CN104955449A - 用于吸入治疗的多组分结晶颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供药物制剂多组分结晶颗粒和组合物、其制备方法、其用于吸入治疗的用途和包含所述颗粒的吸入器装置，具体地，包含格隆铵(glycopyrrolate)的颗粒。可按一种方法在超声照射存在下制备基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂的颗粒，所述方法包括使第一流动流中的溶液与再循环第二流动流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的晶体。

Description

用于吸入治疗的多组分结晶颗粒
发明领域
本发明涉及制备适用于吸入治疗和通过口腔或鼻吸入递送的活性剂的多组分结晶颗粒，其中可制备基本不含赋形剂和其它非活性剂的颗粒。本发明也提供根据本发明的方法制备的颗粒和制剂及其用于医药的用途。
发明背景
吸入组合产品的发展带来在药物配制和药物递送的不同阶段期间保持药物组分可控比的重要药学问题。已用从活性成分的物理混合物产生的配制产品得到靶向物质混合物。然而，从气雾团得到的活性物质的共沉积可导致肺不同区域中沉积比的不一致，尽管使用活性物质的精确配制质量比。
通过帮助实现一致的局部递送，使用多组分颗粒(MCP)可有助于解决与组合产品相关的问题。另外，使用多组分颗粒排除对混合两种微粉化活性物质的需要，因此，可帮助避免混合物中高效活性物质局部高浓度的可能性。
WO2002/28377A1(Orion Corporation)要求保护结合两种或更多种不同活性成分的组合的结晶球形吸入颗粒及其制备方法，其中使包含活性成分的微滴悬浮于载气，并通过加热管流动反应器经预定停留时间和温度历程，并收集产生的颗粒。其实例为二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗的组合颗粒。
WO2007/011989(MAP Pharmaceuticals)要求保护其中各离散未附聚吸入颗粒包含两种或更多种活性药物成分的吸入颗粒。WO2012/106575(Novartis AG)要求保护用于吸入的包含喷雾干燥颗粒的干粉制剂及其用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的用途。各颗粒具有用分散于药学上可接受的疏水赋形剂的基本非晶形第二活性成分包覆的基本结晶形第一活性成分的核。
WO2013/021199(Prosonix Ltd)描述药物组合物，所述药物组合物包含用于递送到肺的两种药物成分的低共熔组合物。其实例为通过UMAX处理(如WO2010/007447中定义)制备的格隆溴铵和昔萘酸沙美特罗、格隆溴铵和马来酸茚达特罗以及格隆溴铵和富马酸福莫特罗的微晶颗粒。
已证明适用于吸入的多组分结晶颗粒难以制备。问题包括粒径、非晶区和不需要的多晶型体的显著可变性。这可影响对肺递送的一致性，并且可导致安全问题，尤其利用包含高效β2肾上腺素能受体激动剂的多组分颗粒。另外，已报告与包含毒蕈碱型受体拮抗剂的颗粒稳定性相关的问题。例如，WO2005/0105043(Vectura Limited)指出，格隆铵具有其稳定性方面的严重问题，且存在非晶或无定形格隆溴铵物质可导致显著的物理不稳定性。
已用涉及使用超声的颗粒工程技术制备具有窄尺寸分布的结晶微粒。WO 2008/114052(Prosonix Ltd)描述在超声存在下制备一种或多种活性原理的结晶颗粒的方法。WO 2008/155570 (Prosonix Ltd)描述通过使乳液或分散体经过超声照射制备包含至少一种活性原理的结晶颗粒的乳液或分散体的方法。
发明概述
现已发现，可用超声颗粒工程技术制备特别有利的多组分颗粒。现在也已发现，可用优选的超声颗粒工程技术制备在其它情况不适用于组合颗粒工程的特定多组分颗粒。
本发明的多组分颗粒和组合物的特别优点是有能力提高药理活性成分的共同定位。这种方法有潜力通过协同药理学机制在分子和细胞水平增强效果，结果以减小的剂量和改善的风险-收益曲线实现可接受的效力。活性成分加入多组分颗粒也可引起活性成分的连锁释放，因此，更快地开始一种或多种活性物质的作用。这一效应有潜力以不同溶解速率增加两种或更多种活性物质协同作用的可能性。较快溶解速率可作用开始时和临床疗效的改善。
在第一个方面，本发明提供用于吸入治疗的多组分结晶颗粒，所述颗粒包含格隆铵，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂合物，其中可制备基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂的颗粒，其中按一种方法在超声照射存在下制备颗粒，所述方法包括使第一流动流中的溶液与循环第二再流动流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的晶体。
本发明的特别益处是制备包含格隆铵的稳定和结晶性多组分颗粒的能力。本发明提供的另一个益处是制备基本不含赋形剂和非活性组分的包含格隆铵的多组分颗粒的能力。因此，使用本发明的颗粒和组合物可帮助在长期重复定量给予患者时减少或消除赋形剂的沉积和积累。这可帮助减轻相关的系统影响，例如，赋形剂不耐受性发展，或者由于存在表面活性剂导致增加的局部溶解。
在本发明的一个实施方案中，格隆铵为格隆溴铵。在本发明的另一个实施方案中，颗粒进一步包含长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前体。在另一个实施方案中，LABA为一种或多种福莫特罗或沙美特罗。在另一个实施方案中，颗粒包含昔萘酸沙美特罗(SX)和格隆溴铵(GB)。在另一个实施方案中，颗粒包含富马酸福莫特罗(FF)和格隆溴铵(GB)。格隆溴铵可作为昔萘酸沙美特罗的增溶剂。因此，SX和GB加入多组分颗粒可导致提高沙美特罗的溶解度。
在本发明的另一个实施方案中，颗粒进一步包含糖皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前体。在另一个实施方案中，颗粒包含另外的LAMA或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前体。在本发明的一个实施方案中，颗粒可包含低共熔组合物。低共熔组合物可得到两种药理活性成分的平衡溶解度和溶解速率的提高。
本领域的技术人员可根据所用药理活性成分的性质决定溶剂和反溶剂的选择。在本发明的一个实施方案中，反溶剂为二烷基醚，例如叔丁基·甲基醚(TBME)或二异丙醚(DIPE)，且溶剂为醇，例如甲醇或乙醇。在制备结晶性且具有适用于吸入的尺寸的包含格隆铵的多组分颗粒中，使用具有限制水含量的溶剂和反溶剂可能是重要的。在本发明的实施方案中，溶剂和反溶剂包含小于0.05%水。
可改变反溶剂:溶液的流速比，以实现形成具有适用于吸入的粒径分布的本发明的稳定结晶性颗粒。在本发明的一个实施方案中，流速比大于20:1。在另一个实施方案中，流速比大于700:1。在本发明的另一个实施方案中，流速比大于1000:1。在另一个实施方案中，流速比大于2500:1。在另一个实施方案中，流速比大于5000:1。在另一个实施方案中，再循环反溶剂速度大于0.5m/s。
本发明的另一个方面提供可从加压定量吸入器、干粉吸入器、雾化器或呼吸激活鼻吸入器递送的包含本发明的多组分颗粒的药物组合物。配制组合物的方法和药学上可接受的推进剂、载体和表面剂为本领域的技术人员已知，例如，参考文本Respiratory Drug Delivery: Essential Theory & Practice(呼吸道药物递送：基本原理与实施), Stephen Newman(Respiratory Drug Delivery Online, 2009)。在本发明的一个实施方案中，可从加压定量吸入器递送的药物组合物基本不含赋形剂和或除活性剂或其前体和药学上可接受的推进剂之外的药剂。在另一个实施方案中，药学上可接受的推进剂选自HFA134a或HFA 227。
在本发明的另一个方面，提供加入本发明的药物组合物的干粉吸入器、加压定量吸入器、雾化器或呼吸激活鼻吸入器。本发明的另一个方面提供用本发明的颗粒或组合物治疗患者的呼吸道疾病或病症或肺疾病或病症的方法。在一个实施方案中，该疾病选自哮喘、慢性呼吸道疾病、COPD和囊性纤维化。本发明的另一个方面提供用于治疗呼吸道疾病或病症或肺疾病或病症的本发明的颗粒或组合物。在一个实施方案中，该疾病选自哮喘、慢性呼吸道疾病、COPD和囊性纤维化。
本发明的另一个方面提供一种制备用于吸入治疗的本发明的多组分结晶颗粒的方法，所述颗粒包含格隆铵，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂合物，其中可制备基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂的颗粒，所述方法包括在超声照射存在下使第一流动流中的溶液与再循环第二流动流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的晶体。本发明的另一个方面提供基本如本文所述且参考附加实施例的颗粒、组合物、吸入器及其制备方法和用途。
在本发明的一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和昔萘酸沙美特罗。在本发明的另一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和富马酸福莫特罗。根据本发明制备的其它优选的多组分结晶颗粒为与选自丙酸氟替卡松、布地奈德、莫米松、环索奈德和倍氯米松的糖皮质类固醇组合的格隆溴铵。
发明详述
本发明提供用颗粒工程技术制备的多组分颗粒。本发明的多组分颗粒包含格隆铵和至少一种其它药理活性成分或其前体。本发明的颗粒为结晶性，并且在通过差示扫描量热法(DSC)分析时，不显示显著的放热，放热对本领域的技术人员而言表明存在非晶物质。应了解，本发明的结晶颗粒可包含较小范围非晶物质。“较小范围”是指结晶颗粒有小于5%非晶，优选小于1%非晶。
本发明的多组分结晶颗粒可基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂。“基本不含”是指结晶颗粒包含小于10%重量赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂，优选小于5%，更优选小于2%。在形成之后和分离之前，例如，在通过喷雾干燥分离之前，可用表面剂处理基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂的本发明的多组分颗粒。
本发明的颗粒的形状由所用药理活性剂和处理条件限定。在本发明的一个实施方案中，颗粒为片状。在本发明的另一个实施方案中，颗粒为非球形。在本发明的另一个实施方案中，颗粒没有基本波纹状表面。本发明的颗粒具有适用于口腔或鼻吸入的尺寸分布，例如，质量中值气体动力学直径最高10μm，最高5μm或最高1μm。粒径分布的宽度可用作为基于10%、50%和90%分位数的分布宽度量度的跨距定量。该值可用公式(D90-D10)/D50计算。跨距可例如小于3，小于2.5或小于2。
本发明的药物组合物包含格隆铵。术语“格隆铵”(glycopyrrolate)可与“格隆铵”(glycopyrronium)互换使用。格隆铵为季铵盐。适合的反离子为药学上可接受的反离子，包括例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基乙酸根、对羟基乙酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。格隆铵的优选反离子为溴离子。格隆铵的溴盐为格隆溴铵，该盐在化学上称为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1,1-二甲基溴化吡咯烷                                               。格隆铵有两个手性中心，并且可以四种立体异构型存在。本发明的组合物可包含外消旋格隆铵、一种对映异构体、一种非对映异构体或其混合物。
另外，本发明的颗粒可包含选自β2肾上腺素能受体激动剂、抗胆碱能剂(包括毒蕈碱型拮抗剂)和糖皮质类固醇的活性剂。长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱型拮抗剂(LAMA)具有长时间作用，例如大于12小时，因此，适用于每日一次或每日两次给药。
优选的β2肾上腺素能受体激动剂为优选选自以下的LABA：福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗、茚达特罗、维兰特罗、阿福特罗、班布特罗、异丙肾上腺素、米维特罗、克仑特罗、奥达特罗及其盐、酯、多晶型体、水合物、溶剂合物或异构体。福莫特罗的特别优选的盐为富马酸福莫特罗(FF)。沙美特罗的特别优选的盐为昔萘酸沙美特罗(SX)。β2激动剂也可以为短效β2激动剂，例如非诺特罗、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、丙卡特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、比托特罗、利托君、沙丁胺醇及其盐、酯、多晶型体、水合物、溶剂合物或异构体，优选为氢溴酸非诺特罗。本发明的富马酸福莫特罗可以为无水形式，或者作为水合物存在，例如作为一水合物或二水合物。本发明的组合物可包含外消旋福莫特罗、一种对映异构体、一种非对映异构体或其混合物。
优选的抗胆碱能剂为优选选自以下的LAMA：噻托铵、阿地铵、darotropium、芜地铵(umedlidinium)及其盐、酯、多晶型体、水合物、溶剂合物或异构体。优选的短效毒蕈碱型拮抗剂为异丙托铵及其盐、酯、多晶型体、水合物或溶剂合物。特别优选的毒蕈碱型拮抗剂选自噻托溴铵、异丙托溴铵、阿地溴铵、darotropium bromide或芜地溴铵(umedlidinium bromide)及其盐、酯、多晶型体、水合物、溶剂合物或异构体。
优选的糖皮质类固醇选自莫米松、倍氯米松(beclamethasone)、布地奈德、氟替卡松、环索奈德或曲安西龙及其盐、酯、多晶型体、水合物、溶剂合物或异构体，优选为二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松或布地奈德。格隆铵和LABA的优选组合为格隆溴铵和昔萘酸沙美特罗(GB/SX)及格隆溴铵和富马酸福莫特罗(GB/FF)。格隆铵和另外的LAMA的优选组合为格隆溴铵和噻托溴铵及格隆溴铵和阿地溴铵。
多组分颗粒的摩尔比可以为100:1至1:1，50:1至1:1，10:1至1:1，9:1至1:1，4:1至1:1，或2:1至1:1。或者，多组分颗粒的质量比可以为100:1至1:1，50:1至1:1，10:1至1:1，9:1至1:1，4:1至1:1，2:1至1:1。本发明的优选颗粒具有8:1、7.5:1、2:1或1:1的格隆铵:LABA摩尔比，或8:1、7.5:1、2:1或1:1的格隆铵:LABA质量比。例如，GB:FF具有7.5:1或2:1的质量比，GB:FF具有1:1的摩尔比，GB:SX具有7.5:1或2:1的质量比，或者GB:SX具有1:1的摩尔比。
本发明的多组分颗粒可包含低共熔组合物。在本发明的另一个方面，多组分颗粒不含低共熔组合物。低共熔组合物具有低于任一种纯化合物的熔点。低共熔组合物明显区别于共晶形成现象。本领域的技术人员应了解，在低共熔组合物中，两种组成物质为独立结晶性，而在共晶情况下，形成全新的结晶相，并且相对于各晶胞内的组分分子有效代替单独的结晶相。低共熔组合物可具有与导致两种药理活性成分的平衡溶解度和溶解速率两者提高的组合物的降低的热力学稳定性相关的优点。为了确定是否存在或可发现低共熔组合物，本领域的技术人员可用差示扫描量热法(DCS)检验熔点和熔点抑制的幅度。包含低共熔组合物的颗粒可进一步包含过量的至少一种药理活性成分。
可用WO 2008/114052中所述的设备和本领域技术人员利用的其它系统制备本发明的颗粒。按一种方法在超声照射存在下制备颗粒，所述方法包括使第一流动流中的溶液与再循环第二流动流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的结晶颗粒。
第一流动流和第二流动流在超声照射存在下接触，例如，在超声流动池中。超声诱导成核和因此结晶。
应选择形成溶液使用的溶剂和反溶剂，以适用于药理活性成分的特定组合。优选溶剂为醇，优选甲醇或乙醇。反溶剂应为有机溶剂。优选反溶剂为非极性溶剂，例如非极性非质子溶剂。更优选反溶剂为二烷基醚，例如叔丁基·甲基醚(TBME)或二异丙醚(DIPE)。不受理论限制，选择二烷基醚用于活性成分特定组合可帮助形成多组分颗粒，而不是形成单独活性成分的颗粒。应了解，溶液也可包含另外的助溶剂，并且反溶剂可包括多于一种反溶剂。溶液体积与非溶剂体积之比一般在1:5至1:40之间，优选在1:15至1:30之间，例如1:20或1:24。
溶剂和反溶剂中水的量可以是制备适用于吸入治疗的尺寸的包含格隆铵的稳定多组分结晶颗粒的重要参数。溶剂和反溶剂的水含量，例如通过卡尔-费歇尔滴定测定，应优选小于0.1%重量，优选小于0.075%重量，例如小于0.05%重量。
应了解，应根据要结晶的物质选择溶液和反溶剂的温度。溶液和反溶剂可保持在相同温度。或者，溶液可在高于或低于反溶剂的温度。通常反溶剂的温度可在-10℃和60℃之间，例如，在0℃-20℃之间或在5℃-10℃之间。超声照射以适用于形成所需尺寸晶体的功率密度使用。通常超声功率密度为10-100W/L，优选25–75W/L。
可改变反溶剂:溶液的流速比，以实现形成具有适用于吸入的粒径分布的本发明的稳定结晶性颗粒。反溶剂:溶液的适合流速比大于20:1，大于700:1，大于1000:1，大于2500:1，或大于5000:1。在本发明中使用的流速比(5260:1)的实例可发现于实施例中，其中反溶剂以2.63L/min的流速再循环，并且溶液以0.5mL/min加入。
再循环反溶剂流的速度和溶液加入速率是制备本发明的多组分结晶颗粒的重要因素。例如，当溶液和反溶剂流在超声流动池中接触时，在进入超声流动池的点，速度应大于10cm/s，优选大于0.5m/s，更优选大于1m/s，最高约10m/s。
可用常规方法收获和分离通过本发明制备的多组分结晶颗粒，例如，通过过滤或喷雾干燥。
可进一步处理经分离的多组分颗粒，以降低任何残余溶剂或反溶剂的量，和/或形成具有更大长期稳定性潜力的更多水合的物质。可使颗粒经过进一步干燥，例如在真空下。另外或作为备选，可使颗粒经过潮湿环境，例如，置于潮湿箱内。在过程温度的相对湿度可大于30%，例如大于40%，例如40-70%，或45-55%。该过程可在环境温度或在升高温度下进行，例如，在大于约16℃的温度，例如，在16℃-40℃或18-25℃的温度。
该过程可通过溶剂/反溶剂和颗粒水含量的分析监测。该过程可在残余溶剂/反溶剂在可接受水平的点停止。例如，可使颗粒经过湿环境大于12小时时间，例如，18-30小时或22-28小时。
本发明的药物组合物可通过干粉吸入器、加压定量吸入器、雾化器或呼吸激活鼻吸入器给药。因此，本发明提供包含本发明组合物的干粉吸入器、加压定量吸入器、雾化器或呼吸激活鼻吸入器。
可从加压定量吸入器递送的本发明的药物组合物可基本不含赋形剂和或除活性剂或其前体和药学上可接受的推进剂之外的药剂。“基本不含”是指组合物包含小于10%重量赋形剂和除活性剂或其前体和药学上可接受推进剂之外的药剂，优选小于5%重量，例如，小于2.5%重量。适合的推进剂可选自HFA推进剂，例如，HFA134a (1,1,1,2-四氟乙烷)或HFA 227(1,1,1,2,3,3,3,-七氟丙烷)。
附图简述
图1显示来自实施例1的通过过滤分离的颗粒的DSC曲线。
图2显示来自实施例1的通过喷雾干燥分离的颗粒的DSC曲线。
图3显示来自实施例1的颗粒的HPLC分析结果。
图4显示来自实施例2的通过过滤分离的颗粒的DSC曲线。
图5显示来自实施例2的通过喷雾干燥分离的颗粒的DSC曲线。
图6显示来自实施例2的颗粒的HPLC分析结果。
图7显示稳定性试验的结果(GB/SX GB-SX 2:1质量比MCP)。
图8显示稳定性试验的结果(GB-FF 2:1质量比MCP)。
图9显示稳定性试验的结果(GB-SX 1:1摩尔比MCP)。
图10显示稳定性试验的结果(GB-FF 1:1摩尔比MCP)。
图11显示共同定位性能的定量方法的示意图。
图12显示活性成分共同定位分析。
图13显示从昔萘酸沙美特罗-格隆溴铵组合吸入器递送的沙美特罗的溶解度(n=3；平均)。
图14显示从昔萘酸沙美特罗-格隆溴铵组合吸入器递送的格隆溴铵的溶解度(n=3；平均)。
现在更详细地参考并借助旨在仅为说明性的实施例描述本发明。应了解，不应将实施例和附图解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：格隆溴铵(GB)和富马酸福莫特罗(FF)
制备GB/FF的甲醇溶液，并且利用基于粗探针的系统，使用40w超声功率，以0.5ml/min加入速率，溶液/非溶剂1/20，在室温加到再循环TBME。在所有情况下观察立即重结晶和均匀浆料形成。如差示扫描量热法(DSC)所示，通过过滤分离的物质为结晶性。
对于MeOH/TBME中的GB:FF(7.5:1)，试验参数如下。
溶液浓度 　　　　　　　：25%(6.8g，在27ml甲醇中)
体积TBME 　　　　　　：648ml
溶液-非溶剂比　　　　　：1/24 V/V
反应容器温度 　　　　　：7.4 +/- 0.2 ℃
溶液加入速率 　　　　　：0.5ml/min
溶液加入速度 　　　　　：0.042m/s
溶液加料管直径 　　　　：0.5mm
加入时间 　　　　　　　：60min
再循环速率 　　　　　　：0.9L/min
再循环反溶剂流速度 　　：1.4m/s
流速比 　　　　　　　　：5260:1
超声 　　　　　　　　　：40W
经处理浆料中的水分含量
(通过卡尔-费歇尔滴定) 　：0.045%
通过过滤分离
观察到立即重结晶，得到细片状颗粒的产物。粒径对吸入制剂(d50–1.86uM)可接受。差示扫描量热法(DSC)指示最终物质的结晶性质(吸热峰183℃)。
粒径分布(μM) X10=0.67, X50=1.86, X90=4.49. 跨距=2.05
通过喷雾干燥分离
利用出口T：53-55℃，入口T：80℃，100%吸气器，至喷嘴的N2：24LPM，N2气体流速：316LPM，喷嘴大小0.5mm，浆料流速：10ml/min，在开放回路系统进行喷雾干燥。差示扫描量热法(DSC)指示最终物质的结晶性质(吸热峰183℃)。对于吸入，粒径在可接受范围d50=1.78μM，小于压力过滤物质的粒径。
粒径分布(μM) X10=0.68, X50=1.78, X90=3.98. 跨距=1.85
图3显示HPLC分析的结果。
活性药物成分(API)之比：
- 经过滤样品PXLB053-104-C1：8.2:1 (GB:FF)
- 经喷雾干燥样品PXLB053-104-D1：8.1:1(GB:FF)
用超声颗粒工程在处理期间保持GB/FF比。
总结
如上所示，组合颗粒成功制备。颗粒具有适用于吸入的尺寸d50<2μm。最终物质显示高度结晶性质。通过KF(卡尔-费歇尔)和TGA(热重量分析)分析水分含量证明，最终物质包含二水合型富马酸福莫特罗。与压力过滤的物质比较，通过喷雾干燥分离的物质自由流动，有较小静电性，并显示低堆积密度。GB和FF之比保持在药学上可接受的标准。
实施例2：格隆溴铵(GB)和昔萘酸沙美特罗(SX)
以不同比率(4:1、2:1和1:1)制备GB/SX的甲醇溶液，并且利用基于粗探针的系统，使用40W US功率，以0.5ml/min加入速率、溶液/非溶剂1/20，在室温加到再循环DIPE。在所有情况下观察到立即重结晶和均匀浆料形成。如DSC所示，通过过滤分离的物质为结晶性。
对于MeOH/DIPE中的GB:SX (2:1)，试验参数如下。
溶液浓度 　　　　　　　：25%(6.8g，在27ml甲醇中)
体积DIPE　　　　　　　：648 ml
溶液-非溶剂比　　　　　：1/24 V/V
反应容器温度 　　　　　：7.4 +/- 0.2 ℃
溶液加入速率 　　　　　：0.5ml/min
溶液加入速度 　　　　　：0.042 m/s
溶液加料管直径 　　　　：0.5mm
加如时间 　　　　　　　：60mins
再循环速率 　　　　　　：2.63L/min
再循环反溶剂流速度 　　：0.9m/s
流速比 　　　　　　　　：5260:1
超声 　　　　　　　　　：40W
经处理浆料中的水分含量
(通过卡尔-费歇尔滴定) 　：0.015%
通过过滤分离
观察到立即重结晶，得到细片状颗粒(d50>2.0μm，由于附聚)的产物。差示扫描量热法(DSC)指示最终物质的结晶性质。
粒径分布(μM) (uM) X10= 0.61, X50=2.04, X90=6.11. 跨距=2.69
通过喷雾干燥分离
利用出口T：70-73℃，100%吸气器，至喷嘴的N2：24LPM，N2气体流速：316LPM，喷嘴大小0.5mm，浆料流速：10ml/min，在开放回路系统进行喷雾干燥。差示扫描量热法(DSC)指示最终物质的结晶性质。对于吸入，粒径在可接受范围d50=1.78，小于压力过滤物质的粒径。
粒径分布(μM) X10=0.60，X50=1.78，X90=4.73. 跨距=2.32
图6显示HPLC分析的结果。
比率：GB:SX
溶液 　　　　　　　　　= 2.09
C1(通过过滤分离) 　　　= 2.10
D1(通过喷雾干燥分离) 　= 2.10
用超声颗粒工程在处理期间保持GB/SX比。
总结
使用MeOH/DIPE系统，通过超声技术成功制备GB/SX(2:1 W/W)的颗粒。颗粒具有适用于吸入的尺寸。最终物质显示高度结晶性质。与压力过滤的物质比较，通过喷雾干燥分离的物质自由流动，有较小静电性，并显示低堆积密度。GB和SX之比保持在药学上可接受的标准。
稳定性分析
使用涂覆罐，没有外包装，在加速条件下(75%相对湿度，40℃)进行稳定性分析。试验以下制剂：
· 多组分GB:SX颗粒，1:1摩尔比
· 多组分GB:FF颗粒，1:1摩尔比
· 多组分GB:SX颗粒，2:1质量比
· 多组分GB:FF颗粒，2:1质量比
使用安得森多级撞击器(Anderson Cascade Impactor)(ACI)，在1和2个月后分析制剂。结果显示于图7至10中。
共同定位分析
进一步分析来自ACI稳定性试验的数据，以与活性药物成分(API)的(未优化)混合物比较，研究活性成分的共同定位。转换ACI迹线以表示与总递送比较在各级API的比例。
两个迹线匹配到何种程度的单一数量表示可按两个迹线的相交面积除以两个迹线的合并面积之比来计算(见图11)。对于相同迹线，这取值为1，对于没有重叠的迹线，取值为0。在数学上表示为
共同定位性能(%)=((A∩B)的面积/(A∪B)的面积)*100
结果在图12中给出。
溶解速率分析
在递送各组合加压定量吸入器的10个激励进入二级撞击器(Twin Stage Impinger)，并在第2级插入的转移井(Transwell)的湿润表面上收集颗粒后，测定活性成分溶解度。来自混合制剂或多组分颗粒的沙美特罗在水中的溶解速率显示于图13中。来自混合制剂或多组分颗粒的格隆溴铵在水中的溶解速率显示于图14中。该数据表明，与混合制剂(GB 33.33mcg, SX 16.66mcg)或多组分颗粒制剂(GB 33.33mcg, SX 16.66mcg)比较时，多组分颗粒制剂(GB 20mcg, SX 30mcg)的沙美特罗有显著更高的溶解度。在试验的制剂之间没有观察到格隆溴铵溶解速率的显著差异。
也在10、50和75%甲醇中进行溶解度试验，表明在MCP和混合制剂之间格隆铵溶解度差没有显著异。利用增加的甲醇浓度，促进从混合组合物溶解沙美特罗，显示在10和50%甲醇对GB 20mcg/SX 30mcg MCP制剂的可比溶解度，和在75%甲醇的更大溶解度。
残余反溶剂减少/水合过程步骤
通用步骤
使从所述方法分离的多组分颗粒真空干燥，然后分析TMBE和水含量。将颗粒放入具有50±2%相对湿度和20±2℃温度的潮湿箱经历24小时。再分析颗粒的TMBE和水含量。结果显示于下表中：
GB-FF(4:1重量比)真空干燥物质(0.5–1g)
  TBME (%) 水(%)
真空干燥物质 0.92 0.84
水合物质 0.20 1.79
GB-FF(1:1摩尔比)真空干燥物质(50-100mg)
  TBME (%) 水(%)
真空干燥物质 3.14 1.33
水合物质 0.98 4.63
无论哪种情况，都没有观察到显著粒径分布变化。

Claims (26)

1. 用于吸入治疗的多组分结晶颗粒，所述颗粒包含格隆铵，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂合物，其中可制备基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂的颗粒，其中可按一种方法在超声照射存在下制备所述颗粒，所述方法包括使第一流动流中的溶液与再循环第二流动流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的晶体。
2. 权利要求1的颗粒，其中格隆铵为格隆溴铵(GB)。
3. 权利要求1或2的颗粒，所述颗粒进一步包含长效β2肾上腺素能受体激动剂(LABA)或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前体。
4. 权利要求3的颗粒，其中LABA为一种或多种福莫特罗或沙美特罗。
5. 权利要求1至3的颗粒，所述颗粒包含昔萘酸沙美特罗(SX)和格隆溴铵(GB)。
6. 权利要求1至3的颗粒，所述颗粒包含富马酸福莫特罗(FF)和格隆溴铵(GB)。
7. 权利要求1或2的颗粒，所述颗粒进一步包含糖皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前体。
8. 权利要求1或2的颗粒，所述颗粒进一步包含另外的长效毒蕈碱型拮抗剂(LAMA)或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂合物或前体。
9. 前述权利要求中任一项的颗粒，所述颗粒包含低共熔组合物。
10. 前述权利要求中任一项的颗粒，其中所述反溶剂为二烷基醚，例如叔丁基·甲基醚或二异丙醚，且所述溶剂为醇，例如甲醇或乙醇。
11. 前述权利要求中任一项的颗粒，其中所述溶剂和反溶剂包含小于0.05%水。
12. 前述权利要求中任一项的颗粒，其中反溶剂:溶液的流速比大于20:1。
13. 权利要求12的颗粒，其中所述流速比大于700:1。
14. 权利要求12的颗粒，其中所述流速比大于1000:1。
15. 权利要求12的颗粒，其中所述流速比大于5000:1。
16. 前述权利要求中任一项的颗粒，其中所述再循环反溶剂速度大于0.5m/s。
17. 一种包含前述权利要求中任一项的颗粒的药物组合物，所述药物组合物可从加压定量吸入器、干粉吸入器、雾化器或呼吸激活鼻吸入器递送。
18. 一种药物组合物，所述药物组合物可从权利要求17的加压定量吸入器递送，且基本不含赋形剂和或除活性剂或其前体和药学上可接受的推进剂之外的药剂。
19. 一种可从权利要求18的加压定量吸入器递送的药物组合物，其中所述药学上可接受的推进剂选自HFA134a或HFA 227。
20. 结合权利要求17的药物组合物的干粉吸入器、加压定量吸入器、雾化器或呼吸激活鼻吸入器。
21. 一种结合权利要求18或19的药物组合物的加压定量吸入器。
22. 一种用前述权利要求中任一项的颗粒或组合物治疗患者的呼吸道疾病或病症或肺疾病或病症的方法。
23. 前述权利要求中任一项的颗粒或组合物，所述颗粒或组合物用于治疗呼吸道疾病或病症或肺疾病或病症。
24. 权利要求22的方法或权利要求23的用于治疗呼吸道疾病或病症或肺疾病或病症的颗粒或组合物，其中所述疾病或病症选自哮喘、慢性呼吸道疾病、COPD和囊性纤维化。
25. 一种制备用于吸入治疗的多组分结晶颗粒、其组合物和包含所述颗粒或组合物的装置的方法，所述颗粒包含格隆铵，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂合物，其中可制备基本不含赋形剂和除活性剂或其前体之外的药剂的颗粒，所述方法包括使第一流动流中的溶液与再循环第二流动流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的晶体。
26. 基本如本文所述且参考附加实施例的颗粒、组合物、吸入器及其制备方法和用途。
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