PT750492E

PT750492E - Composicao para inalacao contendo peletes de lactose

Info

Publication number: PT750492E
Application number: PT95913091T
Authority: PT
Inventors: Gerald Wynn Hallworth
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1995-03-13
Publication date: 2001-03-30
Also published as: GB9404945D0; ES2152394T3; ZA952049B; ATE196989T1; EP0750492A1; EP0750492B1; DK0750492T3; AU2068995A; GR3034845T3; US6955824B1; US6183782B1; DE69519157D1; DE69519157T2; WO1995024889A1

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO PARA INALAÇAO CONTENDO PELETES DE LACTOSE" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica melhorada, em particular a uma composição na forma de pó, adequada para inalação.

Muitos medicamentos, em especial os utilizados no tratamento de condições respiratórias, como a asma, são administrados por inalação. Uma vez que o medicamento actua directamente no órgão alvo, podem-se utilizar quantidades muito menores de ingrediente activo, minimizando desse modo quaisquer efeitos secundários potenciais, resultantes de absorção sistémica. A eficácia desta via de administração tem sido limitada devido aos problemas verificados em disponibilizar dosagens adequadas e consistentes aos pulmões. Os sistemas de fornecimento actualmente disponíveis são inaladores de doses graduadas pressurizadas, nebulizadores e inaladores de pós secos.

Os inaladores de doses graduadas requerem uma boa coordenação entre a actuação e a inalação, de modo a se obter uma administração de dose consistente; esta coordenação poderá ser difícil para alguns pacientes. Os nebulizadores são eficazes, mas são relativamente dispendiosos e volumosos, e por esse motivo são essencialmente utilizados em hospitais. Foram desenvolvidos uma variedade de inaladores e, uma vez que os inaladores de pó seco se baseiam no efeito inspiratório do paciente para produzir uma nuvem fina de partículas de medicamento, os problemas de coordenação 1

associados com a utilização de inaladores de doses graduadas não se aplicam.

Verificou-se que os medicamentos para administração por inalação deverão ter um tamanho de partícula controlado, de modo a se obter uma penetração máxima nos pulmões, de preferência na ordem de 1 a 10 micrómetros de diâmetro. Infelizmente, os pós nesta gama de tamanho de partículas, por exemplo os pós micronizados, têm um volume global elevado e características de fluidez muito fracas, devido às forças coesivas entre as partículas individuais. Estas características criam dificuldades de manuseamento e dosagem durante a manufactura do pó de medicamento e, de relevância, afectam adversamente o fornecimento preciso do pó no dispositivo de inalação. Estão descritas várias propostas na literatura para melhorar a fluidez das formulações farmacêuticas de pó seco. A GB 1520248 descreve a preparação de peletes moles de cromoglicato de sódio finamente pulverizado, que tem uma fluidez satisfatória dentro do reservatório do dispositivo inalador, mas tem uma coerência interna suficientemente baixa para se partir em partículas de medicamento mais finas, quando introduzido na corrente de ar turbulento na peça bucal do dispositivo. Vários outros pedidos de patente publicados sugerem a utilização de materiais transportadores, por exemplo a GB 1402423, particularmente de transportadores mais grosseiros, com tamanhos de partícula dentro de uma determinada gama, por exemplo a GB1242211, GB1381872, GB1478020 e GB1571629. Mais recentemente, a WO87/05213 descreve um transportador que compreende um conglomerado de um ou mais diluentes sólidos solúveis em água e um lubrificante, a EP-0260241 descreve uma composição de pó seco à base de lípidos' e a US5143126 descreve um método para preparar aglomerações de grão fluidas de formoterol e lactose. Infelizmente, a selecção de um tamanho de partícula 2

Lcj do medicamento e excipiente e da razão entre medicamento e excipiente envolve inevitavelmente um compromisso entre as propriedades de volume e de fluidez adequadas, para o doseamento e a redispersibilidade desejada do medicamento em partículas, no fluxo de ar inalado.

De acordo com a presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica em pó, adequada para inalação, que compreende partículas microfinas de medicamento e pelo menos um pelete de lactose com um diâmetro de 10 a 1500 micrómetros, o qual compreende várias partículas de lactose, das quais pelo menos 90% em peso têm um diâmetro inferior a 15 micrómetros. 0 tamanho de partícula das partículas "microfinas" de medicamento e lactose deverá ser de modo a permitir que substancialmente todas as partículas estejam potencialmente disponíveis para inalação nos pulmões, aquando da administração da composição em pó. Assim, por exemplo, pelo menos 90%, de preferência pelo menos 95%, em peso, das partículas terão um diâmetro inferior a 15 micrómetros, de preferência na gama de 1 a 10 micrómetros, por exemplo 1 a 5 micrómetros.

Os medicamentos que podem ser administrados nas composições em pó de acordo com a invenção incluem quaisquer medicamentos fornecidos por inalação, por exemplo, analgésicos, e.g. codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo ou morfina; preparações anginais, e.g. diltiazem,-anti-alérgicos, e.g. cromoglicato, quetotifeno ou nedocromilo; anti-infecciosos, e.g. cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina; anti-histaminas, e.g. metapirileno; anti--inflamatórios, e.g. beclometasona, flunisolide, budesonide, tipredano, triamcinolona, acetonide ou fluticasona; antitússicos, e.g. noscapina; broncodilatadores, e.g 3

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ΐ efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina; isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-3,5--dicloro-α- [ [ [6- [2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]ben-zenometanol; diuréticos, e.g. amiloride; anticolinérgicos, e.g. ipratropium, atropina ou oxitropium; hormonas, e.g. cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, e.g. aminofilina, teofinilato de colina, teofinilato de lisina ou teofilina e proteínas terapêuticas e péptidos, e.g. insulina ou glucagon. Será evidente para os peritos na arte que, quando adequado, os medicamentos podem ser utilizados na forma de sais (e.g. comô sais de metais alcalinos ou aminas, ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres (e.g. ésteres de alquilo inferior) ou como solvatos (e.g. hidratos), para optimizar a actividade e/ou estabilidade do medicamento.

Os medicamentos particularmente preferidos para administração utilizando composições em pó de acordo com a invenção incluem anti-alérgicos, broncodilatadores e esteróides anti-inflamatórios para utilização no tratamento de desordens respiratórias, como a asma, por terapia de inalação, por exemplo, cromoglicato (e.g. na forma de sal de sódio), salbutamol (e.g. como a base livre ou como sal de sulfato), salmeterol (e.g. como sal xinafoato), terbutalina (e.g. como sal sulfato), reproterol (e.g.como sal cloridrato), dipropionato de beclometasona (e.g. como o monohidrato), propionato de fluticasona ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-α-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxil]hexil]amino]metil]ben-zenometanol. São especialmente preferidos o salmeterol, salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona e sais e solvatos seus derivados fisiologicamente aceitáveis. 4 - u

Os peritos na arte deverão entender que as composições em pó de acordo com a invenção podem, se desejado, conter uma combinação de dois ou mais ingredientes activos. Os medicamentos podem ser seleccionados a partir de combinações adequadas dos medicamentos acima mencionados. Assim, exemplos de combinações adequadas de agentes broncodilatadores incluem formulações de efedrina e teofilina, fenoterol e ipratropium e isoetarina e fenilefrina.

Outras composições de pós podem conter broncodilatadores como o salbutamol (e.g. como a base livre ou como sal sulfato), salmeterol (e.g. como o sal xinafoato) ou isoprenalina em combinação com um esteróide anti--inflamatório, como um éster de beclometasona (e.g. o dipropionato), ou um éster de fluticasona (e.g. o propionato) ou um broncodilatador em combinação com um anti-alérgico, como o cromoglicato (e.g. o sal de sódio). São especialmente preferidas combinações de isoprenalina e cromoglicato de sódio, salmeterol e propionato de fluticasona, ou salbutamol e dipropionato de beclometasona. A composição em pó final contém desejavelmente 0,1 a 90% p/p, de preferência 0,5 a 75% p/p, especialmente 1-50% p/p de um medicamento, em relação ao peso dos peletes de lactose. A força interna ou coerência dos peletes de lactose utilizados na presente invenção podem ser peletes superiores (peletes de lactose "duros") ou inferiores (peletes de lactose "moles”) ou uma mistura de "duros" e "moles". No entanto, uma forma de concretização da invenção preferida contém peletes de lactose "moles" com uma coerência interna baixa. Estes peletes de lactose são friáveis e têm uma coerência interna tal que os peletes permanecem substancialmente intactos sob condições de empacotamento, transporte, armazenamento e quando na forma fluida, num reservatório num dispositivo de inalação, a partir do qual se 5 rt“' ι y u κ pretende fornecer a composição de acordo com a invenção, e.g. um reservatório de doses unitárias ou um reservatório em massa e podem, apesar disso, ser quebrados em partículas de lactose microfinas independentes, por ingresso na corrente de ar turbulento na peça bucal do dispositivo inalador. A coerência, ou resistência, dos peletes pode ser determinada por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo por um teste de resistência simples, tal como o descrito na GB1520247. Os peletes de lactose preferidos têm um peso de esmagamento entre 50 e 500 mg, de preferência entre 50 e 200 mg, especialmente entre 50 e 100 mg, quando medidos de acordo com o teste de esmagamento aqui descrito.

Os peletes de lactose contêm opcionalmente um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, convencionais, como diluentes, ligantes, solventes, tensioactivos, agentes corantes e aromatizantes. No entanto, os peletes de lactose consistem essencialmente de partículas microfinas de lactose.

Os peletes de lactose podem ser preparados por métodos de peletização a seco ou por via húmida, conhecidos na arte. Assim, por exemplo, as partículas microfinas de lactose podem ser peletizadas a seco utilizando um processo de rolamento num tambor ou agitação, conhecido como "balling" (formação de bolas), por exemplo, como descrito na US5143126. Alternativamente, as partículas microfinas de lactose podem ser peletizadas por via húmida, por rolamento num tambor, num recipiente juntamente com uma quantidade mínima de líquido (veja-se por exemplo a revisão de C. Orr (1966), Particulate Technology, Capítulo 9, McMillan ed, Nova Iorque). Os líquidos adequados molham as partículas de lactose de forma adequada, sem a dissolver e têm um ponto de ebulição suficientemente baixo para assegurar uma evaporação rápida a partir dos peletes assim formados e podem ser seleccionados de entre, por exemplo, alcanos, alcanos halogenados, álcoois, ésteres e éteres. Os líquidos adequados incluem, por exemplo, 6 ciclohexano, n-hexano, clorofórmio, cloreto de metileno, CFC-113, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo e acetona misturas suas derivadas. Os peletes de lactose também podem ser preparados, por exemplo, por aglomeração controlada num leito fluidisado, ou secando por pulverização uma lama de partículas de lactose. A preparação e armazenamento dos peletes de lactose é desejavelmente realizada sob condições anidras, a fim de obviar quaisquer efeitos adversos da mistura livre, na resistência dos peletes de lactose. A lactose é geralmente utilizada na forma do seu monohidrato, cujo solvato contém aproximadamente 5% p/p de água ligada. De forma desejável, os peletes de lactose são substancialmente isentos de água não ligada (mistura livre), contendo, por exemplo, menos de 1%, particularmente menos de 0,1%, em peso, de água não ligada. A utilização de partículas de lactose anidras poderá ser preferida.,

Uma vez formados, os peletes de lactose podem ser misturados com partículas microfinas de um ou mais medicamentos, opcionalmente em conjunto com um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, utilizando técnicas convencionais para preparar as composições em pó de acordo com a invenção.

Numa forma de concretização da invenção preferida, as partículas microfinas de medicamento são revestidas nos peletes de lactose durante o rolamento num tambor, quer como um pó fino, suspensão líquida ou solução de medicamento. Prefere-se o revestimento com uma suspensão líquida de partículas de medicamento, por um processo conhecido como "formação de camadas". Assim, os peletes de lactose podem ser submetidos a um processo de rolamento num tambor, com uma dispersão de partículas microfinas de medicamento, num líquido não solubilizante, de ponto de ebulição adequadamente

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baixo, tal como um alcano, alcano halogenado, álcool éster ou éter. Os líquidos adequados irão variar de acordo com o medicamento utilizado, mas podem incluir, por exemplo, ciclohexano, n-hexano, clorofórmio, cloreto de metileno, CFC-113, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo e acetona e misturas suas derivadas.

De forma adequada, utiliza-se um volume humectante baixo, utilizando-se por exemplo 0,6:1 v/p de líquido:medicamento em pó no processo de formação de camadas, para preparar peletes revestidos. No entanto, estas suspensões concentradas de algumas combinações de medicamento e líquido, podem ser demasiado viscosas para ser colocadas em camadas deste modo, e poderá ser necessário e/ou desejável preparar peletes revestidos, por pulverização contínua ou intermitente de uma suspensão de medicamento mais diluída, sobre os peletes de lactose, sob condições de evaporação controlada. Alternativamente, os peletes de lactose podem ser colocados como lama ou pulverizados com uma suspensão de medicamento num líquido não solubilizante adequado, seguido de evaporação do líquido para se obterem peletes de lactose revestidos com medicamento.

Para todos os processos de formação de camadas é desejável restringir a gama de tamanhos dos peletes centrais e, assim, poderá ser vantajoso passar os peletes de lactose através de um ou mais crivos, para remover os peletes sobre-ou supra-dimensionados, antes de colocar a camada de medicamento. Desejavelmente, os peletes de lactose têm um diâmetro dentro da gama de 50 a 1000 micrómetròs, particularmente 150 a 1000 micrómetròs, por exemplo na gama de 200 a 800 micrómetròs.

Numa forma de concretização alternativa, as partículas de medicamento micronizadas podem ser peletizadas por métodos conhecidos ou análogos a métodos conhecidos na arte. Após a 8 \ \ peletização, os peletes de medicamento podem ser misturados com os peletes de lactose, para se obter uma composição em pó de acordo com a invenção, que compreende pelo menos um pelete de medicamento compreendendo várias partículas microfinas de medicamento e pelo menos um pelete de lactose que compreende várias partículas microfinas de lactose, tendo cada um dos referidos peletes um diâmetro de, desde 50 a 1500 micrómetros.

As composições em pó de acordo com a invenção contêm opcionalmente um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais, tais como diluentes e agentes aromatizantes. 0 tamanho de partícula de quaisquer ingredientes deste tipo será, de preferência, de forma a impedir substancialmente a sua inalação para o sistema brônquico, por administração da composição em pó, desejavelmente na gama de 50 a 1000 micrómetros. A composição em pó final contém, desejavelmente, 0,1 a 90% p/p, de preferência 1 a 20% p/p de medicamento e 10 a 99% p/p, preferencialmente 50 a 99% p/p de peletes de lactose. É importante que as composições em pó de acordo com a invenção sejam manufacturadas, empacotadas e armazenadas sob condições substancialmente anidras. De preferência, as composições em pó contêm menos que 1%, especialmente menos que 0,1 % p/p de água não ligada.

As composições de acordo com a invenção podem ser convenientemente introduzidas num reservatório de armazenamento em massa, tal como um reservatório multi-dose, ou em recipientes de dose unitárias, tais como cápsulas, cartuchos ou ampolas, que podem ser utilizados com um dispositivo de inalação adequado, por exemplo como descrito na GB2041763, W091/13646, GB1561835, GB2064336, GB2129691 ou GB224 62 99. Estes inaladores que contêm uma composição de 9 f L-Cj ^ acordo com a invenção são inovadores e constituem outro aspecto da invenção. As composições da invenção são particularmente adequadas para utilização com dispositivos inaladores do tipo reservatório multi-dose, em que a composição é doseada, e.g. em volume, a partir de um reservatório de pó em massa, para cavidades de doses graduadas. 0 limite inferior de fornecimento de pó que pode ser graduado de forma precisa, a partir de um dispositivo inalador do tipo reservatório multi-dose, está na região de 100 a 200 microgramas. As formulações da presente invenção são portanto particularmente vantajosas para medicamentos bastante potentes e portando de dose reduzida, que requerem uma razão elevada de excipiente, para utilização num dispositivo inalador do tipo reservatório multi-dose.

Os inaladores de pó seco são concebidos para fornecer uma dosagem unitária fixa de medicamento, por actuação, na gama, por exemplo de 10 a 5000 microgramas de medicamento por actuação, de preferência de 25 a 500 microgramas. A administração de medicamento poderá ser indicada para o tratamento de sintomas suaves, moderados ou graves, agudos ou crónicos, ou para tratamento profilático. Deve ter-se em conta que a dose precisa administrada irá depender da idade e condição do paciente, do medicamento particular utilizado e da frequência de administração e será, em última análise, de acordo com o critério do médico. Quando se utilizam combinações de medicamento, a dose de cada componente da combinação será em geral a utilizada para cada componente, quando utilizados sozinhos. Tipicamente, a administração poderá ser efectuada uma ou mais vezes, por exemplo 1 a 8 vezes por dia, dando, por exemplo, 1,2,3 ou 4 doses unitárias de cada vez.

Assim, por exemplo, cada actuação pode fornecer 25 microgramas de salmeterol, 100 microgramas de salbutamol, 25, 10

50, 125 ou 250 microgramas de propionato de fluticasona ou 50, 100, 200 ou 250 microgramas de dipropionato de beclometasona.

Teste de esmagamento

Foram descritos na literatura vários testes para a friabilidade (resistência ou coerência interna) de peletes ou grânulos, veja-se por exemplo GB1520247 e Ganderton & Hunter (1971), J. Pharm. Pharmacol. 23., Suppl. 1S-10S e existe actualmente instrumentação especificamente concebida para este fim, por exemplo da Etewe GmbH, Karlsruhe. Concebeu-se um método simples e utilizou-se este para determinar o peso esmagamento dos peletes de acordo com a invenção.

Assim, colocou-se um único pelete numa posição central marcada numa lâmina de base e observou-se por cima, através de um estereomicroscópio. Utilizaram-se lamelas de vidro de microscópio como pesos, quer quadradas, de 22 mm (média 170 mg, SD 4 mg) , quer circulares de 16 mm (média 75 mg, SD 4 mg) . O primeiro peso foi suportado num dos lados e libertado deslizando o suporte lateralmente para longe. As quedas livres foram minimizadas padronizando o diâmetro dos peletes. No caso de um único peso não fracturar ou partir o pelete, aplicaram-se mais pesos sequencialmente.

Os peletes fracos mostraram caracteristicamente um esmagamento da superfície superior e uma quebra em diâmetro aguda, com pesos de esmagamento médios inferiores a 500 mg, de preferência inferiores a 250 mg. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.

Exemplo 1 - peletes de lactose 11 s

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Colocou-se o monohidrato de lactose (2 g) micronisado num frasco de cintilação de vidro tubular com tampa de rosca e aplicou-se acetona (1,2 ml) nas paredes do topo do tubo, para impedir uma suprahumidificação localizada. Rolhou-se o frasco imediatamente e agitou-se à mão num ângulo de 45° em relação à vertical, de modo a se obter um fluxo de pó adequado para indução de "balling". De vez em quando era necessário dar uma pancada seca na bancada, para despegar o pó aderido ao frasco, ou para evitar a formação de grandes aglomerados. Assim que todo o pó livre desapareceu, os peletes foram imediatamente armazenados sobre sílica gel.

Exemplo 2 - peletes de lactose

Colocou-se o monohidrato de lactose micronizada (50 g) num vaso de peletização de vidro, cilíndrico, com 160 mm de diâmetro e 80 mm de profundidade, afunilando para a entrada com um fuso de accionamento axial, montado na base plana. O vaso foi montado no sistema de accionamento de um motor eléctrico, a 45° em relação à vertical e rodado a 30 rpm (velocidade angular periférica = 0,25 ms'1) . Este arranjo deu origem ao padrão de fluxo desejado, em que o pó subia e fluia para baixo ao longo de uma vasta região da base plana do vaso. Produziu-se um líquido pulverizado grosseiro CFC-113 (30 ml) com uma pistola de pulverização "Polyspray 2" (Hozelock) após pressurizar o tanque inicialmente com 60 actuações da bomba de ar manual. Os peletes foram submetidos a rolamento num tambor durante 5 minutos, no vaso fechado e em seguida foram imediatamente armazenados sobre sílica gel.

Exemplo 3 - peletes de lactose revestidos

Os peletes de lactose preparados de acordo com o Exemplo 2 foram crivados através de crivos de aço inoxidável para se obter uma fracção de tamanhos de pelete de 355-500 μπι. Misturaram-se os peletes de lactose crivados (2 g) com 12

L' Lc r xinafoato de salmeterol micronizado (100 mg) e em seguida a mistura foi colocada num frasco de cintilação. Aplicou-se o CFC-113 (60 μΐ) às paredes do espaço superior, a mistura foi submetida a rolamento num tambor, como descrito no Exemplo 1, seca ao ar durante 12 minutos e os peletes foram imediatamente armazenados sobre sílica gel. As fracções sobredimensionadas (>500 μιη) foram removidas por crivagem.

Determinou-se que o medicamento estava uniformemente distribuído e os peletes em camadas estavam fracos, como desejado e originaram um bom fornecimento de medicamento respirável, i.e. uma redispersão quando testado e.g. para fornecimento a partir de um dispositivo de inalação "Turbohaler", tal como medido pelo teste de impacto duplo ("twin impinger assay"). Tal como aqui utilizado, a referência ao teste de impacto duplo significa "determinação da deposição da dose emitida nas inalações pressurizadas, utilizando o aparelho A", como definido na Farmacopeia britânica 1988, páginas A204-207, Apêndice XVIIC.

Exemplos 4 a 6 - peletes de lactose

Prepararam-se peletes de lactose como descrito no Exemplo 1, utilizando ou ciclohexano, acetona, ou CFC-113:etanol absoluto (50:50 p/p) em vez de CFC-113.

Exemplo 7 - peletes de lactose

Agitou-se monohidrato de lactose micronizada (apx 5 g) manualmente, através de um crivo com uma abertura de 710 μπι, para produzir peletes de lactose friáveis.

Exemplo 8 - peletes de lactose

Submeteu-se a rolamento num tambor, monohidrato de lactose micronisado (1 g) num frasco de vidro rotatório 13 durante 20 minutos, para produzir peletes de lactose friáveis (42% num crivo de 250-710 μπι) .

Lisboa, 30 de Novembro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

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REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica em pó adequada para inalação que compreende partículas microfinas de medicamento e pelo menos um pelete de lactose com um diâmetro de desde 10 a 1500 micrómetros, o qual compreende várias partículas de lactose, das quais pelo menos 90%, em peso, têm um diâmetro inferior a 15 μιη.
2. Composição farmacêutica em pó, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos o pelete de lactose referido tem um diâmetro desde 150 a 1000 micrómetros.
3. Composição farmacêutica em pó de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que pelo menos o pelete de lactose referido é duro ou mole.
4. Composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 3, em que o pelete de lactose mole tem um peso de esmagamento de 50 a 500 mg, tal como determinado pelo teste de esmagamento aqui descrito.
5. Composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 4, em que o pelete de lactose mole tem um peso de esmagamento de 50 a 100 mg, tal como determinado pelo teste de esmagamento aqui descrito.
6. Composição farmacêutica em pó, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o medicamento é seleccionado do grupo constituído por anti-alérgicos, broncodilatadores, esteróides anti-inflamatórios e misturas suas derivadas. 1
7. Composição farmacêutica em pó, de acordo com a reivindicação 6, em que o medicamento é xinafoato de salmeterol.
8. Composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 6, em que o medicamento é sulfato de salbutamol. >, /
9. Composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 6, em que o medicamento é propionato de fluticasona.
10. Composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 6, em que o medicamento é dipropionato de beclometasona, ou um solvato seu derivado fisiologicamente aceitável.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que as partículas microfinas de medicamento formam pelo menos um pelete de medicamento.
12. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que compreende a mistura de partículas microfinas de medicamento com pelo menos um pelete de lactose com um diâmetro desde 10 a 1500 micrómetros, em que o pelete compreende várias partículas microfinas de lactose.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a mistura compreende revestir os peletes de lactose com uma suspensão ou solução líquida de medicamento.
14. Dispositivo para inalação compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11. 2
15. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o medicamento é seleccionado de entre o grupo constituído por anti-alérgicos, broncodilatadores, esteróides anti-inflamatórios e misturas suas derivadas, para utilização no tratamento de desordens respiratórias. Lisboa, 30 de Novembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 3