BR112013032841B1 - Método para a produção de pós para inalação - Google Patents

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Abstract

MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE PÓS PARA INALAÇÃO. [Problemas] A presente invenção fornece um método para a produção de pós para inalação, em que o desvio é menor na distribuição e a capacidade de dispersão é excelente. [Soluções] A presente invenção se refere a um método para a produção de pós para inalação, compreendendo: uma primeira etapa de mistura de agitação de um primeiro ingrediente ativo e um carreador na presença de um meio de moagem, e mistura do primeiro ingrediente ativo e do carreador ao desintegrar os 'aglomerados do primeiro ingrediente ativo para obter uma mistura do carreador e do primeiro ingrediente ativo; e uma segunda etapa de adição de pós finos para a mistura obtida na primeira etapa de mistura, e agitação e mistura da mistura e dos pós finos na presença de um meio de moagem.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a um método para a produção de pós para inalação. Mais detalhadamente, a presente invenção é uma invenção em que em uma produção de pós para inalação, um ingrediente ativo com alta propriedade coesiva e um carreador são agitados e misturados, então, aos quais os pós finos são misturados e agitados para suprimir a propriedade coesiva do ingrediente ativo, assim o ingrediente ativo é homogeneamente distribuído, e como resultado, pós para inalação com excelente capacidade de dispersão podem ser obtidos.
Fundamentos da Técnica
[0002] Na Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2010-533697 (Literatura de Patente 1), um medicamento de pó seco e um método para produzir o mesmo são divulgados. Neste método de produção, pós de diversos tipos de ingredientes ativos são fracionados, então, aos quais, um carreador é misturado, e diversos tipos de ingredientes ativos misturados ao carreador são adicionalmente misturados (parágrafo [0021] e figura 1 da Literatura de Patente 1).
[0003] Na Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2006-515830 (Literatura de Patente 2), um método para produzir uma composição inalante de pó seco é divulgado. Neste método de produção, um carreador e um primeiro ingrediente farmacêutico inalante granular são misturados, então, aos quais, um segundo ingrediente farmacêutico inalante granular é misturado, e assim, uma composição inalante de pó seco é produzida. Além disso, na Literatura de Patente 2, salmeterol é o segundo ingrediente farmacêutico inalante granular.
[0004] Na Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2004-507343 (Literatura de Patente 3), partículas finamente moídas são divulgadas. Na Literatura de Patente 3, um método para moagem de um substrato sólido e diversas partículas pequenas usando esferas, ao misturar o substrato sólido e as diversas partículas pequenas é divulgado.
[0005] Na Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2009-519972 (Literatura de Patente 4), um método para produzir uma formulação farmacêutica à base de partículas para administração nasal ou pulmonar é divulgado. Neste método, as partículas da formulação farmacêutica e um material particulado excipiente são misturados, e a mistura é moída por moinhos esféricos para produzir um medicamento.
Listagem de Citação Literatura de Patente
[0006] Literatura de Patente 1: Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2010-533697 Literatura de Patente 2: Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2006-515830 Literatura de Patente 3: Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2004-507343 Literatura de Patente 4: Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês N° 2009-519972
Sumário da Invenção Problema Técnico
[0007] Quando uma composição inalante de pó seco é produzida com base em métodos divulgados nas Literaturas de Patente 1 a 4, se torna um problema de que o desvio ocorre na distribuição do ingrediente ativo, e assim a composição obtida não é excelente na capacidade de dispersão.
[0008] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um método para a produção de pós para inalação, em que o desvio é menor na distribuição e a capacidade de dispersão é excelente.
Solução para o Problema
[0009] A presente invenção se baseia na constatação de que na produção de pós para inalação contendo um ou mais dos ingredientes ativos, um primeiro ingrediente ativo e um carreador são agitados e misturados para obter uma mistura, então, para a mistura, os pós de grãos finos são misturados e agitados para suprimir a propriedade coesiva dos ingredientes ativos, assim, os ingredientes ativos são homogeneamente distribuídos, e adicionalmente, os pós para inalação com excelente capacidade de dispersão podem ser obtidos.
[0010] O primeiro aspecto da presente invenção se refere a um método para a produção de pós para inalação. Este método de produção inclui uma primeira etapa de mistura e uma segunda etapa de mistura. A primeira etapa de mistura é uma etapa de agitação de um primeiro ingrediente ativo e um carreador em uma presença de um meio de moagem, e mistura do primeiro ingrediente ativo e do carreador ao desintegrar os aglomerados do primeiro ingrediente ativo. De acordo com esta etapa, uma mistura do carreador e do primeiro ingrediente ativo pode ser obtida. A segunda etapa de mistura é uma etapa de adição de pós finos à mistura obtida na primeira etapa de mistura, e agitação e mistura da mistura e pós finos na presença de um meio de moagem. O método para a produção de pós para inalação pode incluir etapas conhecidas nos métodos comuns para a produção de pó para inalação, incluindo uma etapa de classificação além das etapas descritas acima.
[0011] Os pós para inalação que são produzidos através das etapas acima têm uma estrutura em que os pós finos aderem nas superfícies das partículas do carreador, e através de pós finos, o primeiro ingrediente ativo adere, ou uma estrutura em que um aglomerado dos pós finos e do primeiro ingrediente ativo adere ao carreador. Portanto, a distribuição do primeiro ingrediente ativo torna-se extremamente homogênea, e assim, a capacidade de dispersão é extremamente excelente.
[0012] Uma modalidade preferida dos pós para inalação da presente invenção é um método para a produção de pós para inalação, em que na primeira etapa de mistura, um segundo ingrediente ativo que é diferente do primeiro ingrediente ativo está adicionalmente contido.
[0013] Uma modalidade preferida dos pós para inalação da presente invenção é um método para produção de pós para inalação, em que na segunda etapa de mistura, um segundo ingrediente ativo que é diferente do primeiro ingrediente ativo está adicionalmente contido.
[0014] Uma modalidade preferida dos pós para inalação da presente invenção é um método para produção de pós para inalação, em que o primeiro ingrediente ativo tem maior propriedade coesa em comparação com o segundo ingrediente ativo.
[0015] Uma modalidade preferida dos pós para inalação da presente invenção é que o primeiro ingrediente ativo é xinafoato de salmeterol, e o segundo ingrediente ativo é propionato de fluticasona.
[0016] Uma modalidade preferida dos pós para inalação da presente invenção é que um diâmetro de partícula médio do carreador é de 1/50 ou mais a 1/5 ou menos para um diâmetro de partícula médio dos pós finos. Cada composição do carreador e dos pós finos pode ser igual ou diferente uma da outra, e é um sacarídeo ou um álcool de açúcar.
[0017] Uma modalidade preferida dos pós para inalação da presente invenção é que as esferas são o meio de moagem.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[0018] De acordo com a presente invenção, um método para a produção de pós para inalação, em que o desvio é menor na distribuição e a capacidade de dispersão é excelente pode ser fornecido.
Breve Descrição dos Desenhos
[0019] A figura 1 é uma foto SEM como um substituto para um desenho de pós para inalação obtidos no Exemplo 1; e A figura 2 é uma foto SEM como um substituto para um desenho de pós para inalação disponíveis no mercado.
Descrição das Modalidades
[0020] A seguir, a modalidade para a realização da presente invenção será explicada. A presente invenção se refere a um método para a produção de pós para inalação. Os pós para inalação são um medicamento inalável. Os pós para inalação são, como é divulgado na Publicação Nacional do Pedido de Patente Japonês 2011-503058, um medicamento a ser administrado a um paciente usando um inalador. O inalador é usado para o tratamento de doenças respiratórias, incluindo asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema, e rinite. Além disso, o inalador é usado para a administração oral ou administração nasal de produtos farmacêuticos incluindo analgésico e hormônio. Exemplos do inalador incluem um inalador de pó seco (DPI), um inalador de dose calibrada pressurizado (pMDI), e um nebulizador. Um inalador preferido na presente invenção é um inalador de pó seco. Exemplos de pós para inalação incluem pós secos para inalador, e pós secos.
[0021] Este método de produção inclui uma primeira etapa de mistura (etapa 101) e uma segunda etapa de mistura (etapa 102).
[0022] A primeira etapa de mistura é uma etapa de agitação de um primeiro ingrediente ativo e um carreador em uma presença de um meio de moagem, e mistura do primeiro ingrediente ativo e do carreador ao desintegrar o primeiro ingrediente ativo. De acordo com esta etapa, uma mistura do carreador e do primeiro ingrediente ativo pode ser obtida. De acordo com esta etapa, ao desintegrar os aglomerados do primeiro ingrediente ativo, o primeiro ingrediente ativo pode aderir à superfície do carreador. Na primeira etapa de mistura, além do primeiro ingrediente ativo e do carreador, um agente conhecido que é farmaceuticamente usado pode estar contido. Exemplos de tal agente que é farmaceuticamente usado incluem um aditivo, um lubrificante, um agente regulador de acidez, um pigmento, um refrigerante, um bloqueador de sabor, um adoçante, um agente antiestático, um promotor de absorção, e um excipiente. Esses agentes podem ser adicionados na segunda etapa de mistura, ou em uma etapa após a segunda etapa de mistura. Além disso, na primeira etapa de mistura, o segundo ingrediente ativo pode ser adicionado ou na segunda etapa de mistura, o segundo ingrediente ativo pode ser adicionado. Além disso, na primeira ou na segunda etapa de mistura, o terceiro ou último ingrediente ativo pode ser adicionado.
[0023] O primeiro ingrediente ativo é um ingrediente ativo que é administrado por um inalador de pó seco. O primeiro ingrediente ativo, por exemplo, contém um agente terapêutico para doenças respiratórias, incluindo asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema, e rinite, ou analgésico e hormônio. Exemplos do primeiro ingrediente ativo incluem um esteroide, um β2- agonista, e um composto anticolinérgico. O primeiro ingrediente ativo é preferencialmente um B2-agonista, ou um composto anticolinérgico. Exemplos de B2-agonista incluem salmeterol, formoterol, bambuterol, carmoterol, indacaterol, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4- hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]óxi}-butil)- metilbenzenossulfonamida, e 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4- hidróxi-3-(hidróxi-metil)fenil]etil}amino)- hexil]óxi}butil)benzenossulfonamida. Exemplos do composto anticolinérgico incluem ipratrópio, tiotrópio, oxitrópio, tolterodina, acridínio, e glicopirrônio. Esses agentes podem ser um sal farmaceuticamente aceitável, um solvente farmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem um sal ácido, e um haleto (por exemplo, um cloreto, um brometo, e um fluoreto). Exemplo específico do primeiro ingrediente ativo é xinafoato de salmeterol.
[0024] O tamanho de partícula do primeiro ingrediente ativo contido nos pós para inalação é de, por exemplo, 0,1 μm ou mais a 10 μm ou menos, pode ser 0,5 μm ou mais a 5 μm ou menos, ou pode ser 1 μm ou mais a 4 μm ou menos. O tamanho de partícula do primeiro ingrediente ativo para ser uma matéria-prima na primeira etapa é de, por exemplo, 0,1 μm ou mais a 20 μm ou menos, pode ser 1 μm ou mais a 10 μm ou menos, ou pode ser 2 μm ou mais a 4 μm ou menos.
[0025] Como o teor do primeiro ingrediente ativo, uma quantidade eficaz do primeiro ingrediente ativo pode estar contida. Exemplos do teor do primeiro ingrediente ativo incluem 0,01% em peso ou mais a 10% em peso ou menos, e podem incluir 0,1% em peso ou mais a 5% em peso ou menos para os pós para inalação.
[0026] Exemplos do carreador incluem um sacarídeo, um álcool de açúcar, uma mistura de um sacarídeo e um álcool de açúcar, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos do sacarídeo incluem glicose, galactose, D-manose, arabinose, sorbose, lactose (açúcar do leite), maltose, sacarose, e trealose. Exemplos do álcool de açúcar incluem manitol, maltitol, xilitol, sorbitol, mioinositol, e eritritol. O sacarídeo, conforme descrito acima, pode ser qualquer um de um monossacarídeo, um dissacarídeo, e um polissacarídeo. O exemplo preferido do carreador é lactose.
[0027] O tamanho de partícula do carreador contido nos pós para inalação é de, por exemplo, 10 μm ou mais a 200 μm ou menos, pode ser 50 μm ou mais a 150 μm ou menos, pode ser 60 μm ou mais a 100 μm ou menos, ou pode ser 65 μm ou mais a 90 μm ou menos. O tamanho de partícula do carreador como uma matéria-prima na primeira etapa é de, por exemplo, 15 μm ou mais a 300 μm ou menos.
[0028] A quantidade do carreador contido nos pós para inalação é de 50% em peso ou mais a 99% em peso ou menos, pode ser 60% em peso ou mais a 99% em peso ou menos, ou pode ser de 80% em peso ou mais a 95% em peso ou menos para os pós para inalação.
[0029] Como meio de moagem, um meio conhecido que é usado em um equipamento de moagem pode ser usado adequadamente. Um exemplo do meio de moagem é esferas. O tipo, formato, e tamanho das esferas podem ser ajustados adequadamente. O meio de moagem pode ser removido após qualquer uma das etapas. Com a finalidade de remover as esferas, as esferas podem ser submetidas à peneiração usando uma peneira com abertura de mesh, cada uma das aberturas é menor do que o tamanho da esfera.
[0030] Um dispositivo de agitação é um dispositivo que retém um ingrediente e um meio de moagem a serem agitados, e agita e mistura o ingrediente e o meio de moagem. O dispositivo de agitação é conhecido, portanto, um dispositivo de agitação conhecido pode ser usado adequadamente. O exemplo preferido do dispositivo de agitação é um dispositivo de agitação que não provoque a força de cisalhamento. Um exemplo de tal dispositivo de agitação é um misturador de queda (vide, por exemplo, Pedido de Patente Japonês Laid-Open (JP-A) N° 2009-215310). Exemplo específico do dispositivo de agitação é um misturador tridimensional (TURBULA MIXER). Um exemplo do misturador é um misturador que é divulgado em JP-A N° 2009279558, e é fornecido com um classificador na forma de um caminho de transporte que transporta um material em pó para o misturador. Como o dispositivo de agitação e o dispositivo de classificação, por exemplo, um dispositivo de agitação e um dispositivo de classificação que foram divulgados nas Literaturas de Patente descritas acima podem ser adequadamente usados. Na agitação e na mistura no presente relatório descritivo, uma mistura de diversos ingredientes por agitação é incluída.
[0031] Na primeira etapa de mistura, por exemplo, dentro de um recipiente de mistura, uma matéria-prima incluindo o primeiro ingrediente ativo e um carreador, e um meio de moagem, tais como as esferas, está contido. O tempo de agitação é, por exemplo, 10 segundos ou mais a 10 minutos ou menos. Um exemplo da velocidade de agitação é 5 rpm ou mais a 500 rpm ou menos, pode ser 5 rpm ou mais a 200 rpm ou menos, pode ser 20 rpm ou mais a 100 rpm ou menos, ou pode ser 30 rpm ou mais a 80 rpm ou menos. Um exemplo do tempo de agitação é 30 segundos ou mais a 6 horas ou menos, pode ser 1 minuto ou mais a 6 horas ou menos, ou pode ser 10 minutos ou mais a 2 horas ou menos.
[0032] A segunda etapa de mistura é uma etapa de adição de pós finos à mistura obtida na primeira etapa de mistura, e agitação e mistura da mistura e pós finos na presença de um meio de moagem. Na segunda etapa, um segundo ingrediente ativo que é diferente do primeiro ingrediente ativo pode ser adicionalmente adicionado e, então, a agitação e a mistura podem ser executadas. Como descrito anteriormente, o segundo ingrediente ativo pode ser adicionado na primeira etapa de mistura. Além disso, na segunda etapa de mistura, o terceiro ou último ingrediente ativo pode ser adicionado. Além disso, após a segunda etapa de mistura, o terceiro ou último ingrediente ativo pode ser adicionado e, em seguida, a agitação e a mistura podem ser executadas. Em qualquer um dos casos, na etapa de mistura final, a mistura e pós finos são adicionados, e, então, preferencialmente a agitação e a mistura podem ser executadas na presença de um meio de moagem. A seguir, um exemplo de que na segunda etapa de mistura, o segundo ingrediente ativo e pós finos são adicionados, será explicado.
[0033] O segundo ingrediente ativo é um ingrediente ativo que é administrado por um inalador de pó seco. O primeiro ingrediente ativo, por exemplo, contém um agente terapêutico para doenças respiratórias, incluindo asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema, e rinite, ou analgésico e hormônio. Exemplos do segundo ingrediente ativo incluem um esteroide, um β2- agonista, e um composto anticolinérgico. O segundo ingrediente ativo é preferencialmente um esteroide, particularmente, preferencialmente um glucocorticosteroide. O segundo ingrediente ativo tem preferencialmente menor propriedade coesiva em comparação com o primeiro ingrediente ativo. A propriedade coesiva de ingredientes ativos pode ser comparada por um método mostrado nos Exemplos.
[0034] Exemplos do segundo ingrediente ativo incluem, por exemplo, budesonida, fluticasona (por exemplo, éster de propionato, ou éster de furoato), mometasona (por exemplo, éster de furoato), beclometasona (por exemplo, éster de 17- propionato, ou éster de 17,21-dipropionato), ciclesonida, triancinolona (por exemplo, acetonina), flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, loteprednol, etiprednol (por exemplo, dicloroacetato), butixocorte (por exemplo, éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredane, S-fluorometil éster de ácido 6α,9α-difluoro-17α -[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β(3-hidróxi-16a-metil-3-oxo— androst-1,4-dieno-17β-carbotioico, (2-oxo-tetrahidro-furan- 3S-il)éster de ácidos 6α,9α-difluoro-11β-hidr0xi-16α-metil- 3-oxo-17a-propionilóxi-androst-1,4-dieno-17β-carbotioicos, e fluorometil éster de ácidos 6α,9α-difluoro-11β(3-hidr0xi- 16α-metil-17α-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo- androst-1,4-dieno-17β-carbotioicos. Um exemplo preferido do segundo ingrediente ativo é propionato de fluticasona.
[0035] O tamanho de partícula do segundo ingrediente ativo contido nos pós para inalação é de, por exemplo, 0,1 μm ou mais a 10 μm ou menos, pode ser 0,5 μm ou mais a 5 μm ou menos, ou pode ser 1 μm ou mais a 4 μm ou menos. O tamanho de partícula do segundo ingrediente ativo para ser uma matéria-prima na segunda etapa é de, por exemplo, 0,1 μm ou mais a 20 μm ou menos, pode ser 1 μm ou mais a 10 μm ou menos, ou pode ser 2 μm ou mais a 4 μm ou menos.
[0036] Como o teor do segundo ingrediente ativo, uma quantidade eficaz do segundo ingrediente ativo pode estar contida. Exemplos do teor do segundo ingrediente ativo incluem 0,1% em peso ou mais a 20% em peso ou menos, e podem incluir 1% em peso ou mais a 10% em peso ou menos para os pós para inalação.
[0037] Os pós finos são geralmente pós compostos de um composto diferente dos ingredientes ativos (por exemplo, um composto ou composição, em que a bioatividade não existe ou está baixa, ou a bioatividade não é esperada). Exemplos dos pós finos incluem um sacarídeo, um álcool de açúcar, uma mistura de um sacarídeo e um álcool de açúcar, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Cada composição dos pós finos e do carreador pode ser igual ou diferente uma da outra. Um diâmetro de partícula médio dos pós finos é preferencialmente 1/50 ou mais a 1/5 ou menos para um diâmetro de partícula médio do carreador. O tamanho de partícula dos pós finos é de, por exemplo, 0,1 μm ou mais a 10 μm ou menos, pode ser 0,5 μm ou mais a 5 μm ou menos, ou pode ser 1 μm ou mais a 4 μm ou menos. O tamanho de partícula dos pós finos a ser uma matéria-prima na segunda etapa é de, por exemplo, 0,1 μm ou mais a 20 μm ou menos, pode ser 1 μm ou mais a 10 μm ou menos, ou pode ser 2 μm ou mais a 4 μm ou menos.
[0038] A segunda etapa pode ser executada usando os mesmos dispositivos como aqueles da primeira etapa sob condições similares àquelas da primeira etapa.
[0039] Os pós para inalação que são produzidos através das etapas acima têm uma estrutura em que um aglomerado do primeiro ingrediente ativo, do segundo ingrediente ativo, e pós finos adere nas superfícies das partículas do carreador, ou uma estrutura em que os pós finos aderem nas superfícies das partículas do carreador, e o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo aderem ao carreador através dos pós finos. Portanto, a distribuição do primeiro ingrediente ativo e do segundo ingrediente ativo se torna extremamente homogênea, e desse modo, a capacidade de dispersão se torna extremamente excelente.
[0040] O método para a produção de pós para inalação pode aproximadamente incluir etapas conhecidas contidas nos métodos comuns para a produção de pós para inalação, além das etapas descritas acima. Exemplos das etapas exceto para as duas etapas descritas acima incluem uma etapa de classificação, uma etapa de secagem, e uma etapa de fabricação. A etapa de fabricação é uma etapa de preenchimento dos pós obtidos por inalação em um inalador e similar sob uma condição seca. Exemplos do inalador e similar incluem um inalador, um cartucho por um inalador, um blister, e uma cápsula. Além disso, entre a primeira etapa de mistura (etapa 101) e a segunda etapa de mistura (etapa 102), a mistura obtida na primeira etapa de mistura é molhada e depois seca, e posteriormente a segunda etapa de mistura (etapa 102) pode ser realizada. Realizando-se dessa forma, o tempo de liberação do medicamento pode ser controlado. Ou seja, o primeiro ingrediente ativo adere mais firmemente ao carreador, portanto, a taxa de liberação in vivo do primeiro ingrediente ativo pode ser reduzida.
[0041] Por exemplo, o xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona são compostos de ingredientes que são usados para o tratamento de asma infantil, asma brônquica, e uma doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). O ingrediente da composição está disponível no mercado sob o nome comercial de "Adoair (marca registrada)" no Japão, "Seretide" nos países da UE, com exceção da Alemanha, "Viani" na Alemanha, ou "Advair" nos Estados Unidos. Esta composição ingrediente contém 50 μg de xinafoato de salmeterol, e 50 μg a 500 μg de propionato de fluticasona. Os pós para inalação da presente invenção também podem ser usados, por exemplo, da mesma forma como no Adoair (marca registrada).
[Exemplo 1] Experimento de confirmação de mistura homogênea
[0042] Como a HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), Prominence (marca registrada), fabricado por Shimadzu Corporation foi usado. O comprimento de onda de detecção foi fixado em 228 nm e a taxa de fluxo foi fixada em 0,8 mL/min, como fase móvel, uma fase móvel de CH3CN:H2O = 7:1 foi usada, e como o padrão interno, transestilbeno foi usado a 10 μg/mL. Como a solução de amostragem, uma solução de metanol: água: CH3CN:H2O = 10: 7: 3 foi usada. Como a coluna, uma coluna de TSKgel ODS-80Ts, fabricada por TOSOH Corporation, que é de 4,6 mm de diâmetro e 150 mm de comprimento, foi usada.
Experimento de confirmação da capacidade de dispersão (análise de impactação em cascata)
[0043] Como o pêndulo de cascata, Marple Personal Cascade Impactor Série 290 fabricado por Tisch Environmental Inc. foi usado. A taxa de fluxo foi de 2L/min, a quantidade da amostra é uma quantidade de 5 a 10 vezes em termos de blister, e na análise quantitativa, a HPLC explicada acima foi usada.
[0044] Método de confirmação de propriedade coesiva. Três tipos de peneiras tendo uma abertura de mesh diferente uma da outra (60, 100, e 200 mesh) foram empilhadas nesta ordem, e um recipiente foi fixado na parte inferior. 2 g de pós (por exemplo, 200 mesh ou menos) foram fornecidos na peneira superior (60 mesh), e as peneiras foram vibradas por um determinado tempo. O tempo de vibração (T) foi determinado pela seguinte equação.
Figure img0001
Neste documento, W é chamado de densidade aparente dinâmica e é calculado pela seguinte equação.
Figure img0002
Após a vibração, a quantidade deixada na peneira superior (60 mesh) X [g], a quantidade deixada na peneira média (100 mesh) Y [g], e a quantidade deixada na peneira inferior (200 mesh) Z [g] foram medidas, e o grau da coesão G foi calculado pela seguinte equação.
Figure img0003
Mostra-se que quanto maior o G, maior a coesão.
[0045] Um carreador de lactose e um D2-estimulante foram adicionados em um recipiente de mistura. Depois disso, as esferas foram adicionadas ao recipiente em um volume de cerca da metade do volume dos pós que tinham sido adicionados no recipiente. O diâmetro das esferas foi de 3 mm. O recipiente de mistura foi agitado por um minuto. Usando um misturador de queda, a mistura foi executada a uma velocidade de rotação de 46 rpm durante 30 minutos. Lactoses finas e um derivado de cortisol foram adicionados ao recipiente de mistura. Depois disso, o recipiente de mistura foi sacudido por um minuto. Usando um misturador de queda, a mistura foi executada a uma velocidade de rotação de 46 rpm durante 1 hora. Depois disso, o resultante foi peneirado usando uma peneira (abertura de mesh de 250 μm). De acordo com o acima exposto, uma composição de pó seco foi assim obtida. A razão em peso dos componentes no Exemplo 1 foi a seguinte: o β2-estimulante foi de 0,6% em peso; o derivado de cortisol foi de 1,4% em peso; o carreador de lactose foi de 93% em peso; e as lactoses finas foram de 5% em peso.
[0046] O diâmetro de partícula (D50) das lactoses finas foi de 5 μm ou menos, e o diâmetro de partícula (D50) do carreador de lactose foi de 60 μm. O β2-estimulante (xinafoato de salmeterol (SX)) foi um β2-estimulante fabricado por Melody, e o diâmetro de partícula (D50) foi de 1,5 μm. O derivado de cortisol (propionato de fluticasona (FP)) foi um derivado de cortisol fabricado por Cipla Ltd., e o diâmetro de partícula (D50) foi de 2,2 μm.
[0047] [Exemplo comparativo 1] Um carreador de lactose, um β2-estimulante, lactoses finas e um derivado de cortisol foram adicionados em um recipiente de mistura. Depois disso, o recipiente de mistura foi sacudido por um minuto. Usando um misturador de queda, a mistura foi executada a uma velocidade de rotação de 46 rpm durante 1 hora.
[0048] [Exemplo comparativo 2] Um carreador de lactose, lactoses finas foram misturados e agitados, e, então, uma composição de pó seco foi obtida da mesma forma como no Exemplo 1, exceto para mistura e agitação de um D2- estimulante e um derivado de cortisol.
[0049] Os resultados da verificação da mistura homogênea do Exemplo 1, Exemplo Comparativo 1, e Exemplo Comparativo 2 foram como a seguir. A verificação da mistura homogênea foi realizada com uma HPLC.
[0050] Exemplo 1: desvio padrão relativo de 2,1% Exemplo Comparativo 1: desvio padrão relativo de 10,5% Exemplo Comparativo 2: desvio padrão relativo de 8,3%
[0051] Conforme descrito acima, apesar das mesmas matérias-primas terem sido usadas no Exemplo e nos Exemplos Comparativos, quanto à mistura homogênea, a composição de pó seco obtida pelo método de produção da presente invenção teve um efeito significativo em comparação com os Exemplos Comparativos.
[0052] A figura 1 é uma foto SEM dos pós para inalação obtidos no Exemplo 1. A figura 2 é uma foto SEM de Adoair (marca registrada) que são os pós para inalação disponíveis no mercado.
[0053] A partir da figura 1, entende-se que nos pós para inalação obtidos no Exemplo 1, aglomerados de pós finos aderem à superfície inteira do carreador, ou os pós aderem à superfície do carreador, e à superfície resultante, os pós adicionalmente aderem. Por outro lado, a partir da figura 2, entende-se que, nos pós para inalação disponíveis no mercado, os pós aderem diretamente à parte da superfície do carreador.
[Exemplo 2]
[0054] Exame de Capacidade de Dispersão 1 No exemplo 2, no caso onde o ingrediente ativo foi alterado, analisou-se se a presente invenção é eficaz ou não. Os pós para inalação foram adquiridos da mesma forma como no exemplo 1, exceto pelo uso de fumarato de formoterol (FF) (diâmetro de partícula (D50) é 5Dμm ou menos) fabricado por Teva API Japan Ltd., em vez do xinafoato de salmeterol (SX), e usando budesonida (diâmetro de partícula (D50) é 5 μm ou menos) fabricado por Teva API Japan Ltd., em vez do propionato de fluticasona (FP), no Exemplo 1. Além disso, quanto à capacidade de dispersão de cada um dos pós para inalação no Exemplo 1 e dos pós para inalação no Exemplo 2, usando um pêndulo de cascata, a Fração de Partícula Fina (FPF) foi avaliada.
[0055] Nos pós para inalação no Exemplo 1, a FPF em que FP foi de 13,9% e SX foi 12,4% foi mostrada. Nos pós para inalação no Exemplo 2, a FPF em que BD foi 21,0% e FF foi de 14,8%. Isto é, o método da presente invenção mostrou ser eficaz para diversos ingredientes ativos.
[Exemplo 3]
[0056] Efeito da propriedade de excipiente para a capacidade de dispersão No Exemplo 3-1, os pós para inalação foram adquiridos da mesma forma como no Exemplo 1, exceto pelo uso de manitol (diâmetro de partícula (D50) é de 60 μm) fabricado por Roquette Freres, Inc., em vez do carreador de lactose, e usando o manitol (diâmetro de partícula (D50) é de 5 μm ou menos) fabricado por Roquette Freres, Inc., em vez das lactoses finas, no Exemplo 1.
[0057] No Exemplo 3-2, os pós para inalação foram adquiridos da mesma forma como no Exemplo 1, exceto pelo uso de trealose (diâmetro de partícula (D50) é 60 μm) fabricado por Asahi Kasei Corporation, em vez do carreador de lactose, e uso de trealose (diâmetro de partícula (D50) é de 5 μm ou menos) fabricado por Asahi Kasei Corporation, em vez das lactoses finas, no Exemplo 1. Quanto à capacidade de dispersão de cada um dos pós para inalação no Exemplo 3-1 e dos pós para inalação no Exemplo 3-2, usando um pêndulo de cascata, a Fração de Partícula Fina (FPF) foi avaliada.
[0058] Nos pós para inalação no Exemplo 3-1, a FPF em que FP foi de 14,7% e SX foi 14,5% foi mostrada. Nos pós para inalação no Exemplo 3-2, a FPF em que FP foi de 11,5% e SX foi 11,4% foi mostrada. Como resultado, mostrou-se que, no caso onde o açúcar ou álcool de açúcar foi usado como um carreador ou pós finos, a presente invenção funciona de forma eficaz.
[Exemplo 4]
[0059] Efeito dos pós finos para a capacidade de dispersão No Exemplo 4-1, os pós para inalação foram adquiridos da mesma forma como no Exemplo 1, exceto pelo uso de manitol (diâmetro de partícula (D50) é de 5 μm ou menos) fabricado por Roquette Freres, Inc., em vez das lactoses finas, no Exemplo 1.
[0060] No Exemplo 4-2, os pós para inalação foram adquiridos da mesma forma como no Exemplo 1, exceto pelo uso de trealose (diâmetro de partícula (D50) é 5 μm) fabricado por Asahi Kasei Corporation, em vez das lactoses finas, no Exemplo 1.
[0061] [Exemplo comparativo 3] No Exemplo 1, os pós para inalação foram adquiridos da mesma forma como no exemplo 1, exceto pelo não uso de lactoses finas, no Exemplo 1. Quanto à capacidade de dispersão de cada um dos pós para inalação no Exemplo 4-1 e 4-2, e o Exemplo Comparativo 3, pelo uso de um pêndulo de cascata, a Fração de Partícula Fina (FPF) foi avaliada.
[0062] Nos pós para inalação no Exemplo 4-1, a FPF em que FP foi de 16,0% e SX foi 16,8% foi mostrada. Nos pós para inalação no Exemplo 4-2, a FPF em que FP foi de 12,5% e SX foi 12,8% foi mostrada. Nos pós para inalação no Exemplo Comparativo 3, a FPF em que FP foi de 4,2% e SX foi de 5,3% foi mostrada. Como resultado, mostrou-se que mesmo que o carreador e os pós finos não forem os mesmos que os outros, a presente invenção funciona de forma eficaz. Por outro lado, mostrou-se que na segunda etapa de mistura, no caso onde os pós finos não são adicionados, a capacidade de dispersão é significativamente reduzida.
Aplicabilidade Industrial
[0063] A presente invenção pode ser usada nas indústrias farmacêuticas.

Claims (6)

1. Método para a produção de pós para inalação, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira etapa de agitação de um primeiro ingrediente ativo e um carreador na presença de um meio de moagem, e mistura do primeiro ingrediente ativo e do carreador ao desintegrar os aglomerados do primeiro ingrediente ativo para obter uma mistura do carreador e do primeiro ingrediente ativo; e uma segunda etapa de mistura de adição de pós finos à mistura obtida na primeira etapa de mistura, em que na segunda etapa também é adicionado um segundo ingrediente ativo que é diferente do primeiro ingrediente ativo e agitação e mistura da mistura e pós finos na presença de um meio de moagem em que o primeiro ingrediente ativo tem propriedade coesiva mais alta em comparação com o segundo ingrediente ativo, o carreador e os pós finos tem a mesma composição e a proporção dos diâmetros de partícula médios dos pós finos para os diâmetros de partícula médios do carreador varia de 1:50 a 1:5.
2. Método para a produção de pós para inalação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é xinafoato de salmeterol e o segundo ingrediente ativo é propionato de fluticasona.
3. Método para a produção de pós para inalação, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada composição do carreador e dos pós finos é um sacarídeo ou um álcool de açúcar.
4. Método para a produção de pós para inalação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o meio de moagem são esferas.
5. Método para a produção de pós para inalação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira e a segunda etapa de mistura são executadas utilizando um dispositivo de agitação que não gera força de cisalhamento.
6. Método para a produção de pós para inalação de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que as esferas têm um diâmetro de 3 mm.
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