서도 알려진 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 추진제 227 또는 P 227로서도 알려진 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판이다.
본 발명에 사용하기 위한 약제는 제제화 부형제, 예를 들면 계면활성제 및 보조 용매 등을 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 그러한 약제는 실질적으로 풍미 및 향이 없고, 부형제 함유 제제 보다 자극 및 독성이 적을 수 있기 때문에 유리하다. 따라서, 바람직한 약제는 플루티카손 프로피오네이트, 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물을, 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제, 특히 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트염의 형태로), 및 플루오로카본 추진제와 함께 주성분으로 함유한다. 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다.
본 발명에서 사용하기 위한 다른 약제는 계면활성제를 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 따라서, 다른 바람직한 약제는 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않고, 알부테롤 (또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물)을 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제, 플루오로카본 추진제 및 추진제를 기준으로 한 0.01 내지 5 % w/w의 극성 보조 용매와 함께 함유하거나 또는 주성분으로 함유한다. 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물, 및 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판이다.
MDI 용기 및 마개는 종종 알루미늄 또는 알루미늄 합금으로 제조되지만, 약제에 영향을 미치지만 않는다면 스테인레스 강, 구리 합금 또는 주석 플레이트와 같은 것이 사용될 수도 있다. MDI 용기는 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수도 있다. 그러나, 바람직하게는 본 발명에서 사용된 MDI 용기는 알루미늄 또는 그의 합금으로 제조된다. 유리하게는, 강화 알루미늄 또는 알루미늄 합금 MDI 용기가 이용될 수 있다. 그러한 강화 MDI 용기는 특정 플루오로카본 중합체에 필요할 수 있는, 특히 가압 코팅 및 경화 조건, 예를 들면 특히 고온에 견딜 수 있다. 고온하에서 기형화되는 경향이 적은 강화된 MDI 용기로는 측벽 및 두께가 증가된 기재를 갖는 MDI 용기 및 표준 MDI 용기의 반구체 기재 보다는 실질적으로 타원체 기재(용기의 측벽과 기재 사이의 각도가 증가됨)를 갖는 MDI 용기를 들 수가 있다. 타원체 기재를 갖는 MDI 용기는 코팅 과정을 용이하게 하는 다른 잇점을 제공한다.
약물 계량 밸브는 일반적으로 스테인레스 강, 약리학상 불활성 및 추진제 내성 중합체, 예를 들면 아세탈, 폴리아미드(예를 들면, 나일론(Nylon)(등록상표)), 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 플루오로카본 중합체(예를 들면, 테플론(Teflon)(등록상표)) 또는 이들 물질의 배합물로 이루어진 부분으로 구성된다. 또한, 각종 재료(예를 들면, 니트릴 고무, 폴리우레탄, 아세틸 수지, 플루오로카본 중합체), 또는 다른 엘라스토머계 재료의 시일(seal) 및 O 고리가 밸브 내 및 주위에 이용된다.
본 발명에 사용하기 위한 플루오로카본 중합체로는 1종 이상의 다음 모노머 단위 복수개로 이루어진 플루오로카본 중합체를 포함한다: 테트라플루오로에틸렌(PTFE), 플루오르화 에틸렌 프로필렌(FEP), 퍼플루오로알콕시알칸(PFA), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 비닐리덴플루오라이드(PVDF), 및 염소화 에틸렌 테트라플루오로에틸렌. 퍼플루오로카본 중합체, 예를 들면 PTFE, PFA 및 FEP와 같은, 탄소에 대한 불소의 비율이 비교적 높은 플루오르화 중합체가 바람직하다.
플루오르화 중합체는 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌 설파이드 및 아민-포름알데히드 열경화성 수지와 같은 비-플루오르화 중합체와 혼합될 수 있다. 이러한 첨가된 중합체는 용기 벽에 대한 중합체 도료의 접착성을 개선시킨다. 바람직한 중합체 블렌드는 PTFE/FEP/폴리아미드이미드, PTFE/폴리에테르술폰(PES) 및 FEP-벤조구아나민이다.
특히 바람직한 도료는 순수한 PFA, FEP 및 PTFE와 폴리에테르술폰(PES)의 블렌드이다.
플루오로카본 중합체는 테플론(Teflon)(등록상표), 테프젤(Tefzel)(등록상표), 할라르(Halar)(등록상표), 호스타플론(Hostaflon)(등록상표), 폴리플론(Polyflon)(등록상표) 및 네오플론(Neoflon)(등록상표)과 같은 상품명으로 판매된다. 중합체의 등급으로는 FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-폴리아미드이미드 DuPont 856P23485, FEP 분말 DuPont 532, 및 PFA Hoechst 6900n을 들 수가 있다. 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 1 ㎜이다. 적합한 도막 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 예를 들면 1 ㎛ 내지 25 ㎛이다. 도료는 1층 이상의 도막으로 도포될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 플루오로카본 중합체는 금속제 MDI 용기, 특히 알루미늄 또는 그의 합금제 MDI 용기 상에 코팅된다.
미립상(예를 들면, 초미분쇄된) 약물의 입도는 에어로졸 제제 투여시에 실질적으로 모든 약물이 폐로 흡입되도록 하는 것이어야 하며, 그 입도는 100 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 특히 1-10 ㎛, 예를 들면 1-5 ㎛일 것이다.
최종 약제는 바람직하게는 제제의 총 중량에 대해 0.005-10 % w/w, 특히 0.005-5 % w/w, 특히 바람직하게는 0.01-1.0 % w/w의 비율로 약물을 함유한다.
본 발명의 다른 면은 플루티카손 프로피오네이트 및 플루오로카본 추진제를 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 함유하는 흡입 약제를 투약하기 위한, 내부 금속 표면의 일부 또는 전부가 1종 이상의 플루오로카본 중합체로, 또한 임의로 1종 이상의 비-플루오로카본 중합체로 코팅된 계량 흡입기에 관한 것이다.
본 발명의 특별한 면은 상기 정의한 약제를 투약하기 위한, 내부 금속 표면의 일부 또는 본질적으로 전부가 폴리아미드이미드 또는 폴리에테르술폰의 하도막의 존재 또는 부재하에 PFA 또는 FEP, 또는 PTFE-PES와 같은 혼합된 플루오로 중합체 수지계로 코팅된 MDI에 관한 것이다. 이러한 MDI에 사용하기 위한 바람직한 약제는 플루티카손 프로피오네이트 (또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물)를, 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제, 특히 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트염의 형태로), 및 플루오로카본 추진제, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 또는 이들의 혼합물, 및 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 주성분으로 함유한다. 바람직한 MDI 용기는 알루미늄 또는 그의 합금으로 이루어진 것이다.
MDI 용기는 금속 코팅업계에 공지된 수단에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 알루미늄 또는 스테인레스 강과 같은 금속이 용기 형태로 형압 또는 압신되기 전에 코일재로서 하도되고 경화될 수 있다. 이러한 방법은 2가지 이유로 대량 생산에 아주 적합하다. 첫째는, 코일재 코팅 기술은 잘 개발되어 있으며, 몇몇 제조업자들은 높은 표준 균일성으로 광범위한 두께로 금속 코일재 코팅을 실시할 수 있다. 둘째는, 하도된 소재는 비코팅된 소재를 압신 또는 형압시키는데 사용된 것과 본질적으로 동일한 방법에 의해 고속 및 고정밀도로 형압 또는 압신될 수 있다.
코팅된 용기를 얻기 위한 다른 기술은 코팅 플루오르화 중합체/중합체 블렌드의 제제로 예비 성형된 MDI 용기 내부를 정전 건조 분말 코팅시키거나 또는 분무 코팅시키고, 그후에 경화시키는 것이다. 예비 성형된 MDI 용기는 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드 코팅 제제에 침지되고 경화될 수 있으며, 따라서 내부 및 외부에 코팅되게 된다. 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드 제제는 MDI 용기 내부에 부어지고, 그후에 중합체 도막으로 내부에 남겨지면서 배수될 수도 있다. 통상적으로는, 제조 편의상 예비 성형된 MDI 용기를 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 분무 코팅한다.
플루오로카본 중합체/중합체 블렌드는 플루오로카본 단량체의 플라즈마 중합화를 이용하여 현장에서 용기 벽에서 형성될 수도 있다. 플루오로카본 중합체막은 MDI 용기 내부에 취입되어 자루 모양을 형성할 수 있다. ETFE, FEP 및 PTFE와 같은 각종 플루오로카본 중합체가 필름재로서 시판된다.
적절한 경화 온도는 코팅에 선택된 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드 및 이용된 코팅 방법에 좌우된다. 그러나, 코일 코팅 및 분무 코팅을 위해서 통상적으로는 중합체의 융점 이상의 온도, 예를 들면 융점 보다 약 50 ℃ 높은 온도를 약 20분 까지, 예를 들면 약 5 내지 10분, 예를 들면 8분 또는 필요한 시간 만큼 필요로 한다. 상기한 바람직한, 특히 바람직한 플루오로카본 중합체/중합체 블렌드에 대한 적당한 경화 온도는 약 300 내지 약 400 ℃, 예를 들면 약 350 내지 380 ℃가 적합한데 이는 통상적으로 약 20 내지 약 100 ℃의 플라즈마 중합화 온도가 사용될 수 있기 때문이다.
본 발명의 MDI's는 종래의 용기를 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 코팅된 것으로 대체하여 당업계의 방법(상기 Byron의 문헌 및 미국 특허 제5,345,980호 참조)에 의해 제조될 수 있다. 즉, 플루티카손 프로피오네이트 및 제제의 다른 성분은 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 코팅된 에어로졸 용기에 충전된다. 이 용기에는 적소에 크림프된 마개 조립체가 장착되어 있다. 액상의 플루오로카본 추진제 중의 약물의 현탁액은 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,345,980호에 개시된 바와 같이 계량 밸브를 통해 도입될 수 있다.
본 발명에서 제시된, 내부가 플루오르화 중합체/중합체 블렌드로 코팅된 MDI's는 현재의 비코팅된 MDI's와 마찬가지로 임상 용도로 의료업계에 이용될 수 있다. 그러나, 본 발명에서 제시된 MDI's는 MDI 시스템의 내벽 또는 부품에 부착 또는 고착되는 경향이 있는 부형제를 조금밖에 또는 본질적으로 함유하지 않은, 134a와 같은 히드로플루오로알칸 플루오로카본 추진제와 흡입 약제를 함유하고 투약시키는데 특히 유용하다. 특정 경우에, 예를 들면 환자가 부형제에 알레르기 반응을 일으킬 수 있거나 또는 약물이 부형제와 반응하는 경우에, 부형제를 본질적으로 함유하지 않은 흡입 약제를 투약시키는 것이 유리하다.
상기 제제를 함유하는 MDI's, MDI 시스템 및 호흡기 질환, 예를 들면 천식을 치료하기 위한 그러한 MDI 시스템의 용도는 본 발명의 또다른 면을 이룬다.
당업계의 숙련인이라면 본 명세서에 설명된 발명의 변형이 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 쉽게 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 본 명세서에 설명된 주제 및 임의의 변형 모두에 대해서 보호가 요구된다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 하도제(DuPont 851-204)로 분무 코팅시키고(Livingstone Coatings, Charlotte, NC), 판매자의 표준 절차에 따라 경화시키고, 그후에 FEP 또는 PFA(각각 DuPont 856-200 및 857-200) 중의 하나로 분무 코팅시키고 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 10 μm 내지 50 μm였다. 이 용기를 탈기시키고(PCT 출원 제WO94/22722호(PCT/EP94/00921) 참조), 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 20 mg의 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 2
표준 0.46 ㎜ 두께의 알루미늄 시이트(United Aluminum)를 FEP(DuPont 856-200)로 분무 코팅시키고(DuPont, Wilmington, DE) 경화시켰다. 도막의 두께는 대략 10 μm 내지 50 μm였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 40 mg의 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 3
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 단일 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅시키고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 41.0 mg, 21.0 mg, 8.8 mg 또는 4.4 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 4
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅시키고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 41.0 mg, 21.0 mg, 8.8 mg 또는 4.4 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 5
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 41.0 mg, 21.0 mg, 8.8 mg 또는 4.4 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 6
표준 0.46 ㎜ 두께의 알루미늄 시이트를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅시키고 경화시켰다. 이 시이트를 용기로 압신시켰다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 41.0 mg, 21.0 mg, 8.8 mg 또는 4.4 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 7
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA(Hoechst PFA-6900n)의 분산 수용액으로 분무 코팅시키고 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 41.0 mg, 21.0 mg, 8.8 mg 또는 4.4 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 8
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 단일 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅시키고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 6.4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 9
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅시키고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 6.4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 10
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 6.4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 11
표준 0.46 ㎜ 두께의 알루미늄 시이트를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅시키고 경화시켰다. 이 시이트를 용기로 압신시켰다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 6.4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 12
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA(Hoechst PFA-6900n)의 분산 수용액으로 분무 코팅시키고 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 12 g P134a 중의 약 8.8 mg, 22 mg 또는 44 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 6.4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 13
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 단일 도막으로서 PTFE-PES 블렌드(DuPont)로 분무 코팅시키고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 8 g P134a 중의 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 14
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 PTFE-FEP-폴리아미드이미드 블렌드(DuPont)로 분무 코팅시키고, 판매자의 표준 절차에 따라 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 8 g P134a 중의 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 15
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 정전 총을 사용하여 FEP 분말(DuPont FEP 532)로 분무 코팅시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 8 g P134a 중의 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 16
표준 0.46 ㎜ 두께의 알루미늄 시이트를 FEP-벤조구아나민으로 분무 코팅시키고 경화시켰다. 이 시이트를 용기로 압신시켰다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 8 g P134a 중의 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 17
표준 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 PFA(Hoechst PFA-6900n)의 분산 수용액으로 분무 코팅시키고 경화시켰다. 그 도막의 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛였다. 이 용기를 탈기시키고, 그 밸브는 소정의 위치에 크림프되었으며, 약 8 g P134a 중의 약 5.5 mg, 13.8 mg 또는 27.5 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트와 약 4 mg의 초미분쇄된 살메테롤 크시나포에이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시켰다.
실시예 18-22
약 21.4 g P227 중의 약 13.3 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트의 현탁액을 밸브를 통해 충전시킨 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 7을 반복하였다.
실시예 23-27
약 182 mg의 에탄올 및 약 18.2 g P134a 중의 66 mg, 또는 6.6 mg의 초미분쇄된 플루티카손 프로피오네이트를 밸브를 통해 충전시킨 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 7을 반복하였다.
실시예 28-52
실질적으로 타원체 기재를 가진 변형된 12.5 ml MDI 용기(Presspart Inc., Cary, NC)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 27을 반복하였다.
모의 사용 조건하에서 시험된 MDIs로부터의 약물 전달은, 사용 중에 전달되는 용량이 상당히 감소된 비코팅된 용기에 충전된 대조용 MDIs에 비해 일정한 것으로 밝혀졌다.

Claims (22)

  1. 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물 및 플루오로카본 추진제를, 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제 또는 1종 이상의 부형제와 함께 함유하는 흡입 약제를 투약하기 위한, 내표면의 일부 또는 전부가 1종 이상의 플루오로카본 중합체, 및 임의로 1종 이상의 비(非)-플루오로카본 중합체로 코팅된 계량 흡입기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제를 함유하는 흡입기.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제가 계면활성제를 더 함유하는 것인 흡입기.
  4. 제2항 또는 3항에 있어서, 상기 약제가 극성 보조 용매를 더 함유하는 것인 흡입기.
  5. 제2항에 있어서, 상기 약제가 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않고, 추진제를 기준으로 0.01 내지 5 % w/w의 극성 보조 용매를 더 함유하는 것인 흡입기.
  6. 제2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물을 기관지 확장제 또는 항알레르기성 물질과 함께 함유하는 것인 흡입기.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트를 살메테롤 크시나포에이트와 함께 함유하는 것인 흡입기.
  8. 제2항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물을, 임의로 1종 이상의 다른 약물 활성제, 및 플루오로카본 추진제와 함께 주성분으로 함유하는 것인 흡입기.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물을 기관지 확장제 또는 항알레르기성 물질과 함께 주성분으로 함유하는 것인 흡입기.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물을 살메테롤 또는 그의 생리학상 허용되는 염과 함께 주성분으로 함유하는 것인 흡입기.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트를 살메테롤 크시나포에이트와 함께 주성분으로 함유하는 것인 흡입기.
  12. 제2항에 있어서, 상기 약제가 플루티카손 프로피오네이트 또는 그의 생리학상 허용되는 용매화물 및 플루오로카본 추진제로 이루어진 것인 흡입기.
  13. 제2항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오로카본 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물인 흡입기.
  14. 제13항에 있어서, 플루오로카본 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 흡입기.
  15. 제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 금속 표면의 일부 또는 전부가 코팅된 금속제 용기를 포함하는 흡입기.
  16. 제15항에 있어서, 금속이 알루미늄 또는 그의 합금인 흡입기.
  17. 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 퍼플루오로카본 중합체인 흡입기.
  18. 제17항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 PTFE, PFA, FEP 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 흡입기.
  19. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 폴리아미드이미드 및 폴리에테르술폰으로부터 선택된 비-플루오로카본 중합체와 배합되는 흡입기.
  20. 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 타원체 기재를 포함하는 흡입기.
  21. 약제를 경구 또는 경비 흡입시키기 위한 적합한 채널링 장치에 장착된 제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 계량 흡입기를 포함하는 계량 흡입기 시스템.
  22. 호흡기 질환의 치료를 위한 제21항에 따른 계량 흡입기 시스템의 용도.
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