TW202241410A - 可經由定量吸入器遞送的藥物組合物 - Google Patents

Abstract

本公開涉及可通過定量吸入器遞送的藥物組合物。具體而言，該藥物組合物包含懸浮介質、懸浮顆粒及活性劑。該藥物組合物具有優異的穩定性和遞送均一性，適用於肺部疾病的吸入治療。

Description

可經由定量吸入器遞送的藥物組合物

本公開屬於醫藥領域，涉及一種可通過定量吸入器遞送的藥物組合物以及製備方法。

本申請要求申請日為2021/1/8的中國專利申請202110023409.5和2021/01/18的中國專利申請202110061936.5的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

吸入製劑具有起效迅速、用藥量低、全身副作用小等優勢，吸入器是一種已知可以將活性劑遞送到患者呼吸道的裝置，已有多種不同的吸入器系統已經可以通過商業渠道購買獲得，三種常見的吸入器為乾粉吸入器、噴霧器以及定量吸入器(MDI)。

MDI可用於遞送溶解或懸浮形式的藥物，當被啟動時，MDI可以通過相對較高蒸汽壓的推進劑將含有活性劑的氣溶膠液滴推送到呼吸道，而乾粉吸入器則通常依賴於患者的吸氣作用將乾粉形式的藥物吸入到呼吸道。通過MDI遞送的活性劑通常以微粒形式分散在推進劑中，為了形成微細粒子，通常將活性劑進行微粒化處理。懸浮在推進劑中的活性劑微細粒子具有快速聚集或絮凝的趨勢，這些微細粒子的聚集或絮凝可能導致活性劑的遞送趨向複雜化。例如，聚集或絮凝可導致機械故障，比如可能會因為吸入器容器的閥口堵塞而引起各種故障；藥物顆粒的聚集或絮凝也可以導致藥物顆粒的快速沉積或凝稠，這些行為可能會導致劑量遞送不一致，這對於高效力的低劑量藥物而言尤其麻煩。跟此類懸浮MDI製劑相關的另一問題是，藥物貯存期間的晶體生長，這會導致吸入器性能以及MDI遞送劑量的均勻性隨著時間而下降。

一種改善MDI穩定性及遞送性能的方式是引入載體顆粒，例如，WO2010138862公開了一種可通過定量吸入器遞送的共懸浮液，其中使用了微粒狀的磷脂顆粒作為載體，以維持混懸液的穩定性；但其載體顆粒的用量過高，致使單位劑量的載藥量較小，單位時間內需要多次給藥才可發揮藥效。

為了克服現有技術的不足，本公開提供了可通過定量吸入器遞送的藥物組合物。

第一方面，本公開提供一種可通過定量吸入器遞送的藥物組合物，包括： 含有可藥用的推進劑的懸浮介質； 第一活性劑，在一些實施方案中，所述第一活性劑選自皮質類固醇、長效β受體促效劑、長效抗膽鹼能藥、短效β受體促效劑、短效抗膽鹼能藥、磷酸二酯酶抑制劑、抗纖維化藥和可吸入蛋白質中的一種或多種，以及 可吸入的懸浮顆粒，所述懸浮顆粒包含疏水性胺基酸或含有疏水性胺基酸殘基的肽。

本公開所述“懸浮顆粒”是指那些適用於呼吸遞送並可以作為活性劑顆粒之載體的材料或者材料組合，懸浮顆粒與活性劑顆粒相互作用從而可以重複地將活性劑遞送至呼吸道。本公開所述的懸浮顆粒分散在包含推進劑的懸浮介質中，並且具有可以配製成適於達到所需的懸浮穩定性或活性劑遞送性能的形狀、尺寸或表面特性。

所述“第一活性劑”，意指所述組合物中可任選地包含第二活性劑。

所述“疏水性胺基酸”是指具有疏水性側鏈的胺基酸，示例性的疏水性胺基酸包括但不限於：亮胺酸（leu）、異亮胺酸（ile）、苯丙胺酸（phe）、色胺酸（Trp）、纈胺酸（val）、蛋胺酸（met）、半胱胺酸（cys）、酪胺酸（tyr）和丙胺酸（ala）。

可選的“皮質類固醇”包括但不限於：布地奈德、環索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松、氟尼縮松，以及它們藥學上可接受的酯及水合物；可選的“長效β受體促效劑”（LABA）包括但不限於：沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅、米維特羅、奧達特羅、維蘭特羅，以及它們藥學上可接受的鹽；可選的“長效抗膽鹼能藥”（LAMA）包括但不限於：阿地銨、格隆銨、噻托銨、烏美銨、蕪地銨，以及它們藥學上可接受的鹽；可選的“短效β受體促效劑”（SABA）包括但不限於：非諾特羅、沙丁胺醇、羥甲叔丁腎上腺素、特布他林，以及它們藥學上可接受的鹽；可選的“短效抗膽鹼能藥”（SAMA）包括但不限於：異丙托銨、氧托銨，以及它們藥學上可接受的鹽；可選的“磷酸二酯酶抑制劑”包括針對PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE5中一個或多個亞型的抑制劑，具體可以包括但不限於：非明司特、吡拉米司特、羅氟司特、托波力農、米貝拉地爾、莫他匹酮、匹克苯丹、紮達維林、氰胍佐旦、伊馬唑旦、沙特力農、洛普力農、阿比茶鹼、托巴茶鹼、多索茶鹼、膽茶鹼、南力農、西洛他唑、環己喹醯胺、匹羅昔酮、米利酮、氨吡酮、托拉芬群、帕帕非林，以及它們藥學上可接受的鹽；可選的“抗纖維化藥”包括但不限於：吡非尼酮、尼達尼布、法米替尼、伊馬替尼、N-乙醯半胱胺酸，以及它們藥學上可接受的鹽；可選的“可吸入蛋白質”包括但不限於：胰島素、α1-抗胰蛋白酶、CSJ117、 Pulmozyme、莫拉司丁、阿地白介素、阿替普酶、SNG001、DAS181，以及它們的生物類似物。

在一些實施方案中，第一活性劑存在於懸浮顆粒中。“存在於懸浮顆粒中”可以包括如下情形：a)參與形成懸浮顆粒的壁；b)以固體形式嵌入到懸浮顆粒的壁中；c)被懸浮顆粒包裹在其內部；或d)a)、b)和c)中任意兩者或三者的組合。

在一個實施方案中，第一活性劑被懸浮顆粒包裹在其內部；在另一個實施方案中，第一活性劑參與形成懸浮顆粒的壁。

在另一些實施方案中，第一活性劑與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液。

所述“共懸浮液”是指在懸浮介質中具有不同組成的兩種或多種類型的顆粒的懸浮液，其中一種類型的顆粒與一種或多種其他類型的顆粒至少發生部分締合。締合作用可以導致懸浮在懸浮介質中的至少一種類型的顆粒出現一種或多種特定的可視性變化；締合作用所引起的特定變化可以包括例如以下的一種或多種變化：聚集或絮凝的速率、分離速率、沉降或凝稠行為、膏狀物或沉降物的密度、與容器壁的黏附性、與閥組件的黏附性、以及在攪動時的分散速率和程度。

用於判斷是否存在共懸浮液的示例性方法包括如下：如果一種顆粒的比重密度大於推進劑而另一種顆粒類型的比重密度小於推進劑，則可以採用可視觀察凝稠或沉降行為這一方法來確定共懸浮液是否存在。可以將物質配製成適於目視觀察的形式，或者也可以將物質轉移到玻璃小瓶中目視觀察。在初始攪動後，將小瓶靜置足夠長的時間以形成沉降或凝稠層，通常為24小時，如果觀察到的沉降或凝稠層是完全均勻或基本上均勻的單一層，則表明存在共懸浮液，即基本上無法觀察到那些因為它們在推進劑中的浮力差異而引起的分離現象。“共懸浮液”包括部分共懸浮液，其中至少大多數的不同顆粒類型之間發生了締合，然而，也可以觀察到不同顆粒類型的少許分離。

前述“締合”是指不同化合物個體表面接近時，在它們之間所發生的相互作用或相互關係。締合包括例如吸附、黏附、共價連接、氫鍵、離子鍵、靜電吸引、凡得瓦力以及極性作用。

在一些實施方案中，懸浮顆粒具有褶皺的表面。所述“褶皺”意指顆粒表面具有複數個塌陷和/或隆起部位。褶皺的懸浮顆粒的表面任選為連續或不連續的；在懸浮顆粒表面為不連續的情況下，周圍的懸浮介質可以滲透、填裝或蔓延至懸浮顆粒的內部。

在一些實施方案中，懸浮顆粒包含疏水性胺基酸，疏水性胺基酸選自亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸、酪胺酸和丙胺酸中的一種或多種；優選自亮胺酸、異亮胺酸、纈胺酸、蛋胺酸和丙胺酸中的一種或多種；更優選自亮胺酸、異亮胺酸和丙胺酸中的一種或多種；甚至更優選為亮胺酸。

在另一些實施方案中，懸浮顆粒包含含有疏水性胺基酸殘基的二肽或三肽，所述疏水性胺基酸選自亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸、酪胺酸和丙胺酸中的一種或多種。

在一些實施方案中，所述懸浮顆粒包含至少含有1個亮胺酸殘基的二肽。

具體來說，前述的二肽可以選自：leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-pro、leu-trp、leu-ser、leu-tyr、leu-cys、leu-met、leu-asp、leu-asn、leu-gln、leu-glu、leu-thr、leu-lys、leu-arg和leu-his中的一種或多種；優選自leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-trp、leu-tyr、leu-cys和leu-met中的一種或多種；更優選自leu-leu、leu-ala、leu-val和leu-ile中的一種或多種；甚至更優選為leu-leu。

而在另一些實施方案中，所述懸浮顆粒包含至少含有2個亮胺酸殘基的三肽。

在一些實施方案中，其中，所述三肽由2個亮胺酸殘基和1個選自亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸、酪胺酸和丙胺酸的殘基組成。

在一些具體的實施方案中，所述三肽可以選自：leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-phe、leu-phe-leu、leu-leu-trp、leu-trp-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、leu-leu-met、leu-met-leu、leu-leu-cys、leu-cys-leu、leu-leu-tyr、leu-tyr-leu、leu-leu-ala和leu-ala-leu中的一種或多種；優選自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、eu-leu-ala和leu-ala-leu中的一種或多種；更優選自優選自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu中的一種或多種；甚至更優選為leu-leu-leu，即三亮胺酸。

在一些具體的實施方案中，所述懸浮顆粒還包含基本不溶於懸浮介質的聚合物。“基本不溶”是指物質完全不溶於特定溶劑或難溶於該特定溶劑。在一些實施方案中，是指特定的溶質在每100份溶劑中的溶解度低於1份溶質。

在一些實施方案中，所述聚合物包含葡萄糖醛酸單元，所述聚合物優選為透明質酸或其可藥用鹽，包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽，更優選為透明質酸鈉。

所述透明質酸鈉的平均分子量為1000~1000000道爾頓，優選為2000~500000道爾頓，更優選3000~300000道爾頓，甚至更優選10000~100000道爾頓。

在一些實施方案中，所述懸浮顆粒中疏水性胺基酸或含有疏水性胺基酸殘基的肽，與聚合物的質量比值為0.5~20，具體可以是0.5、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20；優選為1~10，更優選為2~8，甚至更優選為3~5。

在一些實施方案中，本公開的懸浮顆粒中還可包含一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80、吐溫85、聚桂醇400、Span™83、Span™85、Span™60、Span™80、月桂硫酸鎂、單油酸甘油酯和月桂酸；優選為吐溫80。

本公開的懸浮顆粒中不含有磷脂類物質，例如常見的二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)等，進一步地，所述懸浮顆粒中同時還不含有鈣鹽，例如氯化鈣等。

在一些實施方案中，本公開的組合物中，所述可吸入的懸浮顆粒與第一活性劑的質量比值為0.2~10，具體可以是0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0；優選為0.5~5，更優選為0.8~3，甚至更優選為1.2~1.6。

在一些實施方案中，本公開的組合物中，所述可吸入的懸浮顆粒以1mg/ml至20mg/ml的濃度包含在懸浮介質中，具體可以是1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml；優選以2mg/ml至15mg/ml的濃度，更優選以3mg/ml至10mg/ml的濃度，更優選以4mg/ml至8mg/ml的濃度。

本公開的可吸入懸浮顆粒具備適於肺部遞送的空氣動力學性質，在一些實施方案中，所述可吸入的懸浮顆粒的MMAD為0.5~10μm，優選為1~5μm，更優選為2~4μm，甚至更優選為3~4μm。

在一些實施方案中，所述可吸入的懸浮顆粒的體積中值幾何直徑為1~10μm，優選為2~8μm，更優選為3~6μm，甚至更優選為4~5μm。

在一些實施方案中，本公開的組合物中，所述第一活性劑包含長效β受體促效劑，所述長效β受體促效劑可作為活性物質單獨或與其他類型的活性物質一同存在於懸浮介質中，所述長效β受體促效劑選自沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅、米維特羅、奧達特羅和維蘭特羅中的一種或多種，包括任何其可藥用的鹽；可藥用的鹽包括無機鹽比如鹽酸、氫溴酸、磺酸及磷酸，以及有機鹽比如富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰或對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及3-羥基-2-萘羧酸。

在一些實施方案，所述長效β受體促效劑為茚達特羅或其可藥用的鹽，優選為乙酸茚達特羅或馬來酸茚達特羅，更優選為乙酸茚達特羅。

本公開對於所述茚達特羅或其可藥用鹽的形態無特殊限制，可以為晶體狀或無定形的顆粒，優選為晶體狀顆粒。

本公開的茚達特羅或其可藥用鹽顆粒同樣具備適於肺部遞送的空氣動力學性質，在一些實施方案中，所述茚達特羅或其可藥用鹽顆粒的MMAD為0.5~10μm，優選為1~6μm，更優選為2~5μm，甚至更優選為3~4μm。

在一些實施方案中，所述茚達特羅或其可藥用的鹽顆粒的體積中值幾何直徑為0.2~10μm，優選為0.5~5μm，更優選為1~4μm，甚至更優選為1.5~3μm。

在一些實施方案中，本公開的組合物中，茚達特羅或其可藥用鹽顆粒以一定的濃度存在於共懸浮液中，和/或在定量吸入器每次啟動時可以以一定的劑量被遞送，如無特殊說明，本公開所述茚達特羅或其可藥用鹽的濃度或劑量，均以等莫耳換算後的茚達特羅游離鹼進行計算。

在一些實施方案中，所述茚達特羅或其可藥用鹽顆粒與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液，組合物中茚達特羅的濃度為0.5mg/ml~10mg/ml，具體可以為0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml；優選為0.8 mg/ml~5mg/ml，更優選為1mg/ml~4mg/ml，甚至更優選為2mg/ml~3mg/ml。

在另一些實施方案中，包含在組合物中的茚達特羅的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用產生的茚達特羅遞送劑量為10~300μg，具體可以為10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg；優選為30-200μg，更優選為50~150μg，甚至更優選為80~120μg。

而在另一些實施方案中，本公開所述第一活性劑包含皮質類固醇，所述皮質類固醇可作為活性物質單獨或與其他類型的活性物質一同存在於懸浮介質中，所述皮質類固醇選自布地奈德、環索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松和氟尼縮松中的一種或多種，包括任何其可藥用的酯及水合物。

在一些實施方案中，所述皮質類固醇為氟替卡松或其可藥用的酯及水合物，優選為糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松，更優選為糠酸氟替卡松。

在一些實施方案中，所述包含糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松在內的氟替卡松或其可藥用的酯及水合物為晶體狀或無定形的顆粒，優選為晶體狀顆粒。

本公開的糠酸氟替卡松顆粒同樣具備適於肺部遞送的空氣動力學性質，在一些實施方案中，所述糠酸氟替卡松顆粒的MMAD為0.5~10μm，優選為1~6μm，更優選為2~5μm，甚至更優選為3~4μm。

在一些實施方案中，糠酸氟替卡松顆粒的體積中值幾何直徑為0.2~10μm，優選為0.5~5μm，更優選為1~4μm，甚至更優選為1.5~3μm。

在一些實施方案中，糠酸氟替卡松顆粒與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液，組合物中糠酸氟替卡松的濃度為0.2mg/ml~10mg/ml，具體可以為0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml，優選為0.5 mg/ml~5mg/ml，更優選為1mg/ml~3mg/ml，甚至更優選為1.5mg/ml~2.5mg/ml。

在另一些實施方案中，包含在組合物中的糠酸氟替卡松的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用產生的糠酸氟替卡松遞送劑量為10~300μg，具體可以為10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg；優選為30-200μg，更優選為50~150μg，甚至更優選為80~120μg。

在另一些實施方案中，本公開所述組合物還包括第二活性劑，所述第二活性劑包含長效抗膽鹼能藥，所述長效抗膽鹼能藥選自阿地銨、格隆銨、噻托銨、烏美銨和蕪地銨中的一種或多種，包括任何其可藥用的鹽。所述可藥用的鹽包括無機鹽，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；以及有機鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘基-2-羧酸鹽、3-羥基萘基-2-羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。

在一些實施方案中，所述第二活性劑為格隆溴銨，即格隆銨的溴化物。

在一些實施方案中，所述格隆溴銨存在於懸浮顆粒中。

在另一些實施方案中，格隆溴銨為晶體狀或無定形的顆粒，並與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液。

而在另一些實施方案中，部分格隆溴銨存在於懸浮顆粒中，而其餘部分與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液。

無論格隆溴銨以上述的何種形式存在，整體上，本公開組合物中的格隆溴銨以一定的濃度存在，和/或在定量吸入器每次啟動時可以以一定的劑量被遞送，如無特殊說明，本公開所述格隆溴銨的濃度或劑量，均以等莫耳換算後的不含溴離子的格隆銨進行計算。

在一些實施方案中，本公開組合物中格隆溴銨的濃度為0.1mg/ml~5mg/ml，具體可以為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml，優選為0.2 mg/ml~4mg/ml，更優選為0.5mg/ml~2mg/ml，甚至更優選為0.8mg/ml~1.5mg/ml。

在一些實施方案中，包含在組合物中的格隆溴銨的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用產生的格隆溴銨遞送劑量為5~120μg，具體可以為5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg；優選為10-100μg，更優選為20~80μg，甚至更優選為40~60μg。

本公開組合物中的格隆溴銨同樣具備適於肺部遞送的空氣動力學性質，在一些實施方案中，所述格隆溴銨的MMAD為0.5~10μm，優選為1~6μm，更優選為2~5μm，甚至更優選為3~4μm。

本公開懸浮介質中適宜的推進劑包括氫氟烷烴（HFA）、全氟烷烴（PFC）及氯氟烷烴（CFC），從對環境友好的角度出發，本公開的推進劑可以為氫氟烷烴或全氟烷烴，優選為氫氟烷烴，例如1,1,1,2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)、1,1-二氟乙烷(CF2HCH3)以及它們的組合，更優選為HFA-134a。

本公開的組合物可有效降低患者給藥頻率，方便患者使用，具體地，所述組合物適用於每天給藥1次或2次；優選適用於每天給藥1次。

其中，每次給藥通常需1~2撳，優選每次1撳。

第二方面，本公開還提供一種定量吸入產品，包括帶有出口閥的容器罐，該出口閥帶有用於遞送定量體積的啟動器，所述容器罐包含第一方面所提供的組合物。

包含第一方面所述組合物的定量吸入器具有優異的遞送準確性和均一性，在一些實施方案中，本公開的定量吸入器在排空容器罐的全過程中，以±30％或更高的遞送劑量均勻性(即DDU)遞送活性劑；優選以±25％或更高的遞送劑量均勻性遞送活性劑；更優選以±25％或更高的遞送劑量均勻性遞送活性劑。

本公開的組合物及吸入器還具有優異的肺部遞送效率，各活性物質的細顆粒部分（FPF＜5μm）可達到40%以上，優選達到50%以上，更優選達到60%以上；組合物發射過程中，各活性物質的噴射劑量（ED）占名義劑量（ND）的百分比均可達80%以上，優選達85%以上，更優選達90%以上。

第三方面，本公開還提供製備第一方面所述組合物的方法，其包括如下步驟： 提供含有可藥用的推進劑的懸浮介質； 提供第一活性劑； 通過噴霧乾燥載體溶液製備得到可吸入的懸浮顆粒，懸浮顆粒所包含的成分預先溶解於載體溶液中。

在一些實施方案中，第一活性劑存在於懸浮顆粒中，所述製備方法還包括將載有第一活性劑的懸浮顆粒分散至懸浮介質的步驟。

在另一些實施方案中，第一活性劑與懸浮顆粒共懸浮，所述製備方法還包括將第一活性劑與懸浮顆粒在懸浮介質中混合以形成共懸浮液的步驟。

在一些實施方案中，所述方法還包括在噴霧乾燥前將第二活性劑溶解於載體溶液中的步驟，第二活性劑包含長效抗膽鹼能藥，所述長效抗膽鹼能藥選自阿地銨、格隆銨、噻托銨、烏美銨和蕪地銨，包括任何其可藥用的鹽。

在一些實施方案中，第二活性劑為格隆溴銨，格隆溴銨濃度如第一方面所述。

在一些實施方案中，所述溶液的溶劑選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種，優選自水、乙醇或其混合物，更優選為水。

在一些實施方案中，載體溶液中還溶解有致孔劑，所述致孔劑選自碳酸氫銨、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一種或多種，優選為碳酸氫銨。

在一些實施方案中，所述噴霧乾燥步驟所使用的乾燥氣體為氮氣，氮氣流速為100L/h~2000L/h，優選為200L/h~1500L/h，更優選為300L/h~1000L/h，甚至更優選為400L/h~800L/h。

在一些實施方案中，所述噴霧乾燥步驟的入口溫度為50~200℃，優選為75~150℃，更優選為90~120℃，甚至更優選為100℃。

在一些實施方案中，所述噴霧乾燥步驟的進料速率為1~30ml/min，優選為2~20 ml/min，更優選為3~15 ml/min，甚至更優選為4~10 ml/min。

第四方面，本公開還提供第一方面組合物在製備治療炎性或阻塞性肺部疾病藥物中的用途，所述疾病可以選自哮喘、慢性阻塞性肺病、繼發性氣道高反應性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合症、肺動脈高壓、以及與囊性纖維化相關的肺部炎症及阻塞。

在一些實施方案中，所述疾病為慢性阻塞性肺病（COPD），更優選中度至重度的慢性阻塞性肺病。

除非有相反陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。

“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。

“活性劑”或“活性物質”意指藥物的活性成分，也稱為活性藥物成分(API)。

“體積中值幾何直徑”或“D50”指光學測量下多個顆粒的中值直徑，即大於及小於該直徑的顆粒均占總體積的50%。“D90”指占總體積90%的顆粒小於該直徑，“D10” 指占總體積10%的顆粒小於該直徑。“D4,3”指多個顆粒的體積四次矩平均徑。

“質量中值空氣動力學直徑”或“MMAD”是指大於和小於該空氣動力學直徑的粒子質量各占總質量的50%。

“細顆粒劑量”或“FPD”指低於指定最小空氣動力學粒徑的活性成分劑量。

“細顆粒部分”或“FPF”指相對於噴射劑量或名義劑量，小於指定的最小空氣動力學尺寸的活性成分的比例。例如“FPF＜5μm”指具有小於5μm空氣動力學直徑的顆粒占噴射劑量或名義劑量的比例。

“ED”或“噴射劑量”或“遞送劑量”指給藥時離開吸入器裝置的藥物質量。

“ND”或“名義劑量”或“標示劑量”指吸入劑單劑量標示藥物總質量。

此外，用以界定本公開的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。因此，除非另有明確的說明，應當理解本公開所用的所有範圍、數量、數值與百分比均經過“約”的修飾。在此處，“約”通常是指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。

以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本發明所屬技術領域中具有通常知識者更全面地理解本發明。具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。

實驗試劑

序號	試劑	來源
1	糠酸氟替卡松	奧銳特藥業股份有限公司
2	格隆溴銨	江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
3	乙酸茚達特羅	江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
4	布地奈德	Minakem Dunkerque Production
5	透明質酸鈉	華熙福瑞達生物醫藥有限公司
6	三亮胺酸	江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
7	HFA-134a	Mexichem Fluor

實施例1 製備含有糠酸氟替卡松/格隆溴銨/乙酸茚達特羅的定量吸入氣霧劑 1）配製溶液：稱取一定量純化水，稱取透明質酸鈉，緩慢加入水中，先室溫靜置溶脹，後室溫磁力攪拌至溶解。再稱取三亮胺酸，於室溫磁力攪拌下緩慢加入水中，用稀鹽酸調節pH至3.5，後加熱攪拌至溶解。冷卻至室溫後，加入碳酸氫銨和格隆溴銨，室溫磁力攪拌至溶解。 2）噴霧乾燥：使用Büchi B-290設備對溶液進行噴霧乾燥，製備載有格隆溴銨的載體顆粒。工藝參數設定值如下：入口溫度100 ℃，進料泵速率為20 %（約6.25ml/min），氮氣流量為40（約666.93 L/h）。收集產品取出容器中的載體顆粒。採用掃描電子顯微鏡（SEM，FEI Sirion 200）對載體顆粒進行觀察，形態結果如圖2所示，載體顆粒呈現出褶皺的形態。 3）灌裝：玻璃罐（聖戈班）或鋁罐（Presspart 19 mL等離子塗層）中加入糠酸氟替卡松、乙酸茚達特羅及載體顆粒，安裝計量閥（Aptar DF316-50），並灌裝HFA 134a，加裝驅動器（華瑞Ab23/02/03，0.30*0.65 mm），得成品氣霧劑，氣霧劑成品中的各組分的含量如表1所示。 表1 實施例1氣霧劑中各組分的含量

類別	組分名稱	用量（每罐灌裝140撳）
原料	糠酸氟替卡松	100 μg/撳，14 mg/罐
格隆溴銨	50 μg/撳，7 mg/罐
乙酸茚達特羅	110 μg /撳，15.4 mg/罐
輔料	透明質酸鈉	8.116 mg/罐
三亮胺酸	32.464 mg/罐
碳酸氫銨	僅殘留
稀鹽酸	僅殘留
HFA 134a	7 mL

實施例2 製備含有布地奈德的定量吸入氣霧劑 採用與實施例1類似的方法製備得到載體顆粒，並灌裝得到氣霧劑。主要區別在於載體顆粒中含有吐溫80，用量4.058 mg/罐，並且不含格隆溴銨和乙酸茚達特羅；灌裝時將布地奈德（137μg/撳，19.2 mg/罐）與載體顆粒混合。採用掃描電子顯微鏡（SEM，FEI Sirion 200）對實施例2的載體顆粒進行觀察，形態結果如圖1所示。可見，載體顆粒呈現出褶皺的形態。

實施例3 載體顆粒幾何粒徑測定 採用馬爾文2000雷射粒徑分析儀和乾法進樣器，測定壓力設定為1 bar，進料速率設定為50 %、遮光度範圍設定為0.5-6、樣品測定時間和背景時間分別為10、12秒、清洗時間60秒進樣適量實施例1的載體顆粒，測定三次並計算平均值，幾何粒徑如表2所示。 表2 實施例1載體顆粒的幾何粒徑

D 10（μm）	D 50（μm）	D 90（μm）	D 4,3（μm）
1.665	4.204	8.678	5.77

實施例4 懸浮液的穩定性評價 將玻璃罐中灌裝的實施例1及實施例2成品渦旋混合20分鐘，使載體顆粒和糠酸氟替卡松/乙酸茚達特羅顆粒均勻混合。室溫下倒置三天後輕搖使得顆粒均勻分散，並於室溫下靜置，觀察樣品懸浮情況。 觀察結果表明，實施例1及實施例2樣品能夠穩定懸浮120秒以上而不發生明顯沉降或懸浮，有利於給藥時遞送劑量的準確和均一性。將樣品繼續靜置至24小時，載體顆粒與活性物質顆粒的沉降呈均勻的單一層，未觀察到明顯的分離現象。 作為對比，選取布地格福吸入氣霧劑（商品名BREZTRI AEROSPHERE；布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅顆粒與DSPC載體顆粒的共懸浮液）採用相同方法進行穩定性評價，結果表明其能夠穩定懸浮30秒左右，說明本公開的氣霧劑具有更為優異的穩定性。

實施例5 空氣動力學性質評價 使用COPLEY公司的NGI撞擊器按照中國藥典2015版四部通則0951[吸入製劑微細粒子空氣動力學特性測定法]規定對實施例1和2的成品進行測試。統計每撳主藥含量，並將APSD各級分佈結果輸入CITDAS version 3.10軟件（COPLEY）得出FPF（＜5μm）、MMAD等值，測試結果如表3所示。 表3 實施例1和2氣霧劑的空氣動力學測試結果

編號	成分	MMAD（μm）	ED/ND（%）	FPF ＜ 5μm（比ED，%）
1	糠酸氟替卡松	4.0	87%	42%
格隆溴銨	3.5	88%	46%
乙酸茚達特羅	3.3	86%	50%
2	布地奈德	3.1	99%	57%

實施例6 製備含有糠酸氟替卡松/格隆溴銨/乙酸茚達特羅的定量吸入氣霧劑 採用與實施例1類似的方法製備得到載體顆粒，並灌裝得到氣霧劑。主要區別在於載體顆粒中含有三亮胺酸且不包含透明質酸鈉，還含有吐溫80（用量4.058 mg/罐）。 採用與實施例4的方法測試氣霧劑樣品的懸浮液的穩定性。測定結果表明，製備的氣霧劑樣品同樣能夠穩定懸浮120秒以上而不發生明顯沉降或懸浮。 採用與實施例5的方法測試氣霧劑樣品的微細粒子空氣動力學特性。測定結果如下表。 表4 空氣動力學測試結果

氟替卡松空氣動力學性質
FPF （%）	MMAD（μm）
52	3.5
茚達特羅空氣動力學性質
60.4	2.8
格隆溴銨空氣動力學性質
29.9	4.3

實施例7 製備含有布地奈德的定量吸入氣霧劑 採用與實施例1類似的方法製備得到載體顆粒，並灌裝得到氣霧劑。主要區別在於載體顆粒中僅包含透明質酸鈉，不包含三亮胺酸，且活性物質替換為布地奈德（3.82 mg/罐）。 電子顯微鏡結果如圖3所示。 採用與實施例5的方法測試氣霧劑樣品的微細粒子空氣動力學特性。測定結果表明，製備的氣霧劑中顆粒的MMAD在4-5 μm之間，布地奈德FPF %為28 %。顆粒密度大，難以實現共懸浮。

無

圖1表示實施例2噴霧乾燥所得載體顆粒的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。 圖2表示實施例1噴霧乾燥所得載體顆粒的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。 圖3表示實施例7噴霧乾燥所得載體顆粒的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。

Claims (48)

1. 一種可通過定量吸入器遞送的藥物組合物，包括： 含有可藥用的推進劑的懸浮介質； 第一活性劑，優選所述第一活性劑選自皮質類固醇、長效β受體促效劑、長效抗膽鹼能藥、短效β受體促效劑、短效抗膽鹼能藥、磷酸二酯酶抑制劑、抗纖維化藥和可吸入蛋白質中的一種或多種，以及 可吸入的懸浮顆粒，所述懸浮顆粒包含疏水性胺基酸或含有疏水性胺基酸殘基的肽。
2. 如請求項1所述組合物，其中，所述第一活性劑存在於懸浮顆粒中。
3. 如請求項1所述組合物，其中，所述第一活性劑與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液。
4. 如請求項1-3任一所述組合物，其中，所述懸浮顆粒具有褶皺的表面。
5. 如請求項1-4任一所述組合物，其中，所述懸浮顆粒包含疏水性胺基酸，疏水性胺基酸選自亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸、酪胺酸和丙胺酸中的一種或多種；優選自亮胺酸、異亮胺酸、纈胺酸、蛋胺酸和丙胺酸中的一種或多種；更優選自亮胺酸、異亮胺酸和丙胺酸中的一種或多種；甚至更優選為亮胺酸。
6. 如請求項1-4任一所述組合物，其中，所述懸浮顆粒包含含有疏水性胺基酸殘基的二肽或三肽，所述疏水性胺基酸選自亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸、酪胺酸和丙胺酸中的一種或多種。
7. 如請求項6所述組合物，其中，所述懸浮顆粒包含至少含有1個亮胺酸殘基的二肽。
8. 如請求項7所述組合物，其中，所述二肽選自：leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-pro、leu-trp、leu-ser、leu-tyr、leu-cys、leu-met、leu-asp、leu-asn、leu-gln、leu-glu、leu-thr、leu-lys、leu-arg和leu-his中的一種或多種；優選自leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-trp、leu-tyr、leu-cys和leu-met中的一種或多種；更優選自leu-leu、leu-ala、leu-val和leu-ile中的一種或多種；甚至更優選為leu-leu。
9. 如請求項6所述組合物，其中，所述懸浮顆粒包含至少含有2個亮胺酸殘基的三肽。
10. 如請求項9所述組合物，其中，所述三肽由2個亮胺酸殘基和1個選自亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、纈胺酸、蛋胺酸、半胱胺酸、酪胺酸和丙胺酸的殘基組成。
11. 如請求項9或10所述組合物，其中，所述三肽選自：leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-phe、leu-phe-leu、leu-leu-trp、leu-trp-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、leu-leu-met、leu-met-leu、leu-leu-cys、leu-cys-leu、leu-leu-tyr、leu-tyr-leu、leu-leu-ala和leu-ala-leu中的一種或多種；優選自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、eu-leu-ala和leu-ala-leu中的一種或多種；更優選自優選自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu中的一種或多種；甚至更優選為leu-leu-leu。
12. 如請求項1-11任一所述組合物，其中，所述懸浮顆粒還包含基本不溶於懸浮介質的聚合物。
13. 如請求項12所述組合物，其中，所述聚合物包含葡萄糖醛酸單元，所述聚合物優選為透明質酸或其可藥用鹽，更優選為透明質酸鈉。
14. 如請求項12或13所述組合物，懸浮顆粒中疏水性胺基酸或含有疏水性胺基酸殘基的肽，與聚合物的質量比值為0.5~20，優選為1~10，更優選為2~8，甚至更優選為3~5。
15. 如請求項1-14任一所述組合物，其中，可吸入的懸浮顆粒與第一活性劑的質量比值為0.2~10，優選為0.5~5，更優選為0.8~3，甚至更優選為1.2~1.6。
16. 如請求項1-15任一所述組合物，其中，可吸入的懸浮顆粒以1mg/ml至20mg/ml的濃度包含在懸浮介質中，優選以2mg/ml至15mg/ml的濃度，更優選以3mg/ml至10mg/ml的濃度，更優選以4mg/ml至8mg/ml的濃度。
17. 如請求項1-16任一所述組合物，其中，可吸入的懸浮顆粒的MMAD為0.5~10μm，優選為1~5μm，更優選為2~4μm，甚至更優選為3~4μm。
18. 如請求項1-17任一所述組合物，其中，可吸入的懸浮顆粒的體積中值幾何直徑為1~10μm，優選為2~8μm，更優選為3~6μm，甚至更優選為4~5μm。
19. 如請求項1-18任一所述組合物，其中，所述第一活性劑包含長效β受體促效劑，所述長效β受體促效劑選自沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅、米維特羅、奧達特羅和維蘭特羅中的一種或多種，包括任何其可藥用的鹽。
20. 如請求項19所述組合物，其中，所述長效β受體促效劑為茚達特羅或其可藥用的鹽，優選為乙酸茚達特羅或馬來酸茚達特羅，更優選為乙酸茚達特羅。
21. 如請求項20所述組合物，其中，所述茚達特羅或其可藥用的鹽為晶體狀或無定形的顆粒，優選為晶體狀顆粒。
22. 如請求項21所述組合物，其中，茚達特羅或其可藥用鹽顆粒的體積中值幾何直徑為0.2~10μm，優選為0.5~5μm，更優選為1~4μm，甚至更優選為1.5~3μm。
23. 如請求項21或22所述組合物，其中，所述茚達特羅或其可藥用鹽顆粒與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液，組合物中茚達特羅的濃度為0.5mg/ml~10mg/ml，優選為0.8 mg/ml~5mg/ml，更優選為1mg/ml~4mg/ml，甚至更優選為2mg/ml~3mg/ml。
24. 如請求項20所述組合物，其中，包含在組合物中的茚達特羅的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用產生的茚達特羅遞送劑量為10~300μg，優選為30-200μg，更優選為50~150μg，甚至更優選為80~120μg。
25. 如請求項1-24任一所述組合物，其中，第一活性劑包含皮質類固醇，所述皮質類固醇選自布地奈德、環索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松和氟尼縮松中的一種或多種，包括任何其可藥用的酯及水合物。
26. 如請求項25所述組合物，其中，所述皮質類固醇為氟替卡松或其可藥用的酯及水合物，優選為糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松，更優選為糠酸氟替卡松。
27. 如請求項26所述組合物，其中，所述糠酸氟替卡松為晶體狀或無定形的顆粒，優選為晶體狀顆粒。
28. 如請求項27所述組合物，其中，糠酸氟替卡松顆粒的體積中值幾何直徑為0.2~10μm，優選為0.5~5μm，更優選為1~4μm，甚至更優選為1.5~3μm。
29. 如請求項27所述組合物，其中，糠酸氟替卡松顆粒與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液，組合物中糠酸氟替卡松的濃度為0.2mg/ml~10mg/ml，優選為0.5 mg/ml~5mg/ml，更優選為1mg/ml~3mg/ml，甚至更優選為1.5mg/ml~2.5mg/ml。
30. 如請求項26所述組合物，其中，包含在組合物中的糠酸氟替卡松的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用產生的糠酸氟替卡松遞送劑量為10~300μg，優選為30-200μg，更優選為50~150μg，甚至更優選為80~120μg。
31. 如請求項1-30任一所述組合物，其中，組合物還包括第二活性劑，所述第二活性劑包含長效抗膽鹼能藥，所述長效抗膽鹼能藥選自阿地銨、格隆銨、噻托銨、烏美銨和蕪地銨中的一種或多種，包括任何其可藥用的鹽。
32. 如請求項31所述組合物，其中，所述第二活性劑為格隆溴銨。
33. 如請求項32所述組合物，其中，所述格隆溴銨存在於懸浮顆粒中。
34. 如請求項32所述組合物，其中，格隆溴銨為晶體狀或無定形的顆粒，並與懸浮顆粒共存於懸浮介質中以形成共懸浮液。
35. 如請求項32-34任一所述組合物，其中，組合物中格隆溴銨的濃度為0.1mg/ml~5mg/ml，優選為0.2 mg/ml~4mg/ml，更優選為0.5mg/ml~2mg/ml，甚至更優選為0.8mg/ml~1.5mg/ml。
36. 如請求項32-34任一所述組合物，其中，包含在組合物中的格隆溴銨的濃度足以使定量吸入器的每次啟動作用產生的格隆溴銨遞送劑量為5~120μg，優選為10-100μg，更優選為20~80μg，甚至更優選為40~60μg。
37. 如請求項1-36任一所述組合物，其中，所述推進劑為氫氟烷烴或全氟烷烴，優選為氫氟烷烴，更優選為HFA-134a。
38. 如請求項1-37任一所述組合物，其中，所述組合物適用於每天給藥1次或2次；優選適用於每天給藥1次。
39. 如請求項38所述的組合物，其中每次給藥1~2撳，優選每次1撳。
40. 一種定量吸入產品，包括帶有出口閥的容器罐，該出口閥帶有用於遞送定量體積的啟動器，所述容器罐包含如請求項1-39任一項所述的組合物。
41. 一種製備請求項1-30任一所述組合物的方法，其包括如下步驟： 提供含有可藥用的推進劑的懸浮介質； 提供第一活性劑； 通過噴霧乾燥載體溶液製備得到可吸入的懸浮顆粒，懸浮顆粒所包含的成分預先溶解於載體溶液中。
42. 如請求項41所述的方法，其還包括在噴霧乾燥前將第二活性劑溶解於載體溶液中的步驟，第二活性劑包含長效抗膽鹼能藥，所述長效抗膽鹼能藥選自阿地銨、格隆銨、噻托銨、烏美銨和蕪地銨，包括任何其可藥用的鹽。
43. 如請求項42所述的方法，其中，第二活性劑為格隆溴銨。
44. 如請求項41-43任一所述的方法，其中，所述溶液的溶劑選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種，優選自水、乙醇或其混合物，更優選為水。
45. 如請求項41-44任一所述的方法，其中，載體溶液中還溶解有致孔劑，所述致孔劑選自碳酸氫銨、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一種或多種，優選為碳酸氫銨。
46. 請求項1-39任一所述組合物在製備治療炎性或阻塞性肺部疾病藥物中的用途。
47. 如請求項46所述用途，所述疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺病、繼發性氣道高反應性惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、呼吸障礙、呼吸窘迫綜合症、肺動脈高壓、以及與囊性纖維化相關的肺部炎症及阻塞。
48. 如請求項47所述用途，所述疾病為慢性阻塞性肺病。

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