CN101155590A - 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

一种形成适用于药物制剂的乳糖的方法，包括提供含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒；将大量乳糖颗粒研磨以得到平均粒径(D50)约50微米至约100微米的大量研磨过的乳糖颗粒；然后将大量研磨过的乳糖颗粒分选成含有细粒级分和粗粒级分的至少两个级分，其中细粒级分具有约3微米至约50微米的平均粒径(D50)，并且粗粒级分具有约40微米至约250微米的平均粒径(D50)。

Description

使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂
发明领域
本发明总的说来涉及制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂。
发明背景
在吸入疗法领域，通常希望使用粒径(即，直径)为1-10微米的治疗分子。用于吸入治疗制剂的载体分子或赋形剂，例如乳糖，还包括明显更大直径的颗粒(例如100-150微米)，其通常没有像活性组分那样进入上呼吸道。对于具有确定比例的粗乳糖和细乳糖的乳糖或乳糖混合物，通常优选使用较小的粒径。
在多种情况下，乳糖的粒径和分布还将显著影响药物和生物学特性，例如生物利用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有相当的流速和良好的物理稳定性，而细乳糖粉末，例如通过常规精磨或碾磨产生的那些，通常缺少良好的流动性。通过常规喷雾干燥制备的乳糖或者缺乏所需的流动性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶体。
已知与制备药物级乳糖的传统方法有关的一个特别缺点涉及粒径、形态和分布中的不希望的差别。由于在使用这种乳糖的药物制剂的微细颗粒质量(“FP质量”)中通常产生过度和不希望的差别，这种生产方法特别成问题。FP质量为达到所需尺寸气道以产生效果的给定剂量中的药物的重量。例如通过激光散射工艺测定，所需尺寸可以限定为约1微米至10微米。
乳糖形态被认为是需要控制的另一重要参数，并且人们相信表面粗糙度可以影响乳糖颗粒和赋形剂之间的相互作用，并且因而现在通常作为乳糖选择标准的一级分而测量。例如参见Pharmaceutical TechnologyEurope April 2004，第23页。
两个乳糖颗粒可能被测量为具有相同粒径，然而如果一个光滑，例如未研磨晶体蔗糖，并且另一为粗糙表面研磨蔗糖，这可能与活性的不同程度有关，并且影响产品的初始FP质量性能或寿命稳定性性能。
发明概述
本发明试图解决与制备乳糖的常规方法有关的上述问题，并且提供了制备具有降低的粒径分布和颗粒形态差异的乳糖的方法。
本发明一方面提供了形成适用于药物制剂并具有预定粒径分布的乳糖的方法。所述方法包括提供含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒；将大量乳糖颗粒研磨以得到平均粒径(D50)约50微米至约100微米的大量研磨过的乳糖颗粒；然后将大量研磨过的乳糖颗粒分选成含有细粒级分和粗粒级分的至少两个级分，其中细粒级分具有约3微米至约50微米的平均粒径(D50)，并且粗粒级分具有约40微米至约250微米的平均粒径(D50)。在一个实施方案中，适当量的粗粒级分和细粒级分可以与至少一种药物组合以形成药物制剂。
本发明包括这些和其它方面。
附图简述
图1说明根据实施例1形成的乳糖的粒径分布。
图2说明根据实施例2形成的乳糖的粒径分布。
图3说明根据实施例3形成的乳糖的粒径分布。
图4说明根据实施例2形成的乳糖与两种常规生产批料粒径分布的比较。
图5说明实施例1、2和3中使用的初始晶体A进料乳糖的粒径分布。这表明乳糖的变化量处于小于60微米的区域。
图6表明已经分选以除去大多数较小结晶乳糖颗粒后晶体A进料乳糖的粒径分布。
图7表明进料乳糖批料的D10和Span之间的相互关系。
图8表明预分选乳糖、粗粒级分的粒径分布。
发明详述
现在将根据此处所述的实施方案描述本发明。应当理解的是，这些实施方案用于说明本发明，并且本发明并不限于这些实施方案。
此处上下文引用的所有出版物、专利和专利申请书以其全文并入此处作为参考，如同每个出版物、专利和专利申请书特别和分别表明并入此处作为参考。
必须注意到，除非另外明确指出该量，说明书和所附权利要求中使用的术语“一个”、“一种”、 “所述”和“该”可包括多于一个。
此处使用的术语“D50”定义为50％的颗粒基于体积超过或低于以微米计的该尺寸。
根据本发明形成乳糖的方法可包括各种实施方案。例如在一个实施方案中，研磨大量乳糖颗粒以得到大量乳糖颗粒的步骤可包括得到平均粒度(D50)为约50、55、60、65、70或75微米至约70、75、80、85、90、95或100微米的那些颗粒。在一个实施方案中，例如通过Malvern筛分分析测量，将大量研磨过的乳糖颗粒分选成至少两个级分的步骤可导致具有从约3、10、15、20、25、30或35微米至约30、35、40、45或50微米的平均粒度(D50)的细粒级分和具有从约40、75、100、125或150微米至约100、125、150、175、200、225或250微米的平均粒度(D50)的粗粒级分。
根据本发明，此处使用的术语“乳糖”具有广泛解释。作为一个实例，乳糖意图包括乳糖的物理、结晶、无定形和多晶型物，包括但不限于立体异构体α-乳糖一水合物合β-无水乳糖，以及α-无水乳糖。可以使用上述的组合。
乳糖优选从干酪乳清中得到，根据使用的方法，其可以不同形式制备。此处使用的术语“颗粒”将广泛地解释以包括各种形状、尺寸和/或结构的那些，其可包括具有不同不规则度、不均匀度等的那些，或者其可具有规则和/或均匀性质。
本发明方法中使用的大量乳糖颗粒可通过多种方法得到。在一个实施方案中，大量乳糖颗粒以晶体或未研磨乳糖的形式存在。在一个实施方案中，提供含有不超过10％重量/重量的具有约70微米或更低的体积平均粒度的乳糖颗粒的乳糖颗粒的初始步骤，包括由结晶过程得到大量乳糖颗粒。可以使用的合适的结晶过程的一个实例公开在与此同时申请的序列号为No.60/651,754的题为“Process for Crystallizing LactoseParticles for Use in Pharmaceutical Formulations”的美国共同申请中。应当理解的是还可以使用其它方法。
在另一实施方案中，提供含有不超过10％重量/重量的具有约70微米或更低的体积平均粒度的乳糖颗粒的乳糖颗粒的初始步骤，包括通过筛分乳糖源以产生大量乳糖颗粒而得到大量乳糖颗粒。市场上可买到的过筛装置的典型实例得自Russell Finex of Charlotte，North Carolina和Alpine Sieves of Augsburg，Germany。
在另一实施方案中，含有不超过10％重量/重量的具有约70微米或更低的体积平均粒度的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒可通过将乳糖源分选成含有不超过10％重量/重量的具有约70微米或更低的体积平均粒度的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒和其余细粒级分的两个级分得到。商业上优选的分选器的一个实例购自Hosakawa of Cheshire，United Kingdom。乳糖的其余细粒级分为未研磨或晶体乳糖。在分选之前颗粒任选进行筛分。
图5说明在较小晶体已经通过分选除去之前初始进料批料的全粒径分布图。图6表示较小晶体已经通过分选过程除去后的全粒径分布图。这导致更加均匀的进料进行研磨。
Span通常为表示颗粒分布窄/宽的参数。Span通过以下公式给出：
(D90-D10)/D50＝Span
术语“D90”定义为基于体积90％的颗粒低于以微米计的该尺寸。
术语“D10”定义为基于体积10％的颗粒低于以微米计的该尺寸。
虽然不受理论所限制，对于具有类似D50的颗粒，Span越小，颗粒的分布越紧密。具有较小Span值的进料乳糖批料通常最好将材料进料到磨机中，这将产生较窄的粒径分布。从图7中可以看出，对于典型晶体A进料乳糖批料，D10值越高则Span值越小。下表1-2表明，晶体A进料乳糖分选后得到的粒径分布越紧密，则产生更优选的向磨机的进料。
表1
                  分选之前的Malvern数据
    D10     D50     D90     Span
实施例1细颗粒     57     123     208     1.23
实施例1粗颗粒     86     176     284     1.13
实施例2细颗粒     53     114     208     1.36
实施例2粗颗粒     84     162     270     1.15
实施例3细颗粒     53     114     207     1.35
实施例3粗颗粒     81     161     274     1.20
表2
                    分选之后的Malvern数据
    D10     D50     D90     Span
实施例1细颗粒     88     141     219     0.93
实施例1粗颗粒     116     186     284     0.90
实施例2细颗粒     79     140     236     1.12
实施例2粗颗粒     107     171     263     0.91
实施例3细颗粒     81     139     230     1.07
实施例3粗颗粒     104     171     270     0.97
将大量乳糖颗粒研磨以得到大量研磨过的乳糖颗粒的步骤可使用已知方法进行。例如在一个实施方案中，研磨可使用冲击研磨机(例如空气分选研磨机(ACM))，由此药物级乳糖的粉碎为研磨和分选的组合。在一个实施方案中，研磨使用装有研磨转子和研磨定子、分选轮和研磨轨道的标准空气分选研磨机。商业上优选的研磨机的一个实例为购自Hosakawa的MikroPul ACM。
此处所述方法适于提供多种吸入应用的乳糖，包括需要非常细的乳糖的那些以及需要粗得多的乳糖的那些。因此在一个实施方案中，粗粒级分单独可适于药物应用，并且另一实施方案中，超细粒级分单独可适于药物应用。在一个实施方案中，吸入装置所需的FP质量性能包括但不限于Advair，其把合适量的粗粒和细粒级分的组合作为指标。其可包括从100％粗粒级分+0％细粒级分到100％细粒级分+0％粗粒级分的全部范围。所需的精确比例将取决于粗粒和细粒级分本身的粒径分布。
例如，上述合并步骤可通过混合实现，不过可以使用其它方法。通常使用的混合器为轨道螺旋式，例如购自Hosakawa的Vrieco-NautaConical Blender。
另一方面，本发明可包括通过此处所述各种方法形成的药物制剂。
本发明目的的药物包括多种药物活性组分，例如可用于吸入疗法的那些。术语“药物”通常被广泛解释并且包括但不限于活性物、药物和生物活性剂，以及生物制药。各种实施方案可包括微粒形式的药物。适当的药物因而可选自：例如镇痛药(例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡)；心绞痛制剂(例如地尔硫卓)；抗过敏药(例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米)；抗感染药物(例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺药、四环素和戊烷脒)；抗组胺药(例如美沙吡林)；抗炎药(例如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、布地缩松、罗氟奈德、莫米松糠酸酯、环索奈德、曲安奈德，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯)，(6α，11β，16α，17β)-6，9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基2-糠酸酯，和(6α，11β，16α，17β)-6，9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸酯)；镇咳药(例如诺斯卡品)；支气管扩张药，例如舒喘灵(例如作为硫酸盐)、沙美特罗(例如作为羟萘甲酸盐)、麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗(例如作为氢溴酸盐)、福莫特罗(例如作为富马酸盐)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗(例如作为乙酸盐)、茶丙特罗(例如作为盐酸盐)、利米特罗、叔丁喘宁(例如作为硫酸盐)、α-乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、妥洛特醇、4-羟基-7-[2-[2-[[3-(2-(henyl乙氧基)丙基)磺酰基]乙基]-氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮]、3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]]}}}}}}氧基]丙基]苯磺酰胺、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚、2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{[2-(4-{[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基}苯基)乙基]氨基}乙基)苯甲酰胺、8-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-1，1′-联苯基-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]乙基}喹啉-(1H)-酮、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)苯基氨基]苯基}乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；利尿剂(例如氨氯吡脒；抗胆碱能药，例如异丙托铵(例如作为溴化物)、噻托溴铵、阿托品或氧托溴铵)；激素(例如可的松、氢化可的松或氢化泼尼松)；含茶碱(例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱)；治疗蛋白和肽(例如胰岛素)。对本领域熟练技术人员来说清楚的是，如果合适的话，这些药物可以盐形式(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)，或酯形式(例如低级烷基酯)，或溶剂化物(水合物)形式使用以最优化药物的活性和/稳定性。对本领域熟练技术人员来说清楚的是，如果合适的话，这些药物可以纯异构体的形式使用，例如R-舒喘灵或RR-福莫特罗。
根据本发明，用于使用药物制剂给药的特定药物包括抗过敏药、支气管扩张药、β激动剂(例如长效β激动剂)，以及通过吸入疗法治疗此处定义的呼吸疾病的甾体抗炎药，例如色甘酸盐(例如作为钠盐)、舒喘灵(例如作为游离本体(base)或硫酸盐)、沙美特洛(例如作为羟萘甲酸盐)、比托特罗、福莫特罗(例如作为富马酸盐)、叔丁喘宁(例如作为硫酸盐)、茶丙特罗(例如作为盐酸盐)、倍氯米松酯(例如二丙酸盐)、氟替卡松酯(例如丙酸酯)、莫米松酯(例如糠酸酯)、布地缩松、地塞米松、氟尼缩松、氟羟强的松龙、tripredane、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-16α，17α-丙基亚甲基二氧-4-孕烯-3，20-二酮。还可使用用于勃起功能障碍治疗的药物(例如PDE-V抑制剂，例如盐酸伐地那非以及前列地尔和西地那非柠檬酸盐)。应当清楚的是，可用于吸入疗法的药物并不限于此处所述的那些。
可以使用沙美特洛(salmeterol)，尤其是沙美特洛羟萘甲酸盐(xinafoate)、舒喘灵、氟替卡松(fluticasone)丙酸盐、二丙酸氯地米松以及其生理学可接受的盐和溶剂化物。
本领域熟练技术人员应当理解的是，如果需要的话，根据本发明的制剂可含有两种或更多种药物。含有两种活性组分的制剂已知用于治疗和/或预防呼吸障碍例如哮喘和COPD，并且可含有例如福莫特罗(例如作为富马酸盐)和布地缩松、沙美特洛(例如作为羟萘甲酸盐)，以及氟替卡松(例如作为丙酸酯)、舒喘灵(例如作为游离本体或硫酸盐)和倍氯米松酯(例如二丙酸盐)。
在一个实施方案中，可以使用的特定组合为β激动剂(例如长效β激动剂)和甾体抗炎药的组合。一个实施方案包括氟替卡松丙酸盐和沙美特洛或其盐(特别是羟萘甲酸盐)的组合。本发明制剂中沙美特洛与氟替卡松丙酸盐的比例优选为4∶1-1∶20。两种药物可以多种方式以相同或不同比例同时、连续或单独给药。在各个实施方案中，每次计量剂量或吸入器的活动通常将含有25微克至100微克的沙美特洛和25微克至500微克的氟替卡松丙酸盐。作为根据每次出现的制剂，药物制剂可以每天给药。在一个实施方案中，药物制剂每天给药两次。
可用于各种药物制剂的特定药物组合的实施方案如下：
1)氟替卡松丙酸盐100微克/沙美特洛羟萘甲酸盐72.5微克(相当于沙美特洛本体(base)50微克)
2)氟替卡松丙酸盐250微克/沙美特洛羟萘甲酸盐72.5微克(相当于沙美特洛本体50微克)
3)氟替卡松丙酸盐500微克/沙美特洛羟萘甲酸盐72.5微克(相当于沙美特洛本体50微克)
在不同实施方案中，药物制剂可以各种可吸入制剂的形式存在。在一个实施方案中，药物制剂以干粉制剂的形式存在，其配制可根据已知技术进行。本发明还包括含有可吸入制剂的吸入装置。对于用于吸入器或吹入器的制剂，通过吸入局部递送到肺部的干粉制剂例如可以明胶的胶囊和药筒，或例如层叠铝箔的沙眼的形式存在。粉末混合物制剂通常含有本发明化合物用于吸入的粉末混合物和含有乳糖和任选至少一种其它赋形剂(例如载体，稀释剂等)的合适的粉末。在不同实施方案中，每个胶囊或药筒中通常可含有20微克至10毫克的至少一种药物。在一个实施方案中，制剂可例如通过共沉淀或涂层方式形成含有至少一种药物和赋形剂材料的颗粒。当以干粉的形式使用时，制剂的包装可适于单位剂量或多次剂量递送。在多次剂量递送的情形中，制剂可以预先计量(例如在Diskus_，参见GB 2242134/美国专利号6,032,666、5,860,419、5,873,360、5,590,645、6,378,519和6,536,427,或Diskhaler，参见GB2178965、2129691和2169265、美国专利号4,778,054、4,811,731、5,035,237)或者在使用中计量(例如Turbuhaler，参见EP 69715，或美国专利号6,321,747中所述的装置)。单位剂量的实例参见Rotahaler(参见GB 2064336)。在一个实施方案中，Diskus_吸入装置包括由具有多个沿着其长度的凹进空间的基板形成的长条，和可剥离地密封以限定多个容器的盖板，每个容器中具有包含至少一种药物、乳糖、任选的其它赋形剂的可吸入制剂。所述长条优选足够柔韧以弯成团。盖板和基板将优选具有没有彼此密封的前端部分并且至少一个前端部分连接到弯曲装置。还优选基板和盖板之间沿着其全部宽度气密密封。盖板优选从基板的第一端以纵向从基板上剥离。
在一个实施方案中，制剂可使用合适的推进剂以悬浮液或气雾剂的形式从加压包装中释放出来使用，推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。这些制剂可通过加压吸入器递送，例如定量吸入器(MDI)。示例性的MDI通常包括适于递送药物制剂的筒。筒经常包括能够经受得住使用的推进剂的蒸气压的容器，例如塑料或塑料涂覆的玻璃瓶，或优选金属容器，例如任选阳极化处理、涂漆和/或塑料涂覆的铝容器，该容器使用定量阀关闭。特别优选的是内表面涂有碳氟聚合物的铝容器。这些聚合物可由多种以下单体制成：四氟乙烯(PTFE)、氟化乙丙烯(FEP)、全氟烷氧烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(EFTE)、偏二氟乙烯(PVDF)和氯化乙烯四氟乙烯。MDI的全部或部分内表面使用涂层的实施方案公开在美国专利号6,143,277、6,511,653、6,253,762、6,532,955和6,546,928中。
MDI还可包括计量阀，用来在每次驱动时提供定量药剂，并且加入垫圈以防止推进剂通过阀门泄漏。垫圈可包括任意合适的弹性体材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、黑和白丁腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀门可从气雾剂工业中公知的制造商那里从市场上买到，例如法国Valois(例如DF10、DF30、DF60)、英国Bespak plc(例如BK300、BK356)和英国3M-Neotechnic Ltd(例如SpraymiserTM)。计量阀的实施方案公开在美国专利号6,170,717、6,315,173和6,318,603中。
在不同实施方案中，MDI还可与其它结构连接，例如但不限于用于储存和容纳MDI的外包装(包括美国专利号6,390,291中所述的那些)，以及剂量计数装置，例如但不限于美国专利号6,360,739和6,431,168中所述的那些。
除了上述以外，该药物制剂还可用于胶囊、袋剂、口腔片剂、锭剂、纸或其它容器中。此外，制剂还可为片剂、丸剂、粉剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、胶囊(例如软胶囊或硬胶囊)、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末形式。可任选使用赋形剂、载体、稀释剂等。
通过本发明方法形成的药物制剂可用于治疗多种呼吸疾病，其例如包括维持治疗和/或预防。这些呼吸疾病非限制性地包括与可逆气道阻塞有关的疾病和病症，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如慢性和气喘支气管炎、肺气肿)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，如过敏性和季节性鼻炎)。这种治疗通过将药剂递送到哺乳动物进行。因此并且考虑到以上所述，本发明另一方面提供了治疗呼吸道疾病的方法，包括向哺乳动物例如人给药药学有效量的药物制剂的步骤。为了本发明的目的，术语“药学有效量”宽泛解释并且包括疾病的治疗。在一个实施方案中，给药通过此处所述的吸入装置进行。在一个实施方案中，给药通过鼻或口吸入进行。
本发明相对于现有技术提供了潜在优点。例如，本发明能够提高通过该方法形成的乳糖的粒径分布的控制，即，能够从乳糖给药实现更加均匀的粒径分布和/或更加均匀的表面形态，而与乳糖给药的粒径分布无关。特别地，通过本发明方法形成的乳糖能够表现更加连续的粒径分布，即，与X.M.Zeng等人，International Journal of Pharmaceutics，176(1998)99-110所述的分布相反，非常少或者几乎没有粒径分布间隙。
本发明非常有利。例如在一个实施方案中，可以选择分选切点以使得粗粒级分适用于没有细粒级分的药物制剂。在一个实施方案中，至少部分细粒级分(0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％)可以与至少部分粗粒级分(0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％)组合(例如混合)，以使得所得乳糖组合物适用于药物制剂。在一个实施方案中，细粒级分可用于没有任何粗粒级分的药物制剂。对于上述实施方案，优选乳糖以足够的细粒材料使用以足以满足FP质量要求，使用含有2％至10％(体积基准)的通过Sympatec测量的小于4.5微米的乳糖得到通常20％至30％(重量基准)的药剂含量。
如上所述在一个实施方案中，本发明可另外包括将至少一种药剂与乳糖组合物结合以形成药物制剂。在这样的实施方案中，乳糖组合物中可含有0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的粗粒级分和0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的细粒级分。并且，在一个实施方案中，本发明可另外包括将至少部分粗粒级分和至少一部分细粒级分组合以形成乳糖组合物；然后将该乳糖组合物与至少一种药剂结合以形成药物制剂。或者在一个实施方案中，本发明可包括将：(i)0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的粗粒级分，(ii)0、5、10、15、20、25、30、35、40或45至55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％的细粒级分，和(iii)至少一种药物制剂同时组合以形成药物制剂。
由于大多数小颗粒已经通过研磨产生，其通常全部具有相似的表面粗糙度。比较起来，如果引入到研磨机的乳糖物料含有体积平均粒径小于70微米的颗粒，则这些颗粒将基本上无须通过研磨作用降低粒径而通过研磨机。因此与研磨的乳糖颗粒相比，这些颗粒将表现出更为平滑的晶体表面，其随后将导致与活性分子的不同相互作用。
因此，通过从到研磨机的进料中显著减少或除去这些小结晶颗粒，不仅可以控制研磨的粒径，并且这些颗粒还可表现出更加均匀的表面形态。
Malvern方法
此处所述的Malvern测量将根据以下确定：
设备
Malvern Mastersizer，装有300毫米焦距透镜的激光衍射粒径分析仪。
MS15不锈钢流动-通过测量元件，2.2毫米通路宽度(Malvern)。
MSX1小体积显示装置(Malvern)。
维通(Viton)管：4.8毫米内径，1.6毫米壁厚(Watson-Marlow)。
维通或氯丁橡胶(Neoprene)管：约15毫米内径，2毫米壁厚(Watson-Marlow)。
具有0.22微米最大孔膜过滤型GV的正压或真空过滤设备(Sartorius/Millipore)。
精确到4位小数点的最小起称点为30克的分析天平(Mettler，电子)。
用于样品转移的刮刀。
溶剂：HPLC级异辛烷。
测试方法
本节说明用于测量乳糖一批料的方法。对于每个批料，优选三个代表性样品一式两份测量。
液体分散剂的制备
为了制备2升液体分散体，在10立方厘米异辛烷中超声溶解0.7克卵磷脂NF以产生分散剂浓缩液。
使用真空过滤设备和0.22微米过滤盘充分过滤异辛烷。在该过滤期间向溶剂中加入分散剂浓缩液以使得其也得到过滤并且混合。储存在预先净化的Winchester溶剂容器中(液体分散剂)。
当不使用时，将过滤的液体分散剂储存在溶剂柜中。
如上所述分析后液体分散剂可以通过再过滤而再循环并使用异辛烷补足体积。
Malvern Mastersizer的准备
对于试验试样在Malvern Mastersizer上建立以下测量参数：
模型类型： 模型independent
表示代码： 0503
焦距： 300毫米
射线有效长度： 2.2毫米
增益： 低
触发： 内部
Kill数据低(data low)： 0
Kill数据高(data high)： 0
形状校正(Shape Correction)： 关
密度： 1.00
自动运行数(Autorun number)： 0
遮蔽范围： 0.18-0.22
测量区域： 1000
检验区域： 50
安装MSX1小体积指示装置，确保从指示装置到流过元件的维通管总长不超过30厘米。将适当尺寸(内径约15毫米)的维通或氯丁橡胶管(废液管)的一端连接到废水排放口，并且将另一端连接到置于底部的红色非氯化废溶剂容器。
使用液体分散剂和废液冲刷指示装置和元件。
使用异辛烷/卵磷脂分散剂再次填充，并使用11点(1500±100rpm)的搅拌速度校准激光束。激光强度应处于“好”区。
一旦激光校准，优选搅拌速度不应改变。
样品测量
使用刮刀将粉末样品加入到指示装置以得到0.18-0.22的遮蔽值。
保持60秒使得分散体平衡并稳定遮蔽值。
测量粒径分布。如被认为合适的那样重复测量。
Sympatec方法
使用以下技术以进行此处所述的Sympatec测量：
仪器参数
  参数   典型
  测量范围   R5：0.5/4.5→875微米
  触发条件   10秒，100毫秒，0.2％ch12
  时间基准   100毫秒
  参考测量   10秒，单次
  第一次测量前的焦点   无
  开始   通道12≥0.2％后0秒
  有效 一直
  停止   通道12≤0.2％后5秒
  或者在如下之后   30秒实际时间
  分散装置   RODOS
  VIBRI Chute   标准斜槽
  缝宽   2毫米
  压力   标称1.5巴(1.3-1.7巴可接受)
  真空(depression)   极大(参见LSOP/WARE/092/03节5.2.9)
  进料率   85％
  样品重量   2克±1克
Sympatec HELOS装有RODOS干粉分散装置和VIBRI振动式给料器。
在这些测量中，软件结合测量设备使用。
对于RODOS分散体系，注射器的初始压力应当使用压力控制刻度盘调节。初始压力应当为1.3-1.7巴，不过对于每次运行应当以1.5巴的压力为目标。注射器真空应当使用调节环优化。调节环转动的方向(顺时针或逆时针)对所得真空没有不利影响。在使用RODOS/M分散体系的仪器上，初始压力可使用软件算法调节。注射器真空应当通过单击“Auto-adjust depr”按钮最大化。如果注射器真空在1.3-1.7巴下小于55毫巴时则不应使用该仪器。
样品分析
通过在一个方向缓慢滚翻转动样品罐至少十次，并且在其它方向转动至少十次，在分析之前将样品匀化。这是在从样品罐中第一次取出样品时唯一必要的。
使用Kartell“匙状/扁平”通用刮刀将2±1克乳糖样品转移到连接到VIBRI的漏斗内(Fisher目录No SMJ-410-091M，体积约1.8cm3)。
一满勺乳糖粉末已经表明样品为2.0-3.0克。
本发明将根据以下实施例进行说明。应当理解的是，实施例仅仅用于说明性目的，而并不限制如权利要求所限定的本发明的范围。
实施例1
乳糖加工
选择两批粗晶乳糖A。两者区别在于显示出不同的D50。根据Malvern激光颗粒筛选技术，第一批具有110-130微米的D50，而第二批具有160-180微米的D50。
然后使用空气分选器将这些批料分成细粒和粗粒级分。分选点标称约80微米。
在每种情况下除去细粒级分并且将粗粒级分在空气分选器磨机(ACM)中研磨，以使得研磨产品的D50通常为60-70微米。
然后将研磨过的乳糖批料以25微米的标称分选点分选，以形成细粒级分和粗粒级分。
将得自各个研磨批料的合适比例的粗粒级分和细粒级分混合在一起，以使得小于4.5微米的乳糖的百分比为：
(i)6.7％+/-0.3％；得自批料1
(ii)5.0％+/-0.3％；得自批料1
(iii)3.3％+/-0.3％；得自批料1
(iv)6.7％+/-0.3％；得自批料2(V)5.0％+/-0.3％；得自批料2
(v)3.3％+/-0.3％；得自批料2
以上技术通过以下方案举例说明：
以下研发方案的目的是由不同进料晶态乳糖A批料制造具有相同全面粒径分布的乳糖批料。
乳糖的进料、研磨、分选和混合可以如下进行：
1)能够混合100千克材料的中试规模混合器(“中试规模分选器”)
2)适用于全规模生产的以独立设备使用的全规模分选器(“全规模分选器”)
可以使用以下实验方法：
1.选择两批晶态乳糖颗粒A，其中小于80微米的乳糖的百分数彼此不同。晶态乳糖A用作进料乳糖，并且可购自Borculo Domo Ingredientsof Borculo，Netherlands。
这些定义为D50在120-130微米的批料1和具有170-180微米D50的批料2。批料1中小于15微米的百分比应大于3％，而批料2中应具有小于1.5％的小于15微米的乳糖。
2.使用全规模分选器，各个完整批料尽可能完全地分离成两个级分，一个小于80微米，并且另一个大于80微米。对于这两种批料应当使用相同设置，并且在分选期间最好没有变化。
3.对于批料1和2仅仅研磨大于80微米的级分。将研磨机设定在与商业供应中使用的相同标称，然而降低乳糖的通过速率使得研磨机和分选器中的构建更加有效地作用。一旦设置，除去任何测试研磨并且然后以相同的设置研磨各个大于80微米的批料。
4.使用全规模分选器，各个研磨的批料尽可能完全地分离成两个级分，一个标称小于25微米，并且另一个标称大于25微米。对于这两个批料应当使用相同设置，并且在分选期间最好没有变化。
5.通过混合进行重新组合：使用得自分选级分的各个批料的合适等分试样，在中试规模混合器中重新组合乳糖以得到：
a-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.7+/-0.3％的产品-得自进料批料1
b-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为5.0+/-0.3％的产品-得自进料批料1
c-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为3.3+/-0.3％的产品-得自进料批料1
可以使用得自第二进料批料的乳糖重复该过程，(d)应当尽可能与(a)相似。
d-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.7+/-0.3％的产品-得自进料批料2
e-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为5.0+/-0.3％的产品-得自进料批料2
f-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为3.3+/-0.3％的产品-得自进料批料2
6.将乳糖从混合器中分配到20Kg扎紧密封的聚乙烯袋中，在箔片层压包中热封，并且包装在纸箱内。每批至少包装5个纸箱。
实施例2
乳糖加工
选择两批粗晶乳糖A。两者区别在于显示出不同的D50。根据Malvern激光颗粒筛选技术，第一批具有110-130微米的D50，而第二批具有160-180微米的D50。
然后使用空气分选器将这些批料分成细粒和粗粒级分。分选点标称约80微米。
在每种情况下除去细粒级分并且将粗粒级分在空气分选器磨机(ACM)中研磨，以使得研磨产品的D50标称为60-70微米。
然后这两种研磨的乳糖批料通过150微米筛子。与实施例1相比，这是额外的步骤。
研磨的乳糖批料然后以标称25微米的分选点分选，以形成细粒级分和粗粒级分。
得自各个研磨批料的合适比例的粗粒级分和细粒级分混合，以使得小于4.5微米的乳糖的百分比为：
(i)6.7％+/-0.3％；得自批料1
(ii)5.0％+/-0.3％；得自批料1
(iii)3.3％+/-0.3％；得自批料1
(i)6.7％+/-0.3％；得自批料2
(ii)5.0％+/-0.3％；得自批料2
(iii)3.3％+/-0.3％；得自批料2
该方案的单元操作适合于进料的分选，乳糖的研磨、分选、筛分和混合。
可以使用以下设备：
中试规模混合器
全规模分选器
该实施例的目的在于制造与不同进料批料具有相同全粒径分布的乳糖批料。该工作将使用全规模分选器。
上述技术通过以下方案举例说明：
1.选择晶态乳糖A的两个批料，批料1具有120-130微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比大于3％，而批料2具有170-180微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比小于1.5％。然而对于该方案的目的而言，改变D50范围以使得批料1的D50为110-130微米，并且批料2的D50为160-180微米。
以如步骤2至步骤5所述的相同方式处理这些大袋子(bag)的每一个。
2.使用全规模分选器，将全部批料尽可能完全地分离成两个级分，一个小于80微米，而另一个大于80微米。应当使用与实施例1中相同的设置，并且在分选期间最好没有变化。
3.研磨得自步骤2的粗粒级分。将研磨设置在与典型乳糖研磨中相同的标称。一旦研磨已经设置，除去任何测试研磨并且然后以相同设置研磨粗粒级分。
4.通过150微米筛子筛分研磨的材料。
5.用全规模分选器，将各个研磨的批料尽可能完全地分离成两个级分，一个小于25微米，而另一个大于25微米。在批料分选期间这些设置应当保持不变。
6.通过混合重新组合：使用在阶段5末期从批料1和2得到的合适的粗粒级分和细粒级分，在中试规模混合器中重新组合乳糖以得到：
a-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.7+/-0.3％的产品-(批料1，细粒进料)
b-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.7+/-0.3％的产品-(批料2，粗粒进料)
对于这些组合没有给出D50的目标，60-90微米将比较合适。
7.将乳糖从混合器中分配到20千克扎紧密封的聚乙烯袋中，在箔片层压包中热封，并且包装在纸箱内。每批至少包装5个纸箱。
实施例3
乳糖加工
选择两批粗晶乳糖A。两者区别在于显示出不同的D50。根据Malvern激光颗粒筛选技术，第一批具有110-130微米的D50，而第二批具有160-180微米的D50。
然后使用空气分选器将这些批料分成细粒和粗粒级分。分选点标称约80微米。
在每种情况下，除去细粒级分并且将粗粒级分在空气分选器磨机(ACM)中研磨，以使得研磨产品的D50标称为60-70微米。
然后将研磨过的乳糖批料以25微米的标称分选点分选，以形成细粒级分和粗粒级分。
得自各个研磨批料的合适比例的粗粒级分和细粒级分混合，以使得小于4.5微米的乳糖的百分比为：
(i)6.3％+/-0.3％；得自批料1
(ii)6.0％+/-0.3％；得自批料1
(iii)5.5％+/-0.3％；得自批料1
(iv)6.3％+/-0.3％；得自批料2
(v)6.0％+/-0.3％；得自批料2
(vi)5.5％+/-0.3％；得自批料2
以上技术通过以下方案举例说明：
该方案的单元操作适合于进料的分选，乳糖的研磨、分选、筛分和混合。
该实施例的目的在于从不同进料批料制造具有相同全粒径分布的乳糖批料。该工作将使用全规模分选器。
该方案如下：
1.选择晶态乳糖A的两个批料，批料1具有120-130微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比大于3％，而批料2具有170-180微米的D50并且小于15微米的乳糖的百分比小于1.5％。然而对于该方案的目的而言，改变D50范围以使得批料1的D50为110-130微米，并且批料2的D50为160-180微米。
以如步骤2至步骤4所述的相同方式处理这些大袋子的每一个。
2.使用全规模分选器，将全部批料尽可能完全地分离成两个级分，一个小于80微米，而另一个大于80微米。应当使用与实施例2中相同的设置，如以下表3所示。在分选期间优选设置没有变化。
表3
  设置   读数   计算
  分选速率   4.1Hz   246rpm
  进料速率   15Hz   12Rpm   250千克/小时
  传输空气   1500Rpm 25Hz   最小135m3/h最大165m3/h
  冲洗空气   1500Rpm 25Hz   最小390m3/h最大450m3/h
3.使用具有表4中设置的全规模分选器，将各个研磨的批料尽可能完全地分离成两个级分，一个标称小于25微米，而另一个标称大于25微米。
表4
  设置   读数   计算
  分选速率   10Hz   600rpm
  进料速率   25Hz   20Rpm   410千克/小时
  传输空气   最小175m3/h最大235m3/h
  冲洗空气   最小620m3/h最大675m3/h
  空气体系   2100Rpm 35Hz
上述设置能够提供含有约80重量/重量％粗粒物质和20重量/重量％细粒物质的批料。
4.通过混合重新组合：使用在阶段3末期从批料1和2得到的合适的粗粒和细粒等分试样，在中试规模混合器中重新组合乳糖以得到：
a-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.3+/-0.3％的产品-得自进料批料1
b-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.0+/-0.3％的产品-得自进料批料1
c-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为5.5+/-0.3％的产品-得自进料批料1
使用得自第二进料批料的乳糖重复该过程。
d-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.3+/-0.3％的产品-得自进料批料2
e-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为6.0+/-0.3％的产品-得自进料批料2
f-100千克小于4.5微米的乳糖的百分比为5.5+/-0.3％的产品-得自进料批料2
-在每对组合中使用相同量的细粒和粗粒。
-确保Malvern和Sympatec图表(sheet)中的数据与所述表中的数据一致。
表5-典型乳糖生产中的粒径数据
  常规生产数据
  细粒级分   粗粒级分
  批料编号   D10细粒  D50细粒  D90细粒   16μm细粒  D10粗粒   D50粗粒   D90粗粒   ％15μm粗粒
  1   7.9  23  53   30.5  29   84   183   4.5
  2   6.9  19  43   38.9  29   79   169   4.7
  3   6.6  20  51   38.5  27   81   161   5.8
  4   7.6  20  53   36.4  25   77   151   5.6
  5   6.6  18  44   42.7  31   82   160   6.5
  6   7.7  24  51   29.9  46   92   168   1
  7   7.9  21  48   32.5  45   92   169   1
  8   8.2  24  52   28  40   79   143   1.5
  9   8.3  25  57   27.3  46   93   167   1.3
  10   7.2  20  48   34.7  34   84   138   2.5
  11   7.3  20  47   35.1  46   97   184   1
  12   7  18  34   39.6  46   104   205   1
  13   7.4  19  42   36.9  48   101   184   0.9
  14   7.7  19  40   36.5  47   101   191   0.7
  15   7.7  19  40   36.5  46   102   200   0.8
  16   7.8  21  47   32.2  46   94   175   0.8
  17   7.5  22  56   32.2  47   94   171   0.5
  18   7.5  22  56   32.2  48   94   171   0.5
  19   6.5  20  45   35  29   88   184   4.6
  20   6.5  20  45   38.1  52   102   185   0.6
  21   6.5  20  46   38.5  48   97   188   1
  22   6.5  19  42   38.7  47   105   202   1.2
  23   7.3  21  45   33.7  50   100   180   0.9
  24   7.1  20  44   34.9  46   92   169   1.3
  25   6.9  20  43   37.4  48   95   170   0.9
  26   5.8  21  49   36.9  39   83   158   2.4
  27   5.9  21  51   36.4  40   82   157   2.2
  28   5.7  20  45   38.9  43   91   174   1.97
  29   6.9  23  54   32  34   92   185   3.2
  30   6.9  23  54   32.3  33   91   184   3.8
  31   6.1  22  50   35.19  51   99   181   0.75
  3233   6.4  22  49   34.7  50   97   180   0.9
  33   6.9  34  58   31.37  50   95   176   0.91
  34   6.9  18  36   40  46   100   198   0.2
  35   6.5  18  40   40  42   84   158   1.1
  36   6.3  18  44   40  40   81   154   1.5
  37   6.8  19  43   39  43   84   158   1.1
  38   6  18  42   42  40   81   155   1.4
  39   6  18  41   42  42   88   168   1.5
  40   7  19  43   38  44   93   182   0.6
  41   6.7  19  42   39  44   94   184   0.8
  42   6.2  18  40   43  42   90   180   1
  43   6  17  40   43  41   85   168   1.3
  44   6.4  18  40   41  42   85   165   1
  45   6.9  17  37   42  40   82   161   1
  46   6.9  18  40   41  40   82   162   0.9
  47   6.6  17  40   42  38   87   177   1.2
  48   6.8  18  45   40  38   85   173   1.2
  49   6.4  17  37   45  41   86   170   1.2
  常规生产数据
  细粒级分   粗粒级分
  批料编号   D10细粒   D50细粒   D90细粒  15μm细粒   D10粗粒   D50粗粒   D90粗粒   ％15μm粗粒
  50   6.1   15   33  48   41   92   187   1
  51   6.6   17   37  44   41   87   167   1
  52   5.6   15   33  52   33   86   170   2.3
  53   6   14   32  52.3   34   85   167   2
  54   6.8   16   38  45.8   38   92   173   1.4
  55   6.6   14   26  57   34   80   156   2.3
  56   6.8   15   29  51   30   74   147   2.8
  57   6.3   15   31  51   39   90   170   1.6
  58   6.6   18   53  43.6   40   91   174   1.7
  59   7.5   20   44  35.2   40   88   168   2.4
  60   7.8   23   51  30.3   45   92   166   1.7
  61   7.5   22   48  33   43   87   158   1.8
  62   7.4   22   50  32.5   44   89   164   1.5
  63   7.6   22   49  32.6   47   97   184   1.4
  64   7.7   24   53  29.6   47   96   186   1.1
  65   7.5   23   52  31.3   45   93   181   1.2
  66   7   21   49  34.8   46   94   179   1.3
  67   6.8   20   48  36.2   46   96   178   1.5
  68   7.3   20   44  35.8   48   98   178   1.3
  69   7.1   19   44  37.2   48   97   172   1.6
  70   6.9   20   48  35.9   49   98   175   1.3
  71   6.5   20   45  37.9   47   96   173   1.5
  72   6.6   20   48  36.5   47   95   172   1.3
  73   6.5   21   52  36.1   47   95   171   1.3
  平均   6.9   19.6   44.8  38.0   42.0   90.6   172.5   1.7
  标准偏差   0.6   2.5   6.9  5.9   6.3   7.0   13.0   1.3
  ％相对标准偏差   8.9％   12.7％   15.4％  15.6％   15.0％   7.8％   7.5％   75.3％
  预分选的进料数据(Malvern)
  实施例1(细粒)   7   28   64   27.1   52   97   164   2.2
  实施例1(粗粒)   7   28   55   28.8   48   101   189   2.5
  实施例2(细粒)   7.3   26   59   28.5   49   88   153   1.5
  实施例2(粗粒)   7   26   59   30   49   93   166   2
  实施例3(细粒)   7.1   27   58   27.4   48   87   151   1.7
  实施例3(粗粒)   7   26   56   29   50   91   157   1.6
  实施例1，2和3的平均值   7.1   26.5   58.5   28.5   49.3   92.8   163.3   1.9
  实施例1，2和3的标准偏差   0.1   0.8   3.1   1.1   1.5   5.4   13.9   0.4
  实施例1，2和3的相对标准偏差   1.7％   3.2％   5.4％   3.8％   3.1％   5.8％   8.5％   20.2％
  实施例2和3的平均值   7.1   26.3   58.0   28.7   49.0   89.8   156.8   1.7
  实施例2和3的标准偏差   0.1   0.5   1.4   1.1   0.8   2.8   6.7   0.2
  实施例2和3的相对标准偏差   2.0％   1.9％   2.4％   3.8％   1.7％   3.1％   4.2％   12.7％
实施例1-3方案中所述参数的一个重要方面为全部初始阶段相同，而不管在所制造的最终产品中所需的细粒乳糖的量。对于在最终产品中需要更细乳糖的乳糖批料，所需细粒乳糖的不同量通过组合合适比例的粗粒和细粒级分实现，并且没有“更猛烈”地研磨。表6和7显示了这些试验中使用的通过Malvern和Sympatec测得的进料坯料A晶体的粒径。
从这三个实施例中可以看出，全部初始阶段即使不相同也相似。存在变化的仅有阶段为混合阶段，其中将加入更细的乳糖以实现小于4.5微米的所需百分数目标。
表6和7表明了实施例1、2和3中使用的粗粒和细粒进料乳糖的粒径数据(Malvern和Sympatec)。
表6-分选之前进料乳糖的粒径数据-Malvern
 进料批料   Malvern数据
  D10   D50   D90   小于15微米的百分数
 实施例1的“细粒”进料   57   123   208   2
 实施例1的“粗粒”进料   86   176   284   0.8
 实施例2的“细粒”进料   53   114   208   1.14
 实施例2的“粗粒”进料   84   162   270   0.7
 实施例3的“细粒”进料   53   114   207   1.02
 实施例3的“粗粒”进料   81   161   274   0.7
表7-分选之前进料乳糖的粒径数据-Sympatec
 进料批料   Sympatec数据
 实施例1的“细粒”进料   D10   D50   D90   小于4.5微米的百分数
  40   116   188   2
 实施例1的“粗粒”进料   63   165   263   1.3
 实施例2的“细粒”进料   39   103   180   1.3
 实施例2的“粗粒”进料   68   150   239   1.0
 实施例3的“细粒”进料   38   102   177   1.1
 实施例3的“粗粒”进料   65   149   248   1.3
结论：
通过在这三个实施例中选择粗粒和细粒进料乳糖，已经涵盖了较宽范围的进料乳糖。其含有不同量的将通过研磨机(基本上没有研磨的)和包装产品中最终产物(end up)的乳糖。
在实施例1-3每一个中，大多数这些小颗粒通过分选过程除去以使所得进料在进至研磨机时更加均匀。一个目标是将粒径小于70微米的颗粒的量降低到低于10％。另一种表达方式为所得乳糖的通过Sympatec测量的D10应当大于70微米。
这三个实施例的结果如表8所示。
表8-初始分选步骤后从结晶进料乳糖中得到的粗粒级分-Sympatec
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于4.5微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料
  分选后   82   135   202   0.0
  实施例1的“粗粒”进料
  分选后   107   177   259   0.0
  实施例2的“细粒”进料-
  分选后   66   125   202   0.6
  实施例2的“粗粒”进料
  分选后(粗粒)   94   160   240   0.2
  实施例3的“细粒”进料
  分选后   67   125   203   0.4
  实施例3的“粗粒”进料
  分选后   92   158   245   0.2
从表8中可以看出，对于除去小于70微米的细粒材料的目标，有两种情况没有完全实现，不过66和67微米的值足够接近而没有影响试验的结果。
分选进料的研磨
然后将每个粗粒级分研磨以将D50降低至60-70微米(通过Malvern测得)。实施例1中的数据表明，需要略微猛烈的研磨，所以对实施例2和3进行调整。
结果如表9(Malvern)和表10(Sympatec)所示
表9-研磨的“粗粒”级分。通过Malvern的粒径数据
  Malvern数据
  D10   D50   D90   小于15微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料
  研磨粗粒级分后   15   75   152   10.0
  实施例1的“粗粒”进料
  研磨粗粒级分后   13   72   169   11.4
  实施例2的“细粒”进料
  研磨粗粒级分后   15   70   141   9.9
  实施例2的“粗粒”进料
  研磨粗粒级分后   13   66   145   11.5
  实施例3的“细粒”进料
  研磨粗粒级分后   14   64   133   10.9
  实施例3的“粗粒”进料
  研磨粗粒级分后   12   61   139   13.1
表10-研磨的“粗粒”级分。通过Sympatec的粒径数据
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于4.5微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料
  研磨粗粒级分后   7.0   63   140   6.5
  实施例1的“粗粒”进料
  研磨粗粒级分后   6.3   55   151   7.3
  实施例2的“细粒”进料
  研磨粗粒级分后   7.5   59   127   6.3
  实施例2的“粗粒”进料
  研磨粗粒级分后   6.1   54   132   7.7
  实施例3的“细粒”进料
  研磨粗粒级分后   7.0   55   123   6.7
  实施例3的“粗粒”进料
  研磨粗粒级分后   5.4   48   125   8.3
研磨乳糖的分选
然后使用与从输入进料乳糖分离出细粒乳糖的相同分选器将研磨过的乳糖分成粗粒和细粒级分。所得粒径如表11、12、13和14所示。
表11-粗晶进料级分研磨和分选后通过Malvern的细粒级分
  Malvern数据
  D10   D50   D90   小于15微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料分选后研磨/分选   7.0   28   64   27.1
  实施例1的“粗粒”进料分选后研磨/分选   7.0   26   55   28.8
  实施例2的“细粒”进料分选后研磨/分选   7.3   26   59   28.5
  实施例2的“粗粒”进料分选后研磨/分选   7.0   26   59   30.0
  实施例3的“细粒”进料分选后研磨/分选   7.1   27   58   27.4
  实施例3的“粗粒”进料分选后研磨/分选   7.0   26   56   29.0
表12-粗晶进料级分研磨和分选后通过Malvern的粗粒级分
  Malvern数据
  D10   D50   D90   小于15微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料分选后研磨/分选   52   97   164   2.2
  实施例1的“粗粒”进料分选后研磨/分选   48   101   189   2.5
  实施例2的“细粒”进料分选后研磨/分选   49   88   153   1.5
  实施例2的“粗粒”进料分选后研磨/分选   49   93   166   2.0
  实施例3的“细粒”进料分选后研磨/分选   48   87   151   1.7
  实施例3的“粗粒”进料分选后研磨/分选   50   91   157   1.6
表13-粗晶进料级分研磨和分选后通过Sympatec的细粒级分
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于15微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料分选后研磨/分选   4.0   22   57   12.9
  实施例1的“粗粒”进料分选后研磨/分选   4.0   22   56   13.1
  实施例2的“细粒”进料分选后研磨/分选   3.4   21   52   13.9
  实施例2的“粗粒”进料分选后研磨/分选   3.0   20   51   15.1
  实施例3的“细粒”进料分选后研磨/分选   3.5   22   54   13.3
  实施例3的“粗粒”进料分选后研磨/分选   3.0   21   54   14.5
表14-粗晶进料级分研磨和分选后通过Sympatec的粗粒级分
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于15微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料分选后研磨/分选   39   90   149   2.9
  实施例1的“粗粒”进料分选后研磨/分选   35   93   174   2.9
  实施例2的“细粒”进料分选后研磨/分选   40   83   141   2.0
  实施例2的“粗粒”进料分选后研磨/分选   39   88   150   2.5
  实施例3的“细粒”进料分选后研磨/分选   40   82   139   2.1
  实施例3的“粗粒”进料分选后研磨/分选   43   87   146   2.1
通过混合重新组合
实施例1-3然后将合适量的细粒和粗粒级分混合在一起以使得所得混合物含有所需量的小于4.5微米的乳糖。这是为了达到沙美特罗羟萘甲酸盐和氟替卡松丙酸盐吸入制剂FP质量性能的所需值。这些目标值列于实施例1-3中，并且结果如表15-17所示。
表15-得自实施例1的最终包装产品的粒径数据-Sympatec
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于4.5微米的百分数
  实施例1的“细粒”进料
  目标值-3.3％+/-0.3％   28   89   150   3.4
  目标值-6.7％+/-0.3％，   7   62   139   6.7
  目标值-5.0％+/-0.3％   11   78   147   5.0
  实施例1的“粗粒”进料
  目标值-6.7％+/-0.3％，   7.3   66   161   6.5
  目标值-5.0％+/-0.3％   10   79   167   5.2
  目标值-3.3％+/-0.3％   26   91   172   3.4
从这些实施例1数据可以看出，小于4.5微米的百分数的Sympatec目标值在每种情况下都符合。
表16-得自实施例2的最终包装产品的粒径数据-Sympatec
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于4.5微米的百分数
  实施例2的“细粒”进料-216014
  目标值-6.7％+/-0.3％   7.2   57   125   6.6
  目标值-5.0％+/-0.3％，   10   67   131   5.1
  目标值-3.3％+/-0.3％   23   76   135   3.3
  实施例2的“粗粒”进料-216017
  目标值-6.7％+/-0.3％，   7.4   59   134   6.4
  目标值-5.0％+/-0.3％   11   75   145   5.0
  目标值-3.3％+/-0.3％   24   83   148   3.3
从这些实施例2粒径数据可以看出，Sympatec目标值在每种情况下都符合。
表17-得自实施例3的最终包装产品的粒径数据-Sympatec
  Sympatec数据
  D10   D50   D90   小于4.5微米的百分数
  实施例3的“细粒”进料
  目标值-6.3％+/-0.3％   9.0   63   129   5.5
  目标值-6.0％+/-0.3％，   10.0   68   132   5.1
  目标值-5.5％+/-0.3％   11   70   133   4.7
  实施例3的“粗粒”进料
  目标值-6.3％+/-0.3％，   7.8   66   135   6.2
  目标值-6.0％+/-0.3％   7.9   69   137   6.1
  目标值-5.5％+/-0.3％   10.0   72   139   5.3
从这些实施例3数据可以看出，得自粗粒进料的三个批料符合Sympatec目标值，然而得自细粒进料的那些不符合。
与本发明方法相比较，评价了常规生产的细粒和粗粒级分的D10、D50、D90和小于10微米百分数的平均值和相对标准偏差值。结果如表17所示。全部值为Malvern数据并且常规生产为18个月期间内生产的相同乳糖产品的全部批料。
表17-实施例1、实施例2和实施例3数据粒径一致性的评价
  分选后的细粒组分-Malvern
  d10   d50   d90   小于15微米的百分数
  约18个月常规生产的当前方法(73批料的平均值)   6.9   19.6   44.8   38.0
  6批料实施例1、2和3的平均值   7.1   26.5   58.5   28.5
  约18个月常规生产的当前方法(73批料)的RSD   8.9％   12.7％   15.4％   15.6％
  实施例1、2和3(6批料)的RSD   1.7％   3.2％   5.4％   3.8％
  分选后的粗粒级分-Malvern
  d10   d50   d90   小于15微米的百分数
  约18个月常规生产的当前方法(73批料的平均值)   42.0   90.6   172.5   1.7
  6批料实施例1、2和3的平均值   49.3   92.8   163.3   1.9
  约18个月常规生产的当前方法(73批料)的RSD   15.0％   7.8％   7.5％   75.3％
  实施例1、2和3(6批料)的RSD   3.1％   5.8％   8.5％   20.2％
表17中的结果表明，与常规生产期间得到的那些相比较，尽管在实施例1与实施例2和实施例3之间需要对研磨设置作出调节，粗粒和细粒级分的粒径更加一致。如表18所示，如果实施例1数据从评价中除去，则粒径上的差异将更少。
表18-仅仅实施例2和实施例3数据的评价-Malvern
  分选后的细粒组分-Malvern
  d10   D50   D90   小于15微米的百分数
  约18个月常规生产的当前方法(73批料的平均值)   6.9   19.6   44.8   38.0
  4批料实施例2和3的平均值   7.1   26.3   58.0   28.7
  约18个月常规生产的当前方法(73批料)的RSD   8.9％   12.7％   15.4％   15.6％
  实施例2和3(4批料)的RSD   2.0％   1.9％   2.4％   3.8％
  分选后的粗粒级分-Malvern
  d10   d50   D90   小于15微米的百分数
  约18个月常规生产的当前方法(73批料的平均值)   42.0   90.6   172.5   1.7
  4批料实施例2和3约18个月常规生产的平均值   49.0   89.8   156.8   1.7
  约18个月常规生产的当前方法(73批料)的RSD   15.0％   7.8％   7.5％   75.3％
  实施例2和3(4批料)的RSD   1.7％   3.1％   4.2％   12.7％
实施例1、实施例2和实施例3粒径分布
实施例1-3中制成的三对乳糖的每一对的全部分布如图1-3所示。
可以看出，尽管来源于各种情况的“粗粒”和“细粒”进料，三对曲线相当相似。为了进行比较，图4表示与两个常规生产的类似乳糖重叠的数据形式实施例2。这表明在常规生产中可以得到的不同分布中的极端值。
实施例4
乳糖生产
以下实施例表明适用于吸入制剂的乳糖的生产，其已经通过无须将细粒级分组合到粗粒级分的方法产生。
可以使用以下试验方法：
1.将2吨晶态乳糖A分选以使得大部分小于70微米的细粒晶体转移到细粒级分。
剩余的粗粒级分必须符合下表19中的接受标准。
表19
  通过Sympatec测量   小于4.5微米的百分数   D10   D50
  粗粒级分   小于0.2％   大于70微米   大于130微米
3.对于D50的研磨产品，仅仅将乳糖的粗粒级分研磨到60微米+/-3微米的目标。
4.使用中试规模混合器，使用最大分选器转速和合适的气流参数将300千克研磨的批料分离成细粒和粗粒级分，以实现可以达到的最低微米分选点。这将留下含有尽可能多细粒乳糖的粗粒级分。(产品A)
5.除了降低分选器转速并将气流保持在相同设置之外，以另外300千克研磨的乳糖重复4。这将产生相对较粗的粗粒级分。(产品B)
6.除了另外降低分选器转速并将气流保持在相同设置之外，以另外300千克研磨的乳糖再次重复4。这将产生更粗的粗粒级分。(产品C)
7.不向粗粒级分中加入任何细粒级分，而将每个粗粒级分混合以确保均匀性。将混合的乳糖装入20千克扎紧密封的聚乙烯袋中，然后热封成箔片层压包。
每批至少包装7×20千克纸箱，并且通过Sympatec记录最终产品的粒径分布。
表20-分选的进料乳糖的结果-粗粒级分
  样品编号   小于4.5微米的百分数   D10   D50
  1   0％   92.03   155.96
  2   0％   93.87   159.5
  3   0％   90.75   156.24
  4   0％   93.28   158.26
  5   0％   92.53   157.05
从表20的数据可以看出，这些读数符合表19中列出的说明。
通过Sympatec得到的最终产物A、B和C的全粒径分布的结果列于表21。
表21
  Sympatec高尺寸微米   产品A   产品B   产品C
  4.50   4.26   4.01   3.91
  5.50   5.30   4.94   4.80
  6.50   6.33   5.86   5.65
  7.50   7.36   6.76   6.48
  9.00   8.89   8.10   7.71
  11.00   10.92   9.88   9.33
  13.00   12.94   11.68   10.98
  15.50   15.47   13.99   13.11
  18.50   18.49   16.83   15.79
  21.50   21.47   19.75   18.59
  25.00   24.91   23.19   21.94
  30.00   29.69   28.07   26.79
  37.50   36.54   35.18   33.96
  45.00   43.05   41.93   40.85
  52.50   49.24   48.34   47.43
  62.50   57.02   56.34   55.64
  75.00   65.83   65.35   64.89
  90.00   74.83   74.48   74.26
  105.00   81.95   81.64   81.60
  125.00   88.81   88.49   88.60
  150.00   94.13   93.77   93.97
  180.00   97.47   97.08   97.30
  215.00   99.14   98.78   98.96
  255.00   99.77   99.54   99.65
  305.00   100.00   99.87   99.93
  365.00   100.00   100.00   99.98
  435.00   100.00   100.00   100.00
  515.00   100.00   100.00   100.00
  615.00   100.00   100.00   100.00
  735.00   100.00   100.00   100.00
  875.00   100.00   100.00   100.00
这些数据还如图8所示图表表示。从图8中可以看出，在小于25微米高尺寸区域存在的乳糖与商业上用于吸入级乳糖的图4中所述的为相同的数量级。因此，这些粗粒级分被认为能够显示合适的细粒质量(FPM)性能，使其可用作吸入级乳糖。
结论：
全部试验、实施例1、实施例2和实施例3已经评价了在释放和在25℃、75％相对湿度加速老化时的CI性能。系列表22A、22B和22C表明了在研究细粒质量(FP质量)、咽喉(throat)、预分选和阶段0、(TPO)和阶段3+4稳定性研究期间得到的初始平均数据。
表22A i使用常规细粒乳糖的75微克沙美特罗羟萘甲酸盐(相当于50微克沙美特罗本体)和100微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均细粒质量数据
  DP试验   细粒质量(FP)   细粒质量(SX)
  实施例1-(细粒乳糖)得自粗粒进料   28.6   12.4
  实施例1-(细粒乳糖)得自细粒进料   31.8   13.9
  实施例2-(细粒乳糖)得自粗粒进料   26.3   12.9
  实施例2-(细粒乳糖)得自细粒进料   25.6   12.4
  实施例3-(细粒乳糖)得自粗粒进料   22.7   10.3
  实施例3-(细粒乳糖)得自细粒进料   21.3   10.4
表22A ii使用常规细粒乳糖的50微克沙美特罗本体/100微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均TPO数据
  DP试验   TPO(FP)   TPO(SX)
  实施例1-(细粒乳糖)得自粗粒进料   64.4   32.9
  实施例1-(细粒乳糖)得自细粒进料   62.0   31.8
  实施例2-(细粒乳糖)得自粗粒进料   65.7   33.0
  实施例2-(细粒乳糖)得自细粒进料   65.9   32.8
  实施例3-(细粒乳糖)得自粗粒进料   68.8   34.4
  实施例3-(细粒乳糖)得自细粒进料   70.2   35.4
表22A iii使用常规细粒乳糖的50微克沙美特罗本体/100微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均阶段3+4数据
  DP试验   3+4(FP)   3+4(SX)
  实施例1-(细粒乳糖)得自粗粒进料   15.8   7.0
  实施例1-(细粒乳糖)得自细粒进料   18.0   8.1
  实施例2-(细粒乳糖)得自粗粒进料   14.4   7.2
  实施例2-(细粒乳糖)得自细粒进料   13.9   6.9
  实施例3-(细粒乳糖)得自粗粒进料   11.9   5.4
  实施例3-(细粒乳糖)得自细粒进料   21.3   10.4
Advair50/100的NB.规范如下：
FP FP质量，21-30；SX FP质量，9-13
FP阶段3+4，11-19；SX阶段3+4，4-8
FP TPO，55-80；SX TPO，28-42
表22B i使用常规中等乳糖的50微克沙美特罗本体/250微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均细粒质量数据
  DP试验   细粒质量(FP)   细粒质量(SX)
  实施例1-(中粒乳糖)得自粗粒进料   57.8   10.5
  实施例1-(中粒乳糖)得自细粒进料   55.7   10.4
  实施例3-(中粒乳糖)得自粗粒进料   68.8   13.3
  实施例3-(中粒乳糖)得自细粒进料   50.3   9.7
表22B ii使用中粒乳糖的50微克沙美特罗本体/250微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均TPO数据
  DP试验   TPO(FP)   TPO(SX)
  实施例1-(中粒乳糖)得自粗粒进料   170.5   34.0
  实施例1-(中粒乳糖)得自细粒进料   174.8   35.2
  实施例3-(中粒乳糖)得自粗粒进料   154.7   32.1
  实施例3-(中粒乳糖)得自细粒进料   168.8   33.2
表22B iii使用常规中粒乳糖的50微克沙美特罗本体/250微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均阶段3+4数据
  DP试验   阶段3+4(FP)   阶段3+4(SX)
  实施例1-(中粒乳糖)得自粗粒进料   32.7   6.0
  实施例1-(中粒乳糖)得自细粒进料   30.2   5.7
  实施例3-(中粒乳糖)得自粗粒进料   40.0   7.8
  实施例3-(中粒乳糖)得自细粒进料   27.2   5.2
用于Advair 50/250的NB.规范如下：
FP FP质量，51-75；SX FP质量，9-13
FP阶段3+4，29-48；SX阶段3+4，5-8
FP TPO，140-200；SX TPO，28-42
表22C i使用常规粗粒乳糖的50微克沙美特罗本体/500微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均细粒质量数据
  DP试验   细粒质量(FP)   细粒质量(SX)
  实施例1-(粗粒乳糖)得自粗粒进料   74.9   7.1
  实施例1-(粗粒乳糖)得自细粒进料   85.0   7.9
  实施例3-(粗粒乳糖)得自粗粒进料   125.7   12.7
  实施例3-(粗粒乳糖)得自细粒进料   123.5   11.9
表22C ii使用常规粗粒乳糖的50微克沙美特罗本体/500微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均TPO数据
  DP试验   TPO(FP)   TPO(SX)
  实施例1-(粗粒乳糖)得自粗粒进料   399.2   39.3
  实施例1-(粗粒乳糖)得自细粒进料   392.1   38.8
  实施例3-(粗粒乳糖)得自粗粒进料   293.1   33.4
  实施例3-(粗粒乳糖)得自细粒进料   323.0   32.3
表22C iii使用常规粗粒乳糖的50微克沙美特罗本体/500微克氟替卡松丙酸盐制剂的初始平均阶段3+4数据
  DP试验   阶段3+4(FP)   阶段3+4(SX)
  实施例1-(粗粒乳糖)得自粗粒进料   42.4   4.0
  实施例1-(粗粒乳糖)得自细粒进料   49.0   4.5
  实施例3-(粗粒乳糖)得自粗粒进料   74.2   7.5
  实施例3-(粗粒乳糖)得自细粒进料   78.5   7.6
用于Advair 50/500的NB.规范如下：
FP FP质量，106-150；SX FP质量，10-14
FP阶段3+4，60-95；SX阶段3+4，5-9
FP TPO，290-400；SX TPO，28-42
考虑到全部因素，数据表明：与常规方法产生的乳糖相比较，进料晶体的预分选以除去低于约70微米的小乳糖晶体看起来没有明显改变性能。此外并且有利地是，本发明提供了与常用方法相比提高粒径分布控制的形成乳糖的方法。
实施例5
稳定性测试
在25℃和75％相对湿度的无保护条件下，与根据本发明形成的乳糖一起评价了分别含有100微克氟替卡松丙酸盐和50微克沙美特罗本体的不同制剂的稳定性数据。如表23所示，这些数据在不同时间点评价。如表所示，由根据本发明方法制成的制剂显示出良好的稳定性特征。
表23
强度 实验编号 条件：温度/％RH 时间点(月)   SX细粒质量   FP细粒质量
  100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50100/50   1111111111112222223333333333 25/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/7525/75   初始0.51.01.52.03.0初始0.51.01.52.03.0初始2.03.0初始2.03.0初始0.51.01.53.0初始0.51.01.53.0   12.3812.5312.8712.2212.0511.4513.8713.1412.9713.1113.2312.2912.4211.5911.3412.9211.8010.8410.2711.6510.8410.5910.2310.439.0610.058.618.21   28.5527.7428.7227.3427.6125.7731.8130.6029.2929.6130.7727.8325.6024.6424.2426.3124.8823.0422.6924.2724.9222.2121.8621.3219.2121.1118.3817.45
实施例6-8
稳定性研究
实施例6-8说明评价了稳定性的不同药物制剂。在用于制备购自英国GlaxoSmithkline of Brentford的Advair_的常规方法处理之前，批料01、02和03根据本发明方法使用预分选阶段处理。批料04使用Advair_制造方法制成。在表24-28中，符号“T”表示根据STM-195方法通过级联撞击评价的沙美特罗羟萘甲酸盐和氟替卡松丙酸盐的粒径分布。
表29-31表示在1-5阶段以百分数、正规化结果表示的回收药物的平均改变，以考虑每个装置的总药物回收率。这种改变在方案所定义的初始时间和最终时间点之间确定并且通过以下方程式计算：
Figure A20068001158300441
表32-34提供稳定性研究的总结，其陈述在表35-130中。这些表说明级联撞击结果。
表中参考如下：
“500/50微克”指的是制剂中含有乳糖中的50微克沙美特罗本体和500微克氟替卡松丙酸盐。
“250/50微克”指的是制剂中含有乳糖中的50微克沙美特罗本体和250微克氟替卡松丙酸盐。
“100/50微克”指的是制剂中含有乳糖中的50微克沙美特罗本体和100微克氟替卡松丙酸盐。
“MDPI”指的是多剂量干粉吸入器。
A*指的是使用试验。装置从25℃/60％RH储存中除去并且除去外包装。样品在25℃/75％RH返回储存。参见表25和27。
在表32-34中，批料A、E和I相应于批料01。批料B、F和J相应于批料02。批料C、G和K相应于批料03。批料D、H和L相应于批料04。
表24-25：100/50微克测试方案
表24
  储存条件   储存时间(月)
  ℃/％RH   初始   0.5   1   1.5   3   6   9   12   14   15
  T
  25/60包装   T   T   T   T   T   A*   T
  25/75裸露   T   T   T   T
表25
  储存条件   储存时间(月)
  ℃/％RH[测试总时间]   0[14]   0.5[14.5]   1[15]   1.5[15.5]
  25/75裸露   T   T   T   T
表26：250/50微克测试方案
  储存条件   储存时间(月)
  ℃/％RH   初始   0.5   1   1.5   3   6   9   12   17   18
  T
  25/60包装   T   T   T   T   T   A*   T
  25/75裸露   T   T   T   T
表27-28：500/50微克测试方案
表27
  储存条件   储存时间(月)
  ℃/％RH[测试总时间]   0[17]   0.5[17.5]   1[18]   1.5[18.5]
  25/75裸露   T   T   T   T
  储存条件   储存时间(月)
  ℃/％RH   初始   0.5   1   1.5   3   6   9   12   17   18
  T
  25/60包装   T   T   T   T   T   A*   T
  25/75裸露   T   T   T   T
表28
  储存条件   储存时间(月)
  ℃/％RH[测试总时间]   0[17]   0.5[17.5].   1[18].   1.5[18.5]
  25/75裸露   T   T   T   T
表29：阶段1-5中回收的药物的平均变化(100/50微克)
  储存条件/药物   批料
  01   02   03   04
  25℃/60％RH包装的SX   -5   -5   -5   -5
  25℃/60％RH包装的FP   -5   -5   -6   -6
  25℃/75％RH裸露的SX   -7   -3   -4   -4
  25℃/75％RH裸露的FP   -7   -4   -6   -5
  25℃/75％RH使用中裸露老化的SX   0   +1   -2   -1
  25℃/75％RH使用中裸露老化的FP   0   0   -2   -1
表30：阶段1-5中回收的药物的平均变化(250/50微克)
  储存条件/药物   批料
  01   02   03   04
  25℃/60％RH包装的SX   -5   -4   -6   -3
  25℃/60％RH包装的FP   -6   -5   -7   -4
  25℃/75％RH裸露的SX   -5   -5   -4   -4
  25℃/75％RH裸露的FP   -5   -5   -4   -3
  25℃/75％RH使用中裸露老化的SX   +1   0   -2   0
  25℃/75％RH使用中裸露老化的FP   0   0   -2   -1
表31：阶段1-5中药物还原的平均变化(500/50微克)
  储存条件/药物   批料
  01   02   03   04
  25℃/60％RH包装的SX   -5   -3   -4   -3
  25℃/60％RH包装的FP   -5   -3   -4   -3
  25℃/75％RH裸露的SX   -3   -3   0   -4
  25℃/75％RH裸露的FP   -3   -3   -1   -4
  25℃/75％RH使用中裸露老化的SX   +1   +1   0   +2
  25℃/75％RH使用中裸露老化的FP   +1   0   0   +1
表32：100/50微克MDPI稳定性研究总结(实施例6)
  稳定性数据表编号(s)   35至43   44至50   51至58   59至66
  批料命名(方法)   A   B   C   D
  乳糖批料命名   DD   DD   EE   FF
  细粒乳糖百分数(％)   6.7   6.7   7.0   5.6
  25/60W，25/75N，使用中老化的25/75N表现的数据   15M3M1.5M   15M3M1.5M   15M3M1.5M   15M3M1.5M
  没有说明(specification failure)25/60W   1*   1*   1*   0
  没有说明25/75N   3*   5*   3*   0
  没有说明使用中老化的25/75N   1*   0   1*   0
表33：250/50微克MDPI稳定性研究总结(实施例7)
  稳定性数据表编号(s)   67至74   75至82   83至90   91至98
  批料命名(方法)   E   F   G   H
  乳糖批料命名   AA   AA   BB   CC
  细粒乳糖百分数(％)   5.2   5.2   6.4   4.7
  25/60W，25/75N，使用中老化的25/75N表现的数据   18M3M1.5M   18M3M1.5M   18M3M1.5M   18M3M1.5M
  没有说明25/60W   0   1*   3*   0
  没有说明25/75N   2*   0   4*   0
  没有说明使用中老化的25/75N   0   0   0   0
表34：500/50微克MDPI稳定性研究总结(实施例8)
 稳定性数据表编号(s)   99至106   107至114   115至122   123至130
 批料命名(方法)   I   J   K   L
 乳糖批料命名   GG   GG   GG   HH
细粒乳糖百分数(％) 4.5 4.5 4.5 4.2
  25/60W，25/75N，使用中老化的25/75N表现的数据   18M3M1.5M   18M3M1.5M   18M3M1.5M   18M3M1.5M
  没有说明25/60W   2   0   1   5
  没有说明25/75N   0   0   0   2
  没有说明使用中老化的25/75N   0   0   0   4
表35：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300521
  使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击(CascadeImpaction)沙美特罗(salmeterol)总和得到的粒径分布(微克/气泡(blister))·单个 7至13 15，1514，14 12，1213，13 10，1211，12 12，1111，11
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，88，8 7，77，7 5，66，6 6，66，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3333，33 32，3234，34 30，3432，34 32，3331，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.2 0.1，0.10.0，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
表36：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300531
使用期限说明的末期 储存时间
初始 9月 12月 15月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 15，1514，14 11，1212，12 12，1111，12 12，1111，12
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，88，8 5，66，6 6，55，6 6，66，6
通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3333，33 34，3534，33 35，3335，34 35，3334，34
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.2 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表37：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300541
测试   使用期限说明的未期     储存时间
    初始     1月     3月     6月
通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 35，3433，33 29，2930，30 25，2826，28 28，2625，25
通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 20，2018，19 16，1617，17 12，1413，14 15，1414，12
通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 64，6363，63 61，6265，66 58，6562，65 62，6461，66
通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表38：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
初始   9月   12月   15月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 35，3433，33 26，2928，28 28，2727，28 29，2727，29
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 20，2018，19 13，1415，14 13，1312，13 15，1413，14
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 64，6363，63 66，6765，64 66，6468，66 68，6466，67
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表39：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300561
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 15，1514，14 13，1214，13 11，1112，11 14，1212，14 11，1110，11
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 8，88，8 7，68，8 6，67，6 7，76，7 6，65，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3333，33 34，3334，34 32，3333，33 34，3334，35 36，3533，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.2 0.2，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
注：NGT＝不大于(续)
表40：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300571
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 17至30 35，3433，33 31，2733，31 29，2730，26 32，2929，32 28，2625，27
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 9至19 20，2018，19 18，1418，18 15，1417，13 17，1615，17 15，1412，14
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 64，6363，63 65，6265，64 63，6465，66 65，6365，67 69，6865，69
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表41：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300581
使用期限说明的末期 储存时间
初始 2星期 1月 1.5月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1213，12 12，1211，12 12，1111，11 12，1111，12
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，66，6 6，76，6 5，55，5 6，65，6
通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3636，36 33，3433，34 33，3332，34 35，3433，34
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表42：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300591
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 28，2931，28 30，2827，28 28，2725，26 28，2827，29
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 14，1515，14 15，1614，14 13，1312，12 14，1413，14
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 67，6768，69 65，6665，65 65，6462，66 68，6564，67
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表43：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300601
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 14，1315，14 12，1312，12 12，1112，12 10，1011，12
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，78，8 6，67，6 6，66，6 5，56，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3436，33 35，3634，35 34，3435，35 33，3333，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.2，0.10.1，0.2 0.1，0.10.1，0.1 0.0.0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表44：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300611
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 9月 12月 15months
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 14，1315，14 12，1313，12 12，1212，11 11，1211，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，78，8 6，66，6 6，66，6 5，65，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3436，33 32，3432，33 32，3334，31 35，3433，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.2，0.10.1，0.2 0.0，0.00.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表45：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300621
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 34，3035，33 29，3029，29 28，2728，28 23，2527，28
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 18，1518，18 14，1515，15 15，1313，14 11，1214，14
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 63，6668，62 66，6965，66 66，6567，66 64，6364，67
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表46：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300631
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 9月 12月 15月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 34，3035，33 29，3030，29 26，2829，26 28，2827，24
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 18，1518，18 15，1514，15 14，1414，14 13，1413，12
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 63，6668，62 62，6662，64 61，6467，62 68，6565，68
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
注：NGT＝不大于
表47：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300641
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 2星期 1月 1.5月 3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 14，1315，14 13，1313，13 13，1212，11 13，1113，12 12，1214，12
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 8，78，8 7，77，7 7，76，6 7，67，6 6，67，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3436，33 33，3234，33 34，3534，34 35，3034，30 35，3536，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.2，0.10.1，0.2 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表48：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300651
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 2星期 1月 1.5月 3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 17至30 34，3035，33 31，3131，30 31，2928，28 31，2731，29 28，2832，28
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 9至19 18，1518，18 16，1717，16 17，1616，15 16，1416，15 13，1416，13
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 63，6668，62 63，6163，62 65，6766，66 67，5766，58 67，6870，66
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表49：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300661
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1111，11 12，1211，11 11，1211，12 11，1211，12
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，56，5 6，65，5 5，66，6 5，65，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3631，35 35，3433，34 34，3529，33 32，3434，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表50：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300671
                                                                                                
Figure A20068001158300681
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 27，2727，26 28，2926，27 26，2928，28 25，2826，29
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 14，1314，13 13，1413，13 13，1413，14 12，1312，14
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 68，6959，68 68，6664，66 64，6856，65 62，6767，70
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表51：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300682
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1星期   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 16，1414，15 13，1212，12 12，1212，12 12，1213，12
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 9，88，8 7，66，6 6，66，6 6，76，7
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3332，34 33，3434，34 34，3534，35 34，3234，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.2，0.10.1，0.2 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表52：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
                                                                                                        
Figure A20068001158300701
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   15月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 16，1414，15 12，1111，11 12，1213，12 12，1212，11
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 9，88，8 6，65，6 6，66，6 6，66，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3332，34 32，3332，33 36，3734，30 34，3333，33
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.2，0.10.1，0.2 0.0，0.00.0，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表53：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300702
                                                                                                       
Figure A20068001158300711
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 17至30 36，3233，35 29，2829，28 28，2828，28 29，2930，30
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 9至19 20，1817，20 15，1414，14 14，1414，14 14，1615，15
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 59，6159，62 64，6363，64 64，6665，66 65，6367，65
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表54：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300712
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   15月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 17至30 36，3233，35 28，2625，27 28，2829，29 28，2827，27
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 9至19 20，1817，20 14，1312，13 14，1515，15 13，1413，13
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 59，6159，62 61，6264，64 67，7165，59 65，6463，64
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表55：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300721
                                                                                                            
Figure A20068001158300731
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 16，1414，15 14，1313，13 12，1212，13 13，1313，14 12，1212，13
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 9，88，8 8，77，7 7，77，7 7，77，7 6，66，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3332，34 34，3534，34 34，3435，35 33，3235，34 35，3434，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.2，0.10.1，0.2 0.1，0.10.1，0.2 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
表56：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
  测试   使用期限说明的
  末期   初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 17至30 36，3233，35 33，3131，30 29，2928，30 31，2931，32 28，2728，29
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 9至19 20，1817，20 17，1616，16 15，1615，16 16，1516，17 13，1314，15
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 59，6159，62 64，6563，63 65，6467，66 62，6065，68 65，7064，66
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表57：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300741
测试 使用期限说明的 储存时间
    末期     初始     2星期     1月     1.5月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1211，16 12，1212，12 11，1212，12 12，1111，12
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，65，7 6，66，6 5，66，6 6，55，6
通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 34，3532，34 34，3532，34 33，3333，33 34，3535，35
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.00.1，0.0 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表58：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300751
测试 合用期限说明的 储存时间
  末期   初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 29，2827，30 27，2928，27 26，2728，28 28，2725，27
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 15，1413，15 13，1415，14 13，1314，13 14，1312，13
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 68，6663，66 67，6765，64 61，6464，64 66，6668，66
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表59：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300761
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 1月 3月 6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1112，11 11，1010，11 10，1010，9 9，109，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，66，6 5，55，6 5，55，5 5，54，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3636，36 36，3836，35 38，3838，37 37，3735，38
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
注：NGT＝不大于(续)
表60：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300771
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   9月   12月   15月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1112，11 10，910，10 9，910，9 9，99，8
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，66，6 5，45，5 4，44，3 4，44，3
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3636，36 36，3737，37 39，3839，39 37，3537，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.1，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表61：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300781
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 1月 3月 6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 28，2628，26 26，2523，25 24，2424，23 22，2421，23
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 15，1415，14 13，1212，13 12，1212，11 11，119，11
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 68，6868，69 70，7270，66 73，7473，71 71，7268，74
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表62：具有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300791
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   15月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 28，2628，26 24，2223，23 20，2023，20 21，2121，19
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 15，1415，14 11，1012，11 8，910，8 10，99，8
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 68，6868，69 71，7173，71 74，7376，76 72，6973，71
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表63：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 2星期 1月 1.5月 3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1112，11 10，1111，11 11，1111，11 11，1011，11 10，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 6，66，6 5，65，5 6，66，5 6，56，6 5，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3636，36 36，3637，38 37，3637，35 35，3233，36 39，3837，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表64：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300811
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 17至30 28，2628，26 24，2625，25 26，2627，25 25，2525，26 23，2222，23
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 9至19 15，1415，14 12，1413，13 14，1414，13 13，1314，14 12，1111，11
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 68，6868，69 69，6971，71 71，6971，67 68，6267，69 75，7472，71
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表65：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300821
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   0.5月   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 9，1010，9 9，1010，9 9，109，8 8，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 4，55，5 4，54，4 4，54，3 4，44，4
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3737，36 39，3838，38 37，3836，36 32，3834，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.10.1，0.0 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表66：没有包装的DISKUS_100/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存14个月
Figure A20068001158300831
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   0.5星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 15至30 22，2323，22 22，2423，23 21，2322，20 21，2221，21
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 6至18 10，1111，11 10，1111，10 9，1110，8 9，1010，9
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 55至80 68，7272，71 76，7675，74 72，7370，70 65，7466，73
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 1 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表67：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300841
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1112，12 11，1110，11 10，1011，11 10，89，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 7，67，7 6，55，6 5，66，6 5，45，4
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3234，34 36，3736，36 35，3435，36 37，3533，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表68：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300851
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1112，12 10，109，11 11，1010，11 10，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 7，67，7 5，55，6 5，55，5 5，44，4
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3234，34 36，3533，36 37，3534，37 36，3434，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1.0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.00.0，0.0
(续)
表69：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300861
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 1月 3月 6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 66，6167，69 62，6159，62 55，5963，63 58，4854，51
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 39，3439，41 32，3130，32 29，3234，34 29，2227，26
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 159，154161，161 173，177170，174 169，165169，173 181，171163，168
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表70：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300871
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 9月 12月 18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 66，6167，69 60，5554，62 84，5755，61 56，5054，54
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 39，3439，41 30，2728，32 31，2827，29 26，2325，24
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 159，154161，161 177，169162，173 176，179167，180 174，165178，177
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表71：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300881
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1112，12 12，1411，12 11.1110，11 12，1111，11 10，1010，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 7，67，7 6，86，6 5，65，6 7，66，6 5，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3234，34 35，4434，36 35，3635，36 36，3436，35 37，3636，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表72：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300891
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 66，6167，69 64，7761，65 61，6358，64 68，6563，64 59，5758，55
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 39，3439，41 35，4434，36 31，3330，33 38，3635，35 31，3029，28
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 159，154161，161 159，188162，165 166，172170，175 172，162170，168 177，174176，177
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，10，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表73：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158300901
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，109，9 10，1010，10 (a)10 10，109，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 5，54，4 5，55，5 (a)4 5，54，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3736，36 35，3737，35 (a)36 35，3635，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.10.1，0.1 (a)0.0 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表74：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158300911
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 57，5654，54 58，5657，55 (a)57 55，5752，55
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 29，2625，25 27，2627，26 (a)25 28，3025，27
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 170，182176，175 171，178178，168 (a)182 171，178174，184
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，00，0 (a)0 0，00，0
表75：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300921
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 13，1213，1212，12 12，1111，11 11，1111，11 11，910，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，77，77，7 7，76，6 6，66，6 5，45，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3536，3536，33 36，3536，35 35，3533，31 36，3436，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.10，1，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表76：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300931
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 13，1213，1212，12 11，1111，12 9，109，10 9，1010，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，77，77，7 6，65，6 4，44，5 4，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3536，3536，33 34，3636，36 35，3736，38 37，3535，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表77：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300941
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 1月 3月 6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 76，7073，7068，72 67，6562，61 63，6164，63 62，5361，58
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 46，4043，4239，41 39，3936，35 34，3336，34 32，2631，28
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 173，170170，168174，159 176，169172，172 170，171163，154 175，166177，180
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 1，01，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表78：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 76，7073，7068，72 65，6563，68 50，5551，59 54，5555，57
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 46，4043，4239，41 33，3331，35 22，2624，27 25，2727，28
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 173，170170，168174，159 166，178175，175 172，180180，187 180，170172，167
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 1，01，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表79：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300961
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 13，1213，1212，12 11，1211，11 11，1112，11 10，1211，12 9，1010，11
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 8，77，77，7 7，77，7 6，67，6 5，66，6 5，55，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3536，3536，33 36，3636，36 36，3635，39 32，3637，36 37，3736，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表80：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158300971
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 76，7073，7068，72 65，6765，65 65，6466，65 59，6865，67 53，6059，62
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 46，4043，4239，41 38，3937，39 37，3740，35 31，3735，37 26，3130，33
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 173，170170，168174，159 174，173172，171 175，174168，188 152，175178，173 178，180176，179
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 1，01，00，0 0，00，0 1，01，0 0，00，0 0，00，0
表81：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，109，10 10，1010，10 10，1010，10 10，1010，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 5，55，5 5，55，5 5，55，5 5，55，5
  通过阶段TP0的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3634，36 38，3736，37 37，3835，38 37，3734，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.00.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.1，0.0 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表82：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158300991
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 59，5753，59 55，5655，57 59，5858，59 55，6057，61
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 30，2927，31 26，2827，28 28，2729，29 28，3028，30
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 177，180169，180 185，183179，186 183，187174，184 180，182170，181
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表83：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301001
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 15，1515，16 13，1212，13 13，1312，14 10，1211，12
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 9，99，9 7，77，8 7，76，7 5，66，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 32，3334，35 32，3332，32 33，3633，35 30，3431，33
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.2 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表84：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
                                                                                                      
Figure A20068001158301021
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 15，1515，16 12，1211，11 13，1413，14 11，1111，11
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 9，99，9 6，76，6 7，77，7 6，66，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 32，3334，35 33，3232，33 33，3434，33 33，3332，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.2 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表85：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301022
                                                                                                       
Figure A20068001158301031
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 87，8688，92 72，6870，74 77，7470，78 57，6966，72
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 52，4853，54 42，3841，44 43，4037，42 29，3536，37
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 152，157159，165 153，158150，150 160，174157，168 150，166150，161
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 1，11，1 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表86：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
                                                                                                      
Figure A20068001158301041
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 87，8688，92 70，7063，65 75，7773，75 66，6665，66
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 52，4853，54 37，3832，33 39，4238，40 33，3433，33
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 152，157159，165 157，152155，159 160，163165，162 161，164158，168
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 1，11，1 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表87：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301042
  测试   使用期限说明的
  末期   初始   2星期   1月   1，5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 15，1515，16 13，1414，13 12，1312，12 14，1212，12 13，1111，13
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 9，99，9 6，88，7 7，77，6 8，76，7 7，66，7
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 32，3334，35 32，3335，34 32，3332，33 34，3232，33 32，3131，33
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1.0.2 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表88：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301051
                                                                                                      
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 87，8688，92 72，8281，76 67，7270，68 78，7068，72 76，6666，73
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 52，4853，54 37，4645，41 38，4140，37 44，4035，38 42，3633，40
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 152，157159，165 155，156165，160 155，157155，161 163，152156，160 156，149149，160
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 1，11，1 0，11，1 1，00，0 0，00，0 0，00，0
表89：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 12，1211，11 11，1112，10 13，1212，11 11，1110，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，65，5 6，56，5 7，66，6 6，64，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 33，3433，32 33，3334，32 34，3334，32 33，3233，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0，1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1
(续)
表90：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 71，6962，62 65，6367，61 73，7168，65 66，6258，61
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 35，3328，29 33，3032，30 39，3736，33 36，3226，31
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 160，166161，154 156，158165，155 167，161165，157 162，158163，166
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表91：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301081
                                                                                                   
Figure A20068001158301091
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1012，11 10，1011，10 10，910，10 9，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，67，6 6，66，6 5，55，5 5，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 38，3637，36 38，3739，38 39，3838，38 38，3739，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.0，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表92：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301092
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1012，11 9，1010，10 10，1010，10 10，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，67，6 5，55，5 5，55，5 5，44，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 38，3637，36 38，3635，35 38，3738，38 39，3739，33
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.0，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.00.1，0.1
(续)
表93：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301101
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 1月 3月 6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 61，5966，62 57，5661，58 57，5559，57 53，5355，54
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 35，3439，34 32，3234，32 30，2831，29 29，2828，27
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 181，170175，172 182，180188，185 185，181181，181 181，179189，181
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，01，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
(续)
表94：具有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301111
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 9月 12月 18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 61，5966，62 55，5656，58 60，6160，59 55，5150，51
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 35，3439，34 27，2829，30 31，3231，31 27，2624，27
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 181，170175，172 182，177172，171 188，182183，183 188，183193，163
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，01，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表95：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 2星期 1月 1.5月 3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1012，11 10，1010，10 10，1111，10 9，910，10 9，910，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 6，67，6 6，66，6 5，66，5 5，55，5 4，55，4
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 38，3637，36 37，3536，37 36，3738，37 36，3738，38 39，3839，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.0，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表96：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301131
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     2星期     1月     1.5月     3月
通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 61，5966，62 59，5859，58 61，6161，59 54，5457，55 54，5459，53
通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 35，3439，34 33，3436，34 32，3332，32 28，2830，29 26，2731，26
通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 181，170175，172 180，170172，177 169，175180，175 175，179183，182 189，185189，181
通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，01，0 0，11，0 0，00，0 0，00，0 0，00，0
表97：没有包装的DISKUS(_)250/50微克60剂重产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301141
测试 使用期限说明末期 储存时间
初始 2星期 1月 1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 9，910，9 9，99，9 10，109，10 9，109，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 3至8 5，55，4 5，44，5 5，55，5 4，54，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 37，3736，37 38，3838，37 36，3637，36 37，3835，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.0，0.1 0.1，0.00.2，0.0
(续)
表98：没有包装的DISKUS_250/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301151
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至73 55，5457，55 54，5351，53 56，5555，57 51，5651，55
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 19至45 27，2728，26 27，2624，27 29，2827，28 26，2823，27
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 140至200 179，184178，183 184，184188，183 177，179183，178 178，184175，191
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 ＜2 0，00，0 0，00，0 0，00，0 0，01，0
表99：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301161
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1212，11 11，1111，10 10，1010，10 10，109，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，77，7 6，66，6 5，56，6 5，55，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 34，3535，33 31，3633，34 36，3536，36 33，3633，33
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表100：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301171
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 9月 12月 18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1212，11 10，1010，10 10，98，9 9，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，77，7 5，55，6 5，44，4 5，45，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 34，3535，33 35，3437，37 37，3432，36 36，3434，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.10.0，0.0
(续)
表101：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301181
测试 使用期限说明的末期 储存时间
初始 1月 3月 6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 127，130129，125 119，122121，112 112，111117，116 110，114105，116
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 75，7677，75 70，7171，62 60，5964，64 60，6155，63
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 325，339337，322 301，354326，333 349，346350，349 326，346325，319
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，11，1 1，11，1 1，01，1 1，11，1
(续)
表102：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301191
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 127，130129，125 110，110109，114 110，9691，99 100，95106，104
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 75，7677，75 59，6059，62 60，5048，48 51，5057，56
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 325，339337，322 342，332364，364 360，337313，348 351，335342，349
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 1，11，1 1，11，1 0，00，0 1，11，1
表103：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1212，11 11，1112，11 10，1111，11 10，1111，11 10，1010，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，77，7 6，67，6 6，76，6 6，66，6 6，65，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 34，3535，33 37，3737，35 35，3636，36 34，3435，35 36，3435，33
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表104：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301211
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 127，130129，125 127，125131，117 116，128119，127 114，124125，118 118，113113，105
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 75，7677，75 70，6873，66 66，7369，72 67，7271，67 65，6462，56
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 325，339337，322 355，362358，341 336，352346，348 326，324337，345 345，332344，322
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，0
表105：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301221
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，99，9 9，910，10 10，1010，9 9，99，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 6，45，5 5，55，5 5，55，5 4，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3836，36 37，3637，38 36，3635，34 35，3435，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.00.1，0.1 0.1，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表106：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301231
                                                                                                     
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 107，101103，105 101，101107，112 115，108108，104 105，102101，108
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 70，5051，53 54，5155，59 62，5656，55 50，5552，57
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 344，375351，359 361，355369，375 359，353347，341 344，334344，353
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，01，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1
表107：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301242
                                                                                                         
Figure A20068001158301251
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1112，11 10，1110，10 10，1111，10 9，1010，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，77，6 6，66，6 5，66，5 5，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3635，32 35，3435，34 36，3636，36 36，3736，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表108：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301252
                                                                                                      
Figure A20068001158301261
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1112，11 10，109，9 10，1010，10 10，1011，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，77，6 5，55，5 6，56，5 6，56，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3635，32 35，3336，35 38，3737，37 35，3536，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.1，0.0
(续)
表109：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
  测试   使用期限说明的来期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 125，124127，116 114，118114，113 113，124119，115 105，108110，109
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 75，7777，70 65，7065，67 61，7065，60 54，5658，58
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 336，344344，309 338，329340，325 354，350359，358 363，369352，341
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，00，1
(续)
表110：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301271
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 125，124127，116 111，108103，106 113，113115，114 113，108117，105
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 75，7777，70 59，6055，57 61，6162，59 64，5864，56
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 336，344344，309 343，330353，342 363，358361，367 350，349355，344
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1
表111：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301281
                                                                                                          
Figure A20068001158301291
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1112，11 11，1111，11 11，1111，11 11，1111，10 9，1010，11
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，77，6 6，66，6 6，76，6 7，77，6 5，65，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 35，3635，32 35，3635，35 34，3636，34 34，3432，34 35，3635，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.0 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表112：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301292
                                                                         
Figure A20068001158301301
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 125，124127，116 121，121120，120 118，123122，118 124，127123，115 103，116108，117
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 75，7777，70 68，6769，66 71，7371，70 72，7573，64 54，6660，66
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 336，344344，309 339，348337，343 325，345346，331 334，331314，332 341，353341，361
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1
表113：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301302
                                                                                                          
Figure A20068001158301311
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 9，1010，10 10，1010，10 10，109，10 10，1110，10
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 4，65，5 5，55，5 5，65，5 6，65，6
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3635，36 36，3537，35 35，3534，36 38，3734，35
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.0，0.10.1，0.1 0.1，0.10.0，0.1 0.0，0.10.0，0.1 0.1，0.10.0，0.1
(续)
表114：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301312
                                                                                                      
Figure A20068001158301321
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 100，115108，115 114，105115，107 107，11499，112 108，117116，114
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 49，6157，59 58，5360，56 57，6352，61 61，6360，64
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 346，359341，360 355，341366，348 344，348338，357 367，365340，353
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 0，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1
表115：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301322
                                                                                                       
Figure A20068001158301331
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1212，12 11，1111，11 9，1110，10 101111，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，78，7 6，66，6 5，65，6 6，66，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3737，39 35，3736，36 34，3635，38 36，3737，34
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表116：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301332
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1212，12 10，1010，9 10，810，9 9，910，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，78，7 6，56，5 5，45，4 5，55，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3737，39 36，3835，36 36，3438，36 36，3636，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.00.1，0.0
(续)
表117：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301341
测试 使用期限说明的 储存时间
  末期   初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 124，132138，136 118，124120，119 104，120113，117 113，118118，104
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 76，8083，81 69，7170，68 54，6761，63 64，6566，57
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 344，353352，371 356，363353，349 334，350340，365 353，361367，337
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，11，1 1，11，1 0，11，1 1，01，0
(续)
表118：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301351
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 124，132138，136 115，113111，106 107，85107，94 103，103112，105
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 76，8083，81 67，6064，55 55，4155，48 57，5260，56
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 344，353352，371 351，368342，361 356，340382，359 350，355356，365
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，11，1 1，11，1 0，00，0 1，01，1
表119：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301361
                                                                                                          
Figure A20068001158301371
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     2星期     1月     1.5月     3月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 11，1212，12 10，1012，10 11，1111，11 11，1011，11 10，1111，11
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 7，78，7 6，67，6 6，66，6 6，56，7 6，66，6
通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3737，39 34，3537，36 35，3635，35 35，3432，38 32，3535，35
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.1，0.10.1，0.1 0.1，0.10.1，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表120：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301372
                                                                                                      
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     2星期     1月     1.5月     3月
通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 124，132138，136 111，114129，111 117，121120，120 118，108125，126 113，121118，122
通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 42至93 76，8083，81 66，6877，63 69，6970，71 66，5872，72 65，6865，70
通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 344，353352，371 330，340354，345 339，353339，344 340，329310，355 315，343345，340
通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，1 1，11，2
表121：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301382
                                                                                                        
Figure A20068001158301391
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     2星期     1月     1.5月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，1010，9 9，99，9 11，1010，10 10，1010，9
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 5，55，5 5，55，5 6，55，5 6，55，5
通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 38，3537，36 35，3634，34 37，3536，35 37，3636，35
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.1，0.00.0，0.0 0.0，0.10.0，0.1 0.1，0.10.0，0.1 0.0，0.00.1，0.1
(续)
表122：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301392
                                                                                                       
Figure A20068001158301401
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     2星期     1月     1.5月
通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 109，111109，105 100，106103，102 119，109110，109 108，110111，103
通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 58，5958，54 53，5655，55 62，5661，61 60，5758，56
通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 373，349367，361 351，361343，340 369，348357，351 365，352352，347
通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，01，0 1，11，1 1，11，1 1，11，1
表123：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301402
                                                                                                        
Figure A20068001158301411
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     1月     3月     6月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，1010，10 8，89，9 8，88，8 9，88，8
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 6，65，6 5，45，5 4，44，4 5，44，4
通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3436，35 36，3637，37 36，3735，36 36，3636，37
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表124：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301412
                                                                                                                 
Figure A20068001158301421
测试   使用期限说明的末期     储存时间
    初始     9月     12月     18月
通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，1010，10 10，99，9 8，67，7 9，98，8
通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 6，65，6 5，55，5 4，33，4 5，55，5
通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3436，35 36，3735，36 36，3535，36 36，3834，35
通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.0，0.0
(续)
表125：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301422
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   1月   3月   6月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 116，115105，108 94，90101，104 90，9389，92 104，9488，93
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 67，7060，64 52，4854，59 46，4947，50 56，4944，48
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 355，337348，343 350，355358，360 352，367342，358 356，354357，358
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，11，1 1，00，1 0，00，0 0，00，0
(续)
表126：具有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301431
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   9月   12月   18月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 116，115105，108 109，9696，100 92，7179，83 97，9795，94
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 67，7060，64 57，5152，52 47，3238，40 53，5452，50
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 355，337348，343 357，361345，355 360，354347，363 360，381345，353
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT2 1，11，1 1，10，1 0，00，0 1，11，1
表127：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301441
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 10，1010，10 10，99，9 9，98，9 10，910，10 8，79，8
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 6，65，6 6，55，5 5，55，5 6，55，5 4，45，5
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3436，35 38，3635，37 37，3636，37 36，3435，36 36，3636，36
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT0.5 0.0，0.00.0，0.0 0.1，0.10.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表128：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据
Figure A20068001158301451
                                                                                                     
Figure A20068001158301461
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月   3月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 116，115105，108 113，102101，97 97，9994，104 109，106109，107 91，8297，94
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 67，7060，64 63，6058，56 53，5553，59 62，5961，61 48，4652，51
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 355，337348，343 371，346345，356 359，350345，357 349，333340，355 354，351356，356
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 1，11，1 1，11，1 0，10，1 1，11，1 0，10，0
表129：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301462
                                                                                                       
Figure A20068001158301471
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 7至13 8，78，8 8，97，8 9，78，8 9，99，9
  通过阶段3-4的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 4至8 4，44，4 4，44，4 4，44，4 5，44，4
  通过阶段TPO的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 28至42 36，3536，36 35，3634，35 34，3537，35 36，3736，37
  通过阶段6，7和F的级联撞击沙美特罗总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 0.5 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0 0.0，0.00.0，0.0
(续)
表130：没有包装的DISKUS_500/50微克60剂量产品的稳定性数据，样品预先在25℃/60％RH包装下储存17个月
Figure A20068001158301472
  测试   使用期限说明的末期   储存时间
  初始   2星期   1月   1.5月
  通过阶段1-5的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 96至150 86，8394，91 86，9679，92 96，8385，86 95，9897，96
  通过阶段3-4的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 43至92 44，4349，46 46，4942，50 49，4343，45 51，4748，49
  通过阶段TPO的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 290至400 356，354353，359 350，364340，349 337，348371，347 358，371359，372
  通过阶段6，7和F的级联撞击氟替卡松丙酸盐总和得到的粒径分布(微克/气泡)·单个 NGT 2 0，00，0 1，10，0 0，00，0 0，00，1
本发明已经根据上述实施方案进行了说明。应当注意的是，如权利要求所限定的那样，这些实施方案仅仅用于说明性目的，而不应限制本发明的范围。

Claims (22)

1.一种形成适用于药物制剂的乳糖的方法，所述方法包括：
提供含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒；
将所述大量乳糖颗粒研磨以得到平均粒径(D50)约50微米至约100微米的大量研磨过的乳糖颗粒；
然后将所述大量研磨过的乳糖颗粒分选成含有细粒级分和粗粒级分的至少两个级分，其中细粒级分具有约3微米至约50微米的平均粒径(D50)，而粗粒级分具有约40微米至约250微米的平均粒径(D50)。
2.根据权利要求1的方法，其中所述提供含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒的步骤包括通过结晶过程得到大量乳糖颗粒。
3.根据权利要求1的方法，其中所述提供含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒的步骤包括通过筛分乳糖源以产生含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒来得到所述大量乳糖颗粒。
4.根据权利要求1的方法，其中所述提供含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒的步骤包括通过将乳糖源分选成两个级分来得到所述大量乳糖颗粒，其中所述两个级分包括细粒级分和所述含有不超过10％重量/重量的体积平均粒径约为70微米或更低的乳糖颗粒的大量乳糖颗粒。
5.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述乳糖选自无水乳糖、乳糖一水合物以及其组合。
6.根据权利要求1的方法，另外包括将至少一种药剂与乳糖组合物组合以形成药物制剂，其中乳糖组合物包括0-100重量％的粗粒级分和0-100重量％的细粒级分。
7.根据权利要求1的方法，另外包括：
将至少一部分粗粒级分和至少一部分细粒级分组合以形成乳糖组合物；并且
将该乳糖组合物与至少一种药剂组合以形成药物制剂。
8.根据权利要求1的方法，另外包括：将(i)0-100重量％的粗粒级分，(ii)0-100重量％的细粒级分，和(iii)至少一种药剂组合，以形成药物制剂。
9.根据权利要求6的方法，其中所述药物制剂为适于吸入的干粉药物制剂。
10.根据权利要求6的方法，其中所述至少一种药剂选自：镇痛药、心绞痛制剂、抗感染药物、抗组胺药、抗炎药、镇咳药、支气管扩张药、利尿剂、抗胆碱能药、激素、黄嘌呤、治疗蛋白质和肽，其盐、其酯、其溶剂化物，以及其组合。
11.根据权利要求6的方法，其中所述至少一种药剂包括至少一种β激动剂。
12.根据权利要求11的方法，其中所述至少一种β激动剂选自舒喘灵、叔丁喘宁、沙美特罗、比托特罗、福莫特罗，其酯、其溶剂化物、其盐，以及其组合。
13.根据权利要求11的方法，其中所述至少一种β激动剂包括沙美特罗羟萘甲酸盐。
14.根据权利要求11的方法，其中所述至少一种β激动剂包括舒喘灵硫酸盐。
15.根据权利要求6的方法，其中所述至少一种药剂包括至少一种甾体抗炎药。
16.根据权利要求15的方法，其中所述至少一种甾体抗炎药选自糠酸莫米松、倍氯米松、布地缩松、氟替卡松、地塞米松、氟尼缩松、氟羟强的松龙，其酯、其溶剂化物、其盐，以及其组合。
17.根据权利要求15的方法，其中所述至少一种甾体抗炎药包括氟替卡松丙酸盐。
18.根据权利要求6的方法，其中所述至少一种药剂包括至少一种β激动剂和至少一种甾体抗炎药。
19.根据权利要求18的方法，其中所述至少一种β激动剂包括沙美特罗羟萘甲酸盐并且所述至少一种甾体抗炎药包括氟替卡松丙酸盐。
20.根据权利要求6的方法，其中所述至少一种药剂选自倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、布地缩松、罗氟奈德、糠酸莫米松、氟羟脱氢皮质醇、诺司咳平、舒喘灵、沙美特罗、麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺、叔丁喘宁、噻托溴铵、ipatropium、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、茶丙特罗、利米特罗、α-乙基异丙肾上腺素、妥洛特醇、(-)-4-氨基-3，5-二氯[α]-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲醇，其酯、其溶剂化物、其盐，以及其组合。
21.根据权利要求6的方法，其中至少一种药剂选自舒喘灵硫酸盐、沙美特罗羟萘甲酸盐、氟替卡松丙酸盐、二丙酸倍氯米松，以及其组合。
22.根据权利要求6的方法，其中所述药物制剂另外包括至少一种其它赋形剂。
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