CN116710104A - 可通过定量吸入器递送的药物组合物 - Google Patents

可通过定量吸入器递送的药物组合物 Download PDF

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CN116710104A
CN116710104A CN202280009160.5A CN202280009160A CN116710104A CN 116710104 A CN116710104 A CN 116710104A CN 202280009160 A CN202280009160 A CN 202280009160A CN 116710104 A CN116710104 A CN 116710104A
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仝新勇
邹爱峰
喻宙
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Abstract

本公开涉及可通过定量吸入器递送的药物组合物。具体而言，该药物组合物包含悬浮介质、悬浮颗粒及活性剂。该药物组合物具有优异的稳定性和递送均一性，适用于肺部疾病的吸入治疗。

Description

可通过定量吸入器递送的药物组合物
本申请要求申请日为2021/1/8的中国专利申请202110023409.5和2021/01/18的中国专利申请202110061936.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种可通过定量吸入器递送的药物组合物以及制备方法。
背景技术
吸入制剂具有起效迅速、用药量低、全身副作用小等优势，吸入器是一种已知可以将活性剂递送到患者呼吸道的装置，已有多种不同的吸入器系统已经可以通过商业渠道购买获得，三种常见的吸入器为干粉吸入器、喷雾器以及定量吸入器(MDI)。
MDI可用于递送溶解或悬浮形式的药物，当被启动时，MDI可以通过相对较高蒸汽压的推进剂将含有活性剂的气溶胶液滴推送到呼吸道，而干粉吸入器则通常依赖于患者的吸气作用将干粉形式的药物吸入到呼吸道。通过MDI递送的活性剂通常以微粒形式分散在推进剂中，为了形成微细粒子，通常将活性剂进行微粒化处理。悬浮在推进剂中的活性剂微细粒子具有快速聚集或絮凝的趋势，这些微细粒子的聚集或絮凝可能导致活性剂的递送趋向复杂化。例如，聚集或絮凝可导致机械故障，比如可能会因为吸入器容器的阀口堵塞而引起各种故障；药物颗粒的聚集或絮凝也可以导致药物颗粒的快速沉积或凝稠，这些行为可能会导致剂量递送不一致，这对于高效力的低剂量药物而言尤其麻烦。跟此类悬浮MDI制剂相关的另一问题是，药物贮存期间的晶体生长，这会导致吸入器性能以及MDI递送剂量的均匀性随着时间 而下降。
一种改善MDI稳定性及递送性能的方式是引入载体颗粒，例如，WO2010138862公开了一种可通过定量吸入器递送的共悬浮液，其中使用了微粒状的磷脂颗粒作为载体，以维持混悬液的稳定性；但其载体颗粒的用量过高，致使单位剂量的载药量较小，单位时间内需要多次给药才可发挥药效。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本公开提供了可通过定量吸入器递送的药物组合物。
第一方面，本公开提供一种可通过定量吸入器递送的药物组合物，包括：
含有可药用的推进剂的悬浮介质；
第一活性剂，在一些实施方案中，所述第一活性剂选自皮质类固醇、长效β受体激动剂、长效抗胆碱能药、短效β受体激动剂、短效抗胆碱能药、磷酸二酯酶抑制剂、抗纤维化药和可吸入蛋白质中的一种或多种，以及
可吸入的悬浮颗粒，所述悬浮颗粒包含疏水性氨基酸或含有疏水性氨基酸残基的肽。
本公开所述“悬浮颗粒”是指那些适用于呼吸递送并可以作为活性剂颗粒之载体的材料或者材料组合，悬浮颗粒与活性剂颗粒相互作用从而可以重复地将活性剂递送至呼吸道。本公开所述的悬浮颗粒分散在包含推进剂的悬浮介质中，并且具有可以配制成适于达到所需的悬浮稳定性或活性剂递送性能的形状、尺寸或表面特性。
所述“第一活性剂”，意指所述组合物中可任选地包含第二活性剂。
所述“疏水性氨基酸”是指具有疏水性侧链的氨基酸，示例性的疏水性氨基酸包括但不限于：亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、苯丙氨酸(phe)、色氨酸(Trp)、缬氨酸(val)、蛋氨酸(met)、半胱氨酸(cys)、酪氨酸(tyr)和丙氨酸(ala)。
可选的“皮质类固醇”包括但不限于：布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松、氟尼缩松，以及它们药学上可接受的酯及水合物；可选的“长效β受体激动剂”(LABA)包括但不限于：沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、米维特罗、奥达特罗、维兰特罗，以及它们药学上可接受的盐；可选的“长效抗胆碱能药”(LAMA)包括但不限于：阿地铵、格隆铵、噻托铵、乌美铵、芜地铵，以及它们药学上可接受的盐；可选的“短效β受体激动剂”(SABA)包括但不限于：非诺特罗、沙丁胺醇、羟甲叔丁肾上腺素、特布他林，以及它们药学上可接受的盐；可选的“短效抗胆碱能药”(SAMA)包括但不限于：异丙托铵、氧托铵，以及它们药学上可接受的盐；可选的“磷酸二酯酶抑制剂”包括针对PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE5中一个或多个亚型的抑制剂，具体可以包括但不限于：非明司特、吡拉米司特、罗氟司特、托波力农、米贝拉地尔、莫他匹酮、匹克苯丹、扎达维林、氰胍佐旦、伊马唑旦、沙特力农、洛普力农、阿比茶碱、托巴茶碱、多索茶碱、胆茶碱、南力农、西洛他唑、环己喹酰胺、匹罗昔酮、米利酮、氨吡酮、托拉芬群、帕帕非林，以及它们药学上可接受的盐；可选的“抗纤维化药”包括但不限于：吡非尼酮、尼达尼布、法米替尼、伊马替尼、N-乙酰半胱氨酸，以及它们药学上可接受的盐；可选的“可吸入蛋白质”包括但不限于：胰岛素、α1-抗胰蛋白酶、CSJ117、Pulmozyme、莫拉司丁、阿地白介素、阿替普酶、SNG001、DAS181，以及它们的生物类似物。
在一些实施方案中，第一活性剂存在于悬浮颗粒中。“存在于悬浮颗粒中”可以包括如下情形：a)参与形成悬浮颗粒的壁；b)以固体形式嵌入到悬浮颗粒的壁中；c)被悬浮颗粒包裹在其内部；或d)a)、b)和c)中任意两者或三者的组合。
在一个实施方案中，第一活性剂被悬浮颗粒包裹在其内部；在另一个实施方案中，第一活性剂参与形成悬浮颗粒的壁。
在另一些实施方案中，第一活性剂与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成 共悬浮液。
所述“共悬浮液”是指在悬浮介质中具有不同组成的两种或多种类型的颗粒的悬浮液，其中一种类型的颗粒与一种或多种其他类型的颗粒至少发生部分缔合。缔合作用可以导致悬浮在悬浮介质中的至少一种类型的颗粒出现一种或多种特定的可视性变化；缔合作用所引起的特定变化可以包括例如以下的一种或多种变化：聚集或絮凝的速率、分离速率、沉降或凝稠行为、膏状物或沉降物的密度、与容器壁的黏附性、与阀组件的黏附性、以及在搅动时的分散速率和程度。
用于判断是否存在共悬浮液的示例性方法包括如下：如果一种颗粒的比重密度大于推进剂而另一种颗粒类型的比重密度小于推进剂，则可以采用可视观察凝稠或沉降行为这一方法来确定共悬浮液是否存在。可以将物质配制成适于目视观察的形式，或者也可以将物质转移到玻璃小瓶中目视观察。在初始搅动后，将小瓶静置足够长的时间以形成沉降或凝稠层，通常为24小时，如果观察到的沉降或凝稠层是完全均匀或基本上均匀的单一层，则表明存在共悬浮液，即基本上无法观察到那些因为它们在推进剂中的浮力差异而引起的分离现象。“共悬浮液”包括部分共悬浮液，其中至少大多数的不同颗粒类型之间发生了缔合，然而，也可以观察到不同颗粒类型的少许分离。
前述“缔合”是指不同化合物个体表面接近时，在它们之间所发生的相互作用或相互关系。缔合包括例如吸附、黏附、共价连接、氢键、离子键、静电吸引、利范德华力以及极性作用。
在一些实施方案中，悬浮颗粒具有褶皱的表面。所述“褶皱”意指颗粒表面具有复数个塌陷和/或隆起部位。褶皱的悬浮颗粒的表面任选为连续或不连续的；在悬浮颗粒表面为不连续的情况下，周围的悬浮介质可以渗透、填装或蔓延至悬浮颗粒的内部。
在一些实施方案中，悬浮颗粒包含疏水性氨基酸，疏水性氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸 和丙氨酸中的一种或多种；优选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和丙氨酸中的一种或多种；更优选自亮氨酸、异亮氨酸和丙氨酸中的一种或多种；甚至更优选为亮氨酸。
在另一些实施方案中，悬浮颗粒包含含有疏水性氨基酸残基的二肽或三肽，所述疏水性氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和丙氨酸中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述悬浮颗粒包含至少含有1个亮氨酸残基的二肽。
具体来说，前述的二肽可以选自：leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-pro、leu-trp、leu-ser、leu-tyr、leu-cys、leu-met、leu-asp、leu-asn、leu-gln、leu-glu、leu-thr、leu-lys、leu-arg和leu-his中的一种或多种；优选自leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-trp、leu-tyr、leu-cys和leu-met中的一种或多种；更优选自leu-leu、leu-ala、leu-val和leu-ile中的一种或多种；甚至更优选为leu-leu。
而在另一些实施方案中，所述悬浮颗粒包含至少含有2个亮氨酸残基的三肽。
在一些实施方案中，其中，所述三肽由2个亮氨酸残基和1个选自亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和丙氨酸的残基组成。
在一些具体的实施方案中，所述三肽可以选自：leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-phe、leu-phe-leu、leu-leu-trp、leu-trp-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、leu-leu-met、leu-met-leu、leu-leu-cys、leu-cys-leu、leu-leu-tyr、leu-tyr-leu、leu-leu-ala和leu-ala-leu中的一种或多种；优选自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、eu-leu-ala和leu-ala-leu中的一种或多种；更优选自优选自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu中的一种或多种；甚至更优选为leu-leu-leu，即三亮氨酸。
在一些具体的实施方案中，所述悬浮颗粒还包含基本不溶于悬浮介质的 聚合物。“基本不溶”是指物质完全不溶于特定溶剂或难溶于该特定溶剂。在一些实施方案中，是指特定的溶质在每100份溶剂中的溶解度低于1份溶质。
在一些实施方案中，所述聚合物包含葡萄糖醛酸单元，所述聚合物优选为透明质酸或其可药用盐，包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐和镁盐，更优选为透明质酸钠。
所述透明质酸钠的平均分子量为1000～1000000道尔顿，优选为2000～500000道尔顿，更优选3000～300000道尔顿，甚至更优选10000～100000道尔顿。
在一些实施方案中，所述悬浮颗粒中疏水性氨基酸或含有疏水性氨基酸残基的肽，与聚合物的质量比值为0.5～20，具体可以是0.5、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20；优选为1～10，更优选为2～8，甚至更优选为3～5。
在一些实施方案中，本公开的悬浮颗粒中还可包含一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、聚桂醇400、司盘83、司盘85、司盘60、司盘80、月桂硫酸镁、单油酸甘油酯和月桂酸；优选为吐温80。
本公开的悬浮颗粒中不含有磷脂类物质，例如常见的二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)等，进一步地，所述悬浮颗粒中同时还不含有钙盐，例如氯化钙等。
在一些实施方案中，本公开的组合物中，所述可吸入的悬浮颗粒与第一活性剂的质量比值为0.2～10，具体可以是0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、 0.75、0.8、0.9、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0；优选为0.5～5，更优选为0.8～3，甚至更优选为1.2～1.6。
在一些实施方案中，本公开的组合物中，所述可吸入的悬浮颗粒以1mg/ml至20mg/ml的浓度包含在悬浮介质中，具体可以是1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml；优选以2mg/ml至15mg/ml的浓度，更优选以3mg/ml至10mg/ml的浓度，更优选以4mg/ml至8mg/ml的浓度。
本公开的可吸入悬浮颗粒具备适于肺部递送的空气动力学性质，在一些实施方案中，所述可吸入的悬浮颗粒的MMAD为0.5～10μm，优选为1～5μm，更优选为2～4μm，甚至更优选为3～4μm。
在一些实施方案中，所述可吸入的悬浮颗粒的体积中值几何直径为1～10μm，优选为2～8μm，更优选为3～6μm，甚至更优选为4～5μm。
在一些实施方案中，本公开的组合物中，所述第一活性剂包含长效β受体激动剂，所述长效β受体激动剂可作为活性物质单独或与其他类型的活性物质一同存在于悬浮介质中，所述长效β受体激动剂选自沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、米维特罗、奥达特罗和维兰特罗中的一种或多种，包括任何其可药用的盐；可药用的盐包括无机盐比如盐酸、氢溴酸、磺酸及磷酸，以及有机盐比如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、 水杨酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸及3-羟基-2-萘羧酸。
在一些实施方案，所述长效β受体激动剂为茚达特罗或其可药用的盐，优选为乙酸茚达特罗或马来酸茚达特罗，更优选为乙酸茚达特罗。
本公开对于所述茚达特罗或其可药用盐的形态无特殊限制，可以为晶体状或无定形的颗粒，优选为晶体状颗粒。
本公开的茚达特罗或其可药用盐颗粒同样具备适于肺部递送的空气动力学性质，在一些实施方案中，所述茚达特罗或其可药用盐颗粒的MMAD为0.5～10μm，优选为1～6μm，更优选为2～5μm，甚至更优选为3～4μm。
在一些实施方案中，所述茚达特罗或其可药用的盐颗粒的体积中值几何直径为0.2～10μm，优选为0.5～5μm，更优选为1～4μm，甚至更优选为1.5～3μm。
在一些实施方案中，本公开的组合物中，茚达特罗或其可药用盐颗粒以一定的浓度存在于共悬浮液中，和/或在定量吸入器每次启动时可以以一定的剂量被递送，如无特殊说明，本公开所述茚达特罗或其可药用盐的浓度或剂量，均以等摩尔换算后的茚达特罗游离碱进行计算。
在一些实施方案中，所述茚达特罗或其可药用盐颗粒与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液，组合物中茚达特罗的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml，具体可以为0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml；优选为0.8mg/ml～5mg/ml，更优选为1mg/ml～4mg/ml，甚至更优选为2mg/ml～3mg/ml。
在另一些实施方案中，包含在组合物中的茚达特罗的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生的茚达特罗递送剂量为10～300μg，具体可以为10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、 250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg；优选为30-200μg，更优选为50～150μg，甚至更优选为80～120μg。
而在另一些实施方案中，本公开所述第一活性剂包含皮质类固醇，所述皮质类固醇可作为活性物质单独或与其他类型的活性物质一同存在于悬浮介质中，所述皮质类固醇选自布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松和氟尼缩松中的一种或多种，包括任何其可药用的酯及水合物。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇为氟替卡松或其可药用的酯及水合物，优选为糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松，更优选为糠酸氟替卡松。
在一些实施方案中，所述包含糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松在内的氟替卡松或其可药用的酯及水合物为晶体状或无定形的颗粒，优选为晶体状颗粒。
本公开的糠酸氟替卡松颗粒同样具备适于肺部递送的空气动力学性质，在一些实施方案中，所述糠酸氟替卡松颗粒的MMAD为0.5～10μm，优选为1～6μm，更优选为2～5μm，甚至更优选为3～4μm。
在一些实施方案中，糠酸氟替卡松颗粒的体积中值几何直径为0.2～10μm，优选为0.5～5μm，更优选为1～4μm，甚至更优选为1.5～3μm。
在一些实施方案中，糠酸氟替卡松颗粒与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液，组合物中糠酸氟替卡松的浓度为0.2mg/ml～10mg/ml，具体可以为0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml，优选为0.5mg/ml～5mg/ml，更优选为1mg/ml～3mg/ml，甚至更优选为1.5mg/ml～2.5mg/ml。
在另一些实施方案中，包含在组合物中的糠酸氟替卡松的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生的糠酸氟替卡松递送剂量为10～300μg，具体可以为10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、 140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg；优选为30-200μg，更优选为50～150μg，甚至更优选为80～120μg。
在另一些实施方案中，本公开所述组合物还包括第二活性剂，所述第二活性剂包含长效抗胆碱能药，所述长效抗胆碱能药选自阿地铵、格隆铵、噻托铵、乌美铵和芜地铵中的一种或多种，包括任何其可药用的盐。所述可药用的盐包括无机盐，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐；以及有机盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基乙酸盐或三苯基乙酸盐、邻羟基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘基-2-羧酸盐、3-羟基萘基-2-羧酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
在一些实施方案中，所述第二活性剂为格隆溴铵，即格隆铵的溴化物。
在一些实施方案中，所述格隆溴铵存在于悬浮颗粒中。
在另一些实施方案中，格隆溴铵为晶体状或无定形的颗粒，并与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液。
而在另一些实施方案中，部分格隆溴铵存在于悬浮颗粒中，而其余部分与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液。
无论格隆溴铵以上述的何种形式存在，整体上，本公开组合物中的格隆溴铵以一定的浓度存在，和/或在定量吸入器每次启动时可以以一定的剂量被递送，如无特殊说明，本公开所述格隆溴铵的浓度或剂量，均以等摩尔换算后的不含溴离子的格隆铵进行计算。
在一些实施方案中，本公开组合物中格隆溴铵的浓度为0.1mg/ml～5mg/ml，具体可以为0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、 1.9mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml，优选为0.2mg/ml～4mg/ml，更优选为0.5mg/ml～2mg/ml，甚至更优选为0.8mg/ml～1.5mg/ml。
在一些实施方案中，包含在组合物中的格隆溴铵的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生的格隆溴铵递送剂量为5～120μg，具体可以为5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg；优选为10-100μg，更优选为20～80μg，甚至更优选为40～60μg。
本公开组合物中的格隆溴铵同样具备适于肺部递送的空气动力学性质，在一些实施方案中，所述格隆溴铵的MMAD为0.5～10μm，优选为1～6μm，更优选为2～5μm，甚至更优选为3～4μm。
本公开悬浮介质中适宜的推进剂包括氢氟烷烃(HFA)、全氟烷烃(PFC)及氯氟烷烃(CFC)，从对环境友好的角度出发，本公开的推进剂可以为氢氟烷烃或全氟烷烃，优选为氢氟烷烃，例如1,1,1,2-四氟乙烷(CF 3CH 2F)(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(CF 3CHFCF 3)(HFA-227)、1,1-二氟乙烷(CF 2HCH 3)以及它们的组合，更优选为HFA-134a。
本公开的组合物可有效降低患者给药频次，方便患者使用，具体地，所述组合物适用于每天给药1次或2次；优选适用于每天给药1次。
其中，每次给药通常需1～2揿，优选每次1揿。
第二方面，本公开还提供一种定量吸入产品，包括带有出口阀的容器罐，该出口阀带有用于递送定量体积的启动器，所述容器罐包含第一方面所提供的组合物。
包含第一方面所述组合物的定量吸入器具有优异的递送准确性和均一性，在一些实施方案中，本公开的定量吸入器在排空容器罐的全过程中，以±30％或更高的递送剂量均匀性(即DDU)递送活性剂；优选以±25％或更高的递送剂量均匀性递送活性剂；更优选以±25％或更高的递送剂量均匀性递送 活性剂。
本公开的组合物及吸入器还具有优异的肺部递送效率，各活性物质的细颗粒部分(FPF ＜5μm)可达到40％以上，优选达到50％以上，更优选达到60％以上；组合物发射过程中，各活性物质的喷射剂量(ED)占名义剂量(ND)的百分比均可达80％以上，优选达85％以上，更优选达90％以上。
第三方面，本公开还提供制备第一方面所述组合物的方法，其包括如下步骤：
提供含有可药用的推进剂的悬浮介质；
提供第一活性剂；
通过喷雾干燥载体溶液制备得到可吸入的悬浮颗粒，悬浮颗粒所包含的成分预先溶解于载体溶液中。
在一些实施方案中，第一活性剂存在于悬浮颗粒中，所述制备方法还包括将载有第一活性剂的悬浮颗粒分散至悬浮介质的步骤。
在另一些实施方案中，第一活性剂与悬浮颗粒共悬浮，所述制备方法还包括将第一活性剂与悬浮颗粒在悬浮介质中混合以形成共悬浮液的步骤。
在一些实施方案中，所述方法还包括在喷雾干燥前将第二活性剂溶解于载体溶液中的步骤，第二活性剂包含长效抗胆碱能药，所述长效抗胆碱能药选自阿地铵、格隆铵、噻托铵、乌美铵和芜地铵，包括任何其可药用的盐。
在一些实施方案中，第二活性剂为格隆溴铵，格隆溴铵浓度如第一方面所述。
在一些实施方案中，所述溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，优选自水、乙醇或其混合物，更优选为水。
在一些实施方案中，载体溶液中还溶解有致孔剂，所述致孔剂选自碳酸氢铵、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或多种，优选为碳酸氢铵。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥步骤所使用的干燥气体为氮气，氮气 流速为100L/h～2000L/h，优选为200L/h～1500L/h，更优选为300L/h～1000L/h，甚至更优选为400L/h～800L/h。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥步骤的入口温度为50～200℃，优选为75～150℃，更优选为90～120℃，甚至更优选为100℃。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥步骤的进料速率为1～30ml/min，优选为2～20ml/min，更优选为3～15ml/min，甚至更优选为4～10ml/min。
第四方面，本公开还提供第一方面组合物在制备治疗炎性或阻塞性肺部疾病药物中的用途，所述疾病可以选自哮喘、慢性阻塞性肺病、继发性气道高反应性恶化、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、以及与囊性纤维化相关的肺部炎症及阻塞。
在一些实施方案中，所述疾病为慢性阻塞性肺病(COPD)，更优选中度至重度的慢性阻塞性肺病。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“活性剂”或“活性物质”意指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。
“体积中值几何直径”或“D 50”指光学测量下多个颗粒的中值直径，即大于及小于该直径的颗粒均占总体积的50％。“D 90”指占总体积90％的颗粒小于该直径，“D 10”指占总体积10％的颗粒小于该直径。“D 4,3”指多个颗粒的体积四次矩平均径。
“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是指大于和小于该空气动力学直径的粒子质量各占总质量的50％。
“细颗粒剂量”或“FPD”指低于指定最小空气动力学粒径的活性成分剂量。
“细颗粒部分”或“FPF”指相对于喷射剂量或名义剂量，小于指定的最小空气动力学尺寸的活性成分的比例。例如“FPF<5μm”指具有小于5μm空气动力学直径的颗粒占喷射剂量或名义剂量的比例。
“ED”或“喷射剂量”或“递送剂量”指给药时离开吸入器装置的药物质量。
“ND”或“名义剂量”或“标示剂量”指吸入剂单剂量标示药物总质量。
此外，用以界定本公开的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本公开所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。
附图说明
图1表示实施例2喷雾干燥所得载体颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图2表示实施例1喷雾干燥所得载体颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图3表示实施例7喷雾干燥所得载体颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明。具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实验试剂
序 试剂 来源
1 糠酸氟替卡松 奥锐特药业股份有限公司
2 格隆溴铵 江苏恒瑞医药股份有限公司
3 乙酸茚达特罗 江苏恒瑞医药股份有限公司
4 布地奈德 Minakem Dunkerque
5 透明质酸钠 华熙福瑞达生物医药有限公
6 三亮氨酸 江苏恒瑞医药股份有限公司
7 HFA-134a Mexichem Fluor
实施例1制备含有糠酸氟替卡松/格隆溴铵/乙酸茚达特罗的定量吸入气雾剂
1)配制溶液：称取一定量纯化水，称取透明质酸钠，缓慢加入水中，先室温静置溶胀，后室温磁力搅拌至溶解。再称取三亮氨酸，于室温磁力搅拌下缓慢加入水中，用稀盐酸调节pH至3.5，后加热搅拌至溶解。冷却至室温后，加入碳酸氢铵和格隆溴铵，室温磁力搅拌至溶解。
2)喷雾干燥：使用Büchi B-290设备对溶液进行喷雾干燥，制备载有格隆溴铵的载体颗粒。工艺参数设定值如下：入口温度100℃，进料泵速率为20％(约6.25ml/min)，氮气流量为40(约666.93L/h)。收集产品取出容器中的载体颗粒。采用扫描电子显微镜(SEM，FEI Sirion 200)对载体颗粒进行观察，形态结果如图2所示，载体颗粒呈现出褶皱的形态。
3)灌装：玻璃罐(圣戈班)或铝罐(Presspart 19mL等离子涂层)中加入糠酸氟替卡松、乙酸茚达特罗及载体颗粒，安装计量阀(Aptar DF316-50)，并灌装HFA 134a，加装驱动器(华瑞Ab23/02/03，0.30*0.65mm)，得成品气雾剂，气雾剂成品中的各组分的含量如表1所示。
表1实施例1气雾剂中各组分的含量
实施例2制备含有布地奈德的定量吸入气雾剂
采用与实施例1类似的方法制备得到载体颗粒，并灌装得到气雾剂。主要区别在于载体颗粒中含有吐温80，用量4.058mg/罐，并且不含格隆溴铵和乙酸茚达特罗；灌装时将布地奈德(137μg/揿，19.2mg/罐)与载体颗粒混合。采用扫描电子显微镜(SEM，FEI Sirion 200)对实施例2的载体颗粒进行观察，形态结果如图1所示。可见，载体颗粒呈现出褶皱的形态。
实施例3载体颗粒几何粒径测定
采用马尔文2000激光粒度仪和干法进样器，测定压力设定为1bar，进料速率设定为50％、遮光度范围设定为0.5-6、样品测定时间和背景时间分别为10、12s、清洗时间60s进样适量实施例1的载体颗粒，测定三次并计算平均值，几何粒径如表2所示。
表2实施例1载体颗粒的几何粒径
D 10(μm) D 50(μm) D 90(μm) D 4,3(μm)
1.665 4.204 8.678 5.77
实施例4悬浮液的稳定性评价
将玻璃罐中灌装的实施例1及实施例2成品涡旋混合20min，使载体颗粒和糠酸氟替卡松/乙酸茚达特罗颗粒均匀混合。室温下倒置三天后轻摇使得颗粒均匀分散，并于室温下静置，观察样品悬浮情况。
观察结果表明，实施例1及实施例2样品能够稳定悬浮120s以上而不发生明显沉降或悬浮，有利于给药时递送剂量的准确和均一性。将样品继续静置至24小时，载体颗粒与活性物质颗粒的沉降呈均匀的单一层，未观察到明显的分离现象。
作为对比，选取布地格福吸入气雾剂(商品名BREZTRI AEROSPHERE；布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗颗粒与DSPC载体颗粒的共悬浮液)采 用相同方法进行稳定性评价，结果表明其能够稳定悬浮30s左右，说明本公开的气雾剂具有更为优异的稳定性。
实施例5空气动力学性质评价
使用COPLEY公司的NGI撞击器按照中国药典2015版四部通则0951【吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法】规定对实施例1和2的成品进行测试。统计每揿主药含量，并将APSD各级分布结果输入CITDAS version 3.10软件(COPLEY)得出FPF(＜5μm)、MMAD等值，测试结果如表3所示。
表3实施例1和2气雾剂的空气动力学测试结果
实施例6制备含有糠酸氟替卡松/格隆溴铵/乙酸茚达特罗的定量吸入气雾剂
采用与实施例1类似的方法制备得到载体颗粒，并灌装得到气雾剂。主要区别在于载体颗粒中含有三亮氨酸且不包含透明质酸钠，还含有吐温80(用量4.058mg/罐)。
采用与实施例4的方法测试气雾剂样品的悬浮液的稳定性。测定结果表明，制备的气雾剂样品同样能够稳定悬浮120s以上而不发生明显沉降或悬浮。
采用与实施例5的方法测试气雾剂样品的微细粒子空气动力学特性。测定结果如下表。
表4空气动力学测试结果
实施例7制备含有布地奈德的定量吸入气雾剂
采用与实施例1类似的方法制备得到载体颗粒，并灌装得到气雾剂。主要区别在于载体颗粒中仅包含透明质酸钠，不包含三亮氨酸，且活性物质替换为布地奈德(3.82mg/罐)。电镜结果如图3所示。
采用与实施例5的方法测试气雾剂样品的微细粒子空气动力学特性。测定结果表明，制备的气雾剂中颗粒的MMAD在4-5μm之间，布地奈德FPF％为28％。颗粒密度大，难以实现共悬浮。

Claims (48)

  1. 一种可通过定量吸入器递送的药物组合物，包括：
    含有可药用的推进剂的悬浮介质；
    第一活性剂，优选所述第一活性剂选自皮质类固醇、长效β受体激动剂、长效抗胆碱能药、短效β受体激动剂、短效抗胆碱能药、磷酸二酯酶抑制剂、抗纤维化药和可吸入蛋白质中的一种或多种，以及
    可吸入的悬浮颗粒，所述悬浮颗粒包含疏水性氨基酸或含有疏水性氨基酸残基的肽。
  2. 根据权利要求1所述组合物，其中，所述第一活性剂存在于悬浮颗粒中。
  3. 根据权利要求1所述组合物，其中，所述第一活性剂与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液。
  4. 根据权利要求1-3任一所述组合物，其中，所述悬浮颗粒具有褶皱的表面。
  5. 根据权利要求1-4任一所述组合物，其中，所述悬浮颗粒包含疏水性氨基酸，疏水性氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和丙氨酸中的一种或多种；优选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和丙氨酸中的一种或多种；更优选自亮氨酸、异亮氨酸和丙氨酸中的一种或多种；甚至更优选为亮氨酸。
  6. 根据权利要求1-4任一所述组合物，其中，所述悬浮颗粒包含含有疏水性氨基酸残基的二肽或三肽，所述疏水性氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和丙氨酸中的一种或多种。
  7. 根据权利要求6所述组合物，其中，所述悬浮颗粒包含至少含有1个亮氨酸残基的二肽。
  8. 根据权利要求7所述组合物，其中，所述二肽选自：leu-leu、leu-gly、 leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-pro、leu-trp、leu-ser、leu-tyr、leu-cys、leu-met、leu-asp、leu-asn、leu-gln、leu-glu、leu-thr、leu-lys、leu-arg和leu-his中的一种或多种；优选自leu-leu、leu-gly、leu-ala、leu-val、leu-ile、leu-phe、leu-trp、leu-tyr、leu-cys和leu-met中的一种或多种；更优选自leu-leu、leu-ala、leu-val和leu-ile中的一种或多种；甚至更优选为leu-leu。
  9. 根据权利要求6所述组合物，其中，所述悬浮颗粒包含至少含有2个亮氨酸残基的三肽。
  10. 根据权利要求9所述组合物，其中，所述三肽由2个亮氨酸残基和1个选自亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和丙氨酸的残基组成。
  11. 根据权利要求9或10所述组合物，其中，所述三肽选自：leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-phe、leu-phe-leu、leu-leu-trp、leu-trp-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、leu-leu-met、leu-met-leu、leu-leu-cys、leu-cys-leu、leu-leu-tyr、leu-tyr-leu、leu-leu-ala和leu-ala-leu中的一种或多种；优选自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu、leu-leu-val、leu-val-leu、eu-leu-ala和leu-ala-leu中的一种或多种；更优选自优选自leu-leu-leu、leu-leu-ile、leu-ile-leu中的一种或多种；甚至更优选为leu-leu-leu。
  12. 根据权利要求1-11任一所述组合物，其中，所述悬浮颗粒还包含基本不溶于悬浮介质的聚合物。
  13. 根据权利要求12所述组合物，其中，所述聚合物包含葡萄糖醛酸单元，所述聚合物优选为透明质酸或其可药用盐，更优选为透明质酸钠。
  14. 根据权利要求12或13所述组合物，悬浮颗粒中疏水性氨基酸或含有疏水性氨基酸残基的肽，与聚合物的质量比值为0.5～20，优选为1～10，更优选为2～8，甚至更优选为3～5。
  15. 根据权利要求1-14任一所述组合物，其中，可吸入的悬浮颗粒与第一活性剂的质量比值为0.2～10，优选为0.5～5，更优选为0.8～3，甚至更优选 为1.2～1.6。
  16. 根据权利要求1-15任一所述组合物，其中，可吸入的悬浮颗粒以1mg/ml至20mg/ml的浓度包含在悬浮介质中，优选以2mg/ml至15mg/ml的浓度，更优选以3mg/ml至10mg/ml的浓度，更优选以4mg/ml至8mg/ml的浓度。
  17. 根据权利要求1-16任一所述组合物，其中，可吸入的悬浮颗粒的MMAD为0.5～10μm，优选为1～5μm，更优选为2～4μm，甚至更优选为3～4μm。
  18. 根据权利要求1-17任一所述组合物，其中，可吸入的悬浮颗粒的体积中值几何直径为1～10μm，优选为2～8μm，更优选为3～6μm，甚至更优选为4～5μm。
  19. 根据权利要求1-18任一所述组合物，其中，所述第一活性剂包含长效β受体激动剂，所述长效β受体激动剂选自沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、米维特罗、奥达特罗和维兰特罗中的一种或多种，包括任何其可药用的盐。
  20. 根据权利要求19所述组合物，其中，所述长效β受体激动剂为茚达特罗或其可药用的盐，优选为乙酸茚达特罗或马来酸茚达特罗，更优选为乙酸茚达特罗。
  21. 根据权利要求20所述组合物，其中，所述茚达特罗或其可药用的盐为晶体状或无定形的颗粒，优选为晶体状颗粒。
  22. 根据权利要求21所述组合物，其中，茚达特罗或其可药用盐颗粒的体积中值几何直径为0.2～10μm，优选为0.5～5μm，更优选为1～4μm，甚至更优选为1.5～3μm。
  23. 根据权利要求21或22所述组合物，其中，所述茚达特罗或其可药用盐颗粒与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液，组合物中茚达特罗的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml，优选为0.8mg/ml～5mg/ml，更优选为1mg/ml～4mg/ml，甚至更优选为2mg/ml～3mg/ml。
  24. 根据权利要求20所述组合物，其中，包含在组合物中的茚达特罗的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生的茚达特罗递送剂量为10～300μg，优选为30-200μg，更优选为50～150μg，甚至更优选为80～120μg。
  25. 根据权利要求1-24任一所述组合物，其中，第一活性剂包含皮质类固醇，所述皮质类固醇选自布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松和氟尼缩松中的一种或多种，包括任何其可药用的酯及水合物。
  26. 根据权利要求25所述组合物，其中，所述皮质类固醇为氟替卡松或其可药用的酯及水合物，优选为糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松，更优选为糠酸氟替卡松。
  27. 根据权利要求26所述组合物，其中，所述糠酸氟替卡松为晶体状或无定形的颗粒，优选为晶体状颗粒。
  28. 根据权利要求27所述组合物，其中，糠酸氟替卡松颗粒的体积中值几何直径为0.2～10μm，优选为0.5～5μm，更优选为1～4μm，甚至更优选为1.5～3μm。
  29. 根据权利要求27所述组合物，其中，糠酸氟替卡松颗粒与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液，组合物中糠酸氟替卡松的浓度为0.2mg/ml～10mg/ml，优选为0.5mg/ml～5mg/ml，更优选为1mg/ml～3mg/ml，甚至更优选为1.5mg/ml～2.5mg/ml。
  30. 根据权利要求26所述组合物，其中，包含在组合物中的糠酸氟替卡松的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生的糠酸氟替卡松递送剂量为10～300μg，优选为30-200μg，更优选为50～150μg，甚至更优选为80～120μg。
  31. 根据权利要求1-30任一所述组合物，其中，组合物还包括第二活性剂，所述第二活性剂包含长效抗胆碱能药，所述长效抗胆碱能药选自阿地铵、格隆铵、噻托铵、乌美铵和芜地铵中的一种或多种，包括任何其可药用的盐。
  32. 根据权利要求31所述组合物，其中，所述第二活性剂为格隆溴铵。
  33. 根据权利要求32所述组合物，其中，所述格隆溴铵存在于悬浮颗粒中。
  34. 根据权利要求32所述组合物，其中，格隆溴铵为晶体状或无定形的颗粒，并与悬浮颗粒共存于悬浮介质中以形成共悬浮液。
  35. 根据权利要求32-34任一所述组合物，其中，组合物中格隆溴铵的浓度为0.1mg/ml～5mg/ml，优选为0.2mg/ml～4mg/ml，更优选为0.5mg/ml～2mg/ml，甚至更优选为0.8mg/ml～1.5mg/ml。
  36. 根据权利要求32-34任一所述组合物，其中，包含在组合物中的格隆溴铵的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用产生的格隆溴铵递送剂量为5～120μg，优选为10-100μg，更优选为20～80μg，甚至更优选为40～60μg。
  37. 根据权利要求1-36任一所述组合物，其中，所述推进剂为氢氟烷烃或全氟烷烃，优选为氢氟烷烃，更优选为HFA-134a。
  38. 根据权利要求1-37任一所述组合物，其中，所述组合物适用于每天给药1次或2次；优选适用于每天给药1次。
  39. 根据权利要求38所述的组合物，其中每次给药1～2揿，优选每次1揿。
  40. 一种定量吸入产品，包括带有出口阀的容器罐，该出口阀带有用于递送定量体积的启动器，所述容器罐包含如权利要求1-39任一项所述的组合物。
  41. 一种制备权利要求1-30任一所述组合物的方法，其包括如下步骤：
    提供含有可药用的推进剂的悬浮介质；
    提供第一活性剂；
    通过喷雾干燥载体溶液制备得到可吸入的悬浮颗粒，悬浮颗粒所包含的成分预先溶解于载体溶液中。
  42. 根据权利要求41所述的方法，其还包括在喷雾干燥前将第二活性剂溶解于载体溶液中的步骤，第二活性剂包含长效抗胆碱能药，所述长效抗 胆碱能药选自阿地铵、格隆铵、噻托铵、乌美铵和芜地铵，包括任何其可药用的盐。
  43. 根据权利要求42所述的方法，其中，第二活性剂为格隆溴铵。
  44. 根据权利要求41-43任一所述的方法，其中，所述溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，优选自水、乙醇或其混合物，更优选为水。
  45. 根据权利要求41-44任一所述的方法，其中，载体溶液中还溶解有致孔剂，所述致孔剂选自碳酸氢铵、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或多种，优选为碳酸氢铵。
  46. 权利要求1-39任一所述组合物在制备治疗炎性或阻塞性肺部疾病药物中的用途。
  47. 根据权利要求46所述用途，所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、继发性气道高反应性恶化、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、以及与囊性纤维化相关的肺部炎症及阻塞。
  48. 根据权利要求47所述用途，所述疾病为慢性阻塞性肺病。
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