BRPI1011229B1 - co-suspensão dispensável a partir de um inalador de dose medida compreendendo propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão - Google Patents

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BRPI1011229B1
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Reinhard Vehring
Michael Steven Hartman
Adrian Edward Smith
Vidya B. Joshi
Sarvajna Kumar Dwievdi
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Pearl Therapeutics, Inc
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Abstract

CO-SUSPENSÃO E INALADOR DE DOSE MEDIDA. Composições, métodos e sistemas são providos para a dispensação nasal ou pulmonar de agentes ativos através de um de um inalador de dose medida. Em uma modalidade, as composições incluem um meio de suspensão, partículas de agente ativo, e partículas em suspensão, nas quais as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão formam uma co-suspensão dentro do meio de suspensão.

Description

Campo Técnico
[001] A presente exposição refere-se, de um modo geral, a formulações farmacêuticas e a métodos para a dispensação de um ou mais agentes ativos através do trato respiratório. Em certos aspectos, a presente exposição refere-se a composições, métodos e sistemas para a dispensação pulmonar de agentes ativos através de um inalador de dose medida.
Fundamentos
[002] Métodos de dispensação de droga alvo, que fornecem um agente ativo no sítio de ação são, com frequência, desejáveis. Por exemplo, a dispensação alvo de agentes ativos pode reduzir os efeitos colaterais indesejáveis, reduzir os requerimentos de dosagem, e diminuir os custos terapêuticos. No contexto da dispensação respiratória, os inaladores são dispositivos bem conhecidos para a administração de um agente ativo a um trato respiratório de um paciente, e vários sistemas de inalador diferentes estão correntemente comercialmente disponíveis. Três sistemas de inalador comuns incluem os inaladores de pó seco, os nebulizadores e os inaladores de dose medida (MDIs).
[003] Os MDIs podem ser usados para dispensar medicamentos em uma forma solubilizada, ou como uma suspensão. De um modo típico, os MDIs utilizam um propelente de pressão de vapor relativamente alto, de um modo a expelir gotículas aerossolizadas contendo um agente ativo ao interior do trato respiratório, quando o MDI é ativado. Os inaladores de pó seco baseiam-se, de um modo geral, nos esforços inspiratórios do paciente para introduzir um medicamento, em uma forma seca, ao trato respiratório. Por um outro lado, os nebulizadores foram um aerossol medicamentoso a ser inalado, conferindo energia a uma solução líquida ou suspensão.
[004] Os MDIs são dispositivos de dispensação ativos, que utilizam a pressão gerada por um propelente. De um modo convencional, os clorofluorocarbonos (CFCs) foram usados como propelentes em sistemas de MDI devido à sua baixa toxicidade, pressão de vapor desejável, e adequabilidade para a formulação de suspensões estáveis. No entanto, os propelentes de CFC tradicionais são entendidos como apresentando um impacto ambiental negativo, que conduziu ao desenvolvimento de propelentes alternativos, que são tidos como sendo mais amigáveis para o meio ambiente, tais como os compostos perfluorados (PFCs) e os hidrofluoroalcanos (HFAs).
[005] O agente ativo a ser fornecido por um MDI é provido, de um modo típico, como um particulado fino, dispersado dentro de um propelente ou combinação de dois ou mais propelentes (isto é, um "sistema propelente"). De um modo a formar os particulados, o agente ativo é, de um modo típico, micronizado. As partículas finas de agente ativo suspensas em um propelente ou em um sistema propelente tendem a se agregar ou a serem floculadas de um modo rápido. Isto é, de um modo particular, verdadeiro no caso de agentes ativos presentes em forma micronizada. Por sua vez, a agregação ou a floculação destas partículas finas pode complicar a dispensação do agente ativo. Por exemplo, a agregação ou a floculação pode conduzir a falhas mecânicas, tais como aquelas que podem ser causadas pela obstrução do orifício da válvula do recipiente de aerossol. A agregação indesejada ou a floculação de partículas de droga pode também conduzir a uma rápida sedimentação ou à formação de creme de partículas da droga, e um tal comportamento pode resultar em uma dispensação de droga inconsistente, que pode ser, de um modo particular, trabalhosa, no caso de medicamentos de baixa dose, altamente potentes. Um outro problema associado com tais formulações de MDI em suspensão refere-se ao crescimento do cristal da droga durante o armazenamento, resultando em um decréscimo ao longo do tempo das propriedades de aerossol e da uniformidade de dose dispensada de tais MDIs. Mais recentemente, abordagens em solução, tais como, aquelas expostas na Patente U.S. N° 6.964.759, foram propostas para formulações de MDI contendo anticolinérgicos.
[006] Uma abordagem para aperfeiçoar o desempenho de aerossol em inaladores de pó seco foi a de incorporar partículas de veículo de partículas finas, tais como a lactose. O uso de tais excipientes finos não foi investigado em qualquer grande extensão quanto a MDIs. Um recente relatório de Young et al. "The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, págs. 324- 337 (2009), sugere que o uso de tais veículos de partículas finas em MDIs resulta, de um modo eficaz, em um decréscimo do desempenho do aerossol.
[007] Em sistemas de CFC tradicionais, quando o agente ativo presente em uma formulação de MDI é solubilizado dentro do propelente ou do sistema propelente, os tensoativos são usados, de um modo frequente, para revestir as superfícies do agente ativo, de um modo a minimizar ou a evitar o problema de agregação, e de um modo a manter uma dispersão substancialmente uniforme. O uso de tensoativos deste modo é algumas vezes referido como " estabilização" da suspensão. No entanto, muitos tensoativos, que são solúveis e deste modo eficazes em sistemas de CFC não são eficazes em sistemas de propelente de HFA e de PFC, devido ao fato de que tais tensoativos exibem diferentes características de solubilidade em propelentes não-CFC.
Breve Descrição dos Desenhos
[008] A Figura 1 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula exibida por uma composição de co-suspensão exemplar de acordo com a presente descrição, que incluiu o pirrolato de glicol, um antagonista muscarínico de longa ação, como o agente ativo. Os MDIs da co-suspensão foram submetidos a condição de ciclo de temperatura (alternando o tempo de retenção de 6 horas a -5 ou 40°C) durante 12 semanas.
[009] A Figura 2 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula exibida por uma composição de co-suspensão exemplar de acordo com a presente descrição, que incluiu o pirrolato de glicol, um antagonista muscarínico de longa ação, como o agente ativo. Os MDIs da co-suspensão foram submetidos a condições de ciclo de temperatura (alternando um período de tempo de retenção de 6 horas a -5 ou a 40°C) durante 24 semanas.
[0010] A Figura 3 provê uma micrografia, que ilustra as morfologias de uma variedade de partículas em suspensão, preparadas de acordo com o Exemplo 5.
[0011] A Figura 4 é uma fotografia de dois frascos, que permite a visualização de uma co-suspensão, formada usando partículas de agente ativo formadas usando o pirrolato de glicol e partículas em suspensão formadas usando um sacarídeo.
[0012] A Figura 5 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, preparada de acordo com a presente descrição, contendo 4,5 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão e submetida a condições de ciclo de temperatura (alternando um período de tempo de retenção de 6 horas a -5 ou a 40°C).
[0013] A Figura 6 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, preparada de acordo com a presente descrição, contendo 36 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão e submetida a condições de ciclo de temperatura (alternando um período de tempo de retenção de 6 horas a -5 ou a 40°C).
[0014] A Figura 7 é um gráfico, que ilustra a dose dispensada através da vida útil do cartucho de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar de acordo com a presente descrição, contendo 4,5 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão.
[0015] A Figura 8 é um gráfico, que ilustra a dose dispensada através da vida útil do cartucho de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, preparada de acordo com a presente descrição, contendo 36 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6mg/ml de partículas em suspensão.
[0016] A Figura 9 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, de acordo com a presente descrição, contendo 36 pg de dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão.
[0017] A Figura 10 é um gráfico, que ilustra a dose dispensada através da vida útil de um cartucho de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, preparada de acordo com a presente descrição, contendo 32 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão e submetida a condições de ciclo de temperatura (alternando 6 horas de tempo de retenção a -5 ou a 40°C).
[0018] A Figura 11 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, preparada de acordo com a presente descrição, contendo 32 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão e submetida a condições de ciclo de temperatura (alternando um período de tempo de retenção de 6 horas a -5 ou a 40°C).
[0019] A Figura 12 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de uma co-suspensão de pirrolato de glicol exemplar, preparada de acordo com a presente descrição, contendo 24 pg por dose dispensada por atuação de pirrolato de glicol e 6 mg/ml de partículas em suspensão e submetida a 6 semanas de armazenamento a 50°C/umidade relativa ambiente e 12 semanas a 40°C.
[0020] A Figura 13 é uma fotografia, que permite a visualização de composição de co-suspensão, preparadas de acordo com a presente descrição, que incluem partículas de agente ativo de fumarato de formoterol.
[0021] A Figura 14 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose dispensada, alcançada por composições da co-suspensão de formoterol, preparadas de acordo com a presente descrição.
[0022] A Figura 15 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho da partícula aerodinâmica, determinada através de impacto de cascata de composições de co-suspensão de formoterol exemplares, preparadas de acordo com a presente descrição e armazenadas durante três meses a 25°C/75% RH, com invólucro protetor, ou a 40°C/75% RH com invólucro protetor.
[0023] A Figura 16 é um gráfico, que ilustra a estabilidade química de composições de co-suspensão exemplares, que incluem o formoterol cristalino como o agente ativo. Os resultados ilustrados nesta figura permitem a comparação da estabilidade química do formoterol alcançada em uma composição de co-suspensão formulada usando o material de formoterol cristalino, com a estabilidade química de formulações de suspensão, preparadas usando o fumarato de formoterol seco por pulverização.
[0024] A Figura 17 à Figura 20 são micrografias eletrônicas de partículas em suspensão, preparadas a partir de vários materiais diferentes, a Figura 17 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de trealose. A Figura 18 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de HP-β- ciclodextrina, A Figura 19 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de Ficoll MP 70, e a Figura 20 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de inulina.
[0025] A Figura 21 provê um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica, determinada através de impacto de cascata, de composições de co-suspensão exemplares, preparadas de acordo com a presente descrição e incluindo partículas de agente ativo de pirrolato de glicol.
[0026] A Figura 22 provê um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica, determinada através de impacto de cascata, de composições de co-suspensão exemplares, preparadas de acordo com a presente descrição, e incluindo as partículas de agente ativo de formoterol.
[0027] A Figura 23 provê um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose dispensada, alcançada por composições de co-suspensão de formoterol de dose ultra baixa, preparadas de acordo com a presente invenção.
[0028] A Figura 24 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose dispensada de uma formulação de co-suspensão contendo pirrolato de glicol e fumarato de formoterol, preparada de acordo com a presente descrição.
[0029] A Figura 25 é um gráfico, que ilustra a razão de dose dispensada da formulação de co-suspensão descrita em relação à Figura 24.
[0030] A Figura 26 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose dispensada de uma segunda formulação de co-suspensão contendo o fumarato de formoterol e o pirrolato de glicol, preparados de acordo com a presente descrição.
[0031] A Figura 27 é um gráfico, que ilustra a razão de dose dispensada da segunda formulação de co-suspensão, descrita em relação à Figura 26.
[0032] A Figura 28 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose dispensada de pirrolato de glicol e de fumarato de formoterol em uma formulação de co-suspensão, preparada de acordo com a presente descrição, sob condições diferentes, tal como indicado.
[0033] A Figura 29 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de pirrolato de glicol (topo) e de formoterol (fundo) nas formulações de co-suspensão exemplares, preparadas de acordo com a presente descrição, mediante armazenamento sob diferentes condições, tal como indicado.
[0034] A Figura 30 provê gráficos, que ilustram a distribuição de tamanho de partícula de pirrolato de glicol (topo) e de formoterol (fundo) alcançada por uma co-suspensão exemplar, mediante armazenamento nas condições indicadas.
[0035] A Figura 31 provê gráficos, que ilustram a distribuição de tamanho de partícula de pirrolato de glicol (topo) e de formoterol (fundo) alcançada por uma co-suspensão dupla exemplar, comparadas às distribuições de tamanho de partícula alcançadas por formulações, que incluem ou o pirrolato de glicol ou o fumarato de formoterol isoladamente.
[0036] A Figura 32 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de fumarato de formoterol alcançada por uma co-suspensão preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu o fumarate de formoterol microcristalino e partículas de agente ativo de pirrolato de glicol, comparadas a uma co-suspensão contendo apenas o fumarato de formoterol cristalino.
[0037] A Figura 33 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de pirrolato de glicol, alcançada por uma co- suspensão dupla, preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu partículas do agente ativo pirrolato de glicol microcristalinas e partículas do agente ativo fumarato de formoterol microcristalinas, com duas diferentes distribuições de tamanho de partícula (denotadas por" fina" e "grossa") ou fumarato de formoterol seco por pulverização.
[0038] A Figura 34 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de fumarato de formoterol alcançada por uma segunda co-suspensão dupla, preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu o fumarato de formoterol microcristalino e partículas do agente ativo pirrolato de glicol microcristalinas comparadas a uma que continha partículas de agente ativo pirrolato de glicol microcristalinas e partículas de fumarato de formoterol secas por pulverização.
[0039] A Figura 35 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose dispensada de pirrolato de glicol e de fumarato de formoterol em uma formulação de co-suspensão dupla exemplar, preparada de acordo com a presente descrição.
[0040] A Figura 36 ilustra a uniformidade de dose dispensada para cada agente ativo incluído em uma composição de co-suspensão tripla exemplar, que incluiu partículas de agente ativo de pirrolato de glicol microcristalino, fumarato de formoterol e furoato de mometasona.
[0041] A Figura 37 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula aerodinâmicas alcançadas em uma co- suspensão tripla, preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu as partículas de agente ativo de pirrolato de glicol, fumarato de formoterol e furoato de mometasona microcristalinas, comparadas àquelas alcançadas em uma co-suspensão dupla, que incluiu o pirrolato de glicol e o fumarato de formoterol.
[0042] A Figura 38 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula aerodinâmicas de pirrolato de glicol alcançadas em uma co-suspensão tripla, preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu partículas de agente ativo de pirrolato de glicol, fumarato de formoterol e furoato de mometasona microcristalinas, comparadas àquelas alcançadas em uma co-suspensão dupla, que incluiu o pirrolato de glicol e o fumarato de formoterol.
[0043] A Figura 39 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula aerodinâmicas de brometo de tiotrópio e de pirrolato de glicol alcançadas por uma co-suspensão tripla, preparada de acordo com a presente descrição, que, em adição ou a pirrolato de glicol ou a brometo de tiotrópio, incluiu partículas de agente ativo microcristalinas de furoato de mometasona e de fumarato de formoterol.
Descrição Detalhada
[0044] A presente exposição provê composições, métodos e sistemas para a dispensação respiratória de um ou mais agentes ativos. Em modalidades particulares, as composições aqui descritas são formuladas para a dispensação pulmonar de um ou mais agentes ativos através de um MDI. Em outras modalidades, as composições aqui descritas podem ser formuladas para a dispensação nasal através de um MDI. Os métodos aqui descritos incluem os métodos de estabilização de formulações, que incluem um ou mais agentes ativos para a dispensação respiratória, assim como os métodos para a dispensação pulmonar de agentes ativos. Em modalidades específicas, os métodos aqui descritos incluem os métodos de estabilização de formulações, que incluem um ou mais agentes ativos tendo características específicas, tais como agentes ativos potentes e altamente potentes e agentes ativos com características de solubilidade particulares. Em ainda outras modalidades, os métodos aqui descritos incluem os métodos para que seja alcançada a dispensação de tais agentes ativos a um paciente. São também aqui descritos sistemas para a dispensação pulmonar de um ou mais agentes ativos, com modalidades específicas de tais sistemas incluindo um sistema MDI, que utiliza uma composição como aqui descrita.
[0045] Em modalidades específicas, os métodos aqui descritos incluem os métodos para o tratamento de um distúrbio ou doença pulmonar levado a tratamento através da dispensação respiratória de uma composição de co-suspensão como aqui descrita. Por exemplo, as composições, os métodos e os sistemas aqui descritos podem ser usados para o tratamento de doenças ou condições pulmonares inflamatórias ou obstrutivas. Em certas modalidades, as composições, os métodos e os sistemas aqui descritos podem ser usados para tratar pacientes, que sofram de uma doença ou distúrbio selecionado a partir de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), exacerbação de hiperatividade das vias aéreas em consequência de outra terapia de droga, rinite alérgica, sinusite, vasoconstrição pulmonar, inflamação, alergias, respiração impedida, síndrome do estresse respiratório, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, e qualquer outra doença respiratória, condição, característica, genótipo ou fenótipo, que possa responder à administração de, por exemplo, um LAMA, LABA, corticoesteróide, ou um outro agente ativo tal como aqui descrito, seja isoladamente ou em combinação com outras terapias. Em certas modalidades, as composições, sistemas e métodos aqui descritos podem ser usados para tratar a inflamação e a obstrução pulmonar associada com a fibrose cística. Como aqui usados, os termos "COPD" e "doença pulmonar obstrutiva crônica"abrangem a doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD), a doença das vias aéreas obstrutiva crônica (COAD), a limitação de fluxo de ar crônica (CAL) e a doença respiratória obstrutiva crônica (CORD) e incluem a bronquite crônica, bronquiestasia, e o enfisema. Como aqui usado, o termo "asma"refere-se à asma ou a qualquer tipo de gênese, incluindo a asma intrínseca (não-alérgica) e a asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguindo-se à infeção bacteriana. A asma deve ser entendida como abrangendo a síndrome do infante ofegante.
[0046] Será prontamente entendido que as modalidades, tal como aqui genericamente descrito, são exemplares. A descrição mais detalhada que se segue de várias modalidades não tem a intenção de limitar o escopo da presente exposição, mas é meramente representativa de várias modalidades. Como tais, os específicos aqui citados podem incluir uma matéria de estudo independentemente patenteável. Além disso, a ordem dos estágios ou ações dos métodos descritos em conexão com as modalidades aqui expostas podem ser alterados por aqueles versados na arte, sem que haja afastamento do escopo da presente exposição. Em outras palavras, a não ser que uma ordem específica de estágios ou ações seja requerida para uma operação apropriada da modalidade, a ordem ou o uso de estágios ou de ações específicas pode ser modificada.
Definições
[0047] A não ser que especificamente definido de um outro modo, os termos técnicos, tal como aqui usados, possuem o seu significado normal, tal como entendido na arte. Os termos que se seguem são especificamente definidos por questões de clareza.
[0048] O termo "agente ativo" é aqui usado para incluir qualquer agente, droga, composto, composições, ou uma outra substância, que possa ser usada em, ou administrada a um ser humano ou animal para quaisquer propósitos, incluindo agentes terapêuticos, farmacêuticos, farmacológicos, diagnósticos, cosméticos ou profiláticos e os imunomoduladores. O termo "agente ativo" pode ser usado de um modo intercambiável com os termos "droga", "farmacêutico", "medicamento", "substância de droga " ou "terapêutico". Como aqui usado, o termo "agente ativo" pode também abranger quaisquer produtos naturais ou homeopáticos, que não sejam geralmente considerados terapêuticos.
[0049] Os termos "associado", "associado com" ou "associação"refere-se a uma interação ou relação entre uma entidade química, composição, ou estrutura em uma condição ou proximidade a uma superfície, tal que a superfície de uma outra entidade química, composição, ou estrutura. A associação inclui, por exemplo, adsorção, adesão, ligação covalente, ligação de hidrogênio, ligação iônica e ligação eletrostática, interações de Lifshitz-van der Waals e interações polares. O termo "aderir" ou "adesão" é uma forma de associação e é usado como um termo genérico para todas as forças que tendem a causar com que uma partícula ou massa seja atraída a uma superfície. "Aderir" também se refere a colocar e a manter as partículas uma em contato com a outra, de um modo tal que não exista, de um modo substancial, uma separação visível entre as partículas devido a suas diferentes capacidades de flutuação em um propelente, sob condições normais. Em uma modalidade, uma partícula, que é ligada ou que se liga a uma superfície é abrangida pelo termo "adere". As condições normais podem incluir o armazenamento em temperatura ambiente ou sob uma força acelerativa, devido à gravidade. Tal como aqui descrito, as partículas de agente ativo podem se associar com as partículas em suspensão de um modo a formar uma co-suspensão, em que não existe substancialmente nenhuma separação visível entre as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo ou flocos do mesmo, devido a diferenças em sua capacidade de flutuação dentro de um propelente.
[0050] "Partículas em suspensão"refere-se a um material ou combinação de materiais, que seja adequado para a dispensação respiratória, e que aja como um veículo para as partículas de agente ativo. As partículas em suspensão interagem com as partículas de agente ativo, de um modo a facilitar a dosagem repetida, a dispensação ou o transporte do agente ativo ao sítio alvo de dispensação, isto é, ao trato respiratório. As partículas em suspensão aqui descritas são dispersadas dentro de um meio de suspensão, que inclui um propelente ou um sistema propelente, e podem ser configuradas de acordo com qualquer forma, tamanho ou característica superficial adequado para que seja alcançada uma estabilidade de suspensão desejada ou o desempenho de dispensação do agente ativo. As partículas em suspensão exemplares incluem partículas, que exibem um tamanho de partícula, que facilita a dispensação respiratória do agente ativo e que possuem configurações físicas adequadas para a formulação e a dispensação das suspensões estabilizadas, tal como aqui descrito.
[0051] O termo "co-suspensão"refere-se a uma suspensão de dois ou mais tipos de partículas tendo diferentes composições dentro de um meio de suspensão, em que um tipo de partícula está associado, pelo menos parcialmente, com um ou mais dos outros tipos de partículas. A associação conduz a uma alteração observável em uma ou mais características de pelo menos um dos tipos de partícula individuais suspensos no meio de suspensão. As características modificadas pela associação podem incluir, por exemplo, um ou mais da taxa de agregação ou floculação, da taxa e natureza de separação, isto é, a sedimentação ou formação de cremosidade, densidade de um creme ou camada de sedimento, adesão às paredes do recipiente, adesão aos componentes de válvula, e a taxa e o nível de dispersão mediante a agitação.
[0052] Métodos exemplares para avaliar se uma co-suspensão está presente podem incluir os seguintes: se um tipo de partícula possui uma densidade picnométrica maior do que o propelente e um outro tipo de partícula possui uma densidade picnométrica menor do que a do propelente, uma observação visual referente ao comportamento de formação de cremosidade ou de sedimentação pode ser empregada para determinar a presença de uma co- suspensão. O termo "densidade picnométrica" refere-se à densidade de um material que constitui uma partícula, excluindo os vácuos no interior da partícula. Em uma modalidade, os materiais podem ser formulados ou transferidos ao interior de um frasco transparente, de um modo típico um frasco de vidro, para a observação visual. Após a agitação inicial, o frasco é deixado sem perturbação durante um período de tempo suficiente para a formação de um sedimento ou camada de cremosidade, de um modo típico, durante 24 horas. Se o sedimento ou a camada de cremosidade for observado como sendo completamente ou substancialmente uma camada única uniforme, uma co-suspensão está presente. O termo "co-suspensão" inclui co- suspensões parciais, em que uma maior parte dos pelo menos dois tipos de partículas estão associados, um com o outro, no entanto, alguma separação (isto é, menos do que a maioria) dos pelo menos dois tipos de partículas pode ser observada.
[0053] O teste de co-suspensão exemplar pode ser executado em diferentes temperaturas de propelente, de um modo a acentuar o comportamento de sedimentação ou de cremosidade de tipos de partículas com uma densidade próxima à densidade do propelente em temperatura ambiente. Se os diferentes tipos de partícula tiverem a mesma natureza de separação, isto é, todo sedimento ou todo cremosidade, a presença da co-suspensão pode ser determinada através da medição de outras características da suspensão, tais como a taxa de agregação ou de floculação, a taxa de separação, a densidade de cremosidade ou da camada de sedimentação, a adesão às paredes do recipiente, a adesão aos componentes de válvula, a taxa e o nível de dispersão mediante agitação, e a sua comparação com as respectivas características dos tipos de partículas individuais similarmente suspensos. Vários métodos analíticos geralmente conhecidos daqueles versados na arte podem ser empregados de um modo a medir estas características.
[0054] No contexto de uma composição contendo ou provendo agregados respiráveis, partículas, gotas, etc., tais como as composições aqui descritas, o termo " dose de partícula fina" ou "FPD"refere-se à dose, seja em massa total ou fração da dose nominal ou da dose medida, que está dentro de uma faixa respirável. A dose, que está dentro de uma faixa respirável, é medida in vitrocomo sendo a dose que é depositada além do estágio do gargalo de um impactador de cascata, isto é, a soma da dose fornecida nos estágios 3 através do filtro em um Next Generation Impactor, operado em uma taxa de fluxo de 30 l/minuto.
[0055] No contexto de uma composição contendo ou provendo agregados respiráveis, partículas, gotas, etc., tais como as composições aqui descritas, o termo "fração de partícula fina" ou "FPF"refere-se à proporção do material dispensado em relação à dose dispensada (isto é, a quantidade que deixa o atuador de um dispositivo de dispensação, tal que um MDI), que está dentro de uma faixa respirável. A quantidade de material dispensado dentro da faixa respirável é medida in vitro como a quantidade de material, que é depositado além do estágio de gargalo de um impactor de cascata, por exemplo, a soma do material dispensado nos estágios 3 através do filtro em um Next Generation Impactor, operado em uma taxa de fluxo de 30 l/minuto.
[0056] Como aqui usado, o termo "inibir"refere-se a uma diminuição quantificável da tendência de um fenômeno, sintoma ou condição, para que ocorra ou o grau em que aquele fenômeno, sintoma ou condição ocorre. O termo "inibir" ou qualquer forma do mesmo, é usado em seu sentido mais amplo e inclui minimizar, prevenir, reduzir, reprimir, suprimir, conter, constranger, restringir, retardar o progresso de, e os similares.
[0057] "Diâmetro aerodinâmico médio de massa" ou "MMAD", como aqui usado, refere-se ao diâmetro aerodinâmico de um aerossol, abaixo do qual 50% da massa do aerossol consiste de partículas com um diâmetro aerodinâmico menor do que o MMAD, o MMAD sendo calculado de acordo com a monografia 601 da United States Pharmacopeia ("USP").
[0058] Quando aqui referido, o termo "diâmetro óptico"indica o tamanho de uma partícula, tal como medido pelo método de difração de Fraunhofer, usando um analisador de tamanho de partícula por difração a laser, equipado com um dispensador de pó seco (por exemplo, Sympatec GmbH, Clausthal- Zellerfeld, Alemanha).
[0059] O termo transformação mediada por solução refere-se ao fenômeno, no qual uma forma mais solúvel de um material sólido (isto é, partículas com um pequeno raio de curvatura (uma força de acionamento para o amadurecimento de Ostwald), ou um material amorfo) é dissolvido e recristalizado na forma de cristal mais estável, que pode coexistir em equilíbrio com a sua solução de propelente saturada.
[0060] Um "paciente"refere-se a um animal, no qual um ou mais agentes ativos, tal como aqui descrito, apresentarão um efeito terapêutico. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano.
[0061] "Microestruturas perfuradas"refere-se a partículas em suspensão, que incluem uma matriz estrutural, que exibe, define ou compreende vácuos, poros, defeitos, ocos, espaços, espaços intersticiais, aberturas, perfurações ou orifícios, que permitem com que o meio de suspensão circundante seja permeado, preencha ou invada a microestrutura, tais como aqueles materiais e preparações descritos na Patente U.S. N° 6.309.623 de Weers, et al., que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade. A forma primária da microestrutura perfurada não é, de um modo geral, essencial, e qualquer configuração geral, que possa prover as características de formulação desejadas, é aqui contemplada. Deste modo, em uma modalidade, as microestruturas perfuradas podem compreender formas aproximadamente esféricas, tais como microesferas secas por pulverização, porosas, ocas. No entanto, os materiais particulados colapsados, corrugados, deformados ou fraturados de qualquer razão de forma ou aspecto primário, podem ser também compatíveis.
[0062] Tal como é verdadeiro com referência às partículas em suspensão aqui descritas, as microestruturas perfuradas podem ser formadas de qualquer material biocompatível, que não seja substancialmente degradado ou dissolvido no meio de suspensão selecionado. Embora uma ampla variedade de materiais possa ser usada para formar as partículas, em algumas modalidades, a matriz estrutural está associada com, ou inclui, um tensoativo, tal que, um tensoativo de fosfolipídeo ou um tensoativo fluorado. Embora não seja requerido, a incorporação de um tensoativo compatível na microestrutura perfurada ou, de um modo mais genérico, nas partículas em suspensão, pode melhorar a estabilidade das dispersões respiratórias, aumentar a deposição pulmonar, e facilitar a preparação da suspensão.
[0063] O termo "meio de suspensão", tal como aqui usado, refere- se a uma substância, que provê uma fase contínua, dentro da qual as partículas de agente ativo e as partículas de suspensão podem ser dispersadas de um modo a prover uma formulação de co-suspensão. O meio de suspensão usado em formulações de co-suspensão neste inclui o propelente. Como aqui usado, o termo "propelente"refere-se a uma ou mais substâncias farmacologicamente inertes, que exercem uma pressão de vapor suficientemente alta em temperatura ambiente normal, de um modo a propelir um medicamento a partir de um cartucho de um MDI a um paciente, mediante a atuação da válvula de dosagem do MDI. Deste modo, o termo " propelente"refere-se tanto a um único propelente, como a uma combinação de dois ou mais propelentes diferentes, que formam um "sistema de propelente".
[0064] O termo "respirável"refere-se, de um modo geral, a partículas, agregados, gotas, etc., dimensionados de um modo tal que eles possam ser inalados e que alcancem as vias aéreas do pulmão.
[0065] Quando usados para fazer referência às composições de co-suspensão aqui descritas, os termos "estabilidade física" e "fisicamente estável "referem-se a uma composição, que é resistente a um ou mais de agregação, floculação, e alterações de tamanho de partícula devido a transformações mediadas por solução, e que é capaz de manter substancialmente o MMAD das partículas em suspensão e da dose de partícula fina. Em uma modalidade, a estabilidade física pode ser avaliada através de que as composições sejam submetidas a condições de degradação aceleradas, tais como pelo ciclo de temperatura, tal como aqui descrito.
[0066] Quando da referência a agentes ativos, o termo "potente" indica que agentes ativos, que são terapeuticamente eficazes em ou abaixo de doses na faixa de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. Doses típicas de agentes ativos potentes estão, de um modo geral, em uma faixa de cerca de 100 pg a cerca de 100 mg.
[0067] Quando da referência a agentes ativos, o termo "altamente potente" indica agentes ativos, que são terapeuticamente eficazes em ou abaixo de doses de cerca de 10 pg/kg. Doses típicas e agentes ativos altamente potentes estão, de um modo geral, em uma faixa de cerca de 100 pg.
[0068] Os termos "estabilidade da suspensão" e "suspensão estável"referem-se a formulações de suspensão capazes de manter as propriedades de uma co-suspensão de partículas de agente ativo e partículas em suspensão ao longo de um período de tempo. Em uma modalidade, a estabilidade da suspensão pode ser medida através da uniformidade da dose dispensada, alcançada pelas composições de co-suspensão aqui descritas.
[0069] O termo "substancialmente insolúvel" significa uma composição que é totalmente insolúvel em um solvente particular, ou que é fracamente solúvel naquele solvente particular. O termo "substancialmente insolúvel" significa que um soluto particular possui uma solubilidade menor do que uma parte por 100 partes de solvente. O termo "substancialmente insolúvel" inclui as definições de "ligeiramente solúvel" (de 100 a 1000 partes de solvente por 1 parte de soluto), " muito ligeiramente solúvel" (de 1000 a 10.000 partes de solvente por 1 parte de soluto), e "praticamente insolúvel"(mais do que 10.000 partes de solvente por 1 parte de soluto), tal como fornecido na Tabela 16-1 e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott, Willliams &Wilkins, 2006, pág. 212.
[0070] O termo "tensoativo", como aqui usado, refere-se a qualquer agente, que adsorve, de um modo preferencial, a uma interface entre duas fases imiscíveis, tal que a interface entre a água e uma solução de polímero orgânico, uma interface de água/ar ou uma interface de solvente orgânico/ar. Os tensoativos possuem, de um modo geral, uma porção hidrofílica e uma porção lipofílica, de um modo tal que, mediante a adsorção a micropartículas, eles tendem a apresentar porções na fase contínua, que não atraem as partículas similarmente revestidas, deste modo reduzindo a aglomeração de partículas. Em algumas modalidades, os tensoativos também promovem a adsorção de uma droga e o aumento da biodisponibilidade da droga.
[0071] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é a quantidade do composto que alcança um efeito terapêutico através da inibição de uma doença ou distúrbio em um paciente ou através da inibição profilática ou da prevenção do início de uma doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade, que alivia, em alguma extensão, um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio em um paciente; retorna para o normal, de um modo parcial ou completo, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causadores da doença ou do distúrbio; e/ou reduz a probabilidade do início da doença ou distúrbio.
[0072] Os termos "quimicamente estável" e "estabilidade química"refere-se a formulações de co-suspensão, em que os produtos de degradação individuais do agente ativo permanecem abaixo dos limites especificados pelos requerimentos regulatórios durante a vida em prateleira do produto para o uso humano (por exemplo, 1 % da área de pico cromatográfica total por Q3B(R2) guiado por ICH) e existe um equilíbrio de massa aceitável (por exemplo, como definido em Q1E guiado por ICH) entre o ensaio de agente ativo e os produtos de degradação total.
Composições
[0073] As composições aqui descritas são co-suspensões, que incluem um meio de suspensão, que inclui um propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão. Naturalmente, se desejado, as composições aqui descritas podem ainda incluir um ou mais constituintes adicionais. Além disso, as variações e as combinações dos componentes das composições aqui descritas podem ser usadas. Por exemplo, as partículas de agente ativo incluídas nas formulações de co-suspensão podem ainda incluir dois ou mais agentes ativos, ou duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo podem ser usadas, com cada espécie diferente de partícula de agente ativo incluindo um ou mais agentes ativos diferentes. De um modo alternativo, duas ou mais espécies de partículas de suspensão podem ser usadas nas composições para a dispensação de um ou mais agentes ativos ou partículas de agente ativo. Além disso, por exemplo, as composições podem ainda incluir um agente ativo disposto dentro do material que forma uma partícula em suspensão e outros agente(s) ativo(s) co-suspensos como partícula de agente ativo com as partículas em suspensão.
[0074] Foi verificado que, nas formulações de acordo com a presente descrição, as partículas de agente ativo exibem uma associação com as partículas em suspensão, de um modo tal que a separação das partículas de agente ativo a partir das partículas em suspensão seja substancialmente evitada, resultando na colocação das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão dentro do meio de suspensão. De um modo geral, devido a diferenças de densidade entre as espécies distintas de partículas e o meio dentro do qual elas estão suspensas (por exemplo, um propelente ou um sistema propelente), as forças de flutuação causam a formação de cremosidade das partículas com densidade mais baixa que a do propelente e a sedimentação de partículas com densidade mais alta que a do propelente. Deste modo, em suspensões, que consistem de uma mistura de diferentes tipos de partículas com diferentes densidades ou com diferentes tendências e flocularem, o comportamento de sedimentação ou de formação de cremosidade é esperado que seja específico para cada um dos diferentes tipos de partícula e é esperado que conduza à separação dos diferentes tipos de partículas dentro do meio de suspensão.
[0075] No entanto, as combinações do propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão aqui descritas fornecem co- suspensões, em que as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão estão co-localizadas dentro do propelente (isto é, as partículas de agente ativo estão associadas com as partículas em suspensão, de um modo tal que as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo não exibam uma separação substancial, uma em relação à outra, tal que através de sedimentação ou formação de cremosidade diferencial, mesmo após um período de tempo suficiente para a formação de um creme ou de uma camada de sedimento). Em modalidades particulares, por exemplo, as composições aqui descritas formam co-suspensões, em que as partículas em suspensão permanecem associadas com as partículas de agente ativo quando submetidas a forças de flutuação amplificadas pelas flutuações de temperatura e/ou centrifugação em acelerações de até e além de, por exemplo, 1 g, 10 g, 35 g, 50 g, e 100g. No entanto, as co-suspensões aqui descritas não são definidas por uma força limiar específica de associação. Por exemplo, uma co-suspensão, tal como aqui contemplado, pode ser alcançada, de um modo bem- sucedido, em que as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão, de um modo tal que não exista separação substancial das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão dentro da fase contínua formada pelo meio de suspensão sob condições de uso do paciente típicas.
[0076] As co-suspensões de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão de acordo com a presente descrição fornecem estabilidade química desejável, estabilidade de suspensão, e características de dispensação do agente ativo. Por exemplo, em certas modalidades, quando presentes dentro de um cartucho de MDI, as co-suspensões, como aqui descritas, podem inibir ou reduzir um ou mais dos seguintes: floculação do material de agente ativo; sedimentação diferencial ou formação de cremosidade de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão; transformação mediada por solução de material de agente ativo; e perda de agente ativo nas superfícies do sistema de fechamento de recipiente, de um modo particular nos componentes de válvula dosadora. Tais qualidades operam de um modo a alcançar e a preservar o desempenho do aerossol, à medida em que a formulação de co-suspensão é fornecida a partir de um MDI, de um modo tal que a ração de partícula fina desejável, a dose de partícula fina, e as características de uniformidade de dose dispensada sejam alcançadas e substancialmente mantidas ao longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDI, dentro do qual a formulação de co-suspensão está contida. De um modo adicional, as co-suspensões de acordo com a presente descrição podem prover uma formulação estável, que proporciona características de dosagem consistentes, mesmo no caso de agentes ativos potentes e altamente potentes, ao mesmo tempo em que utilizam um meio de suspensão de HFA relativamente simples, que não requer modificação através da adição de, por exemplo, co- solventes, anti- solventes, agentes de solubilização ou adjuvantes.
[0077] O provimento de uma co-suspensão de acordo com a presente invenção pode também simplificar a formulação, a dispensação e a dosagem dos agentes ativos desejados. Sem que estejamos limitados por uma teoria particular, considera-se que, sendo alcançada uma co-suspensão de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão, a dispensação, a estabilidade física, e a dosagem de um agente ativo contido em uma tal dispersão pode ser substancialmente controlada através do controle do tamanho, da composição, da morfologia e da quantidade relativa das partículas de suspensão e é menos dependente do tamanho e da morfologia das partículas de agente ativo. Além disso, em modalidades específicas, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas com um propelente não-CFC ou um sistema propelente substancialmente isento de anti-solventes, agentes de solubilização, co-solventes, ou adjuvantes.
[0078] As composições de co-suspensão, formuladas de acordo com os presentes ensinamentos, podem inibir a degradação física e química dos agentes ativos aqui incluídos. Por exemplo, em modalidades específicas, as composições aqui descritas podem inibir um ou mais de degradação química, floculação, agregação, e transformação mediada por solução dos agentes ativos incluídos nas composições. A estabilidade química e de suspensão provida pelas composições de co-suspensão aqui descritas permite com que as composições sejam dispensadas em um modo, que alcança uma uniformidade de dose dispensada desejável alo longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDIO ("DDU"), mesmo quando os agentes ativos a serem dispensados são altamente potentes e fornecidos em doses muito baixas.
[0079] As composições de co-suspensão, como aqui descritas, podem alcançar um DDU de ± 30%, ou melhor para cada um dos agentes ativos aqui incluídos. Em uma tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam um DDU de ± 25%, ou melhor, para cada um dos agentes ativos aqui incluídos. Em ainda uma outra tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam um DDU de ± 20%, ou melhor, para cada um dos agentes ativos aqui incluídos. Além disso, as composições de co-suspensão de acordo com a presente descrição servem para preservar, de um modo substancial, o desempenho de FPF e de FPD ao longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDI, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação aceleradas. Por exemplo, as composições de acordo com a presente descrição mantêm tanto quanto 80%, 90%, 95%, ou mais do desempenho de FPF e de FPD original, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação aceleradas.
[0080] As composições de co-suspensão aqui descritas proporcionam o benefício adicional de que seja alcançado um tal desempenho, embora sendo formuladas com o uso de propelentes não-CFC. Em modalidades específicas, as composições aqui descritas alcançam um ou mais de um DDU, FPF ou FPD alvo, embora sejam formuladas com um meio de suspensão, que inclui apenas um ou mais propelentes não-CFC e sem a necessidade de modificar as características do propelente não- CFC, tal que através da adição de, por exemplo, um ou mais de co-solvente, anti-solvente, agente de solubilização, adjuvante ou um outro material de modificação de propelente.
Meio de Suspensão
[0081] O meio de suspensão incluído em uma composição aqui descrita inclui um ou mais propelentes. De um modo geral, os propelentes adequados para o uso como meios de suspensão são aqueles gases propelentes, que podem ser liquefeitos sob pressão em temperatura ambiente, e mediante a inalação ou o uso tópico, são seguros e toxicologicamente inócuos. De um modo adicional, é desejável que o propelente selecionado possa ser relativamente não reativo com as partículas em suspensão ou com as partículas de agente ativo. Os propelentes compatíveis exemplares incluem os hidrofluoroalcanos (HFAs), os compostos perfluorados (PFCs), e os clorofluorocarbonos (CFCs).
[0082] Exemplos específicos de propelentes, que podem ser usados para formar o meio de suspensão das co-suspensões aqui expostas, incluem 1,1,1,2- tetrafluoroetano (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1, 2, 3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) (HFA- 227), perfluoroetano, monocloro- fluorometano, 1,1- difluoroetano, e combinações dos mesmos. Além disso, os propelentes adequados incluem, por exemplo: hidrocarbonetos de cadeia curta; clorofluorocarbonos contendo hidrogênio C1-4, tais como CH2CIF, CCI2FCHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI, e CCIF2CH3; fluorocarbonos contendo hidrogênio (por exemplo, HFAs), tais como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 e CF3CHFCF3; e perfluorocarbonos, tais como CF3CF3 e CF3CFCF3.
[0083] Fluorocarbonos específicos, ou classes de compostos fluorados, que podem ser usados como meios de suspensão incluem, mas não estão limitados a, fluoroeptano, fluorocicloeptano, fluorometilcicloeptano, fluoroexano, fluorocicloexano, fluoropentano, fluorociclopentano, fluorometilciclopentano, fluorodimetilciclopentanos, fluorometilciclobutano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetilciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroéteres, fluoropoliéteres, e fluorotrietilaminas. Estes compostos podem ser usados de um modo isolado ou em combinação com mais propelentes voláteis.
[0084] Em adição aos fluorocarbonos e hidrofluoroalcanos antes mencionados, vários clorofluorocarbonos exemplares e compostos fluorados substituídos podem ser também usados como meios de suspensão. A este respeito, FC-11 (CchF), FC11B1 (CbrChF), FC- 11B2 (Cbr2CIF, FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F), FC21B1(CHBrCIF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2rF), FC113A (CCI3CF3), FC-122 (CCIF2CHCI2), FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFCHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2CICHCIF), FC-141 B (Ccl2FCH3), FC-142 (CHF2XH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF = CCIF), FC-1121 ( CHCI= CFCI) e FC -1131 (CHCI = CHF) podem ser também usados, embora reconhecendo as possíveis questões ambientais pertinentes. Como tais, cada um destes compostos pode ser usado, de um modo isolado ou em combinação com outros compostos (isto é, fluorocarbonos menos voláteis) de um modo a formar as suspensões estabilizadas aqui expostas.
[0085] Em algumas modalidades, 0 meio de suspensão pode ser formado de um único propelente. Em ainda outras modalidades, uma combinação de propelentes pode ser usada para formar 0 meio de suspensão. Em algumas modalidades, os compostos relativamente voláteis podem ser misturados com componentes de pressão de vapor mais baixo, de um modo a prover meios de suspensão tendo as características físicas especificadas, selecionadas de um modo a aperfeiçoar a estabilidade ou a aumentar a biodisponibilidade do agente ativo dispersado. Em algumas modalidades, os compostos de pressão de vapor mais baixa irão compreender os compostos fluorados (por exemplo, fluorocarbonos) tendo um ponto de ebulição maior do que cerca de 25°C. Em algumas modalidades, os compostos fluorados de pressão de vapor mais baixa para 0 uso no meio de suspensão podem incluir 0 brometo de perfluorooctila CβF-pBr (PFOB ou perflubromo), diclorofluorooctano CsFwCh, perfluorooctiletano C8FI7C2H5 (PFOE), brometo de perfluorodecila CioF2iBr (PFDB) ou perfluorobutiletano C4F9C2H5. Em certas modalidades, estes compostos de pressão de vapor mais baixa estão presentes em um nível relativamente baixo. Tais compostos podem ser adicionados diretamente ao meio de suspensão ou podem ser associados com as partículas em suspensão.
[0086] Em algumas modalidades, 0 meio de suspensão pode ser formado de um propelente ou de um sistema propelente, que está substancialmente livre de materiais adicionais, que incluem, por exemplo, anti-solventes, agentes de solubilização, co-solventes ou adjuvantes. No entanto, em outras modalidades, dependendo da seleção do propelente, das propriedades das partículas em suspensão, ou da natureza dos agentes ativos a serem dispensados, materiais adicionais, ais que, por exemplo, um ou mais de um anti- solvente apropriado, agetnes de solubilização, co-solvente ou adjuvante podem ser adicionados, por exemplo, de um modo a ajustar a pressão de vapor, a estabilidade, ou a solubilidade das partículas suspensas. Por exemplo, propano, etanol, álcool isopropílico, butano, isobutano, pentano, isopentano ou um éter dialquílico, tal que o éter dimetílico, podem ser incorporados com o propelente no meio de suspensão. De um modo similar, o meio de suspensão pode conter um fluorocarbono volátil. Em ainda outras modalidades, um ou ambos de polivinil pirrolidona ("PVP") ou polietileno glicol ("PEG") pode ser adicionado ao meio de suspensão. A adição de PVP ou PEG ao meios de suspensão pode alcançar uma ou mais características funcionais desejadas, e em um exemplo, PVP ou PEG pode ser adicionado ao meio de suspensão como um inibidor de crescimento de cristal. De um modo geral, quando usado, até cerca de 1 % p/p do propelente pode compreender um co-solvente volátil ou um adjuvante, tal que um hidrocarbono ou um fluorocarbono. Em outras modalidades, o meio de suspensão pode compreender menos do que cerca de 0,01%, 0,1 % ou 0,5% p/p de co-solvente ou de adjuvante. Quando o PVP ou o PEG são incluídos no meio de suspensão, tais constituintes podem ser incluídos em até cerca de 1 %, p/p, ou eles podem compreender menos do que cerca de 0,01%, 0, 1%, ou 0,5% p/p do meio de suspensão.
Partículas de agente ativo
[0087] As partículas de agente ativo incluídas nas co-suspensões aqui descritas são formadas de um material capaz de ser dispersado ou suspenso dentro do meio de suspensão e são dimensionadas, de um modo a facilitar a dispensação de partículas respiráveis a partir da co-suspensão. Em uma modalidade, portanto, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de cerca de 7 pm, ou menor. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico selecionado a partir de uma faixa de cerca de 7 pm a cerca de 1 pm, de cerca de 5 pm a cerca de 2 pm, e de cerca de 3 pm a cerca de 2 pm. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico selecionado a partir de 6 pm ou menor, 5 pm ou menor, 4 pm ou menor, ou 3 pm ou menor. Em ainda uma outra modalidade, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 50% do material de partícula do agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico de cerca de 4 pm, ou menor. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 50% do material de partícula do agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico selecionado a partir de 3 pm, ou menor, cerca de 2 pm ou menor, cerca de 1, 5 pm ou menor, e cerca de 1 pm, ou menor. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 50% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico selecionado a partir de uma faixa de cerca de 4 pm a cerca de 1 pm, de cerca de 2 pm a cerca de 1 pm, cerca de 2 pm, a cerca de 1 pm, cerca de 1,3 pm, e de cerca de 1,9 pm.
[0088] As partículas de agente ativo podem ser formadas inteiramente de agente ativo ou elas podem ser formuladas de um modo a incluir um ou mais agentes ativos em combinação com um ou mais excipientes ou adjuvantes. Em modalidades específicas, um agente ativo presente no agente ativo, presente nas partículas de agente ativo, pode ser inteiramente ou substancialmente cristalino. Em ainda uma outra modalidade, as partículas de agente ativo podem incluir um agente ativo, presente tanto nos estados de cristal e amorfo. Em ainda uma outra modalidade, as partículas de agente ativo podem incluir um agente ativo, presente substancialmente em estado amorfo. Em ainda uma outra modalidade, em que dois ou mais agentes ativos estão presentes nas partículas de agente ativo, pelo menos um tal agente ativo pode estar presente em uma forma cristalina ou substancialmente cristalina e pelo menos um outro agente ativo pode estar presente em um estado amorfo. Em ainda uma outra modalidade, em que dois ou mais agetnes ativos estão presentes nas partículas de agente ativo, cada tal agente ativo pode estar presente em uma forma cristalina ou substancialmente cristalina. Quando as partículas de agente ativo aqui descritas incluem um ou mais agentes ativos em combinação com um ou mais excipientes ou adjuvantes, os excipientes e adjuvantes podem ser selecionados com base nas propriedades químicas e físicas do agente ativo usado. Além disso, os excipientes adequados para a formulação das partículas de agente ativo incluem aqueles aqui descritos em associação com as partículas em suspensão. Em modalidades específicas, por exemplo, as partículas de agente ativo podem ser formuladas com um ou mais dos materiais de lipídeo, fosfolipídeo, carboidrato, aminoácido, sal orgânico, peptídeo, proteína, alditóis, polímero sintético ou natural, ou materiais de tensoativo, tais como descritos, por exemplo, em associação com as partículas em suspensão.
[0089] Em ainda outras modalidades, que incluem dois ou mais agentes ativos, pelo menos um dos agentes ativos é incluído nas partículas de agente ativo co-suspensas com partículas em suspensão, embora pelo menos um outro agente ativo possa ser incluído nas partículas em suspensão utilizadas na co-suspensão. Por exemplo, um ou mais agentes ativos podem ser adicioandos a uma solução de um ou mais de materiais de lipídeo, fosfolipídeo, carboidrato, aminoácido, sal orgânico, peptídeo, proteína, alditóis, polímero natural ou sintético, ou tensoativo, e secos por pulverização, de um modo a formar uma ou mais espécies diferentes de partículas em suspensão, que contêm o agente ativo dentro do material que forma a partícula em suspensão.
[0090] Qualquer processo adequado pode ser empregado, para que seja alcançado um material de agente ativo micronizado para a inclusão nas composições aqui descritas. Uma variedade de processos pode ser usada para criar partículas de agente ativo adequadas para o uso nas formulações de co-suspensão aqui descritas, incluindo, mas não limitadas a, micronização através de processos de moagem ou de trituração, processos de cristalização ou de recristalização, e processos que utilizam a precipitação a partir de solventes supercrítticos ou quase - supercríticos, secagem por pulverização, secagem por congelamento de pulverização, ou liofilização. As referências de patente, que ensinam métodos adequados para a obtenção de partículas de agente ativo micronizadas incluem, por exemplo, a Patente U.S. N° 6.063.138, Patente U.S. N° 5.858.410, Patente U.S. N° 5. 851.453, Patente U.S. N° 5. 833.891, Patente U.S. N° 5.707. 634, e a Publicação de Patente Internacional N° WO 2007/009164. Quando as partículas de agente ativo incluem o material de agente ativo formulado com um ou mais excipientes ou adjuvantes, as partículas de agente ativo micronizado podem ser formadas usando um ou mais dos processos precedentes, e tais processos podem ser utilizados, de um modo a que sejam conseguidas partículas de agente ativo tendo uma distribuição de tamanho e configuração de partícula desejadas.
[0091] As partículas de agente ativo podem ser providas, em qualquer concentração adequada dentro do meio de suspensão. O agente ativo incluído nas partículas de agente ativo é substancialmente insolúvel no meio de suspensão. Em algumas modalidades, o agente ativo, a despeito de ser substancialmente insolúvel, exibe uma solubilidade mensurável no meio de suspensão. No entanto, mesmo quando o agente ativo exibe uma solubilidade mensurável no meio de suspensão, as composições aqui descritas operam de um modo a preservar a estabilidade física de tais agentes ativos. De um modo particular, em modalidades específicas, um agente ativo incluído nas composições aqui descritas pode exibir suficiente solubilidade no meio de suspensão, de um modo que tanto quanto 5% da massa de agente ativo total seja dissolvida no meio de suspensão. De um modo alternativo, a solubilidade do agente ativo pode resultar na dissolução de tanto quanto 1 % da massa de agente ativo total no meio de suspensão. Em ainda uma outra modalidade, a solubilidade de um agente ativo pode resultar na dissolução de tanto quanto 0,5% da massa de agente ativo total no meio de suspensão. Em ainda uma outra modalidade, a solubilidade do agente ativo pode resultar na dissolução de tanto quanto 0,05% da massa de agente ativo total no meio de suspensão. Em ainda uma outra modalidade, a solubilidade do agente ativo pode resultar na dissolução de tanto quanto 0,025% da massa de agente ativo total no meio de suspensão.
[0092] Uma variedade de agentes terapêuticos ou profiláticos pode ser incorporada nas composições de co-suspensão aqui expostas. Os agentes ativos exemplares incluem aqueles, que podem ser administrados sob a forma de medicamentos aerossolizados, e os agentes ativos adequados para o uso nas composições aqui descritas incluem aqueles, que podem ser apresentados em uma forma ou formulados em um modo, que seja dispersável dentro do meio de suspensão selecionado (por exemplo, seja substancialmente insolúvel ou exiba uma solubilidade no meio de suspensão que mantenha substancialmente a formulação em co-suspensão), seja capaz de formar uma co-suspensão com as partículas em suspensão, e esteja sujeito à absorção respirável em quantidades fisiologicamente eficazes. Os agentes ativos, que podem ser utilizados na formação das partículas de agente ativo aqui descritas, podem ter uma variedade de atividades biológicas.
[0093] Exemplos de agentes ativos específicos, que podem ser incluídos em uma composição de acordo com a presente descrição podem ser, por exemplo, beta agonistas, por exemplo, bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexenprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levossalbutanol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol, ipratrópio e epinefrina; um agonista do receptor adrenérgico p2 de longa ação ""LABA"), por exemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, e salmeterol; agonistas do receptor adrenérgico p2 de ação ultra longa, por exemplo, carmoterol, milveterol, indacaterol, e agonistas p2 derivados de admantila contendo saligenina ou indol; corticosteróides, por exemplo beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil- prednisolona, mometasona, prednisona e trimacinolona; antiinflamatórios, por exemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, ou triamcinolona acetonida; antitussígenos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; e antagonistas muscarínicos, que incluem os antagonistas muscarínicos de longa ação ("LAMA"), por exemplo, glicopirrolato, dexipirrônio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenidrinato, tiotrópio, darotrópio, aclidínio, tróspio, ipatrópio, atropina, benzatropina, ou oxitrópio.
[0094] Quando apropriado, os agentes ativos providos na composição, que incluem, mas não estão limitados àqueles aqui especificamente descritos, podem ser usados sob a forma de sais ( por exemplo, sais de metal alcalino ou de amina ou como sais de adição de ácido) ou como éteres, solvatos (hidratos), derivados, ou como uma base livre dos mesmos. De um modo adicional, os agentes ativos podem estar em qualquer forma cristalina ou forma isomérica, ou uma mistura de formas isoméricas, por exemplo, como enanciômeros puros, uma mistura de enanciômeros, como racematos, ou como misturas dos mesmos. A este respeito, a forma dos agentes ativos pode ser selecionada, de um modo a otimizar a atividade e/ou a estabilidade do agente ativo e/ou para minimizar a solubilidade do agente ativo no meio de suspensão.
[0095] Como as composições aqui expostas permitem a dispensação reprodutível de doses muito baixas de agentes ativos, em certas modalidades, o agente ativo incluído nas composições aqui descritas pode ser selecionado a partir de um ou mais agentes ativos potentes ou altamente potentes. Por exemplo, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir um ou mais agentes ativos potentes, que devem ser dispensados em uma dose selecionada a partir de entre cerca de 100 pg e cerca de 100 mg, cerca de 100 pg e cerca de 10 mg, e cerca de 100 pg e 1 mg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir um ou mais agentes ativos potentes ou altamente potentes, que devem ser dispensados em uma dose selecionada a partir de até cerca de 80 pg, até cerca de 40 pg, até cerca de 20 pg, ou de entre cerca de 10 pg e cerca de 100 pg por atuação de um MDI. De um modo adicional, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir um ou mais agentes ativos altamente potentes, que devem ser dispensados em uma dose selecionada a partir de entre cerca de 0,1 e cerca de 2 pg, de cerca de 0,1 e cerca de 1 pg, e de cerca de 0,1 e cerca de 0,5 pg por atuação de um MDI.
[0096] Uma composição, como aqui descrita pode, se desejado, conter uma combinação de dois ou mais agentes ativos. Por exemplo, uma combinação de duas ou mais espécies de partículas de agentes ativos podem ser co-suspensas com uma espécie única de partículas em suspensão. De um modo alternativo, uma composição pode incluir duas ou mais espécies de partículas de agente ativo, co-suspensas com duas ou mais espécies diferentes de partículas em suspensão. E ainda adicionalmente, uma composição como aqui descrita pode incluir dois ou mais agentes ativos combinados com uma única espécie de partícula de agente ativo. Por exemplo, quando as partículas de agente ativo são formuladas usando um ou mais excipientes ou adjuvantes em adição ao material de agente ativo, tais partículas de agente ativo podem incluir partículas individuais, que incluem dois ou mais agentes ativos diferentes.
[0097] Em certas modalidades, o agente ativo incluído nas composições aqui descritas é um agente ativo LAMA. Quando as composições incluem um agente ativo LAMA, em modalidades particulares, o agente ativo LAMA pode ser selecionado a partir de, por exemplo, um glicopirrolato, dexipirrônio, tiotrópio, tróspio, aclidínio, darotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos.
[0098] O glicopirrolato pode ser usado para tratar doenças pulmonares inflamatórias ou obstrutivas, e distúrbios, tais como, por exemplo, aqueles aqui descritos. Como um anticolinérgico, o glicopirrolato age como um broncodilatador e proporciona um efeito anti-secreção, que é benéfico para o uso na terapia de doenças e de distúrbios pulmonares caracterizados por secreções de muco aumentadas. O glicopirrolato é um sal de amónio quaternário. Quando apropriado, o glicopirrolato pode ser usado sob a forma de sais ( por exemplo, sais de metal alcalino ou de amina, ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres ou como solvatos (hidratos). De um modo adicional, o glicopirrolato pode estar em qualquer forma cristalina ou forma isomérica ou mistura de formas isoméricas, por exemplo um enanciômero puro, uma mistura de enanciômeros, um racemato ou uma mistura dos mesmos. A este respeito, a forma de glicopirrolato pode ser selecionada de um modo a otimizar a atividade e/ou a estabilidade do glicopirrolato e/ou para minimizar a solubilidade do glicopirrolato no meio de suspensão. Os contraíons adequados são contraíons farmaceuticamente aceitáveis, que incluem, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil acetato ou trifenil acetato, o-hidróxi benzoato, p- hidróxi benzoato, 1- hidróxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Em modalidades particulares das composições aqui descritas, o sal de brometo de glicopirrolato, ou seja, o brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil) oxi]-1,1- dimetilpirrolidínio, é usado e pode ser preparado de acordo com os procedimentos expostos na Patente U.S. N° 2. 956.062.
[0099] Quando as composições aqui descritas incluem o glicopirrolato, em certas modalidades, as composições podem incluir glicopirrolato suficiente, de um modo a prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de entre cerca de 10 pg e cerca de 200 pg por atuação de um MDI, cerca de 15 pg e cerca de 150 pg por atuação de um MDI, e cerca de 18 pg e 144 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as formulações incluem glicopirrolato suficiente para prover uma dose selecionada a partir de até cerca de 200 pgm, até cerca de 150 pg, até cerca de 75 pg, até cerca de 40 pg, ou até cerca de 20 pg por atuação. Em ainda outras modalidades, as formulações incluem glicopirrolato suficiente para prover uma dose selecionada a partir de cerca de 18 pg por atuação, 36 pg por atuação ou cerca de 72 pg por atuação. De um modo a que sejam alcançadas as doses dispensadas alvo, tal como aqui descritas, em que as composições aqui descritas incluem o glicopirrolato como o agente ativo, em modalidades específicas, a quantidade de glicopirrolato incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,04 mg/ml e cerca de 2,25 mg/ml.
[00100] Em ainda outras modalidades, o tiotrópio, que inclui quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, pode ser selecionado como um agente ativo LAMA para a inclusão em uma composição, tal como aqui descrita. O tiotrópio é um droga anticolinérgica conhecida, de longa ação, adequada para o uso no tratamento de doenças ou de distúrbios associados com a inflamação ou a obstrução pulmonar, tais como aquelas aqui descritas. O tiotrópio, que inclui as formas de cristal e de sal farmaceuticamente e aceitáveis de tiotrópio, é descrito, por exemplo, na Patente U.S. N° 5. 610.163, Patente U.S. N° RE 39820, Patente U.S. N° 6.777.423 e Patente U.S. N° 6.908.928. Quando as composições aqui descritas incluem o tiotrópio, em certas modalidades, as composições podem incluir tiotrópio suficiente, de um modo a prover uma dose dispensada, selecionada a partir de entre cerca de 2,5 pg e cerca de 50 pg, cerca de 4 pg e cerca de 25 pg por atuação, e cerca de 2,5 pg e cerca de 20 pg, cerca de 10 pg e cerca de 20 pg, e cerca de 2,5 pg e cerca de 10 pg por atuação de um MDI. Em outras tais modalidades, as formulações incluem tiotrópio suficiente para prover uma dose dispensada selecionada a partir de até cerca de 50 pg, até cerca de 20 pg, até cerca de 10 pg, até cerca 5 pg, ou até cerca de 2,5 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as formulações incluem tiotrópio suficiente, de um modo a prover uma dose dispensada, selecionada a partir de cerca de 3 pg, 6 pg, 9 pg, 19 pg e 36 pg por atuação de MDI. De um modo a que sejam alcançadas doses dispensadas como aqui descrito, em que as composições aqui descritas incluem o tiotrópio como o agente ativo, em modalidades específicas, a quantidade de tiotrópio incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg/ml e cerca de 0,5 mg/ml.
[00101] Em certas modalidades, as composições aqui descritas incluem um agente ativo LABA. Em tais modalidades, um agente ativo LABA pode ser selecionado a partir de, por exemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, e agonistas p2 derivados de adamantila contendo saligenina ou indol, e quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos. Em certas modalidades, o formoterol é selecionado como o agente ativo LABA. O formoterol pode ser usado para tratar doenças e distúrbios pulmonares obstrutivos ou inflamatórios, tais como, por exemplo, aqueles aqui descritos. O formoterol possui o nome químico (±)-2-hidróxi-5-[(1 RS)-1 -hidróxi-2- [[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino] etil] formanilida, e é comumente usado em composições farmacêuticas como o sal de diidrato de fumarato racêmico. Quando apropriado, o formoterol pode ser usado sob a forma de sais (por exemplo, sais de metal alcalino ou de amina ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres ou como solvatos (hidratos). De um modo adicional, o formoterol pode estar em qualquer forma cristalina ou forma isomérica ou mistura de forma isoméricas, por exemplo, um enanciômero puro, uma mistura de enanciômeros, um racemato, ou uma mistura dos mesmos. A este respeito, a forma do formoterol pode ser selecionada de um modo a otimizar a atividade e/ou a estabilidade do formoterol e/ou minimizar a solubilidade do formoterol no meio de suspensão. Sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol incluem, por exemplo, os sais de ácido inorgânico, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e de ácidos orgânicos, tais como os ácidos fumáricos, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succinico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, oleico, benzóico, p-metóxi benzóico, salicílico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, salicílico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, p-tolueno sulfônico e 3- hidróxi-2-naftaleno carboxílicos. Os hidratos de formoterol são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 3.994.974 e na Patente U.S. N° 5.684.199. As formas cristalinas especificas de formoterol e de outros agonistas do receptor adrenérgico p2 são descritas, por exemplo, na WO 95/05805, e os isômeros específicos de formoterol são descritos na Patente U.S. N° 6.040.344.
[00102] Em modalidades específicas, o material de formoterol, utilizado para formar as partículas de formoterol, é o fumarato de formoterol, e em uma tal modalidade, o fumarato de formoterol está presente em forma de diidrato. Quando as composições aqui descritas incluem o formoterol, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o formoterol em uma concentração que alcança uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de entre cerca de 1 pg e cerca de 30 pg, cerca de 1 pg e cerca de 10 pg, cerca de 2 pg e 5 pg, cerca de 2 pg e cerca de 10 pg, cerca de 5 pg e cerca de 10 pg, e 3 pg e cerca de 30 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o formoterol em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada de até a cerca de 30 pg, até cerca de 10 pg, até cerca de 5 pg, até cerca de 2,5 pg, até cerca de 2 pg, ou até cerca de 1, 5 pg por atuação. De um modo a que sejam alcançadas as doses dispensadas alvo como aqui descrito, em modalidades específicas, a quantidade de formoterol incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg/ml e cerca de 1 mg/ml, entre cerca de 0,01 mg/ml e cerca de 0,5 mg/ml, e entre cerca de 0,03 mg/ml e cerca de 0,4 mg/ml.
[00103] Quando as composições de co-suspensão farmacêuticas aqui descritas incluem um agente ativo LABA, em certas modalidade, o agente ativo pode ser salmeterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos. O salmeterol pode ser usado para tratar doenças ou distúrbios pulmonares obstrutivos ou inflamatórios, tais como, por exemplo, aqueles aqui descritos. Salmeterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de salmeterol, e métodos para a produção dos mesmos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4.992.474, Patente U.S. N° 5.126.375, e Patente U.S. 5. 225.445.
[00104] Quando o salmeterol é incluído como um agente ativo LABA, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o salmeterol em uma concentração, que alcança uma dose dispensada, selecionada a partir de entre cerca de 2 pg e cerca de 120 pg, cerca de 4 pg e cerca de 40 pg, cerca de 8 pg e 20 pg, cerca de 8 pg e cerca de 40 pg, cerca de 20 pg e cerca de 40 pg, e 12 pg e cerca de 120 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o salmeterol em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada, selecionada a partir de até cerca de 120 pg, ate cerca de 40 pg, até cerca de 20 pg, até cerca de 0 pg, até cerca de 8 pg, ou até cerca de 6 pg por atuação de um MDI. De um modo a alcançar as doses dispensadas alvo, tal como aqui descrito, em que as composições aqui descritas incluem o salmeterol como o agente ativo, em modalidades específicas, a quantidade de salmeterol incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,04 mg/ml e cerca de 4 mg/ml, entre cerca de 0,04 mg/ml e cerca de 2, 0 mg/ml, e entre cerca de 0,12 mg/ml e cerca de 0,8 mg/ml. Por exemplo, as composições aqui descritas podem incluir salmeterol suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de entre cerca de 4 pg e cerca de 120 pg, cerca de 20 pg e cerca de 100 pg, e entre cerca de 40 pg e cerca de 120 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir salmeterol suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de até cerca de 100 pg, até cerca de 40 pg, ou até cerca de 15 pg por atuação de um MDI.
[00105] Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas incluem um corticosteróide. Tais agentes ativos podem ser selecionados a partir de, por exemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisonida, fluticasona, metil prednisolona, mometasona, prednisona e trimacinolona. Quando as composições incluem um agente ativo corticosteróide, em modalidades particulares, a mometasona pode ser selecionada. Mometasona, sais farmaceuticamente aceitáveis de mometasona, tais como o furoato de mometasona, e a preparação de tais materiais são conhecidos e descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4.472.393, Patente U.S. N° 5. 886. 200, e Patente U.S. N° 6.177.560. A mometasona é adequada para o uso no tratamento de doenças ou de distúrbios associados com a inflamação ou a obstrução pulmonar, tais como aqueles aqui descritos (vide, por exemplo, a Patente U.S. N° 5.889.015, Patente U.S. N° 6.057.307, Patente U.S. N° 6.057.581, Patente U.S. N° 6.677.322, Patente U.S. N° 6. 677. 323 e Patente U.S. N° 6.365.581).
[00106] Quando as composições aqui descritas incluem a mometasona, em modalidades particulares, as composições incluem mometasona, que inclui quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de entre cerca de 20 pg e cerca de 400 pg, cerca de 20 pg e cerca de 200 pg, cerca de 50 pg e cerca de 200 pg, cerca de 100 pg e cerca de 200 pg, cerca de 20 pg e cerca de 100 pg, e cerca de 50 pg e cerca de 100 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir mometasona, que inclui quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de até cerca de 400 pg, até cerca de 200 pg, ou de até cerca de 100 pg por atuação de um MDI.
[00107] Em outras modalidades, as composições aqui descritas incluem um corticosteróide, selecionado a partir de fluticasona e de budesonida. Tanto fluticasona, como budesonida, são adequados para o uso no tratamento de condições associadas com a inflamação ou a obstrução pulmonar, tais como aquelas aqui descritas. A fluticasona, sais farmaceuticamente aceitáveis de fluticasona, tais como o propionato de fluticasona, e a preparação de tais materiais são conhecidos, e descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4.335.121, Patente U.S. N° 4.187.301, e a Publicação de Patente U.S. N° US 2008125407. A budesonida é também bem conhecida e descrita, por exemplo, na Patente U.S. N° 3. 929.768. Em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir fluticasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamnete aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de entre cerca de 20 pg e cerca de 200 pg, cerca de 50 pg e cerca de 175 pg, e entre cerca de 80 pg e cerca de 160 pg por atuação de um MDI. Em outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir a fluticasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de até cerca de 175 pg, até cerca de 160 pg, até cerca de 100 pg, ou até cerca de 80 pg por atuação de um MDI. Em modalidades particulares, as composições aqui descritas podem incluir budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover a dose dispensada alvo, selecionada a partir de entre cerca de 30 pg e cerca de 240 pg, cerca de 30 pg e cerca de 120 pg, e entre cerca de 30 pg e cerca de 50 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada a partir de até cerca de 240 pg, até cerca de 120 pg, ou de até cerca de 50 pg por atuação de um MDI.
[00108] As composições de co-suspensão aqui descritas podem ser formuladas de um modo a incluir (e fornecer) um único agente ativo. De um modo alternativo, as composições de co-suspensão aqui descritas podem incluir dois ou mais agentes ativos. Em modalidade particulares, em que dois ou mais agentes ativos são incluídos, as composições aqui descritas podem incluir uma combinação de agentes ativos selecionados a partir de uma combinação de agentes ativos LAMA e LABA, uma combinação de LAMA e de agentes ativos corticosteróides, e uma combinação de LABA e agentes ativos corticosteróides. Em ainda outras modalidades, as composições de co-suspensão aqui descritas podem incluir três ou mais agentes ativos. Em certas tais modalidades, a composição inclui uma combinação de agentes ativos selecionados a partir de uma combinação de LAMA, LABA e de agentes ativos corticosteróides. Por exemplo, uma composição de co-suspensão, tal como aqui descrita, pode incluir uma combinação de agentes ativos selecionados a partir de uma combinação de formoterol e budesonida, uma combinação de glicopirrolato e formoterol, uma combinação de ciclesonida e formoterol, uma combinação de budesonida e mometasona, uma combinação de salmeterol e de fluticasona, uma combinação de glicopirrolato, formoterol, e budesonida, e uma combinação de glicopirrolato, formoterol e mometasona.
[00109] Com o auxílio da presente exposição, deverá ser apreciado por aqueles versados na arte que uma ampla variedade de agentes ativos pode ser incorporada nas suspensões aqui descritas. A lista acima de agentes ativos é fornecida a título de exemplo, e não de limitação.
Partículas em suspensão
[00110] As partículas em suspensão incluídas nas composições de co-suspensão aqui descritas atuam de um modo a facilitar a estabilização e a dispensação do agente ativo incluído nas composições. Embora várias formas de partículas em suspensão possam ser usadas, as partículas em suspensão são formadas, de um modo típico, a partir de um material inerte, que é aceitável para a inalação e é substancialmente insolúvel no propelente selecionado. De um modo geral, a maior parte das partículas em suspensão são dimensionadas dentro de uma faixa respirável. Em modalidades particulares, portanto, o MMAD das partículas em suspensão não irá exceder a 10 pm, mas não é inferior a cerca de 500 nm. Em uma modalidade alternativa, o MMAD das partículas em suspensão está entre cerca de 5 pm e cerca de 750 nm. Em ainda uma outra modalidade, o MMAD das partículas em suspensão está entre cerca de 1 pm e cerca de 3 pm. Quando usado em uma modalidade para a dispensação nasal a partir de um MDI, o MMAD das partículas em suspensão está entre 10 pm e 50 pm.
[00111] De um modo a alcançar partículas em suspensão respiráveis dentro das faixas de MMAD descritas, as partículas em suspensão irão exibir, de um modo típico, um diâmetro óptico mediano de volume entre cerca de 0,2 pm e cerca de 50 pm. Em uma modalidade, as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico mediano de volume que não excede a cerca de 25 pm. Em uma outra modalidade, as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico mediano de volume selecionado a partir de entre cerca de 0, 5 pm e cerca de 15 pm, entre cerca de 1, 5 pm e cerca de 10 pm, e entre cerca de 2 pm e cerca de 5 pm.
[00112] A concentração de partículas em suspensão incluída em uma composição de acordo com a presente descrição pode ser ajustada, dependendo, por exemplo, da quantidade de partículas de agente ativo e do meio de suspensão usado. Em uma modalidade, as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração selecionada a partir de cerca de 1 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, cerca de 3 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, 5 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, e cerca de 6 mg/ml. Em ainda uma outra modalidade, as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração de até cerca de 25 mg/ml.
[00113] A quantidade relativa de partículas em suspensão para partículas de agente ativo é selecionada, de um modo a que seja alcançada uma co-suspensão, como aqui contemplado. Uma composição de co-suspensão pode ser alcançada, em que a quantidade de partículas em suspensão, como medida em massa, excede aquela de partículas de agente ativo. Por exemplo, em modalidades específicas, a razão de massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode estar entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1, ou de um modo alternativo de cerca de 2:1 e 8:1. De um modo alternativo, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode estar acima de cerca de 1, como até cerca de 1,5, até cerca de 5, até cerca de 10, até cerca de 15, até cerca de 20, até cerca de 30, até cerca de 40, até cerca de 50, até cerca de 60, até cerca de 75, até cerca de 100, até cerca de 150, e até cerca de 200, dependendo da natureza das partículas em suspensão e das partículas de agente ativo usadas. Em ainda outras modalidades, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode ser selecionada a partir de entre cerca de 10 e cerca de 200, entre cerca de 60 e cerca de 200, entre cerca de 15 e cerca de 60, entre cerca de 15 e cerca de 170, entre cerca de 15 e cerca de 60, cerca de 16, cerca de 60 e cerca de 170.
[00114] Em ainda outras modalidades, a quantidade de partículas em suspensão, tal como medida em massa, é inferior àquela das partículas de agente ativo. Por exemplo, em modalidades particulares, a massa de partículas em suspensão pode ser tão baixa quanto de 20% da massa total das partículas de agente ativo. No entanto, em algumas modalidades, a massa de partículas em suspensão pode também se aproximar ou igualar a massa total de partículas de agente ativo.
[00115] As partículas em suspensão, adequadas para o uso nas composições aqui descritas podem ser formadas de um ou mais materiais ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são adequados para a dispensação inalada, e que não são degradados ou dissolvidos, de um modo substancial, no meio de suspensão. Em ainda uma modalidade, as microestruturas perfuradas, como aqui definidas, podem ser usadas como as partículas em suspensão. Excipientes exemplares, que podem ser usados na formulação das partículas em suspensão aqui descritas incluem, mas não estão limitados a (a) carboidratos, por exemplo, monossacarídeos, tais como frutose, lactose, trealose, celobiose, e os similares; ciclodextrinas, tais como 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina; e polissacarídeos, tais como rafinose, maltodextrinas, dextranos, amidos, quitina, quitosano, inulina, e os similares; (b) amino ácidos, tais como alanina, glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutãmico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, e os similares; (c) sais orgânicos e metálicos, preparados a partir de ácidos orgânicos e de bases, tais como o citrato de sódio, ascorbato de sódio, gluconato de magnésio, gluconato de sódio, hidrocloreto de trometamina, e os similares; (d) peptídeos e proteínas, tais como aspartame, trileucina, albumina de soro humano, colágeno, gelatina, e os similares; (e) alditóis, tais como manitol, xilitol, e os similares; (f) polímeros naturais ou sintéticos ou combinações dos mesmos, tais como polilactídeos, polilactídeos- glicolídeos, ciclodextrinas, poliacrrilatos, metil celulose, carboximetil celulose, alcoóis polivinílicos, polianidridos, polilactamas, polivinil pirrolidonas, ácido hialurônico, polietileno glicóis; e (g) tensoativos, que incluem os compostos fluorados e não- fluorados, tais como os lipídeos saturados e insaturados, detergentes não-iônicos, copolímeros em bloco não- iônicos, tensoativos iônicos e as combinações dos mesmos.
[00116] De um modo adicional, os fosfolipídeos, a partir tanto de fontes naturais como sintéticas, podem ser usados na preparação de partículas em suspensão, adequadas para o uso nas composições aqui descritas. Em modalidades particulares, o fosfolipídeo selecionado deverá ter uma transição de fase de gel para cristal líquido de mais do que cerca de 40°C. Os fosfolipídeos exemplares são lipídeos saturados de cadeia relativamnete longa (isto é, C16-C22 e podem compreender fosfolipídeos saturados, tais como fosfatidil colinas saturadas, tendo comprimentos decadeia acila de 16C ou 18 C ( palmitoíla e estearoíla). Os fosfolipídeos exemplares incluem os fosfoglicerídoes, tais como dipalmitoil fosfatidil colina, diesteroil fosfatidil colina, diaraquidoil fosfatidil colina, dibeenoil fosfatidil colina, difosfatidil glicerol, fosfatidil colinas de cadeia curta, fosfatidil etanol amina saturadas de cadeia longa, fosfatidil serinas saturadas de cadeia longa, fosfatidil gliceróis saturados de cadeia longa, e fosfatidil inositóis saturados de cadeia longa. Excipientes adicionais são expostos na Publicação de Patente Internacional N° WO 96/32149 e nas Patentes U.S. N° 6.358.530, 6. 372.258 e 6.518.239.
[00117] Em modalidades particulares, as partículas em suspensão podem ser formadas usando um ou mais lipídeos, fosfolipídeos ou sacarídeos, tal como aqui descrito. Em algumas modalidades, as partículas em suspensão incluem um ou mais tensoativos. O uso das partículas em suspensão formadas de, ou que incorporam um ou mais tensoativos, pode promover a absorção do agente ativo selecionado, deste modo aumentando a biodisponibilidade. As partículas em suspensão aqui descritas, tais como, por exemplo, as partículas em suspensão formadas usando um ou mais lipídeos, podem ser formadas de um modo a exibir umas rugosidade superficial desejada (grossura), que pode ainda reduzir as interações interparticulares e aperfeiçoar a aerossolização através da redução da área superficial disponível para a interação partícula- partícula. Em modalidades adicionais, se adequado, um lipídeo, que é de ocorrência natural no pulmão, poderia ser usado na formação das partículas em suspensão, tais como as partículas em suspensão que possuem o potencial de reduzir a opsonização (e deste modo reduzir a fagocitose através de macrófagos alveolares), deste modo provendo uma partícula liberada controlada de vida mais longa no pulmão.
[00118] Em ainda um outro aspecto, as partículas em suspensão utilizadas nas composições aqui descritas podem ser selecionadas de um modo a aumentar a estabilidade em armazenamento do agente ativo selecionado, de um modo similar aquele exposto na Publicação de Patente Internacional N° WO 2005/00267. Por exemplo, em uma modalidade, as partículas em suspensão poderiam incluir excipientes de estabilização vítrea farmaceuticamente adequados, tendo uma Tg de pelo menos 55°C, pelo menos 75°C, ou de pelo menos 100°C. Os formadores de vidro, adequados para o uso nas composições aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, um ou mais de trileucina, citrato de sódio, fosfato de sódio, ácido ascórbico, inulina, ciclodextrina, polivinil pirrolidona, manitol, sacarose, trealose, lactose e prolina. Exemplos de excipientes formadores de vidro adicionais são expostos nas Patentes U.S. N° RE 37.872, 5.928.469, 6.258.341, e 6.309.671. Em modalidades particulares, as partículas em suspensão podem incluir um sal de cálcio, tal que o cloreto de cálcio, tal como descrito, por exemplo, na Patente U. S. N° 7.442.388.
[00119] As partículas em suspensão podem ser projetadas, dimensionadas e configuradas conforme desejado para que seja provida uma estabilidade desejável e características de dispensação do agente ativo. Em uma modalidade exemplar, as partículas em suspensão compreendem microestruturas perfuradas, tal como aqui descrito. Quando as microestruturas perfuradas são usadas como partículas em suspensão nas composições aqui descritas, elas podem ser formadas usando um ou mais excipientes, tal como aqui descrito. Por exemplo, em modalidades particulares, as microestruturas perfuradas podem incluir pelo menos um dos seguintes: lipídeos, fosfolipídeos, detergentes não-iônicos, copolímeros em bloco não- iônicos, tensoativos iônicos, tensoativos fluorados biocompatíveis e combinações dos mesmos, de um modo particular aqueles aprovados para o uso pulmonar. Os tensoativos específicos, que podem ser usados na preparação de microestruturas perfuradas incluem o poloxâmero 188, poloxâmero 407 e o poloxâmero 338. Outros tensoativos específicos incluem o ácido oléico ou os seus sais alcalinos. Em uma modalidade, as microestruturas perfuradas incluem mais do que cerca de 10% p/p de tensoativo.
[00120] Em algumas modalidades, as partículas em suspensão podem ser preparadas através da formação de uma emulsão óleo-em- água, usando um óleo de fluorocarbono (por exemplo, brometo de perfluorooctila, perfluorodecalina), que pode ser emulsificado usando um tensoativo, tal que um fosfolipídeo saturado de cadeia longa. O perfluorocarbono resultante em emulsão em água pode ser então processado usando um homogeneizador, de um modo a reduzir o tamanho da gotícula. A emulsão de perfluorocarbono pode ser alimentada ao interior do secor de pulverização, opcionalmente com uma solução de agente ativo, sendo desejável incluir o agente ativo dentro da matriz das microestruturas perfuradas. Tal como é bem conhecido, a secagem por pulverização é um processo de estágio único, que converte uma alimentação líquida a uma forma particulada seca. A secagem por pulverização tem sido usada de um modo a prover um material farmacêutico pulverizado para várias vias de administração, que incluem a inalação. As condições operacionais do secor por pulverização (tais como a temperatura de entrada e de saída, a taxa de alimentação, a pressão de atomização, a taxa de fluxo do ar de secagem e a configuração do bocal) podem ser ajustados de um modo a produzir o tamanho de partícula desejado, produzindo um rendimento das microestruturas secas resultantes. Tais métodos de produção de microestruturas perfuradas exemplares são expostos na Patente U.S. N°6.309.623, de Weers et al.
[00121] As microestruturas perfuradas, tal como aqui descrito, podem ser também formadas através da liofilização e subsequente moagem ou micronização. A liofilização é um processo de secagem por congelamento, no qual a água é sublimada a partir da composição, após ela ter sido congelada. Este processo permite a secagem sem temperaturas elevadas. Em ainda outras modalidades, as partículas em suspensão podem ser produzidas usando um processo de secagem por congelamento por pulverização, tal como exposto na Patente U.S. 5.727.333.
[00122] Além disso, as partículas em suspensão, tal como aqui descritas, podem incluir agentes de formação de massa, tais como as partículas poliméricas. Os polímeros poliméricos podem ser formados a partir de polímeros biocompatíveis e/ou biodegradáveis, copolímeros ou misturas. Em ainda uma modalidade, os polímeros capazes de formar partículas aerodinamicamente leves, podem ser usados, tais como os copolímeros de enxerto de poliéster funcionalizados e os polianidridos biodegradáveis. Por exemplo, os polímeros de erosão em massa, baseados em polímeros que incluem os poli(ácidos hidróxi) podem ser usados. O ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) ou os copolímeros dos mesmos podem ser usados para formar as partículas em suspensão. O poliéster pode incluir um grupo funcionalizável ou carregado, tal que um amino ácido. Por exemplo, as partículas em suspensão podem ser formadas de poli(ácido D, L- láctico) e/ou poli (D,L-ácido láctico) e ou poli (D, L-ácido láctico-co- glicólico) (PLGA), que incorpora um tensoativo, tal que o DPPC.
[00123] Outros candidatos potenciais para o uso nas partículas em suspensão podem incluir as poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, tais como polietileno, polipropileno, poli (etileno glicol), poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), compostos polivinílicos, tais como os alcoóis polivinílicos, éteres polivinílicos, e ésteres polivinílicos, polímeros de ácidos acrílico e metacrílcios, celuloses e outros polissacarídeos, e peptídeos ou proteínas, ou copolímeros ou misturas dos mesmos. Os polímeros podem ser selecionados com ou modificados de um modo a que possuam a estabilidade apropriada e as taxas de degradação in vivo para diferentes aplicações de dispensação de droga controladas.
[00124] Em uma modalidade de uma composição, como aqui descrita, inclui um ou mais de glicopirrolato, fluticasona, mometasona, e budesonida como um agente ativo, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total das partículas de agente ativo pode ser selecionada a partir de entre cerca de 1 e cerca de 20, entre cerca de 2,5 e cerca de 15, e entre cerca de 2,5 e cerca de 10. Em uma modalidade de uma composição, tal como aqui descrita, que inclui um ou mais de fluticasona, mometasona, e budesonida como um agente ativo, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode ser selecionada a partir de entre cerca de 1 e cerca de 15, entre cerca de 1,5 e cerca de 10, e entre cerca de 2,5 e cerca de 8. Em ainda uma outra modalidade de uma composição, tal como descrita, em que a composição inclui o salmeterol como um agente ativo, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total das partículas de agente ativo pode ser selecionada a partir de entre cerca de 10 e cerca de 30, entre cerca de 15 e cerca de 25, e de cerca de 20. Em ainda uma outra modalidade, em que uma composição, tal como aqui descrita, inclui o formoterol como um agente ativo, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total das partículas de agente ativo podendo ser selecionada a partir de entre cerca de 10 e cerca de 200, entre cerca de 50 e cerca de 125, cerca de 5 e cerca de 50, entre cerca de 1 e cerca de 15, entre cerca de 1,5 e cerca de 10, e entre cerca de 2, 5 e cerca de 8.
[00125] As composições aqui descritas podem incluir duas ou mais espécies de partículas em suspensão. Por exemplo, as partículas aqui descritas podem incluir uma única espécie de partícula de agente ativo e duas ou mais espécies de partículas em suspensão. De um modo alternativo, em outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir duas ou mais espécies de partículas de agente ativo combinadas com duas ou mais espécies de partículas em suspensão. Além disso, as composições de acordo com a presente descrição podem incluir partículas em suspensão, que incluem um ou mais agentes ativos incorporados nas partículas em suspensão. Quando o agente ativo é incorporado nas partículas em suspensão, as partículas em suspensão deverão ser de um tamanho respirável e podem ser formuladas e produzidas usando, por exemplo, os métodos e os materiais aqui descritos em associação com as partículas de agente ativo, as partículas em suspensão e os Exemplos experimentais providos.
[00126] As composições formuladas de acordo com os presentes ensinamentos podem inibir a degradação do agente ativo aqui incluído. Por exemplo, em modalidades específicas, as composições aqui descritas inibem um ou mais de floculação, agregação, e de transformação mediada por solução do material de agente ativo incluído nas composições. As composições farmacêuticas aqui descritas são adequadas para a dispensação respiratória através de um MDI, de um modo tal que seja alcançada uma uniformidade de dose dispensada desejada ("DDU") de cada agente ativo incluído em uma combinação de dois ou mais agentes ativos, mesmo com combinações incluindo substâncias ativas potentes e altamente potentes. Tal como ilustrado, de um modo detalhado, nos Exemplos aqui incluídos, as composições aqui descritas podem alcançar uma DDU de ± 30%, ou mais, para cada agente ativo ao longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDI. Em uma tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam uma DDU de ± 25%, ou melhor, para cada agente ativo, ao longo do esvaziamento de um cartucho de MDI. Em ainda uma outra tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam uma DDU para o agente ativo de ± 20%, ou maior, para cada agente ativo, ao longo do esvaziamento de um cartucho de MDI.
[00127] As composições farmacêuticas aqui descritas também servem para preservar, de um modo substancial, o desempenho de FPF e de FPD, ao longo do esvaziamento de um cartucho de MDT, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação. Por exemplo, as composições de acordo com a presente invenção mantêm tanto quanto 80%, 90%, 95%, ou mais do desempenho de FPF e de FPD original, ao longo do esvaziamento de um cartucho de MDI, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação acelerada. As composições aqui descritas podem prover o benefício adicional de que um tal desempenho seja alcançado, ao mesmo tempo em que são formuladas usando propelentes não-CFC e eliminando ou evitando, de um modo substancial, os efeitos combinados frequentemente experimentados no caso de composições que incorporam múltiplos agentes ativos. Em modalidades específicas, as composições aqui descritas alcançam um ou todo o desempenho de DDU, FPF e FPD alvo, ao mesmo tempo em que são formuladas com o meio de suspensão incluindo apenas um ou mais propelentes não- CFC e sem a necessidade de modificar as características do propelente não-CFC, tal que através da adição de, por exemplo, um ou mais co-solventes, anti- solventes, agentes de solubilização, adjuvantes ou ainda um outro material de modificação propelente.
Métodos
[00128] As composições formuladas de acordo com os presentes ensinamentos podem inibir a degradação do agente ativo aqui incluído. Por exemplo, em modalidades específicas, as composições aqui descritas incluem um ou mais de floculação, agregação e amadurecimento de Ostwald do (s) agente (s) ativo(s) incluídos nas composições. A estabilidade provida pelas composições aqui descritas permite com que as composições sejam dispensadas, de um modo tal que seja alcançada uma uniformidade de dose dispensada desejável ao longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDI ( "DDU"), mesmo quando o agente ativo a ser fornecido é altamente potente e a dose dispensada do agente ativo é selecionada a partir de, por exemplo, menos do que um de 100 pg, 80 pg, 40 pg, 20 pg, 10 pg, 9 pg, 8 pg, 7 pg, 6 pg, 5 pg, 4 pg, 3 pg, 2 pg, 1 pg, 0, 5 pg, e 0,1 pg por atuação do MDI. Tal como aqui descrito de um modo detalhado nos Exemplos aqui incluídos, mesmo em baixas doses de agentes ativos altamente potentes, as composições aqui descritas podem alcançar um DDU de ± 30%, ou mais, para cada um dos agentes ativos incluídos na composição. Em ainda uma modalidade alternativa, as composições aqui descritas alcançam um DDU de ± 25%, ou mais, para cada um dos agentes ativos incluídos na composição. Em ainda uma outra modalidade, as composições aqui descritas alcançam um DDU de ± 20%, ou mais, para cada um dos agentes ativos incluídos na composição.
[00129] Além disso, as composições de acordo com a presente descrição servem para preservar, de um modo substancial, o desempenho de FPF e de FPD ao longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDI, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação aceleradas. Por exemplo, as composições de acordo com a presente descrição mantêm tanto quanto 80%, 90%, 95%, ou mais, do desempenho de FPF e de FPD original, mesmo quando elas incorporam múltiplos agentes ativos. As composições aqui descritas fornecem o benefício adicional de que um tal desempenho seja alcançado, ao mesmo tempo em que são formuladas usando propelentes não-CFC. Em modalidades específicas, as composições aqui descritas alcançam um ou todo o desempenho de DDU, FPF e FPD alvo, ao mesmo tempo em que são formuladas com um meio de suspensão incluindo um ou mais propelentes não-CFC e sem a necessidade de que sejam modificadas as características do propelente não-CFC, tal que através da adição de, por exemplo, um ou mais de um co-solvente, anti- solvente, agente de solubilização, adjuvante ou um outro material de modificação de propelente.
[00130] A estabilidade e as características físicas das composições aqui descritas suportam vários métodos. Por exemplo, em uma modalidade, um método para formular uma composição farmacêutica para a dispensação respiratória de um agente ativo é aqui provido. O método envolve os estágios de que seja provido um meio de suspensão, uma ou mais espécies de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas em suspensão, tal como aqui descrito, e combinar tais constituintes, de um modo a formar uma composição, em que as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão e co-localizadas com as partículas em suspensão dentro do meio de suspensão, de um modo tal que uma co- suspensão, tal como aqui descrita, seja formada. Em uma tal modalidade, a associação das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão é tal, que elas não são separadas devido a suas diferentes flutuações em um propelente. Tal como será apreciado, um método para formular uma composição farmacêutica, tal como aqui descrito, pode prover duas ou mais espécies de partículas de agente ativo em combinação com uma ou mais espécies de partículas em suspensão. De um modo alternativo, o método pode incluir o provimento de duas ou mais partículas em suspensão, em combinação com uma ou mais espécies de partículas de agente ativo.
[00131] Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas suportam, por exemplo, métodos para a formação de composições estabilizadas de agentes ativos para a dispensação pulmonar, métodos para a preservação do FPF e/ou de FPD, ao longo do esvaziamento de um cartucho de MDI, métodos para a dispensação pulmonar de agentes ativos potentes ou altamente potentes e métodos para que seja alcançado um DDU, selecionados a partir de ± 30%, ou mais, ± 25%, ou mais e ± 20%, ou mais, para drogas potentes e altamente potentes, administradas através da dispensação pulmonar.
[00132] Nos métodos, que envolvem a dispensação pulmonar de agentes ativos usando as composições aqui descritas, as composições podem ser dispensadas por um MDI. Portanto, em modalidades particulares de tais métodos, um MDI carregado com uma composição aqui descrita é obtido, e o agente ativo desejado é administrado a um paciente através de dispensação pulmonar através da atuação do MDI. Por exemplo, em uma modalidade, após o dispositivo de MDI ser agitado, o bocal é inserido na boca de um paciente, entre os lábios e os dentes. O paciente exala profundamente, de um modo típico, de um modo a esvaziar os pulmões, e então efetuar uma respiração profunda elentamente, ao mesmo tempo em que o cartucho do MDI é atuado. Quando atuado, o volume especificado da formulação trafega para a câmara de expansão, para fora do bocal do atuador e ao interior de um bocal de alta velocidade, que é extraído ao interior dos pulmões de um paciente. Em uma modalidade, a dose de agente ativo dispensada ao longo de todo o esvaziamento de um cartucho de MDI não é mais do que 20% maior do que a dose dispensada média, e não é de menos do que 20% inferior do que a dose dispensada média.
[00133] Em modalidades específicas de métodos para prover uma formulação de agente ativo estabilizada para prover uma formulação estabilizada de agente ativo para a dispensação pulmonar, a presente exposição provê métodos para inibir a transformação mediada por solução de um agente ativo em uma formulação farmacêutica para a dispensação pulmonar. Em uma modalidade, um meio de suspensão, tal como aqui descrito, tal que um meio de suspensão formado por um propelente de HFA, é obtido. As partículas em suspensão são também obtidas ou preparadas, tal como aqui descrito. Uma ou mais espécies de partículas de agente ativo, tal como aqui descrito, são também obtidas, e o meio de suspensão, as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo são combinados para formar uma co- suspensão, em que as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão e são co-localizadas com as partículas em suspensão dentro da fase contínua formada pelo meio de suspensão. Quando comparadas com o agente ativo contido no mesmo meio de suspensão na ausência de partículas em suspensão, as co- suspensões de acordo com a presente invenção foram verificadas como exibindo uma tolerância à transformação mediada por solução mais alta e agregação de cristal irreversível, e podem deste modo, conduzir à estabilidade aperfeiçoada e à uniformidade de dose, permitindo a formulação de agentes ativos, que são algo fisicamente instáveis no meio de suspensão isoladamente.
[00134] Em modalidades específicas de métodos para preservar o FPF e/ou FPD, providos por uma formulação farmacêutica para a dispensação pulmonar, uma co-suspensão respirável, tal como aqui descrita, é provida, que é capaz de manter o FPD e/ou o FPF dentro de ± 20%, ± 10%, ou até mesmo ± 5% do FPD e/ou FPF inicial, respectivamente, ao longo do esvaziamento de um cartucho de MDI. Um tal desempenho pode ser alcançado, mesmo após a co-suspensão ter sido submetida a condições de degradação aceleradas. Em uma modalidade, um meio de suspensão como aqui descrito, tal que um meio de suspensão formado por um propelente de HFA, é obtido. As partículas em suspensão são também obtidas ou preparadas tal como aqui descrito. Uma ou mais espécies de partículas de agente ativo, tal como aqui descrito, são também obtidas, e o meio de suspensão as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo são combinados de um modo a formar uma co-suspensão, em que as partículas de agente ativo estão associadas com as partículas em suspensão e co-localizadas com as partículas em suspensão dentro do meio de suspensão. Mesmo após a exposição de uma tal composição a um ou mais eventos de ciclo de temperatura, a co- suspensão mantém um FPD ou FPF dentro de ± 20%, ± 10%, ou ainda de ± 5% dos respectivos valores, medidos anteriormente à exposição da composição a um ou mais eventos de ciclo de temperatura.
[00135] Os métodos para o tratamento de pacientes, que sofrem uma doença ou condições pulmonar inflamatória ou obstrutiva são aqui providos. Em modalidades específicas, tais métodos incluem a dispensação pulmonar de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita, e em certas tais modalidades, a administração pulmonar da composição farmacêutica é efetuada através da dispensação da composição usando um MDI. Em certas modalidades, as composições, os métodos e os sistemas aqui descritos podem ser usados para tratar pacientes, que sofrem de uma doença ou de um distúrbio selecionado a partir de asma, COPD, exacerbação da hiper reatividade das vias aéreas consequentemente a outras terapias de droga, rinite alérgica, sinusite, vasoconstrição pulmonar, inflamação, alergias, respiração impedida, síndrome do estresse respiratório, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, e ainda qualquer outra doença respiratória, condição, característica, genótipo ou fenótipo, que possa responder à administração de por exemplo, um LAMA, LABA, corticosteróide, ou um outro agente ativo, tal como aqui descrito, seja de um modo isolado ou em combinação com outras terapias. Em certas modalidades, as composições, sistemas e métodos aqui descritos podem ser usados para tratar a inflamação e a obstrução pulmonar associada com a fibrose cística. Em modalidades específicas de métodos para o tratamento de pacientes, que sofrem de uma doença ou condição pulmonar inflamatória ou obstrutiva, a doença ou condição pulmonar é selecionada a partir daquelas aqui especificamente descritas, e o método inclui a dispensação pulmonar de uma composição de co- suspensão, de acordo com a presente invenção ao paciente, através de um MDI, em que a dispensação pulmonar de uma tal composição inclui a administração de um ou mais agentes ativos em uma dose ou faixa de dose, tal como descrito em associação com as composições de co-suspensão aqui expostas.
Sistemas de Inalador de Dose Medida
[00136] Como descrito em relação aos métodos aqui providos, as composições aqui expostas podem ser usadas em um sistema de MDI. Os MDIs são configurados para fornecer uma quantidade específica de um medicamento, em forma de aerossol. Em uma modalidade, um sistema de MDI inclui um cartucho enchido com uma formulação em fase líquida, pressurizado, disposto em um atuador conjugado com um bocal. O sistema de MDI pode incluir as formulações aqui descritas, que incluem um meio de suspensão, pelo menos uma espécie de partículas de agente ativo e pelo menos uma espécie de partículas em suspensão. O cartucho usado no MDI pode ser de qualquer configuração adequada, e em uma modalidade exemplar, o cartucho pode apresentar um volume na faixa de cerca de 5 ml a cerca de 25 ml, tal que, por exemplo, um cartucho tendo um volume de 19 ml. Após a agitação do dispositivo, o bocal é inserido no interior da boca do paciente entre os lábios e os dentes. O paciente, de um modo típico, exala profundamente até o esvaziamento dos pulmões, e executa então uma respiração profunda, lentamente, ao mesmo tempo que que o cartucho é atuado.
[00137] No interior de um cartucho exemplar, está uma válvula dosadora, que inclui uma câmara dosadora, capaz de reter um volume definido da formulação (por exemplo, 63 pl de qualquer outro volume adequado, disponível em válvulas dosadoras comercialmente disponíveis), que é liberado ao interior de uma câmara de expansão, na extremidade distai da haste da válvula, quando atuada. O atuador retém o cartucho e pode também incluir um orifício com um bocal atuador para receber a haste da válvula da válvula dosadora. Quando atuado, o volume especificado da formulação trafega para a câmara de expansão, para fora do bocal atuador e para o interior de uma pulverização em alta velocidade, que é conduzida ao interior dos pulmões de um paciente.
[00138] Os exemplos específicos aqui incluídos destinam-se apenas a propósitos ilustrativos, e não devem ser considerados como limitativos a esta exposição. Além disso, as composições, os sistemas e os métodos aqui expostos foram descritos em relação a certas modalidades dos mesmos, e muitos detalhes foram expostos para propósitos ilustrativos, sendo evidente para aqueles versados na arte que a invenção está suscetível a modalidades adicionais e que certos dos detalhes aqui descritos podem ser variados, sem que haja afastamento dos princípios básicos da invenção.
[00139] Quaisquer dos agentes ativos e reagentes usados nos exemplos que se seguem estão ainda comercialmente disponíveis ou, com o benefício dos ensinamentos aqui providos, podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura convencional, por aqueles versados na arte. A totalidade dos conteúdos de todas as publicações, patentes, e pedidos de patente aqui referidos são incorporadas a este, a título referencial. Exemplo 1
[00140] As partículas de agente ativo formadas de glicopirrolato (3- ((ciclopentil hidróxifenilacetil) oxi)-1,1- dimetil- brometo de pirrolidínio) foram formadas pela micronização do glicopirrolato, usando um moinho a jato. A distribuição de tamanho de partícula do glicopirrolato micronizado (GP) foi determinada através de difração a laser. 50% do volume das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 2,1 pm, 90%, em volume, eram menores do que 5 pm.
[00141] As partículas em suspensão foram manufaturadas como se segue: 500 ml de uma emulsão de fluorocarbono em água de PFOB (brometo de perfluorooctila) estabilizada por um fosfolipídeo, foi preparada. 18,7 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina), e 1,3 g de cloreto de cálcio foram homogeneizados em 400 ml de água quente (75°C) usando um misturador de alto cisalhamento. 100 ml de PFOB foram então adicionados durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA), em pressões de até 170 MPa para 5 passes.
[00142] A emulsão foi seca por pulverização em nitrogênio, usando as seguintes condições de secagem por pulverização: temperatura de admissão 95°C, temperatura de saída 72°C, taxa de alimentação da emulsão 2,4 ml/min, fluxo de gás total 525 L/minuto. A distribuição do tamanho de partículas das partículas em suspensão foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas em suspensão foi inferior a 2, 9 pm, o Desvio Padrão Geométrico da distribuição foi de 1,8.
[00143] Os inaladores de dose medida foram preparados pela pesagem das massas alvo de partículas de GP e de partículas em suspensão ao interior de cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Pressapart, Blackburn, UK), com 19 ml de volume. As massas alvo e a dose dispensada objetivada assumindo 20% de deposição do atuador são fornecidas na Tabela 1 para cinco configurações diferentes (configurações 1A a 1 C representando diferentes suspensões de partículas de GP e de partículas em suspensão; a configuração 1 D representando apenas as partículas; a configuração 1 E representando apenas as partículas em suspensão). Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 12, 4 g de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após o propelente ser injetado, os cartuchos foram submetidos a tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador de ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram equipados com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). Os inaladores adicionais para a observação visual da qualidade da suspensão foram preparados usando frascos de vidro. Tabela 1. Resultados para as Co-suspensões de Glicopirrolato do Exemplo 1
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*com base em um ensaio de DSPC.
[00144] O desempenho do aerossol foi avaliado logo após a manufatura de acordo com a USP < 601 >. (United States Pharmacopeia Monograph 601). Um Next Generation Impactor (NGI), operado em uma taxa de fluxo de 30 L/minuto, foi usado para a determinação da distribuição do tamanho de partícula. Os cartuchos de amostra foram assentados no interior de um atuador com duas atuações de rejeito e duas atuações de base de rejeito adicionais. Cinco atuações foram coletadas no NGI com um gargalo USP conectado. A válvula, o atuador, o gargalo, os copos de NGI, os estágios e o filtro foram enxaguados com solvente dispensado de um modo volumétrico. As soluções de amostra foram testadas com um método cromatográfico específico para droga. A fração de partícula fina foi definida usando a soma dos estágios 3 através do filtro. A uniformidade de dose dispensada através dos testes de uso foi executada usando um Aparelho de Amostragem de Uniformidade de Dose, tal como descrito na USP < 601 >. Os inaladores foram assentados e foi formada a base como acima descrito. As atuações foram coletadas e testadas no início, meio e final do uso.
[00145] A observação visual das configurações co-suspensas (1A, 1 B, 1 C) não apresentaram sedimentação de cristais de droga. A suspensão foi floculada lentamente e formou uma camada de creme única, similar à da configuração do comparador 1 E, que incluiu apenas as partículas em suspensão suspensas. Em contraste, apenas as partículas de GP ( configuração 1D foram floculadas e rapidamente sedimentadas. A configuração 1 B não apresentou indicação de separação das partículas de GP a partir das partículas em suspensão, mesmo após a centrifugação a 36 g durante 20 minutos. O mesmo resultado foi observado (isto é, a falta de separação de partícula de GP) quando centrifugadas a até 200 g. A configuração 1 C (baixa concentração de suspensão) apresentou uma baixa quantidade de sedimentação dos cristais de GP após a centrifugação a 35 g, durante 20 minutos.
[00146] Embora as configurações co-suspensas tenham alcançado uma dose dispensada dentro de 10% do objetivo, apenas as partículas de GP suspensas apresentaram uma variabilidade muito mais alta na dose dispensada, em uma faixa significativamente inferior à alvo. A fração de partícula fina, em relação à configuração 1 D, foi aperfeiçoada em mais do que 50%. Os MMADFs das configurações co-suspensas foram aceitáveis e dependeram da concentração da suspensão das partículas em suspensão. A uniformidade de dose dispensada através do uso foi testada para as configurações 1 B e 1 C. Todas as doses individuais estavam dentro de ± 20% da média. Os resultados demonstraram que os cristais de droga, que formam as partículas de GP, estão associados com as partículas em suspensão, foi formada uma co-suspensão, e que o desempenho de aerossol da co-suspensão foi determinado, de um modo principal, pelas partículas em suspensão.
[00147] A associação entre os cristais de GP e as partículas em suspensão foi suficientemente forte para superar as forças de flutuação, pois foi observado que os cristais de GP não se separam a partir das microestruturas perfuradas e que a sedimentação dois cristais é inibida. Exemplo 2
[00148] As partículas de glicopirrolato (GP) foram formadas através de micronização, usando um moinho a jato. As partículas suspensas foram manufaturadas como descrito no Exemplo 1. A distribuição de tamanho de partícula do GP micronizado foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronizadas exibiriam um diâmetro óptico menor do que 1, 7 pm, 90%, em volume, exibiriam um diâmetro óptico menor do que 1, 7 pmm, 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 4, 1 pm. Cinco lotes diferentes de inaladores de dose medida, que eram lotes diferentes, foram produzidos. Para as configurações 2A, 2B e 2 C, a concentração final de DSPC, CaCh, e GP na carga de alimentação foi de 40 mg/ml, e para a configuração 2D e 2E esta concentração foi dobrada.
[00149] Os inaladores de dose medida foram preparados pela pesagem das massas alvo de partículas de GP e de partículas em suspensão ao interior de cartuchos, tal como descrito no Exemplo 1. Não foram usados excipientes adicionais. As massas alvo foram de 4 mg/cartucho para as partículas de GP e de 60 mg/cartucho para as partículas em suspensão, resultando em uma razão de partícula em suspensão para partícula de GP de 15 para as configurações 2A e 2D. As massas alvo foram de 5, 1 mg/cartucho para as partículas de GP e de 51 mg/cartucho para as partículas em suspensão, resultando em uma razão de partícula em suspensão para partícula de GP de 7,5 para as configurações 2 C e 2E. O propelente e o sistema de fechamento de recipientes foram como descritos no Exemplo 1.
[00150] Os cristais de GP foram colocados em HFA 134a, em um cartucho sob pressão e foram equilibrados durante 3 semanas, em temperatura ambiente, de um modo a determinar a sua solubilidade no propelente. As amostras foram filtradas sob pressão, em temperatura ambiente, através de filtros com uma largura de poro de 0, 22 pm. O filtrado foi evaporado e o GP foi dissolvido em metanol e analisado de um modo cromatográfico. Foi encontrada uma solubilidade de 0,17 ± 0,07 pg/g. Usando este valor, foi determinado que 2,1 pg de 0,05% do GP presente no cartucho estavam dissolvidos no propelente. Os artigos prévios ensinam que o material microcristalino, com uma solubilidade mensurável no propelente, não eram fisicamente estáveis, devido à transformação mediada por solução [N. C. Miller, The Effects of Water in Inhalation Suspension Aerosol Formulations, in: P. A. Byron, Ed., Respiratory Drug Delivery, CRC Press, 1990, pág. 250], ou que substâncias ativas com uma solubilidade acima de 0, 1 pg/g deveriam ser formuladas com um adjuvante, de um modo a evitar uma transformação mediada por solução [P. Rogueda, Novel Hydrofluoroalkane Suspension Dformulations for Respiratory Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 625- 638, 2005],
[00151] Os inaladores de dose medida carregados foram armazenados, sem envolvimento, em duas diferentes condições: 1) refrigerados a 5o; e 2) em temperatura ambiente a 25°C/60% RH. O desempenho do aerossol e os testes de uniformidade de dose fornecidos, tal como descrito no Exemplo 1, foram executados em diferentes momentos de tempo. Os resultados, que estão sumariados na Tabela 2, apresentam uma fração de partícula fina estável em condições de temperatura ambiente e refrigerada. Tabela 2: Fração de partícula fina de configurações no Exemplo 2
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[00152] As configurações 2C e 2E foram submetidas a um teste de ciclo de temperatura. Os cartuchos foram submetidos a -5°C e a 40°C, sendo alternados entre temperaturas a cada 6 horas, durante um período de duração total de doze semanas. A fração de partícula fina foi de 53% para ambas as configurações no início do estudo. Após doze semanas de ciclo, o FPF permaneceu inalterado, isto é, em 55% para a configuração 2 C e em 53# para a configuração 2 E.
[00153] A uniformidade de dose dispensada através do uso foi testada nos pontos de tempo mensais 1, 2 e 6. Todas as doses dispensadas individuais estavam dentro de ± 20% da média. As Figuras 1 e 2 mostram as distribuições de tamanho de partícula do aerossol, conforme medido para o NGI para as configurações 2 A e 2 B, respectivamente. São também mostradas as quantidades de droga recuperadas a partir do atuador, e do orifício de indução (gargalo) e do seu adaptador de bocal. As massas recuperadas são expressadas como percentual da dose nominal. Para a configuração 2 A, as réplicas individuais de distribuição de tamanho de partícula aerodinâmicas são mostradas em 4, 8 e 12 semanas e em 8, 12 e 24 semanas para a configuração 2 B. Embora exista uma fração mensurável do GP suspenso dissolvida no propelente, não existe evidência quanto a engrossamento das distribuições de tamanho. Além disso, como evidenciado por estes Exemplos, o desempenho de aerossol de uma co-suspensão nas razões de partícula em suspensão para GP é determinada, de um modo amplo, pelas partículas em suspensão. Exemplo 3
[00154] Várias bateladas similares de partículas em suspensão foram produzidas conforme descrito no Exemplo 1. As partículas em suspensão foram combinadas com glicopirrolato (GP), que foram micronizadas em diferentes extensões, usando dois tipos diferentes de moinhos a jato com vários parâmetros de moagem. O diâmetro óptico e a distribuição de tamanho de partícula das partículas de GP micronizadas foi determinado através de difração a laser. A Tabela 3 relaciona os valores de dso e de d90 para os diferentes lotes de material micronizado usado. O dso e 0 dgodenotam 0 tamanho de partícula, no qual a distribuição de volume cumulativa relatada pelo instrumento de classificação de partículas alcança 50% e 90%, respectivamente.
[00155] Doze lotes diferentes de inaladores de dose medida foram preparados como descrito no Exemplo 1. Em todos os casos, a concentração da suspensão de partículas de GP em HFA134a estava na faixa de 0,32 - 0,45 mg/ml e a concentração da suspensão das partículas em suspensão estava na faixa de 5,8 - 6,1 mg/ml. As configurações foram consideradas suficientemente similares para coletar os dados para uma meta-análise apresentada neste Exemplo.
[00156] Os inaladores de dose medida carregados foram armazenados, sem envolvimento, em duas diferentes condições: refrigerados a 5°C e sob temperatura ambiente controlada a 25°C/60% RH. Os testes de desempenho de aerossol, tal como descrito no Exemplo 1, foram executados em diferentes pontos de tempo. Os resultados não apresentaram qualquer tendência estatisticamente significativa, como uma função do tempo, até doze semanas de armazenamento. Não houve diferença perceptível entre 0 armazenamento em temperatura ambiente e 0 armazenamento refrigerado. Portanto, os resultados a partir destas condições de estresse e de pontos de tempo foram coletados de um modo a determinar como a distribuição de tamanho de partícula do material micronizado afeta 0 desempenho do aerossol.
[00157] A Tabela 3 sumaria os resultados de MMAD da meta- análise. A primeira colina descreve seis diferentes configurações. A segunda coluna identifica como muitos lotes individuais foram usados na compilação dos dados para a respectiva configuração. A terceira coluna relaciona o número de determinações de MMAD individuais, usadas para calcular o MMAD médio para a respectiva configuração. As colunas quatro e cinco apresentam o d∞ e o dso do material micronizado, usado para manufaturar as co-suspensões. Os resultados são classificados pelo valor doo de grosso para fino. As duas últimas colunas exibem o MMAD médio e o desvio padrão. Tabela 3:O MMAD coletado resulta para 12 co-suspensões de glicopirrolato, classificadas pelo d∞ das partículas de glicopirrolato micronizadas.
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[00158] Estes resultados mostram uma dependência fraca de MMAD sobre o d∞ do material micronizado. Uma análise similar para o dso não apresentou uma tendência estatisticamente significativa. Pode ser concluído que as alterações na distribuição de tamanho do material micronizado (por exemplo, diferentes lotes de material micronizado, ou as transformações induzidas ou mediadas por solução) conduzem apenas a diferenças menores na distribuição de tamanho do aerossol emitido a partir do inalador de dose medida. Exemplo 4
[00159] As partículas de glicopirrolato micronizadas (GP) foram formadas e testadas como descrito no Exemplo 1. O diâmetro óptico das partículas de GP micronizadas foi determinado e 50%, em volume, das partículas de GP micronizadas eram inferiores a 1,7 pm, 90%, em volume, foram inferiores a 3, 8 pm.
[00160] Cinco bateladas de partículas em suspensão foram produzidas, tal como descrito no Exemplo 1. As bateladas diferiram em concentração, CF, e a fração de volume de PFOB, VPFOB, da emulsão alimentada antes da secagem por pulverização, estavam em uma faixa de 20 mg/ml a 160 mg/ml e de 20% a 40%, respectivamente. As diferentes configurações são descritas na Tabela 4.
[00161] Inaladores de dose medida foram preparados pela pesagem das massas alvo de GP micronizado e de partículas em suspensão em frascos de vidro revestidos, com volume de 15 ml. As concentrações de suspensão alvo e as razões de partícula em suspensão para GP são fornecidas na Tabela 4 para os 26 diferentes frascos testados. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (Valois, Les Vaudreil, France) e carregadas com 10 g ou 12 g de HFA 143a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos.
[00162] Tal como descrito no Exemplo 1, as partículas de GP micronizadas formuladas isoladamente foram floculadas e rapidamente sedimentadas. Os frascos de vidro neste exemplo foram deixados sedimentar durante pelo menos 24 horas, sem agitação, e foi então testado, através de observação visual, se o cristal, as partículas de GP haviam sido completamente co-suspensos. Para os frascos marcados com "Sim" na Tabela 4, não foram observadas partículas de GP no fundo dos frascos, exceto quando a novos particuladores estranhos em alguns frascos. Partículas estranhas ocasionais foram também visíveis em uma quantidade muito baixa similar em frascos enchidos apenas com partículas em suspensão. Para os frascos marcados com "Parcial", uma fração das partículas de GP estava visível no fundo do frasco. Tabela 4: Observações de co-suspensão para configurações de glicopirrolato com várias razões de partícula em suspensão para partícula de glicopirrolato.
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Exemplo 5
[00163] As partículas de glicopirrolato (GP) foram micronizadas em um moinho a jato e testadas como descrito no Exemplo 1. 50%, em volume, das partículas micronizadas exibiriam um diâmetro óptico menor do que 1,7 pm, 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 4,4 pm.
[00164] Seis bateladas de partículas em suspensão foram produzidas através de secagem por pulverização, tal como descrito no Exemplo 1. A configuração 5A foi seca por pulverização a partir de uma emulsão. A configuração 5B foi manufaturada em um modo similar, mas usando dipamitoil fosfatidil colina (DPPC), em vez de DSPC. A configuração 5C foi seca por pulverização a partir de uma solução etanólica. Para as configurações 5D, 5E e 5F, os sacarídeos foram secos por pulverização a partir da solução aquosa. Os parâmetros de secagem por pulverização para todas as configurações são fornecidos na Tabela 5a. Tabela 5a: Configurações de partícula em suspensão usadas no Exemplo 5.
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[00165] A distribuição de tamanho de partícula das partículas em suspensão foi determinada através de difração a laser. O diâmetro óptico mediano em volume, VMD, e o desvio padrão geométrico, GSD, para as diferentes configurações, é fornecido na Tabela 5b. Tabela 5b: Características de configurações de partícula em suspensão
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[00166] As micrografias eletrônicas das partículas em suspensão apresentaram uma variedade de morfologias, sumariadas na Figura 3. As partículas, que foram secas por pulverização a partir da emulsão 5A e 5B, possuíam alta porosidade e baixa densidade. A partícula de DSPC seca por pulverização a partir de uma solução etanólica, 5C, apresentou um tamanho de partícula muito menor, sem porosidade perceptível, indicando uma alta densidade. Todos os sacarídeos produziram partículas lisas, sem porosidade visível. A configuração 5E possuía as menores partículas, tal como esperado, devido à sua baixa concentração na alimentação.
[00167] Os inaladores de dose medida foram preparados pela pesagem de 4 mg das partículas de GP micronizadas e 60 mg das partículas em suspensão ao interior de frascos de vidro revestidos com 15 ml de volume. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (Valois DF 30/63 RCU, Les Vaudreiul, France) e carregados com 9,5 ml de HFA 134a ( Ineos Fluor, Lynddhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram sumetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura, durante 30 minutos. Inaladores adicionais, apenas com partículas em suspensão, foram manufaturados de um modo a controlar cada configuração.
[00168] As partículas em suspensão nos Exemplos 5A, 5B e 5C, apresentaram densidades verdadeiras inferiores à do propelente. Elas formaram uma camada de creme e foram testadas quanto à presença de uma co-suspensão, tal como descrito no Exemplo 4. Não haviam partículas de GP visíveis no fundo dos frascos para as configurações 5A e 5B. A configuração 5C formou uma co-suspensão parcial.
[00169] As partículas de sacarídeo foram sedimentadas devido ao fato de que elas possuem uma densidade mais alta do que a do propelente. No entanto, todos os frascos de controle para as configurações de sacarídeo apresentaram uma taxa de sedimentação significativamente mais rápida do que as partículas de GP isoladamente. Nas configurações 5D, 5E e 5F, a taxa de sedimentação foi similar àquela dos frascos de controle apenas com as partículas em suspensão e mais rápida do que as partículas de GP micronizadas isoladamente, demonstrando a associação dos cristais de GP com as partículas em suspensão. Nestes casos, foi formada uma co- suspensão. A Figura 4 mostra um exemplo deste comportamento para a configuração 5D. O frasco de vidro foi observado um minuto após a agitação. A co-suspensão já havia sido sedimentada, deixando uma camada de propelente clara, enquanto que no controle contendo apenas partículas de cristal, a maior parte dos cristais estava ainda suspensa no propelente. Exemplo 6
[00170] O glicopirrolato (GP) foi micronizado usando um moinho a jato a um diâmetro óptico mediano em volume (dso) de 1,4 pm com 90% da distribuição cumulativa (dgo) tendo um diâmetro óptico em volume abaixo de 3,0 pm. As partículas em suspensão foram manufaturas de um modo similar àquelas no Exemplo 1. Os cartuchos de MDI foram manufaturados usando cartuchos revestidos com FEP (Presspar, Blackburn, UK), de um modo a prover produtos com uma dose medida de 5,5 pg por atuação de GP e de 44 pg por atuação de GP, o que está correlacionado a aproximadamente 4,5 pg por atuação e 36 pg por atuação de dose dispensada de GP a partir de válvulas EPDM de 50 pg (Bespak, King's Lynn, UK). As formulações continham 6 mg/ml de partículas em suspensão. A manufatura de MDI foi efetuada usando um vaso de adição de droga (DAV) primeiramente pela adição de metade da quantidade de partículas em suspensão, e a seguir carregando o GP microcristalino, e finalmente adicionando a metade remanescente das partículas em suspensão ao topo. Foram adicionados os materiais ao vaso em um ambiente de umidade controlada de < 10% RH. O DAV foi então conectado a um vaso de suspensão de 4 L e varrido com propelente HFA 134a e então misturados. A temperatura no interior do vaso foi mantida a de 21- 23°C, durante toda a produção da batelada. Após a recirculação da batelada durante 30 minutos, os cartuchos foram então selecionados, de um modo aleatório, para o teste do cartucho, de um modo a assegurar as quantidades de formulação corretas. A batelada de MDI da co-suspensão recém manufaturada foi então colocada em uma semana de quarentena, antes da análise de desempenho do produto inicial. De um modo adicional, cartuchos a partir de cada lote foram submetidos a um estudo de estabilidade de ciclo de temperatura. Os cartuchos foram submetidos a uma alternância entre temperaturas de - 5°C e de 40°C, a cada 6 horas, durante um período de duração total de 84 ciclos (3 semanas) e de 168 ciclos (6 semanas).
[00171] Cada lote foi testado quanto à uniformidade de dose dispensada através da vida em caso e a distribuição de partícula aerodinâmica pelo Next Generation Impactor (NGI) de acordo com a USP < 601 >. As distribuições de tamanho de partícula aerodinâmicas em ciclo de temperatura e iniciais, conforme medidas pelo NGI, são apresentadas nas Figuras 5 e 6. São também mostradas as quantidades de droga recuperadas a partir da haste da válvula e do atuador (denotado como atuador), e a partir do orifício de indução (gargalo) e de seu adaptador de bocal. As massas recuperadas são expressadas como percentual da dose nominal. Após 168 ciclos, o % de FPF (ex-atuador) não é significativamente diferente do inicial. Um sumário da estabilidade da fração de partícula fina é apresentado na Figura 6. A fração de partícula final permaneceu inalterada durante 168 ciclos, ilustrando a estabilidade das co-suspensões de GP aqui expostas através de uma faixa de dose de GP. Tabela 6. Estabilidade de Ciclo de Temperatura da Fração de Partícula Fina do GP cristalino co-suspenso com as partículas de suspensão, em duas doses, em MDI contendo HFA 134a.
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[00172] A dose dispensada através da vida útil dos cartuchos de MDI é apresentada nas Figuras 7 e 8. Não foi observada alteração na dose dispensada a partir do início para o meio do envasamento e um aumento de ~10% do meio para o final do cartucho. A alteração do meio para o final é antecipada com base nas perdas evaporativas de propelente, à medida em que a lata é esvaziada. As Figuras 7 e 8 demonstram uma uniformidade de dose dispensada desejável para o MDI, para doses tão baixas quanto de 4,5 pg por atuação. Exemplo 7
[00173] Os cartuchos de MDI foram manufaturados, de um modo a conter 6 mg/ml de concentração de partículas em suspensão e de um modo a prover uma dose medida de 36 pg por atuação com um volume de válvula de 50 pl de acordo com o Exemplo 6. O GP micronizado possuía um dsoe um dgo de 1,6 pm e de 4,1 pm, respectivamente, e as partículas em suspensão foram manufaturadas de um modo similar ao processo descrito no Exemplo 1. Os cartuchos foram armazenados sem embalagem protetora a 25°C e a 60% de RH e armazenados durante um período de duração de 12 meses. Cada lote foi testado quando à uniformidade de dose dispensada através da vida útil envasada e quanto à distribuição de tamanho de partícula aerodinâmico pelo Next Generation Impactor (NGI) de acordo com a USP <601 >. A distribuição de tamanho de partícula aerodinânica foi determinada através de Next Generation Impaction em 2 semanas, 1, 2, 3, 6 ou 12 meses. A fração de partícula final, como um percentual do ex-atuador de GP, em uma amostragem inicial, foi de 50, 2 %. Não foi observada uma alteração na fração de partícula fina em qualquer do total de 12 meses de armazenamento a 25°C e a 60% de RH, sem o envolvimento em folha de alumínio, com um FPF de 47, 7% após 12 meses. A Figura 9 provê uma vista de toda a distribuição de tamanho aerodinâmica para cada uma das amostras e estabilidade, demonstrando uma consistência desejável quando da distribuição do aerossol. Um sumário da fração de partícula fina é apresentado na Tabela 7. Tabela 7. Estabilidade da Fração de Partícula Fina do GP cristalino co-suspenso com as partículas em suspensão em MDI contendo HFA 134a armazenado a 25°C e a 60% de TH, sem embalagem protetora.
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Exemplo 8
[00174] Os cartuchos de MDI de glicopirrolato contendo 36 pg por atuação foram preparados como descrito no Exemplo 6, embalados em um envoltório de folha de alumínio vedado termicamente contendo dessecante, e ciciado durante 6 semanas (6 horas a -5°C e 6 horas a 40°C). A uniformidade de dose dispensada de glicopirrolato através do uso foi testada nos pontos de tempo de 0, 2, 4 e 6 semanas. A dose dispensada de glicopirrolato média de cada lote em cada período de tempo estava dentro de ± 15% da média, com uma exceção, tal como demonstrado na Figura 10. A distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica, tal como medida por NGI, permanece inalterada após 168 ciclos de temperatura, tal como mostrado na Figura 11. Exemplo 9
[00175] Os cartuchos de MDI de glicopirrolato contendo 24 pg por atuação foram preparados como descrito no Exemplo 6 e foram armazenados, durante seis semanas, a 50°C, sob umidade ambiente. Um outro lote foi armazenado durante 8 semanas a 40°C e 75% de umidade relativa. Ainda um outro lote foi armazenado durante 12 semanas a 40°C e 75% de umidade relativa. A fração de partícula fina inicial (FPF) foi de 59,3 %. O FPF, 58,4%, do cartucho armazenado durante 6 semanas a 50°C permaneceu inalterada, comparada à inicial. O FPF inicial de um lote armazenado a 40°C permaneceu inalterado após 8 e após 12 semanas, FPF 56,8 e 57,6%, respectivamente. As distribuições de tamanho de partícula aerodinâmicas, conforme medido pelo NGI, são apresentadas na Figura 12. O MMAD permanece relativamente inalterado durante 6 semanas a 50°C, 3, 94 pm, e até 12 semanas a 40°C, 3, 84 pm, comparado ao inicial a 3,54 pm. Em adição, o FPF e as quantidades de glicopirrolato recuperadas a partir da haste da válvula e do atuador, e a partir do orifício de indução (gargalo) e de seu adaptador de bocal, permaneceu relativamente inalterado ao longo de 3 meses, em temperaturas elevadas, tal como mostrado na Figura 12. Exemplo 10
[00176] Os inaladores de dose medida, que incluem as composições farmacêuticas de fumarato de formoterol, tal como aqui descrito, foram preparados. O fumarato de formoterol, (±)-2-hidróxi-5- [(1 RS)-1 -h id róxi-2-[[( 1 RS)-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-amino] etil] fumarato de formanilida, também conhecido como (±)-2'-hidróxi- 5'- [(RS)-1-hidróxi-2- [[(RS)-p-metóxi-a- metilfenetil]-amina]etil]fumarato de formanilida, diidrato, foi micronizado de um modo a formar partículas de agente ativo. A distribuição de tamanho de partícula do fumarato de formoterol micronizado (FF) foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 1,6 pm, e 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 3, 9 pm.
[00177] As partículas em suspensão foram manufaturadas como se segue: 503 ml de uma emulsão de fluorocarbono em água de PFOB (brometo de perfluorooctila) estabilizada por um fosfolipídeo, foi preparada. 20,6 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2- diesteroil-sn-glicero-3- fosfocolina), e 1, 9 g de brometo de cálcio foram homogeneizados em 403 ml de água quente (75°C) usando um misturador de alto cisalhamento. 100 ml de PFOB foram adicionados, lentamente, durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão ( Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA), em pressões de até 170 MPa durante 5 passes.
[00178] A emulsão foi seca por pulverização em nitrogênio, usando as seguintes condições de secagem por pulverização: temperatura de admissão 95°C, temperatura de saída 1°C, taxa de alimentação da emulsão 2,4 ml/minuto, e fluxo de gás total 498 L/minuto. A distribuição de tamanho de partícula das partículas da suspensão foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas em suspensão foram menores do que 3 pm, e o desvio padrão geométrico da distribuição foi de 1,9.
[00179] Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem das massas alvo de partículas de agente ativo micronizado e das partículas da suspensão ao interior de frascos de vidro revestidos com 15 ml de volume. As massas alvo e a dose dispensada alvo assumindo 20% de deposição do atuador, são fornecidas na Tabela 8 para três configurações diferentes. Para cada configuração, garrafas de vidro adicionais foram enchidas com a respectiva quantidade de partículas de agente ativo FF, sem quaisquer partículas em suspensão. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (Valois, Les Vaudreil, France) e carregados com 11 g (9,1 ml a 25°C ) de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após ainjeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a tratamento sônico durante 15 segundos, e agitados em um agitador com ação de torcedura, durante 30 minutos. Tabela 8: Doses alvo para co-suspensões de fumarato de formoterol do Exemplo 10
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[00180] A observação visual das configurações co-suspensas (6A, 6B, 6C) não demonstrou sedimentação do FF cristalina que forma as partículas de agente ativo. A suspensão floculou lentamente e formou uma camada cremosa única, homogênea. Para todas as concentrações testadas, as partículas de agente ativo micronizadas isoladamente foram sedimentadas de um modo rápido. Figuras da co- suspensão e de suspensões comparativas tradicionais, iniciadas por um asterisco, são mostradas na Figura 13. Os frascos foram deixados sedimentar durante 24 horas, sem agitação. Não haviam cristais de FF visíveis no fundo de quaisquer dos frascos de co-suspensão.
[00181] Os resultados mostraram que os cristais de FF estavam associados com as partículas em suspensão. A associação entre as partículas de FF e as partículas em suspensão foi suficientemente forte para ultrapassar as forças de flutuação, pois as partículas de FF não se separaram a partir das partículas em suspensão e a sedimentação das partículas de agente ativo foi inibida, de um modo bem sucedido, em cada uma das três configurações de formulação diferentes. Exemplo 11:
[00182] As composições de MDI de fumarato de formoterol foram preparadas de acordo com a presente invenção. O fumarato de formoterol micronizado foi obtido comercialmente e a sua distribuição de tamanho de partícula, tal como medida no Exemplo 1, foi caracterizada por um dw, dso, d∞ ou 0, 6, 1, 9 e 4, 4 pm respectivamente e um Span de 2,0. As partículas em suspensão usadas foram preparadas de um modo similar ao descrito no Exemplo 1. A manufatura do MDI foi efetuada usando um vaso de adição de droga (DVA) primeiramente pela adição de metade da quantidade de partículas em suspensão, e a seguir carregando o FF microcristalino, e finalmente adicionando a metade remanescente das partículas em suspensão ao topo. Os materiais foram adicionados ao DAV em um ambiente de umidade controlada de < 10% de RH. O DAV foi então conectado a um vaso de suspensão de 4 L. Uma suspensão foi então formada através da adição de uma quantidade conhecida do propelente HFA- 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) ao interior do DAV, que é então removido a partir do vaso de suspensão de brandamente turbilhonado. A suspensão é então transferida de volta ao vaso de misturação de suspensão e diluída com HFA- 134a adicional, de um modo a formar a suspensão final em uma concentração alvo, sendo brandamente agitada com um propulsor. A temperatura no interior do vaso foi mantida em de 21-23°C, durante toda a produção da batelada. Após a recirculação da batelada durante 30 minutos, cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) de 14 ml (Pressapart, Blackburn, UK) foram enchidos com a mistura da suspensão através de válvulas de EPDM de 50 pl (Bespak, King's Lynn, UK). Os cartuchos de amostra foram então selecionados, de um modo aleatório, durante a totalidade do ensaio, de um modo a assegurar as quantidades de formulação corretas.
[00183] A batelada de MDI da co-suspensão recém manufaturada foi então colocada em quarentena de uma semana, antes da análise do desempenho inicial. O desempenho do aerossol foi então avaliado de acordo com a USP < 601 > (United States Pharmacopeia Monograph 601). Um Next Generation Impactor (NGI), operado em uma taxa de fluxo de 30L/minuto, foi usado para a determinação da distribuição de tamanho de partícula. Os cartuchos de amostra foram vedados no interior de um atuador com duas atuações de rejeito e duas atuações de base de rejeito adicionais. Cinco atuações foram coletadas no NGI com um gargalo USP conectado. A válvula, o atuador, o gargalo, copos de NGI, estágios e o filtro foram enxaguados com um solvente dispensado volumetricamente As soluções de amostra foram testadas usando um método cromatográfico específico para droga. A fração de partícula fina foi definida usando a soma dos estágios 3 através do filtro. A uniformidade da dose dispensada através do teste de uso foi executada usando uma Aparelho de Amostragem de Uniformidade de Dose, tal como descrito pela USP < 601. Duas atuações foram coletadas e testadas no início, no meio e no final do uso.
[00184] A Figura 14 mostra a uniformidade da dose dispensada para uma co-suspensão de FF, em uma dose alvo de 4, 8 pg por atuação. A Dose dispensada individual por atuação para o início, o meio e o final das atuações estava dentro de ± 25% da dose dispensada média, tal como demonstrado na Figura 14. Exemplo 12
[00185] As composições de MDI de Fumarato de Formoterol foram preparadas de acordo com a presente invenção. O fumarato de formoterol micronizado foi comercialmente obtido e a sua distribuição de tamanho de partícula, medida tal como descrito no Exemplo 1, foi caracterizada por um dw, dso, d∞ ou 0,6, 1,9, e 4,4 pm, respectivamente, e um intervalo de 2,0. As partículas em suspensão usadas foram preparadas de um modo similar àquele descrito no Exemplo 1. A manufatura do MDI foi efetuada tal como descrito no Exemplo 11.
[00186] O desempenho do aerossol foi avaliado de acordo com a USP <601 >. Um Next Generation Impaction (NGI), operado em uma taxa de fluxo de 30 L/minuto, foi usado para a determinação da distribuição de tamanho de partícula. Os cartuchos de amostra foram vedados em um atuador com duas atuações de rejeito e com duas atuações de base de rejeito adicionais. Cinco atuações foram coletadas no NGI com um gargalo USP conectado. A válvula, o atuador, o gargalo, copos de NGI, estágios, e o filtro foram enxaguados com solvente dispensado volumetricamente. As soluções de amostra foram testadas usando um método cromatográfico específico para droga. A fração de partícula fina foi definida suansao a soma dos estágios 3 através do filtro. A distribuição de partícula aerodinâmica de uma formulação de co-suspensão de FF foi avaliada após a manufatura e após três meses de armazenamento a 25°C e a 75% de RH (cartuchos desprotegidos) e a 40°C e 75% de RH (cartuchos protegidos envolvidos em uma bolsa de folha de alumínio). As distribuições de tamanho de partícula aerodinâmicas apresentadas na Figura 15 demonstram que as composições descritas exibiram características de estabilidade desejáveis, até mesmo em condições aceleradas. Exemplo 13
[00187] A estabilidade química de fumarato de formoterol (FF) incluída em uma formulação de co-suspensão preparada de acordo com o Exemplo 11 foi avaliada. Os cartuchos de MDI de FF contendo HFA 134a, foram envolvidos com uma bolsa de folha de alumínio e armazenados a 25°C e 60% de umidade relativa e a 40°C e 75% de umidade relativa durante trinta e seis meses, respectivamente. Do mesmo modo, os cartuchos de MDI de FF contendo HFA 227ea foram envolvidos com uma bolsa de folha de alumínio e armazenados a 25°C e 60% de umidade relativa, e a 40°C e 75% de umidade relativa, durante seis meses. A quantidade de impureza F, um produto de degradação característico de FF, e de impurezas totais, foram determinados através de um ensaio de HPLC de fase reversa, como se segue: cada cartucho é resfriado, aberto com corte, e então os conteúdos da lata são transferidos a um tubo centrífugo; os conteúdos foram dissolvidos em um solvente orgânico, seguido pela adição de um solvente aquoso para precipitar o excipiente DSPC a partir da solução; a solução foi centrifugada de um modo a produzir uma solução de sobrenadante clara; e cada solução de amostra foi analisada usando uma coluna C18, 4,6 x 150 mm e 3,0 pm de tamanho de partícula. A temperatura da coluna foi mantida em 30°C. O volume de injeção foi de 20 pl, e a taxa de fluxo foi ajustada em 1 ml/minuto e detectada pela determinação de absorção de UV a 214 nm. Foi usado um gradiente misturando o tampão de fosfato aquosa de pH de 3,1 e acetonitrila, 17% de acetonitrila nos primeiros 27 minutos, e então 50% de acetonitrila durante 30 segundo, seguido por 6,5 minutos em 75% de acetonitrila e 17% de acetonitrila durante 8 minutos. As impurezas foram relatadas como o percentual de área da área de pico de formoterol (corrigida para fatores de resposta relativos, quando disponíveis). Como mostrado na Figura 16 (ou Tabela 9 e 10), uma co-suspensão, preparada usando partículas do agente ativo FF suspensas em HFA 134a com partículas em suspensão permaneceu quimicamente estável, durante 18 meses, em uma temperatura de 25°C e 60% de umidade relativa, em contraste com uma formulação de formoterol, co-suspensa, seca por pulverização, demonstrando uma taxa de degradação mais rápida sob as mesmas condições de armazenamento. Do mesmo modo, as partículas de agente ativo FF cristalinas formaram uma co-suspensão quimicamente estável em HFA 227a, tal como mostrado na Tabela 11. Tabela 9: Estabilidade Química das partículas em Suspensão de FF Secas Por Pulverização em MDI de FF Contendo HFA 134a a 25°C/60% RH, Envolvidas em Bolsas de Folha de Alumínio
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Tabela 10: Estabilidade Química de FF Cristalino Co-suspenso com as Partículas em Suspensão em MDI de FF Contendo HFA 134a a 25°C/60% RH, Envolvidas em Bolsas de Folha de Alumínio Tempo (meses) 0 1 2 3 6 10 13 Impurezas F (%) 0,05% 0,08% 0,08% 0,14% 0,06% 0,22% 0,35% Impurezas totais (%) 0,44% 0,32% 0,32% 0,37% 0,18% 0,45% 0,64% a 40°C/75% RH, Envolvidas em Bolsas de Folha de Alumínio 6 Tempo (meses) 0 1 2 3 Impureza (F) 0,05% 0,11% 0,31% 1,18% 1,74% Impurezas Totais (%) 0,44% 0,41% 0,75% 1,58% 2,54% Tabela 11: Estabilidade Química de FF Cristalino Co-suspenso com partículas em Suspensão em MDI de FF Contendo HFA 227a a 25°C/60% RH, Envolvidas em Bolsas de Folha de Alumínio. Tempo (meses) 0 1 2 3 6 Impureza (F) 0,04 0,06 0,07 0,13 0,05 Impurezas Totais (%) 0,4 0,3 0,3 0,4 0,1 a 40°C/75% RH, Envolvidas em bolsas de folha de alumínio Tempo (meses) 0 1 2 3 6 Impureza (F) 0,04 0,08 0,18 0,80 1,14 Impurezas Totais (%) 0,40 0,39 0,53 1,13 1,56 Exemplo 14
[00188] O diidrato de fumarato de formoterol micronizado (FF) (Inke, S.A., Barcelona, Espanha), usado no presente exemplo, possuía uma distribuição de tamanho de partícula através de difração a laser de 50%, em volume, das partículas micronizadas, exibindo um diâmetro óptico menor do que 1,9 pm, 90%, em volume, exibiu um diâmetro óptico menor do que 4, 1 pm. Quatro bateladas de partículas em suspensão foram manufaturadas através de secagem por pulverização, tal como descrito no Exemplo 1. Todas as quatro bateladas foram secas por pulverização a partir de uma solução aquosa; os parâmetros de secagem por pulverização e concentração da solução são fornecidos na Tabela 12. Tabela 12: Configurações de partículas em suspensão usadas no Exemplo 14
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[00189] A distribuição de tamanho de partícula das partículas em suspensão foi determinada através de difração a laser. O diâmetro óptico mediano em volume (VMD) e a desvio padrão geométrico (GSD) são fornecidos na Tabela 12.
[00190] As micrografias eletrônicas das partículas em suspensão apresentaram uma variedade de morfologias, e são apresentadas na Figura 17 à Figura 20, a Figura 17 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de trealose, a Figura 18 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de HP-βciclodextrina, a Figura 19 procendo um micrografia de partículas em suspensão de Ficoll MP 70, e a Figura 20 provendo uma micrografia de partículas em suspensão de inulina. As partículas de trealose parecem ser esféricas, com uma superfície lisa. As partículas de HP-β-ciclodextrina apresentam um enrugamento extensivo da superfície, sugerindo um exterior parcialmente deformado, com um núcleo oco. O Ficol MP 70 e as partículas de inulina exibirem alguma rugosidade superficial e são, de um modo geral, esféricas.
[00191] Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem de 0,9 mg das partículas de agente ativo FF micronizado e 60 mg de partículas em suspensão no interior de frascos de vidro com 15 ml de volume. O FF foi combinado com cada tipo das quatro espécies de partículas em suspensão da Tabela 12. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 50 pl (Valois DF 31/50 RCU, Les Vaudreil, France) e carregados com 10 ml de propelente HFA 134a ( Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 0 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura, durante 30 minutos. Inaladores adicionais contendo apenas as partículas em suspensão e apenas as partículas de agente ativo foram carregados como um controle para cada configuração.
[00192] O FF cristalino possui uma densidade maior do que o propelente 134a em temperatura ambiente, assim como todas as quatro espécies de partículas em suspensão no presente exemplo. Consequentemente, tanto FF como as partículas em suspensão foram depositados no fundo dos inaladores em temperatura ambiente. De um modo a testar estes inaladores quando às interações de partícula do agente em suspensão ativo indicando uma co-suspensão, os inaladores foram imersos em um banho de etanol a < - 10°C ( resultando em uma densidade de propelente aumentada ) e deixados para o equilíbrio durante um mínimo de 30 minutos. Nesta temperatura, as partículas de agente ativo FF são menos densas do que o propelente e, consequentemente, ficam cremosas no topo do volume de propelente, ao mesmo tempo em que as quatro espécies de partículas de agente em suspensão permanecem depositadas no fundo do volume de propelente.
[00193] As configurações testadas e os resultados das observações são apresentados na Tabela 13 As partículas de agente ativo FF isoladamente formaram uma camada cremosa no topo do volume de propelente, e as partículas de trealose, HP-β-ciclodextrrina, inulina, e Ficol PM70 isoladamente foram todas depositadas no fundo do frasco de vidro. As partículas de agente ativo FF em combinação com as partículas em suspensão de trealose formaram uma camada de sedimento única, sem partículas cremosas ou flutuantes no propelente, indicando que as partículas de FF interagem com as partículas em suspensão de trealose, e uma co-suspensão é formada. No caso de partículas de FF em combinação com partículas em suspensão de HP-β-ciclodextrina, alguma turbidez estava presente no propelente, similar àquela observada no frasco de controle apenas com partículas em suspensão. De um modo adicional, alguns flocos flutuantes foram observados, os quais podem ter sido partículas de FF; no entanto, tais flocos responderam por uma pequena quantidade de massa sólida em relação ao frasco de controle, indicando que algumas, se não todas as partículas de FF, estavam interagindo com as partículas do agente de suspensão. As partículas de FF em combinação com as partículas em suspensão de inulina formaram uma camada de sedimento único, indicando que uma co-suspensão foi formada. Embora alguma turbidez estivesse presente nesta configuração, uma turvação similar foi observada no frasco de controle apenas com inulina. As partículas de agente ativo FF em combinação com as partículas em suspensão de Ficoll PM70 formaram uma camada de sedimento no fundo do frasco, indicando que uma co- suspensão havia sido formada. Embora alguma turbidez e flocos flutuantes tenham sido observados nesta configuração, uma turbidez similar e frequência de flocos foram observadas nesta configuração, e uma turbidez similar e frequência de flocos foram observadas no frasco de controle apenas com Ficoll. Tabela 13: Sumário das condições testadas e resultados das observações
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 Exemplo 15
[00194] Composições de co-suspensão incluindo glicopirrolato (GP) e partículas de agente ativo fumarato de formoterol (FF) foram produzidas e MDIs incorporando as composições em co-suspensão foram preparados. As composições em co-suspensão produziram GP e as partículas de agente ativo FF. O GP e o material de FF foram supridos, como um material cristalino, micronizado, com uma distribuição de tamanho de partícula tal como mostrada na Tabela 14.
[00195] As partículas em suspensão foram manufaturas através de uma emulsão seca por pulverização em uma concentração de material de alimentação de 80- mg/ml, com uma composição de 93,44% de DSPC (1,2- Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) e 6,56% de cloreto de cálcio anidro (equivalente a uma razão de DSPC:CaCl2 a 2:1). Durante a preparação da emulsão, DSPC e CaCh foram dispersados com um misturador de alto cisalhamento a 8000 - 10000 rpm, em um vaso contendo água aquecida (80 ± 3°C, com PFOB sendo adicionado lentamente durante o processo. A emulsão foi então processada com 6 passes em um homogeneizador de alta pressão (10.000 - 25. 000 psi) (6.900 KPa - 17.250 KPa). A emulsão foi então seca por pulverização por meio de um aparelho de secagem equipado com um bocal atomizador de 0,42" (1,07 cm) com um fluxo de gás atomizador ajustado de 18 SCFM. A taxa de fluxo de gás de secagem foi ajustada para 72 SCFM com uma temperatura de admissão de 135°C, temperatura de saída de 70°C, e uma taxa de fluxo de emulsão de 58 ml/minuto.
[00196] As co-suspensões foram preparadas primeiramente pela distribuição das quantidades apropriadas de partículas de agente ativo GP e FF e partículas em suspensão ao interior de um vaso de adição de droga (DAV) no interior de uma câmara controlada por umidade (RH < 5%). No presente Exemplo, as partículas em suspensão foram adicionadas em três porções iguais intercalando a adição de GP e de FF após a primeira e a segunda adição, respectivamente. O DAV é então vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e conectado ao vaso de suspensão contendo 12 kg de HFA- 134a (Ineos Fluor, LyndHurst, UK). Uma suspensão foi então formada através da adição de 0,5 - 1 Kg de HFA-134a no interior do DAV, que é então removido a partir do vaso de suspensão e suavemente turbilhonado. A suspensão é então transferida de volta ao vaso de misturação da suspensão e diluído com HFA-134a adicional, de um modo a formar a suspensão final na concentração alvo, com agitação suave durante um período de tempo mínimo, antes da iniciação da carga. A misturação e a recirculação continuam durante todo o processo de carga. Válvulas de 50 pl (Bespak, King's Lynn, UK) são colocadas sobre cartuchos de alumínio revestidos com 14 ml de polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) e então purgadas de ar ou através de um processo de frisamento a vácuo, ou através de um processo de purga de HFA- 134a, seguindo pelo frisamento da válvula. Os cartuchos frisados são então enchidos, através da válvula, com a quantidade apropriada de suspensão, ajustada pelo cilindro dosador. Tabela 14: Distribuições de tamanho de partícula de glicopirrolato de de fumarato de formoterol
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[00197] MDIs contendo as co-suspensões duplas descritas neste Exemplo foram preparados de um modo a conter duas doses diferentes de GP e de FF. De um modo específico, uma primeira corrida de composições de co-suspensão duplas foi preparada de um modo a prover 18 pg por atuação de GP e 4,8 pg por atuação de FF ("baixa dose"), e uma segunda corrida de composições de co- suspensão duplas foi preparada de um modo a prover 6 pg por atuação de GP e 4, 8 pg por atuação de FF ("alta dose"). Em adição às co-suspensões duplas, as co-suspensões incluindo uma única espécie de partícula de agente ativo foram preparadas. Estas composições incluíram ou partículas do agente ativo GP ou partículas do agente ativo FF e foram referidas como a co-suspensões "mono" ou de " monoterapia". As composições de co-suspensão de monoterapia foram preparadas como descrito para as co-suspensões duplas, exceto pelo fato de que elas incluiram apenas uma espécie de partículas de agente ativo (ou GP ou FF). As co-suspensões de monoterapia foram formuladas e os MDIs de monoterapia foram preparados de um modo a prover as seguintes doses dispensadas alvo: 18 pg por atuação de GP, e 0,5, 1,0, 3, 6 ou 4, 8 pg por atuação de FF. As composições e os MDIs provendo 0,5 pg de FF e 1 pg de FF por atuação são referidas como a uma dose " ultra baixa" e foram manufaturadas, de um modo similar, em uma escala de 4 L.
[00198] As distribuições de tamanho aerodinâmicas específicas para a droga foram alcançadas com MDIs contendo as composições de co-suspensão preparadas de acordo com este Exemplo foram determinadas, tal como descrito no Exemplo 1. A proporcionalidade das distribuições de tamanho aerodinâmicas de GP, obtidas a partir de co-suspensões duplas de dose baixa e alta, assim como a equivalência entre as co-suspensões duplas e de monoterapia é demonstrada na Figura 21. Do mesmo modo, a proporcionalidade das distribuições de tamanho aerodinâmicas de FF obtidas a partir das co- suspensões duplas e de monoterapia, incluindo as composições ultrabaixa, baixa e de alta dose, é demonstrada na Figura 22.
[00199] A uniformidade de dose dos MDIs de monoterapia de FF de dose ultrabaixa foi também medida, tal como descrito no Exemplo 1. O DDU para o MDI de FF contendo 0,5 pg por atuação e 1,0 pg por atuação são apresentadas na Figura 23. A uniformidade de dose desejável é alcançada, mesmo em doses ultrabaixas. dispensação Exemplo 16
[00200] Xinafoato de salmeterol micronizado (4-hidróxi-a1-[[[6- (4- fenilbutóxi) hexil]amino]metil]-1,3- benzeno dimetanol, 1-hidróxi-2- naftaleno carboxilato) foi recebido pelo fabricante ( Inke SA, Alemanha) e usado como partículas de agente ativo. A distribuição de tamanho de partícula do xinafoato de salmeterol (SX) foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 2 pm, 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 3,9 pm.
[00201] As partículas em suspensão foram manufaturadas como se segue: 150 mL de uma emulsão de fluorocarbono em água de PFOB ( brometo de perfluorooctila) estabilizada por um fosfolipídeo, foi preparada. 12,3 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3- Fosfocolina), e 1,2 g de cloreto de cálcio foram homogeneizados em 100 ml de água quente (70°C) usando um misturador de alto cisalhamento, 65 ml de PFOB foram adicionados, de um modo lento, durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalemtne homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão ( Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) em pressões de até 140 MPa durante 3 passes.
[00202] A emulsão foi seca por pulverização em nitrogênio, usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão 90°C, temperatura de saída 69°C, taxa de alimentação da emulsão 2, 4 ml/minuto, fluxo de gás total 498 l/minuto. A distribuição de tamanho de partícula das partículas em suspensão, VMD, foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas em suspensão foram menores do que 2,7 pm, e o Desvio Padrão Geométrico da distribuição foi de 2,0. De um modo adicional, a distribuição de tamanho de partícula aerodinâmico das partículas em suspensão foi determinado com um classificador de partículas de tempo de vôo. 50%, em volume, das partículas em suspensão possuíam um diâmetro de partícula aerodinâmico menor do que 1, 6 pm. A grande diferença entre o diâmetro de partícula aerodinâmico e o diâmetro de partícula óptico indica que as partículas em suspensão apresentavam uma baixa densidade de partícula < 0,5 kg/L.
[00203] Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem de 2 mg de partículas de agente ativo SX e 60 mg de partículas em suspensão em cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) com 19 ml de volume. A razão de partícula em suspensão para partícula de substância ativa foi de 30. A dose dispensada alvo com válvulas de 63 pl (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 10 ml de HFA 134a (1, 1,1,2-tetraflurooetano) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitadores em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram equipados com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). Inaladores adicionais para a observação visual da qualidade da suspensão foram preparados usando frascos de vidro de 5 ml, incluindo um comparador carregado apenas com SX micronizado. O desempenho do aerossol foi determinado tal como descrito no Exemplo 1. O MMAD foi de 3,7 pm e a fração de partícula fina foi de 48%. Como os cristais de SX, que formam as partículas de agente ativo e o propelente estavam com uma densidade quase que conjugada a de 15° C - 20°C, a observação visual foi conduzida em frascos de vidro, que foram aquecidos a até 30°C - 35°C em um banho de água. Sob estas condições, as partículas de agente ativo SX formuladas isoladamente foram sedimentadas, de um modo rápido, mas não haviam cristais de SX visíveis no fundo do frasco de co-suspensão.
[00204] As partículas de agente ativo xinafoato de salmeterol micronizado foram co-suspensas através de associação com partículas em suspensão de baixa densidade, que foram formuladas de acordo com a exposição aqui provida. A associação entre os cristais de salmeterol e as partículas em suspensão foi suficientemente forte para superar as forças de flutuação, pois foi observado que a sedimentação dos cristais é inibida. Exemplo 17
[00205] Propionato de fluticasona micronizado (S-(fluorometil) 6a, 9- difluoro-11M 7- diidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4- dieno-17P- carbotioato, 17-propionato) foi recebido conforme micronizado pelo fabricante ( Hovione, FarmaCiencia SA, Loures, Portugal) e usado como partículas de agente ativo. A distribuição de tamanho de partícula do propionate de fluticasona (FP) foi determinada através de difração a laser. 50% em volume das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 2,6 pm, 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 6,6 pm.
[00206] As partículas em suspensão foram do mesmo lote que foi usado no Exemplo 16 e a manufatura e as características das partículas em suspensão são descritas neste.
[00207] Inaladores de dose medida foram preparados tal como descrito no Exemplo 16. O tipo de propelente, os pesos de carga, a razão de partícula em suspensão para partícula de substância ativa, e a dose a partir do atuador alvo para as seis configurações estão relacionadas na Tabela 15. Inaladores adicionais para a observação visual da qualidade da suspensão foram preparados usando frascos de vidro de 15 ml. Dois frascos de vidro de comparação foram enchidos apenas com FP micronizado e apenas em HFA 134a ou HFA 227ea. Tabela 15.Configurações do Exemplo 17 e desempenho do aerossol
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[00208] O desempenho do aerossol foi determinado tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 15. Estas co-suspensões foram produzidas com FP micronizado, que possuía uma distribuição de tamanho de partícula relativamente grossa. O MMAD é comparativamente grande e apresenta uma tendência crescente com o aumento da concentração de FP, mas está ainda em uma faixa, que pode ser usada para a dispensação de droga respiratória. Não foram observadas evidências significativas entre os tipos de propelentes.
[00209] A observação visual das configurações co-suspensas em HFA 134a, 9A, 9C, e 9E, não apresentaram sedimentação de cristais de droga formando as partículas de agente ativo. A suspensão floculou lentamente e formou uma camada cremosa única, homogênea. Em contraste, o FP micronizado em HFA 134a foi sedimentado. O teste para as configurações em HFAea foi conduzido em de 35- 40°C, tal como descrito no Exemplo 16, porque o FP apresenta uma densidade quase conjugada com este propelente em temperatura ambiente. Em temperatura elevada, as partículas de agente ativo de FP micronizado foram sedimentadas em HFA 227ea, mas não foi observada a sedimentação das partículas de agente ativo nas configurações 9B, 9D e 9 F. Os resultados mostram que o propionato de fluticasona forma co-suspensões com as partículas em suspensão em ambos os propelentes testados, quando formulados de acordo com a exposição aqui provida. Exemplo 18
[00210] A formulação de um produto combinado de partículas de agente ativo de xinafoato de salmeterol (SX) e de partículas de agente ativo de propionato de fluticasona em um formato de co-suspensão é descrita. Ambos FP e SX estão presentes no propelente como partículas cristalinas, micronizadas. As duas espécies de partículas de agente ativo micronizadas são co-suspensas com as partículas em suspensão secas por pulverização.
[00211] O propionato de fluticasona e o xinafoato de salmeterol usados foram tais como descrito nos Exemplos 16 e 17, respectivamente.
[00212] As partículas em suspensão foram o mesmo lote que foi usado no Exemplo 16, e a manufatura e as características das partículas em suspensão estão descritas neste.
[00213] Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem das massa alvo de propionato de fluticasona micronizado e de xinafoato de salmeterol e de partículas em suspensão em cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) ( Presspart, Balckburn, UK) com 19 ml de volume. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl ( # BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 10 ml de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador de ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram equipados com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). O desempenho do aerossol foi determinado logo após a manufatura, de acordo com a USP 601, tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados estão relatados abaixo na Tabela 16. Tabela 16:Resultados para uma co-suspensão de Propionato de Fluticasona (FP) e de Xinafoato de Salmeterol (SX) do Exemplo 18.
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*não foi observada tendência.
[00214] Os MMADs de partículas de agente ativo de propionato de fluticasona e de partículas de agente ativo de xinafoato de salmeterol foram aceitáveis e similares ao desempenho do aerossol das respectivas co-suspensões de monoterapia, tal como descrito nos Exemplos 16 e 17, respectivamente. A uniformidade de dose dispensada através do uso foi testada e todas as doses dispensadas estavam dentro de ± 20% da média, em um desvio padrão relativo de 6,1 %.
[00215] A observação visual da co-suspensão foi conduzida em frascos de vidro, tal como descrito no Exemplo 16. Não foi observada sedimentação de partículas de agente ativo. A suspensão floculou lentamente e formou uma camada cremosa única, homogênea. Exemplo 19
[00216] A formulação de um produto combinado de partículas de agente ativo de xinafoato de salmeterol (SX) e de partículas em suspensão de propionato de fluticasona (FP) em um formato de co- suspensão é descrita. O SX está presente no propelente como partículas de agente ativo cristalinas, micronizadas. Ela é co-suspensa com as partículas em suspensão secas por pulverização, que incorporam FP micronizado. Para alcançar este fim, os cristais de FP são suspensos na carga de alimentação usada para manufaturar as partículas em suspensão à base de lipídeo.
[00217] O propionato de fluticasona e o xinafoato de salmeterol usados para formar as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão referidas neste exemplo foram tais como descritas nos Exemplos 16 e 17, respectivamente.
[00218] As partículas em suspensão contendo propionato de fluticasona foram manufaturadas como se segue: 200 ml de uma emulsão de fluorocarbono em água de PFOB estabilizado por um fosfolipídeo foram preparados. 3,3 g do fosfolipídeo (DSPC) e 0,8 g de propionato de fluticasona micronizado foram dispersados e 0,3 g de diidrato de cloreto de cálcio foram dissolvidos em 100 ml de água quente (70°C) usando um misturador de alto cisalhamento, 44 ml de PFOB foram adicionados, de um modo lento, durante a dispersão. Esta emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador sob alta pressão, a 140 MPa, por 3 passes. Homogeneização reduziu o tamanho de partícula dos cristais de FP suspensos. A emulsão foi seca por pulverização em nitrogênio, usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão, 95°C; temperatura de saída, 72°C; taxa de alimentação da emulsão, 2,4 ml/minuto; e fluxo de gás total, 525 L/minuto.
[00219] Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem das massas alvo de partículas de agente ativo de xinafoato de salmeterol micronizado e de partículas em suspensão contento propionato de fluticasona em cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Pressapart, Blackburn, UK) com 19 ml de volume. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl ( # BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e carregados com 0 ml de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após injetar o propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram enchidos com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). O desempenho do aerossol foi determinado logo após a manufatura de acordo com a USP < 601 >, tal como previamente descrito no Exemplo 1. Os resultados estão relacionados abaixo na Tabela 17. Tabela 17: Resultados para uma Co-suspensão de Partículas de Agente Ativo de Xinafoato de Salmeterol (SX) com Partículas em Suspensão Contendo propionato de Fluticasona
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*com uma igeira tendência para cima
[00220] A uniformidade da dose dispensada durante o uso foi testada e todas as doses dispensadas individuais estavam dentro de ± 25% da média, em 9,0% de RSD para FP e 13% de RSD para SX. A observação visual da co-suspensão foi conduzida em frascos de vidro e sem que fosse observada a sedimentação de partículas de agente ativo. Os frascos foram deixados sedimentar durante 24 horas, sem agitação. A suspensão floculou lentamente e formou uma camada cremosa única, homogênea, que não apresentou indicação de separação de SX e de partículas em suspensão. Exemplo 20
[00221] Budesonida, 16, 17-(butilenodis(oxi))-11, 21- diidróxi-, (11- β, 16-α)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona, foi recebido micronizado pelo fabricante (AARTI,. Mumbai, Inida) e usado como partículas de agente ativo. A distribuição de tamanho de partícula do budesonida foi determianda através de difração a laser. 50% em volume das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 1,9 pm, 90% em volume exibiriam um diâmetro óptico menor do que 4,3 pm.
[00222] Furoato de mometasona, 9a, 21- Dicloro-11 β, 17- diidróxi- 16a-metilpregna-1,4- dieno-3,20-diona 17-(1-furoato), foi recebido micronizado pelo fabricante (AARTI, Mumbai, India) e usado como partículas de agente ativo. A distribuição de tamanho de partícula do budesonida foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 1,6 pm, 90%, em volume, exibiriam um diâmetro óptico menor do que 3,5 pm.
[00223] As partículas em suspensão foram manufaturadas tal como descrito no Exemplo 1. A emulsão foi seca por pulverização em nitrogênio usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão 95°C, temperatura de saída, 72°C, taxa de alimentação da emulsão 2,4 ml/minuto, fluxo de gás total, 498 L/minuto.
[00224] Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem das massa alvo de partículas ativas micronizadas e de partículas em suspensão ao interior de frascos de vidro revestidos com 15 ml de volume. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl ( Valois, Les Vaudreil, France) e carregados com 9,2 g de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Neos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram enchidos com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK, 636, Bespak, King's Lynn, UK). O desempenho do aerossol foi avaliado logo após a manufatura de acordo com a USP < 601 >, tal como previamente descrito no Exemplo 1. As concentrações da suspensão foram de 0,8 mg/ml para as partículas do agente ativo budesonida, 1,1 mg/ml de partículas do agente ativo furoato de mometasona, e 6 mg/ml para as partículas em suspensão. A razão de partícula em suspensão para partícula de agente ativo foi de 7,5 para budesonida e de 5,5 para o furoato de mometasona. As doses a partir do atuador objetivas foram de 40 pg de budesonida e de 55 pg para o furoato de mometasona.
[00225] A observação visual das configurações co-suspensas não demonstraram sedimentação das partículas de agente ativo. As suspensões flocularam e formaram uma camada cremosa. Os frascos foram deixados sedimentar durante 16 horas, sem agitação. Não haviam partículas de agente ativo visíveis no fundo dos frascos de co- suspensão. A associação entre as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão foi suficientemente forte para superar as forças de flutuação, pois a sedimentação das partículas de agente ativo foi inibida de um modo bem sucedido. Exemplo 21
[00226] Uma composição de co-suspensão exemplar, tal como aqui descrito foi preparada e avaliada. A composição incluiu uma combinação de agentes ativos de glicopirrolato (GP) e fumarato de formoterol (FP). O GP estava presente no propelente como partículas de agente ativo cristalinas, micronizadas. Ela foi co-suspensa com partículas em suspensão secas por pulverização, que incluíram FP dispostos dentro do material formador das partículas em suspensão. De um modo a alcançar isto, o FP foi dissolvido na carga de alimentação usada para manufaturar as partículas em suspensão à base de lipídeo.
[00227] As partículas do agente ativo GP foram formadas através da micronização de glicopirrolato usando um moinho a jato. A distribuição de tamanho de partículas das partículas do agente ativo glicopirrolato foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas de agente ativo exibiram um diâmetro óptico inferior a 1,7 pm, e 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 3,5 pm.
[00228] As partículas em suspensão contendo FF foram manufaturadas como se segue: 654 ml de uma emulsão de fluorocarbono- em- água de PFOB (brometo de perfluorooctila) estabilizada por um fosfolipídeo foram preparadas: 26,5 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2- diesteroil-sn- glicero-3- fosfocolina), e 2, 4 g de cloreto de cálcio foram homogeneizados em 276 ml de água quente (80°C) usando um misturador de alto cisalhamento; e 142 ml de PFOB foram adicionados lentamente durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão (modelo C3, Avestin, Ottawa, CA), em pressões de até 170 MPa durante 5 passes. 552 mg de FF foram dissolvidos em 273 ml de água quente ( 50°C) e a maior parte da solução foi combinada com a emulsão usando um misturador de alto cisalhamento. A emulsão foi seca por pulverização em nitrogênio, usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão, 95°C; temperatura de saída, 68°C; taxa de alimentação da emulsão, 2,4 ml/minuto; e fluxo de gás total de 498 l/minuto. A fração de massa final do formoterol no pó seco por pulverização foi de 2 %.
[00229] Um segundo lote de partículas em suspensão contendo FF foi manufaturado de um modo similar. A fração de massa de FF no pó seco por pulverização foi de 1% para este lote. Um terceiro lote de partículas em suspensão foi manufaturado sem FF.
[00230] A distribuição de tamanho de partícula das partículas em suspensão (VMD) foi determinada através de difração a laser. Para ambos os lotes de partículas em suspensão contendo FF, 50 %, em volume, foram menores do que 3,5 pm e o Desvio Padrão Geométrico da distribuição foi de 1,7. Para as partículas em suspensão sem FF, 50%, em volume, foram menores do que 3,2 pm e o Desvio Padrão Geométrico da distribuição foi e 1,8.
[00231] Os MDIs foram preparados através da pesagem das massas alvo de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão ao interior de cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) com um volume de 19 ml. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 12,4 g de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. As concentrações da suspensão resultante e da dose dispensada alvo assumindo 20% de deposição do atuador são fornecidas na Tabela 18a para três configurações diferentes (configurações 1A a 1C). Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram enchidos com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). Tabela 18 a:Configurações de co-suspensões combinadas de glicopirrolato- furmato de formoterol do Exemplo 21
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[00232] Os MDIs enchidos foram armazenados com a válvula voltada para baixo em duas diferentes condições: refrigerados a 5°C sem envoltório e em temperatura ambiente controlada a 25°C/60% de umidade relativa com uma folha de envoltório. Os testes de desempenho do aerossol e de uniformidade de dose dispensada foram executados em diferentes pontos de tempo. O desempenho do aerossol foi determinado logo após a manufatura de acordo com a USP < 601. Um Next Generation Impactor (NGI) operado em uma taxa de fluxo de 30 L/minuto foi usado para a determinação da distribuição de tamanho de partícula. Cartuchos de amostra foram assentados em um atuador com duas atuações de rejeito e duas atuações base de rejeito adicionais. Cinco atuações foram coletadas no NGI com um gargalo USP conectado. A válvula, o atuador, o gargalo, os copos de NGI, estágios e filtro foram enxaguados com solventes dispensado volumetricamente. As soluções de amostra foram testadas usando um método cromatográfico específico para droga. A fração de partícula fina foi definida usando a soma dos estágios 3 através do filtro. A uniformidade de dose dispensada através de testes de uso foi efetuada usando um parelho de Amostragem de Uniformidade de Dose, tal como descrito pela USP < 601 >. Os inaladores foram assentados e foi formada a base, tal como acima descrito. Duas atuações foram coletadas e testadas no início, no meio e no final do uso.
[00233] Não foram observadas tendências no desempenho do aerossol ou na uniformidade de dose dispensada ao longo do estudo (3 meses) ou como uma função da temperatura de armazenamento. Deste modo, todos os resultados de teste de desempenho do aerossol foram coletados. A Tabela 18b relacionada o desempenho médio de diferentes configurações. A dose de partícula fina é a soma da massa coletada nos estágios 3 até o filtro do impactador, normalizados pela dose medida. O desempenho de aerossol médio para as três configurações foi equivalente. Tabela 18b. Desempenho de aerossol médio para a combinação de co-suspensões no Exemplo 21.
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[00234] A uniformidade de conteúdo de dose foi testada ao longo da vida útil do cartucho para ambas as substâncias ativas do produto combinado. As Figuras 24 e 26 mostram a dose a partir do atuador para a configuração 1 A e 1 B, respectivamente, normalizadas pelas doses medidas eficazes do cartucho. Assumindo uma deposição do atuador de 20%, as doses a partir do atuador alvo para as substâncias ativas foram de 80%. As doses de FF e de GP individuais são representadas por pontos e triângulos, respectivamente. A linha contínua denota a média das doses de formoterol e a linha quebrada denota a média das doses de glicopirrolato. As Figuras 25 e 27 mostram a razão das doses a partir do atuador normalizadas para a configuração 1 A e 1 B, respectivamente. O resultado indica que a razão da dose permaneceu constante através da vida útil do cartucho. Além disso, a variabilidade da razão de dose é muito mais baixa do que aquela das doses individuais, indicando que uma co-suspensão com uma razão de veículo para substância ativa consistente foi formada e mantida através da vida útil do recipiente.
[00235] Os resultados mostram que, quando formuladas de acordo com a exposição aqui provida, co-suspensões de produto combinadas são formadas com partículas em suspensão contendo um dos ingredientes farmacêuticos ativos, neste caso, FF. Exemplo 22
[00236] Os MDIs contendo FF e GP foram preparados para prover doses dispensadas alvo de 2,4 e 18 pg por atuação de FF e de GP, respectivamente. O agente ativo GP foi micronizado e possuída um dw, dso e d∞ e um intervalor de 0,6, 1,7, 3,6 e 1,9 pm, respectivamente, conforme medido por difração a laser, tal como descrito no Exemplo 21. O FF foi incorporado nas partículas em suspensão secas por pulverização e preparado como descrito no Exemplo 21, com uma composição de 2 % de FF, 91, 5% de DSPC e 6, 5% de CaCI_2. Os MDIs de GP, FF e GP + FF foram preparados através da pesagem das massas alvo de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão em cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackcurn, UK) com um volume de 19 ml. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 50 pl (# BK 357, Bespal, King's Lynn, IK) e enchidos com 10, 2 g de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram carregados com atuadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK).
[00237] As características de distribuição e de estabilidade a longo termo destas composições de MDI foram determinadas. De um modo particular, a distribuição do tamanho de partícula do aerossol e das características de dose dispensada de tais composições foram avaliadas de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 21, e sob várias condições e, em alguns casos, durante períodos de tempo que se estendem a até 12 meses. Por exemplo, tal como é mostrado na Figura 28, a uniformidade de dose dispensada provida pelas composições preparadas de acordo com o Exemplo 21 foi substancialmente conservada, mesmo após um período de armazenamento de 12 meses de tais composições a 5°C, ou após 4,5 meses a 25°C e a 60% de umidade relativa (RH) para amostras armazenadas no interior de bolsas de folha de alumínio, de um modo a minimizar o ingresso de água ao interior do cartucho de MDI ( isto é, "armazenamento protegido").
[00238] O desempenho de aerossol de tais composições foi também avaliado ao longo de condições de armazenamento desprotegidas, estendendo-se a até 12 meses, e sob condições de armazenamento protegidas, estendendo-se a até 6 meses. Tal como é mostrado na Figura 29, as distribuições de tamanho de partículas de GP e de FF providas por esta composição de co-suspensão foram substancialmente conservadas após 12 meses de armazenamento protegido a 5°C e seis meses de condições de armazenamento desprotegido a 25°C e a 60% de umidade relativa. Tal como apresentado na Figura 30, mesmo sob condições de estresse (40°C, 75% de umidade relativa), as composições não apresentaram degradação observável na distribuição de tamanho de partícula do GP e de FF dispensados a partir de inaladores de dose medida, após seis meses.
[00239] Como pode ser observado na Figura 31, o desempenho de aerossol da composição de co-suspensão combinada, que inclui tanto o agente ativo GP, como FF, não foi diferente do desempenho de aerossol alcançado por uma composição de suspensão, que inclui apenas o FF ou por uma composição de co-suspensão contendo apenas o GP, demonstrando que as propriedades do aerossol dos agentes ativos individuais são substancialmente as mesmas, quando alcançadas a partir de um componente único ou de co-suspensões combinadas duplas. Exemplo 23
[00240] Uma composição de co-suspensão dupla exemplar, de acordo com a presente descrição, foi produzida e inaladores de dose medida, que incorporam a composição, foram preparados. A composição incluiu uma combinação de glicopirrolato (GP) e de fumarato de formoterol (FF), cada qual sendo provido como um material cristalino, micronizado. Um MDI de co-suspensão cristalina combinada foi manufaturado através de carga de suspensão semi- automatizada. A co-suspensão dupla consistiu de uma combinação de dois ingredientes farmacêuticos ativos microcristalinos (também referidos como "APIs"ou "API"no singular), GP e FF, co-suspensos com partículas em suspensão no propelente HFA 134a. A co- suspensão dupla foi formulada de um modo a prover uma dose dispensada de 18 pg de GP por atuação e 4, 8 pg de FF por atuação. Na preparação de composições de co suspensão duplas, em certas composições, o material de API de FF usado foi denotado como "grosso", enquanto que em outras composições, o material de API de FF foi denotado como "fino". Sejam as composições de co-suspensão incorporadas de FF grosso ou fino, as composições foram formuladas de um modo a prover uma dose de FF dispensada de 4, 8 pg por atuação. As características de tamanho de partícula para os materiais de FF grosso, FF fino e de API de GP usados na formulação das composições de co-suspensão descritas neste Exemplo são detalhadas na Tabela 19. Em adição às composições de co- suspensão duplas, uma composição de co-suspensão de monoterapia, que incorpora apenas o material de agente ativo de FF, foi formulada. A co-suspensão de monoterapia de FF utilizou o API de FF grosso. Um MDI de monoterapia foi manufaturado usando uma tal co- suspensão de monoterapia de FF, e o MDI de monoterapia de FF foi formulado e manufaturado de um modo a prover uma dose dispensada de 4,8 pg de FF por atuação.
[00241] As partículas em suspensão foram manufaturadas através de uma emulsão seca por pulverização, em uma concentração de material de alimentação de 80 mg/ml, com uma composição de 93,44 % de DSPC (1,2-Diestearoil-sn- Glicero-3-Fosfocolina) e 6, 56% de cloreto de cálcio anidro (equivalente a uma razão de 2: 1 de DSPC: CaCh mol/mol). Durante a preparação da emulsão, DSPC e CaCh foram dispersados com um misturador de alto cisalhamento a de 8000 - 10 000 rpm, em um vaso contendo água aquecida (80 ± 3°C), com PFOB sendo adicionado, de um modo lento, durante o processo. A emulsão foi então processada com 6 passes em um homogeneizador de alta pressão (10 000 - 25 000 psi) (6900- 17 250 KPa). A emulsão foi então seca por pulverização com um secor por pulverização, equipado com um bocal de atomizador de 0, 42" (1,07 cm), com um fluxo de gás do atomizador ajustado para 18 SCFM. A taxa de fluxo do gás de secagem foi ajustada para 72 SCFM com uma temperatura de entrada de 135°C, temperatura de saída de 70°C, e uma taxa de fluxo de emulsão de 58 ml/minuto.
[00242] Para a manufatura do MDI, um vaso de adição de droga (DAV) foi preparado através da carga da suspensão do modo que se segue: primeiramente, adição da quantidade de partículas em suspensão, a seguir carga dos materiais microcristalinos, e finalmente adição da metade remanescente de partículas em suspensão ao topo. Os materiais foram adicionados ao vaso em um ambiente de umidade controlada de < 10% de umidade ambiente. O DAV foi então conectado a um vaso de suspensão de 4 L e varrido com o propelente HFA 134a e então suavemente misturado, de um modo a formar uma suspensão. A suspensão é então transferida de volta ao vaso de misturação da suspensão e diluída com HFA- 134a adicional, de um modo a formar a suspensão final em uma concentração alvo, com agitação suave com um propulsor. A temperatura no interior do vaso foi mantida em de 21- 23°C durante toda a produção da batelada. Após a recirculação durante 30 minutos, a suspensão foi enchida em cartuchos de alumínio revestidos com 14 ml de polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Balckburn, UK) através de válvulas de 50 pl (Bespak, King's Lynn, UK). Os cartuchos de amostra foram selecionados de um modo aleatório para a a análise de cartucho total, de um modo a assegurar as quantidades de formulação corretas. O diâmetro óptico e a distribuição de tamanho de partícula de dois lotes de partículas de formoterol micronizadas foi determinado através de difração a laser, tal como descrito no Exemplo 1. A Tabela 19 relaciona os valores de dw, dso e dgo para os diferentes lotes de material micronizado usado. Dw, dso e dgo denotam o tamanho de partícula, no qual a distribuição de volume cumulativa relacionada pelo instrumento de dimensionamento de partícula alcança 10%, 50% e 90%, respectivamente.
[00243] As distribuições de tamanho de partícula providas por ambas as formulações duplas preparadas de acordo com este Exemplo foram comparadas com a distribuição de tamanho de partícula provida por composições de co-suspensão, preparadas de acordo com o Exemplo 21. Os resultados desta comparação são providos na Tabela 20, em que "% de FPF de FF" e % de FPF de GP" representam a massa de partículas finas do agente ativo especificado nos estágios 3 através do filtro de um NGI, divididos pela massa do atuador, e multiplicados por 100. Tabela 19: Distribuições de tamanho de partícula para o Fumarato de Formoterol e para o Glicopirrolato usados para preparar as Co- Suspensões Duplas.
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Tabela 20:Distribuições de tamanho de Partícula para Co- Suspensões de GP/FF Exemplares, Diferentes
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[00244] O desempenho de aerosso das composições de co- suspensão duplas, preparadas de acordo com este Exemplo, foi avaliado e comparado à composição de co-suspensão preparada de acordo com o Exemplo 21, o desempenho do aerossol sendo determinado de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados de tais comparações são providos da Figura 32 à Figura 34. Como facilmente apreciado por referência a estas figuras, independentemente de se o material de formoterol cristalino usado no provimento da co-suspensão dupla era fino ou grosso, as distribuições de tamanho de partícula de FF e de GP para as composições de co-suspensão dupla foram substancialmente as mesmas que aquelas alcançadas pela composição de co-suspensão, preparada de acordo com o Exemplo 21, em que o FF é incorporado nas partículas em suspensão através de secagem por pulverização.
[00245] De um modo adicional, a uniformidade de dose dispensada para GP e FF, provida pelas composições de co-suspensão dupla, tal como provido neste Exemplo, foi determinada de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados desta avaliação são ilustrados na Figura 35. As formulações de co-suspensão dupla forneceram características de DDU desejáveis para ambos GP e FF, pois todas as atuações distribuíram a dose esperada dentro de ± 25% da média. Exemplo 24
[00246] As composições de co-suspensão duplas foram preparadas com as partículas em suspensão incluindo ou o furoato de mometasona (MF) ou budesonida (BD) e foram preparados MDIs incorporando a composição. A composição de co-suspensão tripla incluiu uma combinação de partículas de agente ativo de glicopirrolato cristalino (GP) e de fumarato de formoterol, co-suspensas incluindo ou MF ou BD. Cada um dos APIs foi provido como um material cristalino, micronizado.
[00247] As partículas em suspensão contendo 50% (p/p) ou de BD ou de MF foram manufaturadas como se segue: homogenização em alto cisalhamento de uma dispersão contendo 2, 8 g de DSPC (1,2- Diestearoil- sn- Glicero-3-Fosfocolina), e 0, 26 g de cloreto de cálcio em 400 ml de água quente ( 75°C) usando um misturador de alto cisalhamento foi efetuada enquanto 56, 6 g de PFPB foram adicionados,d e um modo lento. MF ou BD micronizado (em uma proporção em peso de 1:1 para DSPC) foi adicionado à emulsão grossa resultante, que foi adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA), em pressões de até 170 MPa por 3 a 5 passes. A emulsão foi seca por pulverização usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão 90-95°C; temperatura de saída 95-72°C; taxa de alimentação da emulsão, 2- 8 ml/minuto; fluxo de nitrogênio seco total 525 - 850 L/minuto. A distribuição do tamanho de partícula dos pós resultantes foi determinada através de difração a laser, 50%, em volume, das partículas em suspensão sendo menor do que 1,8 pm, o intervalo da distribuição sendo de 1,6 pm.
[00248] Cartuchos de MDI contendo ou 50% (p/p) de partículas em suspensão contendo MF ou BD foram preparados, objetivando 50 ou 100 pg por atuação de MF ou de BD, respectivamente. Os inaladores de dose medida foram preparados através da pesagem das massas alvo de partículas em suspensão contendo o agente ativo e em alguns casos partículas em suspensão adicionais, de um modo a que seja alcançada uma concentração de suspensão total de 5,5 mg/ml, ao interior de cartuchos de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK), com um volume de 14 ml. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 50 pl (Bespak, King's Lynn, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressâo através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, os cartuchos foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. Os cartuchos foram enchidos com atuadores de polipropileno, com um orifício de 0,3 mm (Bespak, King's Lynn, UK).
[00249] As distribuições de tamanho de partícula dos MDIs acima foram determinadas de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1, e os resultados são apresentados na Tabela 21. Uma série comparável de cartuchos contendo partículas em suspensão contendo MF ou BD em combinação com partículas de agente ativo de GP e de FF. Foram produzidos. Suficiente material de API de GP e de FF micronizado foi adicionado a tais cartuchos, em quantidades suficientes para prover as doses dispensadas alvo de 36 pg por atuação e de 6 pg por atuação de Gp e de FF, respectivamente. Em alguns casos, as partículas em suspensão adicionais, preparadas como descrito no Exemplo 1, foram adicionadas para que fosse alcançada uma concentração de suspensão total de 5,5 mg/ml.
[00250] As distribuições de tamanho de partícula de aerossol dos Mdis da co-suspensão tripla acima foram determinadas de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1, os resultados sendo apresentados na Tabela 22. A comparação dos resultados na Tabela 21 e na Tabela 22 demonstra que o diâmetro aerodinâmico médio de massa do corticosteróide nas suspensões de componente único è equivalente àquele obtido nas composições de combinação tripla. Tal como foi verdadeiro nas composições de co-suspensão contendo uma combinação de dois agentes ativos diferentes, as composições de co- suspensão tripla, preparadas de acordo com a presente descrição, evitaram um efeito combinado. De um modo adicional, as frações de partículas finas dos agentes ativos microcristalinos são substancialmente independentes do tipo de corticosteróide em composições de monoterapia ou de combinação tripla, apesar de que as doses por atuação de MF ou de BD sejam substancialmente diferentes. Tabela 21: MDIs de Suspensão em um propelente HFA 134a contendo partículas em suspensão de corticosteróide. Propriedades do aerossol, diâmetro aerodinâmico de massa e fração de partícula fina determinados pela impacto de cascata específico para droga.
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Tabela 22: MDIs de suspensão combinada tripla em propelente HFA 134a, incluindo corticosteróide contendo partículas em suspensão (Furoato de Mometasona ou Budesonida), um LAMA (Glicopirrolato) e um LABA (Fumarato de Formoterol). Diâmetro aerodinâmico médio de massa e fração de partícula fina determinados através de impacto de cascata específico para droga.
Figure img0030
Exemplo 25
[00251] Os inaladores de dose medida contendo uma composição de co-suspensão tripla foram preparados de acordo com a presente descrição. A composição incluiu uma combinação de partículas de agente ativo glicopirrolato (GP), fumarato de formoterol (FF) e furoato de mometasona (MD), cada qual sendo provido como um material de API cristalino, micronizado.
[00252] Um MDI em co-suspensão tripla foi manufaturado através de carga de uma suspensão semi- automatizada. A co-suspensão tripla consistia de uma combinação de três ingredientes farmacêuticos ativos microcristalinos, que formam três especíces diferentes de partículas de agente ativo: MF (corticosteróide); GP (LAMA) e FF (LABA). Estas três espécies diferentes de partículas de agente ativo foram co-suspensas com partícula em suspensão no propelente HFA 134a. A co-suspensão tripla foi formulada com os objetivos de dose dispensada que se seguem: 50 pg por atuação de MF; 36 pg por atuação de GP; e 4, 8 pg por atuação de FF. Em adição à co- suspensão tripla, uma co-suspensão de monoterapia incluindo apenas MF foi produzida. A co-suspensão de MF de monoterapia incluiu partículas do agente ativo MF, co-suspensas com o propelente com partículas em suspensão, tal como descrito neste Exemplo, e foi formulada de um modo a prover uma dose dispensada alvo de 50 pg por atuação de MF.
[00253] As partículas em suspensão foram manufaturas através de emulsão seca por pulverização, em uma concentração de material de alimentação de 80 mg/ml, com uma composição de 93, 44% de DSPC (1,2- Diestearoil-sn- Glicero-3-Fosfocolina) e 6,56% de cloreto de cálcio anidro (equivalente a uma razão de 2:1 de DSPC; CaCh mol/mol). Durante a preparação da emulsão, DSPC e CaCh foram dispersados em um misturador de alto cisalhamento a 8000 - 10 000 rpm, em um vaso contendo água aquecida ( 80 ± 3 °C) com PFOB sendo adicionado, de um modo lento, durante o processo. A emulsão foi então processada com 5 passes em um homogenizador de alta pressão (6900- 17250 KPa). A emulsão foi então seca por pulverização com um secor por pulverização equipado com um bocal atomizador de 0,42" (1,07 cm) com um fluxo de gás de atomizador ajustado de 18 SCFM. O taxa de fluxo de gás de secagem foi ajustada para 72 SCFM com uma temperatura de admissão de 135°C, temperatura de saída de 70°C, e uma taxa de fluxo de emulsão de 58 ml/minuto.
[00254] Para a manufatura do MDI, um vaso de adição de droga (DAV) foi usado para a carga da suspensão, do modo que se segue: primeiramente, adição de metade da quantidade de partículas em suspensão, a seguir a carga de materiais microcristalinos, e finalmente a adição da metade remanescente das partículas em suspensão ao topo. Os materiais foram adicionados ao vaso em um ambiente de umidade controlada de < 10% de umidade ambiente. O DAV foi então conectado a um vaso de suspensão de 4 L e varrido com o propelente HFA 124a, e então misturador com uma barra de agitação magnética. A temperatura no interior do vaso foi mantida em de 21-23°C, ao longo de toda a produção da batelada. Após a recirculação da batelada durante 30 minutos, os cartuchos foram enchidos com a mistura da suspensão através de válvulas EPDM de 50 pl. Os cartuchos de amostra foram selecionados, de um modo aleatório para a Análise de Cartucho Total, de um modo a assegurar as quantidades de formulação corretas. A batelada de MDI de co- suspensão tripla recém manufaturada foi então colocada em uma semana de quarentena, antes da análise do desempenho do produto inicial. O MDI apenas de furoato de mometasona foi manufaturado através da carga da suspensão, do mesmo modo. Cartuchos de alumínio revestidos com o polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) com 14 ml de volume. Os cartuchos foram vedados por frisamento com válvulas de 50 pl (Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 10 ml de HFA 134a (1, 1, 1, 2- tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Os cartuchos foram equipados com atuadores de polipropileno, com um orifício de 0,3 mm (Bespak, King's Lynn, UK).
[00255] A distribuição de tamanho de partícula primária de todos os APIs microcristalinos foi determinada através de difração a laser, tal como descrito no Exemplo 1, e os resultados são mostrados na Tabela 23. A distribuição de tamanho de partícula aerodinâmica e o diâmetro aerodinâmico médio da massa de todos os componentes mediante a atuação dos MDIs da suspensão foram determinados através de impacto de cascata específico para droga de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1, e são mostrados na Tabela 24. Tabela 23: Co-suspensão microcristalina tripla em MDI de propelente HFA 134a. Distribuição de tamanho de partícula primário determinada através de difração a laser (Sympatec).
Figure img0031
Tabela 24: MDIs de co-suspensão tripla em propelente HFA 134a contendo Corticosteróide microcristalino (Furoato de Mometasona), LABA (Fumarato de Formoterol) e um LAMA (Glicopirrolato). Propriedades do aerossol, diâmetro aerodinâmico médio de massa e fração de partícula fina foram determinados através de impacto de cascata específico para droga (NGI).
Figure img0032
[00256] A uniformidade de dose dispensada e o desempenho do aerossol alcançados pelas co-suspensões triplas, preparadas de acordo com este Exemplo, foram avaliados de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1. A Figura 36 ilustra o DDU de GP, FF e MF, alcançados a partir de dois cartuchos contendo apenas MF e de dois cartuchos contendo MF, GP e FF, preparados de acordo com este Exemplo. O DDU de MF distribuído a partir da configuração de monoterapia é equivalente àquele alcançado com a composição de co-suspensão tripla. As distribuições de tamanho de partícula de aerossol, alcançadas para FF e para GP a partir da composição de co-suspensão tripla deste Exemplo, foram comparadas àquelas alcançadas a partir de uma co-suspensão contendo dois agentes ativos, FF e GP, preparados de acordo com o Exemplo 15. A distribuição de tamanho de partícula aerodinâmico de FF e de GP são equivalentes, seja dispensados a partir das composições contendo dois agentes ativos ou três agentes ativos, tal como mostrado nas Figuras 37 e 38, respectivamente, e deste modo as composições de co-suspensão tripla, preparadas de acordo com a presente descrição, evitaram um efeito combinado. Exemplo 26
[00257] Composições de co-suspensão tripla exemplares, de acordo com a presente descrição, foram produzidas e os inaladores de dose medida incorporados na composição foram preparados. As co- suspensões triplas incluíram os agentes ativos glicopirrolato (GP) ou brometo de tiotrópio (TB) em combinação com fumarato de formoterol (FF) e furoato de mometasona (MF), cada API sendo usado como um material cristalino, micronizado.
[00258] Duas bateladas de MDI de suspensões separadas, contendo os três ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), um corticosteróide, um LAMA e um LABA foram preparadas. Os APIs foram providos como materiais microcristalinos, que serviram como as partículas de agente ativo co-suspensas com partículas em suspensão, preparadas como aqui descrito. As composições de co- suspensão triplas, preparadas como descrito neste Exemplo, foram preparadas pela adição das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão a um propelente HFA 134a.
[00259] A co-suspensão tripla contendo glicopirrolato (GFM Triplo) foi formulada de um modo a fornecer 40 pg por atuação de MF; 13 pg por atuação de GP; e 4, 8 pg por atuação de FF. As partículas de agente ativo foram co-suspensas com partículas em suspensão, manufaturadas suando uma emulsão composto da 93, 46% de DSPC (1,2- Diestearoil-sn- Glicero-3-Fosfocolina) e 6,54% de cloreto de cálcio anidro, seco por pulverização com 780 mg/ml de concentração de alimentação. A razão molar de DSPC: CaClz das partículas em suspensão foi de 2:1. As partículas em suspensão foram combinadas com as partículas de agente ativo em um propelente para uma concentração de partículas em suspensão alvo na formulação de 6 mg/ml. Os tamanhos de partícula primários das partículas de agente ativo microcristalinas, determinadas por medições de difração a laser Sympatec como descrito no Exemplo 1, são exibidos abaixo na Tabela 25.
[00260] A co-suspensão tripla contendo brometo de tiotrópio (TFM Triplo) foi preparada usando o brometo de tiotrópio anidro (TB). A co- suspensão de TFM Triplo foi formulada, de um modo a fornecer 50 pg por atuação de MF; 9 pg por atuação de TB; e 4, 8 pg por atuação de FF. As partículas em suspensão foram preparadas tal como descrito em relação à co-suspensão de GFM Triplo, e as partículas de agente ativo foram co-suspensas com as partículas em suspensão em uma concentração de partículas em suspensão alvo de 6 mg/ml. Os tamanhos de partícula primária das partículas de agente ativo microcristalinas, determinadas por medições de difração a laser Sympatec, tal como descrito no Exemplo 1, são exibidas abaixo na Tabela 26.
[00261] A distribuição de tamanho de partícula do aerossol, fração de partícula fina, e diâmetro aerodinâmico mediano de massa foi determinada para as composições de co-suspensão triplas descritas neste Exemplo de acordo com a USP < 601 >, tal como descrito no Exemplo 1. A Tabela 27 expõe o desempenho de MMAD e de FPF para o GFM Triplo e para o TFM Triplo, embora as propriedades do aerossol desejáveis alcançadas pelas co-suspensões de GFM Triplo e de TFM Triplo sejam apresentadas na Figura 39 (mostrando a distribuição de tamanho de partícula aerodinâmico de GP e de TB obtida a partir de GFM Triplo e de TFM Triplo, respectivamente). As frações de partícula fina dos agentes ativos microcristalinos individuais, alcançadas nas formulações triplas, são notadamente similares, a despeito das diferenças no tamanho das partículas de agente ativo, demonstrando os benefícios das composições descritas na presente invenção. Tabela 25: Distribuição de tamanho de partícula primário de GFM Triplo de drogas microcristalinas micronizadas determinado através de  difração a laser (Sympatec)
Figure img0033
Tabela 26: Distribuição de tamanho de partícula primária de TFM Triplo determinado através de difração a laser (Sympatec)
Figure img0034
Tabela 27: Propriedades de aerossol de TFM Triplo e de GFM Triplo, diâmetro aerodinâmico médio de massa e fração de partícula fina determinados através de impacto de cascata específico para droga
Figure img0035

Claims (18)

1. Co-suspensão dispensável a partir de um inalador de dose medida, a co-suspensão estável caracterizadapelo fato de compreender: um meio de suspensão compreendendo um propelente hidrofluoroalcano farmaceuticamente aceitável; uma pluralidade de partículas de agente ativo compreendendo uma combinação de agentes ativos selecionados de a) uma combinação de formoterol e budesonida ou sais, enanciômeros e misturas dos enanciômeros dos mesmos, e b) uma combinação de glicopirrolato, formoterol e budesonida, ou sais, enanciômeros e mistura dos enanciômeros dos mesmos; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, em que a pluralidade de partículas em suspensão respiráveis co- localiza com as partículas de agente ativo apesar das diferenças de flutuação entre as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão dentro do meio de suspensão em que as partículas em suspensão respiráveis são microestruturas perfuradas compreendendo DSPC (1,2-diestearoil-sn- glicero-3-fosfocolina) e cloreto de cálcio.
2. Co-suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico mediano de volume entre cerca de 0,5 pm e 15 pm.
3. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizadapelo fato de que as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração selecionada a partir de até 30 mg/mL e até 25 mg/mL.
4. Co-suspensão de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração selecionada a partir de entre 1 mg/mL a 15 mg/ml, 3 mg/mL a 10 mg/mL, e 1,5 mg/mL a 10 mg/mL.
5. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que a razão de massa total das partículas em suspensão excede a massa total de partículas de agente ativo a razão de massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo é selecionada a partir de cerca de 1, preferencialmente um valor selecionado a partir de até 1,5, até 5, até 10, até 15, até 17, até 20, até 30, até 40, até 50, até 60, até 75, até 100, até 150, e até 200.
6. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadapelo fato de que a massa total das partículas em suspensão excede à massa total das partículas de agente ativo cristalino, pelo menos um dos agentes ativos incluídos nas partículas de agente ativo cristalino é um agente ativo altamente potente, e a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total das partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre 10 e 150, entre 15 e 125, e entre 25 e 75.
7. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadapelo fato de que as partículas em suspensão permanecem co-localizadas com as partículas de agente ativo cristalino, mesmo quando submetidas a forças de flutuação amplificadas pela centrifugação, em uma aceleração selecionada a partir de acelerações de pelo menos 1 g, pelo menos 10 g, pelo menos 50 g, e pelo menos 100 g.
8. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadapelo fato do sal farmaceuticamente aceitável do glicopirrolato ser selecionado de fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil acetato ou trifenil acetato, o-hidróxi benzoato, p- hidróxi benzoato, 1- hidróxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato.
9. Co-suspensão de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrolato ser brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil) oxi]-1,1- dimetilpirrolidinio.
10. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do formoterol é selecionado de ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, ácidos fumárico, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, oleico, benzóico, p-metóxi benzóico, salicílico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, salicílico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, p-tolueno sulfônico e 3- hidróxi-2-naftaleno carboxílicos.
11. Co-suspensão de acordo com a reivindicação 10± caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do formoterol é o fumarato de formoterol.
12. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11. caracterizada pelo fato de ser para uso em medicamento.
13. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de um paciente sofrendo de uma doença ou condição pulmonar inflamatória ou obstrutiva.
14. Co-suspensão de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio pulmonar é selecionada de, pelo menos, asma, COPD, exacerbação da hiper- reatividade das vias aéreas consequentemente a outras terapias com drogas, rinite alérgica, sinusite, vasoconstrição pulmonar, inflamação, alergias, respiração impedida, síndrome do estresse respiratório, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, e inflamação e obstrução pulmonares associados à fibrose cística.
15. Co-suspensão para uso de acordo com a reivindicação 14 caracterizadapelo fato de que a doença ou distúrbio é COPD.
16. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizadopelo fato de que a pluralidade de partículas de agente ativo compreende uma combinação de agentes ativos selecionados de uma combinação de fomoterol e budesonida, ou sais, enanciômeros e misturas dos mesmos enanciômeros.
17. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizadopelo fato de que a pluralidade de partículas de agente ativo compreende uma combinação de agentes ativos selecionados de uma combinação de glicopirrolato, formoterol e budesonida, ou sais, enanciômeros e misturas dos mesmos enanciômeros.
18. Co-suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e para uso de acordo com as reivindicações 16 a 17, caracterizadopelo fato de que o agente ativo formoterol é incluído na composição em uma concentração suficiente para prover uma dose dispensada alvo, selecionada de até 30 ug, até 10 ug, até 5 ug, até 2,5 ug, até 2 ug, ou até 1,5 ug por atuação do inalador de dose medida.
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