CN107095875A - 一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物 - Google Patents

一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，由丙酸氟替卡松、昔奈酸沙美特罗和三种不同粒径范围的乳糖按一定比例组成，该全新的丙酸氟替卡松和昔奈酸沙美特罗复方粉吸入剂组合物与市售的舒利迭

Description

一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物
技术领域：
本发明涉及一种糖皮质甾体激素和长效β2受体激动剂的复方粉吸入剂组合物，具体涉及昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物。属于制药技术领域。
背景技术：
干粉吸入剂(dry powder inhalers，DPI)又称吸入粉雾剂，是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型。它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成粉雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。
丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性，并可用于治疗呼吸道系统的过敏症状和炎症症状的糖皮质甾体激素。昔奈酸沙美特罗是用于治疗气喘病和慢性阻塞性肺病的长效β2受体激动剂。两者联合用药，可用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗，包括成人和小儿哮喘。2000年8月由葛兰素史克公司开发的丙酸氟替卡松和昔奈酸沙美特罗复方干粉吸入剂在美国FDA获得上市批准，随后于2004年4月在中国获得上市批准，商品名为舒利迭
用于吸入的干粉中的活性物质必须是非常细的粒子形式以便于这些物质能深入渗透到肺里。然而，微细粒子给制剂带来很大的困难。例如，由于这种粒子具有很强的静电作用和粘结性，因此会引起活性粒子的团聚，导致粉末的堆积性能差如流动性差。
可以通过将活性物质细粒子与相对粗糙的惰性载体物质粒子混合来提高干粉的机械性能。载体和活性物质的有序混合物(ordered mixture)使得干粉在制备以及填充到干粉吸入器装置的过程中更容易操作。此外，活性物质以相对分散的状态停留在载体粒子表面。然而，载体和活性物质之间的粘合作用不能太强，否则在吸入器激发的时候会阻碍活性物质有效且可再现地再次分散。
为获得粘合性和再分散性之间竞争力的适当平衡，通常使用的方法是用第三组分(ternary component)处理载体以覆盖或包覆载体粒子，由此调节活性粒子和载体表面之间的粘合力。本领域已建议多种第三组分，但为了获得粘合性和再分散性的合适平衡，以使活性粒子不容易从载体表面过早分聚(如在储存和处理时)，但在病人吸气时，在干粉吸入器的激发和驱使下能够轻易释放，现有技术中仍有关于第三组分用量以及第三组分在载体表面的包覆或涂覆程度的进一步建议。
US 6521260描述了第三组分在含有活性物质和载体的干粉制剂中的应用。为了改变载体表面活性以促进活性粒子在吸入器激发时释放，应当选择第三组分的性质和用量。然而，为防止活性物质和载体粒子在储存时过早分聚，第三组分的量切不可太大。该文献提及表面活性材料可以用作第三组分，可以使用硬脂酸镁。该文献未明确表示使用多少硬脂酸镁，才能实现促进活性物质受到激发时释放这一目的。该文献同时告知使用1.5％硬脂酸镁太多，会引起过早聚集。
CN1878537B中则指出US6521263所说的硬脂酸镁的用量属于技术偏见，在该专利中公开了一种技术，建议在干粉吸入制剂中加入硬脂酸镁的含量为制剂总量的0.5～2.0％。同时中国专利申请号99813167.9公开了一种技术，在载体中加入第三种物质即硬脂酸镁，硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中改善防潮性的用途，从而改善干粉制剂的肺部沉积率的稳定性。
中国专利03813460.8中公开了一种技术，在载体中加入第三种物质是一种衍生化糖，特别是α-D纤维素二糖八醋酸酯。用来提高丙酸氟替卡松昔奈酸沙美特罗复方干粉吸入剂的稳定性。
但是以上这几种现有技术均要求增加了除主料和载体外的第三种添加剂，从而提高干粉吸入剂的稳定性。
同时在吸入疗法领域，通常希望使用粒径为1-10μm的活性组分。用于吸入治疗制剂的载体分子或赋形剂，例如乳糖，还包括明显更大直径的颗粒(例如100-150μm)，其通常没有像活性组分那样进入上呼吸道。在多种情况下，乳糖的粒径和分布还将显著影响药物和生物学特性，例如生物利用度。例如，粗乳糖具有相当的流速和良好的物理稳定性，而细乳糖粉末，通常缺少良好的流动性。
CN101744792中公开了一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂的技术方案，其辅料使用了2种不同中心粒径大小的乳糖。乳糖一颗粒大小在20-370μm之间，中心粒径100-140μm，在干粉吸入剂所占比例为10-90％；乳糖二颗粒大小在10-260μm之间，中心粒径60-90μm，在干粉吸入剂所占比例为10-90％。
US20150165036中公布了一种复方粉吸入剂的组成，其中辅料采用了不同粒径分布的细粒的乳糖和粗粒的无水葡萄糖。细粒乳糖d(0.5)在4-10μm，在干粉吸入剂所占比例为1-20％；而粗粒无水葡萄糖d(0.5)在50-120μm，在干粉吸入剂所占比例为80-99％。
在研究过程中发现采用新一代药用撞击器(NGI)测定主药的有效部位肺部沉积率，市售品舒利迭(Steretide)活性成分的肺沉积率FPF值比较低，而且在40℃±2℃，75％RH±5％RH相对湿度下储藏6个月FPF值持续下降，而现有技术，均不能很好的解决这个问题。
因此，克服现有的丙酸氟替卡松和昔奈酸沙美特罗复方粉雾剂存在的上述技术问题，提供一种更加稳定，肺部沉积率更高，且载体单一的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂，是临床亟需的。
发明内容
本发明提供了一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂，该全新的昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物与市售的舒利迭相比，肺部沉积率更高，经过加速稳定性试验考察表现出良好的稳定性。
本发明涉及一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于由丙酸氟替卡松、昔奈酸沙美特罗和乳糖组成：
所述乳糖由乳糖一、乳糖二和乳糖三组成，按重量百分比计算：
乳糖一在乳糖中所占比例为0.5～5.0％，粒径分布d(0.1)在0.5～4.0μm范围内，d(0.5)在3.0～7.5μm范围内，d(0.9)在7.0～12.0μm范围内；
乳糖二在乳糖中所占比例为20.0～80.0％，粒径分布d(0.1)在5.0～15.0μm范围内，d(0.5)在50.0～100.0μm范围内，d(0.9)在110.0～170.0μm范围内；
乳糖三在乳糖中所占比例为15.0～79.5％，粒径分布d(0.1)在30.0～60.0μm范围内，d(0.5)在70.0～110.0μm范围内，d(0.9)在160.0～200.0μm范围内。所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于：
乳糖一在乳糖中所占比例为1.0～4.0％，粒径分布d(0.1)在1.0～3.0μm范围内，d(0.5)在3.0～6.0μm范围内，d(0.9)在8.0～11.0μm范围内；
乳糖二在乳糖中所占比例为25.0～75.0％，粒径分布d(0.1)在8.0～12.0μm范围内，d(0.5)在60.0～90.0μm范围内，d(0.9)在110.0～130.0μm范围内；
乳糖三在乳糖中所占比例为21.0～74.0％，粒径分布d(0.1)在40.0～55.0μm范围内，d(0.5)在80.0～100.0μm范围内，d(0.9)在160.0～180.0μm范围内。所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于：乳糖一在乳糖中所占比例为2.5％，乳糖二在乳糖中所占比例为50.0％，乳糖三在乳糖中所占比例为47.5％。
所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的乳糖选自α-乳糖一水合物，β-无水乳糖、无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。
所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的乳糖是α-乳糖一水合物。
所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的乳糖一是无定形喷雾干燥乳糖，乳糖二和乳糖三是α-乳糖一水合物。
所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的丙酸氟替卡松选自药学上可接受的溶剂化物、多晶型晶体形式和无定形形式的一种或几种。
所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的昔奈酸沙美特罗选自药学上可接受的溶剂化物、多晶型晶体形式和无定形形式的一种或几种。
在进行处方筛选时，意外发现当三种不同粒径分布的乳糖，按一定比例联合使用时，可以提高昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂活性成分肺部沉积率并很好的解决在稳定性放置过程中肺沉积率下降较快的问题。对照实施例5所用乳糖的种类和粒径虽然与发明实施例2-10～2-12一致，但是乳糖比例与之不同，所产生的技术效果远不及发明实施例2-10～2-12。
本发明的干粉制剂尤其适用于多剂量干粉吸入器。该制剂特别适合于多剂量贮库型的吸入器，其中各个治疗剂量在需要时通过装置的激发而从贮存器中提取。本发明的制剂也可用于含有多个囊体的多剂量吸入器，其中每个囊体中装有一个或多个预定剂量单元。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药、试剂、吸入装置均采用同一批号。
激光散射粒径分析仪型号：Mastersizer 2000
新一代药用撞击器(NGI)
以下实施例中活性成分和载体的粒径通过激光散射粒径分析仪进行检测。
发明实施例1昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂
表1 发明实施例1中乳糖粒径分布(μm)
表2 处方
实施例1-1～1-9采用的活性成分为丙酸氟替卡松d(0.9)＝4.8μm，投料量均为10g；昔奈酸沙美特罗d(0.9)＝4.7μm，投料量为2.91g。
制备工艺：按照处方将活性成分与载体通过三维混合机预混，然后采用高速混合机混合、得到活性成分与乳糖的干粉混合物。所述的高速混合机，其混合腔体内含有两种混合刀片，分别在水平和垂直方向运动。将制备好的混合物定量灌装于多剂量贮库型干粉给药装置内。每个产品均采用相同的干粉吸入装置。
发明实施例2昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂
表3 发明实施例2中乳糖粒径分布(μm)
表4 处方
实施例2-1～2-12采用的活性成分为丙酸氟替卡松d(0.9)＝4.8μm，投料量均为10g；昔奈酸沙美特罗d(0.9)＝4.7μm，投料量为2.91g。
制备工艺：参照发明实施例1。
发明实施例3昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂肺部沉积率加速稳定性研究
取发明实施例1-1～1-9、2-1～2-12、市售舒利迭(Steretide，规格50μg/250μg)和对照实施例1～5样品，在40℃±2℃，75％RH±5％RH相对湿度下储藏6个月，放置过程中分别于0时、3个月和6个月末检测，采用测定排空率，采用新一代药用撞击器(NGI)测定主药的有效部位肺部沉积率。具体检测结果见下表，由结果可知，发明实施例1和发明实施例2的样品，在长期放置的过程中，稳定性均好于市售品和对比实施例组，发明实施例2组样品稳定性最好。
采用新一代药用撞击器(NGI)测定有效部位沉积率方法：依次组装真空泵，流量控制计，新一代药用撞击器，吸嘴适配器，流量计，调节真空泵流量为60L/min±2L/min，设置抽气时间为4s，将流量计取下,将样品用力垂直振摇三次，连接适配器及样品，摁压一次，开启真空泵，流量控制计开始测试，连续操作10次。将新一代吸嘴适配器，药用撞击器的喉部，预分离器，收集盘中各加入适量的溶样液，提取后测试含量，并用计算软件计算有效部位沉积率(即小于5微米的药物占回收的药物的比例)。
表5 肺部沉积率稳定性试验结果
对照实施例1昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂
表6 处方
参考CN 101744792中实施例1的技术方案，参照发明实施例1中工艺，制备昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂，装入多剂量贮库吸入装置内。
对照实施例2丙酸氟替卡和松昔奈酸沙美特罗复方粉吸入剂
表7 处方
参考03813460.8发明实施例1-C中处方，参照发明实施例1中工艺，制备昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂，装入多剂量贮库吸入装置内。
对照实施例3
表8 处方
参考99813167.9发明实施例3的技术方案，所用乳糖为一水乳糖d(0.1)＝35.578μm，d(0.5)＝60.245μm，d(0.9)＝100.396μm。
制备工艺：参照发明实施例1。
对照实施例4昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂
表9 处方
处方参照US20150165036保护的技术方案，所用乳糖一水合物d(0.1)＝1.785μm，d(0.5)＝5.241μm，d(0.9)＝9.875μm，无水葡萄糖d(0.1)＝15.578μm，d(0.5)＝70.245μm，d(0.9)＝100.396μm。
制备工艺：参照发明实施例1。
对照实施例5昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂
表10 对照实施例5中乳糖粒径分布(μm)
表11 处方
对照实施例5-1～5-5采用的活性成分为丙酸氟替卡松d(0.9)＝4.8μm，投料量均为10g；昔奈酸沙美特罗d(0.9)＝4.7μm，投料量为2.91g。
制备工艺：参照发明实施例1。

Claims (9)

1.一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于由丙酸氟替卡松、昔奈酸沙美特罗和乳糖组成：
所述乳糖由乳糖一、乳糖二和乳糖三组成，按重量百分比计算：
乳糖一在乳糖中所占比例为0.5～5.0％，粒径分布d(0.1)在0.5～4.0μm范围内，d(0.5)在3.0～7.5μm范围内，d(0.9)在7.0～12.0μm范围内；
乳糖二在乳糖中所占比例为20.0～80.0％，粒径分布d(0.1)在5.0～15.0μm范围内，d(0.5)在50.0～100.0μm范围内，d(0.9)在110.0～170.0μm范围内；
乳糖三在乳糖中所占比例为15.0～79.5％，粒径分布d(0.1)在30.0～60.0μm范围内，d(0.5)在70.0～110.0μm范围内，d(0.9)在160.0～200.0μm范围内。
2.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于：
乳糖一在乳糖中所占比例为1.0～4.0％，粒径分布d(0.1)在1.0～3.0μm范围内，d(0.5)在3.0～6.0μm范围内，d(0.9)在8.0～11.0μm范围内；
乳糖二在乳糖中所占比例为25.0～75.0％，粒径分布d(0.1)在8.0～12.0μm范围内，d(0.5)在60.0～90.0μm范围内，d(0.9)在110.0～130.0μm范围内；
乳糖三在乳糖中所占比例为21.0～74.0％，粒径分布d(0.1)在40.0～55.0μm范围内，d(0.5)在80.0～100.0μm范围内，d(0.9)在160.0～180.0μm范围内。
3.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于：乳糖一在乳糖中所占比例为2.5％，乳糖二在乳糖中所占比例为50.0％，乳糖三在乳糖中所占比例为47.5％。
4.如权利要求2所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于：乳糖一在乳糖中所占比例为2.5％，乳糖二在乳糖中所占比例为50.0％，乳糖三在乳糖中所占比例为47.5％。
5.如权利要求1-4任一所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的乳糖选自α-乳糖一水合物，β-无水乳糖、无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的乳糖是α-乳糖一水合物。
7.如权利要求1-4任一所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的乳糖一是无定形喷雾干燥乳糖，乳糖二和乳糖三是α-乳糖一水合物。
8.如权利要求1-4和6-7任一所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的丙酸氟替卡松选自药学上可接受的溶剂化物、多晶型晶体形式和无定形形式的一种或几种。
9.如权利要求1-4和6-7任一所述的一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物，其特征在于所述的昔奈酸沙美特罗选自药学上可接受的溶剂化物、多晶型晶体形式和无定形形式的一种或几种。
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