KR100702878B1 - 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 둘 이상의 류신 잔기를 함유하는 디펩티드 또는 트리펩티드, 및 활성제를 함유하는 고분산성 제형물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 에어로졸 성능을 가지며, 그러므로 폐로의 에어로졸화 투여에 바람직하다. 또한 (i) 폐로의 투여를 위한 활성제 함유 제형물의 분산성의 증가 방법, 및 (ii) 대상의 폐로의 조성물의 전달 방법이 제공된다.

Description

개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 {DRY POWDER COMPOSITIONS HAVING IMPROVED DISPERSIVITY}
본 출원은 모두 본원에 참고로 전부 포함된, 1999 년 10 월 29 일에 출원된 미국 임시 특허 출원 일련 번호 60/162,451; 1999 년 11 월 8 일에 출원된 일련 번호 60/164,236; 1999 년 12 월 20 일에 출원된 일련 번호 60/172,769; 2000 년 1월 27 일에 출원된 일련 번호 60/178,383; 및 2000 년 1월 27 일에 출원된 일련 번호 60/178,415 에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 고분산성 건조 분말 조성물, 특히 폐로의 에어로졸화 전달을 위한 고분산성 흡입가능한 건조 분말 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 건조 분말은 활성제 및 2 이상의 류신 잔기를 포함하는 디- 또는 트리펩티드를 포함하고, 보관시에 물리적 및 화학적으로 안정하다. 본 발명의 분말은 또한 우수한 에어로졸 성능을 나타낸다.
전통적으로, 생물치료제 및 통상적인 약제의 투여에 있어서, 경구 및 정맥내 등의 더욱 전통적인 약물 투여 경로에 비해, 흡입 치료는 상대적으로 적은 역할을 수행해왔다. 주사법은 생물치료제 (예를 들면, 펩티드, 단백질 및 핵산) 의 전달의 관례적인 경로이며, 주사에 관련된 많은 결점 (예를 들면, 불편함, 불쾌함, 침 습 (needle) 기초의 전달 방법에 대한 환자의 혐오감) 으로 인해, 대안적인 투여 경로가 필요하다.
폐 전달은 피하 투여에 대한 여러 이점을 제공할 수 있는 상기와 같은 하나의 대안적인 투여 경로이다. 이러한 이점은 환자 자가-면역의 편리함, 감소된 약물 부작용에 대한 잠재성, 흡입에 의한 전달의 용이함, 침습의 제거 등을 포함한다. 흡입된 단백질, 펩티드, DNA 및 소분자에 관한 많은 예비임상 및 임상 연구는 효능이 폐내 및 전신적으로 달성될 수 있음을 설명하였다. 그러나, 상기 결과에도 불구하고, 건강관리 분야에 있어서 흡입 치료법의 역할은 부분적으로는 흡입가능한 약물 제형물의 발달에 대해 고유한 문제들로 인해 최근 몇년에 걸쳐 예상된 바와 같이 성장하지 않았다. 건조 분말 제형물은, 곤란한 액체 투여형태 및 추진체-유도의 제형에 대한 고유한 이점을 제공하면서, 건조 분말 기재의 흡입 치료법의 효능을 상당히 감소시키는, 응집 및 낮은 유동 현상의 경향이 있다.
소수성, 정전기, 및 모세관 반응 등의 입자-입자 상호관계에 의해 발생되는 미립자의 응집은 효과적인 흡입 치료를 위한 분산가능한 분말을 제공하기 위해 최소화되어야 한다. 최소의 입자 응집 및 양호한 에어로졸 성질을 갖는 건조 분말을 제조하기 위한 노력에 있어서, 다양한 접근법이 사용되어 왔다. 이러한 접근법은 건조 분말 입자 표면 텍스쳐 (Ganderton 등, 미국 특허 번호 5,376,386), 효율적인 에어로졸화를 달성하기 위한 치료적 에어로졸과 거대 담체 입자 (약물 부내) 의 공전달, 입자 코팅 (Hanes, 5,855,913 ; Ruel 등, 5,663,198), 공기역학적 경 입자 (Edwards 등, 5,985,309), 대전방지제의 용도 (Simpkin 등, 5,908,639) 및 특정 부형제, 예를 들면 계면활성제의 첨가 (Hanes 5,855,913 ; Edwards 5,985,309) 의 변형을 포함한다. 불행하게도, 미립자 응집물의 형성, 및 불량한 유동성 및 저 분산성을 갖는 분말의 생성은 흡입 치료법을 위한 에어로졸화가능한 건조 분말의 제조를 위한 개발 노력을 계속 방해한다. 그러므로, 치료제의 폐 전달을 위한 개선된 흡입가능한 에어로졸, 특히 치료제와 관계없이, 감소된 입자-입자 상호작용 및 우수한 에어로졸 성질을 갖는 건조 분말에 대한 요구가 있다.
발명의 개요
본 발명은, 폐로의 전달 및 에어로졸화를 위한 건조 분말 제형물 내로의 함입시, 제형물 내에 포함된 활성제의 유형에 관계없이, 건조 분말의 분산성 및 에어로졸화 성질을 현저하게 개선시키는, 특정 부류의 부형제의 발견을 기초로 한다. 더욱 특히, 본 발명은 활성제, 및 둘 이상의 류신 잔기를 함유하는 디 또는 트리-펩티드를 함유하는 건조 분말 조성물을 제공한다. 바람직한 디- 및 트리펩티드는 표면 활성이 있는 것들이다.
본 발명의 건조 분말은 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 99 중량%의 디- 또는 트리-펩티드를 포함하고, 탄수화물, 아미노산, 펩티드, 단백질, 유기 산 염, 및/또는 중합체 등의 부가적인 부형제 또는 담체를 임의로 포함할 수 있다.
디- 또는 트리-펩티드의 존재는, 디- 또는 트리-펩티드가 부재하는 분말 조성물의 방출량보다 건조 분말의 방출량을 현저하게 증가시키는 데에 유효하다. 본 발명의 한 특정 구현예에서, 본 발명의 건조 분말은 약 30 % 이상의 방출량을 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, 입자 표면상의 디류신 디- 또는 트리-펩티드 의 농도는 벌크 분말에서보다 더 높다.
본 발명의 건조 분말 입자의 부가적인 특징은, 한 구현예에서, 약 10 미크론 미만의 질량 중간 직경을, 또다른 구현예에서, 약 10 미크론 미만의 질량 중간 공기역학적 직경을 포함한다. 또다른 구현예에서, 건조 분말은 0.1 내지 10 g/㎤ 의 벌크 밀도를 갖는 입자를 포함한다.
본 발명의 건조 분말은 한 구현예에서, 또한 3개월의 기간 동안 주변 조건하에 보관시 약 10% 이하의 방출량으로의 적하를 특징으로 하는 바와 같이, 보관시 물리적 및 화학적 안정성을 또한 특징으로 한다. 또다른 구현예에서, 건조 분말의 화학적 안정성은 3개월의 기간 동안 주변 조건하에 건조 분말 조성물의 보관시, 약 5 중량% 미만의 활성제의 분해를 특징으로 한다.
또다른 면에서, 본 발명은 건조 분말의 에어로졸 성능의 강화 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 디- 또는 트리-펩티드가 활성제 함유 액체 제형물 내로 함입된다. 생성된 액체 제형물은 건조되어 활성제 및 디- 및/또는 트리-펩티드를 포함하는 건조 분말을 생성하고, 그럼으로써 생성된 건조 분말은 디- 또는 트리펩티드가 부재하는 동일한 성분을 갖는 건조 분말의 방출량보다 증가된 방출량을 갖는다.
상기 방법의 한 구현예에서, 액체 제형물은 수성 제형물이다. 상기 방법의 또다른 특정 구현예에서, 액체 제형은 분무 건조되어 건조 분말을 생성한다.
또다른 면에서, 본 발명은 폐로의 투여를 위해 적당한 활성제 함유 제형의 에어로졸 성능의 증가 방법을 제공한다. 상기 방법에 따라, 둘 이상의 류신을 함 유하는 디- 또는 트리펩티드가 활성제를 함유하는 제형물 내로 함입된다. 활성제 및 디- 또는 트리펩티드를 함유하는 생성된 조성물은 디- 또는 트리펩티드가 부재하는 것을 제외하고는 동일한 성분을 갖는 조성물의 방출량보다 증가된 방출량을 갖는다. 한 구현예에서, 상기 방법은 폐로의 에어로졸화 투여에 적당한 액체 조성물을 생성하고, 대안적인 구현예에서, 상기 방법은 폐로의 에어로졸화 투여에 적당한 건조 분말 조성물을 생성한다.
본 발명의 또다른 면은 에어로졸화 형태로 상기 기재된 본 발명의 조성물을 흡입에 의해 투여함으로써 포유동물 대상의 폐에 건조 분말 조성물을 전달하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적 및 특징은 하기 상세한 설명을 첨부하는 도면 및 실시예와 함께 참고하면 더욱 완전하게 명백해질 것이다.
Ⅰ. 정의
본원에서 사용되는 하기 용어는 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에 기재된 "활성제" 는 생체내 또는 시험관내에서 나타낼 수 있는, 몇몇의 약리학적, 종종 유익한 효과를 제공하는, 임의의 제제, 약물, 화합물, 물질 또는 혼합물의 조성물을 포함한다. 이는 식품, 식품 보조제, 영양제, 영양약제 (nutriceutical), 약물, 백신, 항체, 비타민, 및 다른 유효제를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어는 환자에서 국소 또는 전신 효과를 주는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 더 포함한다.
"아미노산"은 아미노기 및 카르복실기를 모두 함유하는 임의의 화합물을 의미한다. 아미노기는 가장 흔하게는 카르복시 관능기에 인접한 위치에서 발생하지만, 아미노기는 분자내 임의의 위치에 위치할 수 있다. 아미노산은 또한 아미노, 티오, 카르복실, 카르복사미드, 이미다졸 등의 부가적인 관능기를 포함할 수 있다. 아미노산은 합성이거나 또는 천연 발생할 수 있고, 라세미 또는 광학적 활성형 (D-, 또는 L 형) 으로 사용될 수 있다.
"류신" 은, 단일 아미노산으로 나타내던지 또는 펩티드의 아미노산 성분으로서 나타내던지 간에, 아미노산 류신을 의미하며, 이는 라세미 혼합물, 또는 그의 D- 또는 L-형일 수 있고, 변형되지 않은 물질보다, 변형된 아미노산 또는 펩티드의 분산성 강화 효과가 실질적으로 변화되지 않거나 개선되지 않은 류신의 변형 형태 (즉, 류신의 하나 이상의 원자가 또다른 원자 또는 관능기로 치환됨) 일 수 있다.
이량체로서도 본원에서 언급되는 "디펩티드"는 두개의 아미노산으로 구성되는 펩티드를 의미한다.
삼량체로서도 본원에서 언급되는 "트리펩티드"는 세개의 아미노산으로 구성되는 펩티드를 의미한다.
"표면 활성" 물질은 그것이 용해되어 있는 액체의 표면 장력을 감소시키는 능력을 특징으로 하는 표면 활성을 갖는 것이다 (예를 들면, 표면 장력계에 의해 측정됨). 한 액체 및 다른 상간의 경계면과 관련된 표면 장력은 표면 분자가 내부로 향하는 인력을 나타내는 것에 의한 액체의 성질이다.
전형적으로, 본 발명의 내용에서, 표면 활성의 디펩티드 또는 트리펩티드가 물중 대상 펩티드의 다양한 농도 (약 0.01 % w/v (0.1 mg/ml) 내지 약 2 % w/v (20 mg/ml)) 의 용액을 제조하고, 각 용액의 표면 장력을 측정함으로써 동정된다. 표면 활성 펩티드는 용액 중의 임의의 농도에서 존재시 전형적으로 0.25 mg/ml 초과의 양으로 존재하더라고, 그의 대조값으로부터 물의 표면 장력을 낮추기에 효과적이다. 또다른 펩티드보다 더욱 표면 활성이 있는 펩티드는, 동일한 농도에서 액체 중에 존재하고 실험 조건의 동일한 세트하에 측정시, 더 큰 범위까지 물의 표면 장력을 감소시키는 것이다.
"건조 분말" 은 특정 제형에 따라, 전형적으로 약 20 % 미만, 바람직하게는 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 6 % 미만, 가장 바람직하게는 약 3 % 미만의 수분을 포함하는 분말 조성물을 의미한다.
"폐 전달에 적당한" 건조 분말은, (i) 흡입 장치 내에서/의해서 용이하게 분산되고, (ii) 입자의 일부가 폐에 도달하여 폐포 내로 침투를 허용하도록 대상에 의해 흡입될 수 있는 고체 (즉, 비액체) 또는 부분적으로 고체 입자를 함유하는 조성물을 의미한다. 상기 분말은 "호흡가능한" 것으로 여겨진다.
"에어로졸화" 또는 "에어로졸화가능한" 입자는 수동적인 또는 능동적인 흡입 장치에 의해 기류 내로 분산시, 입자의 일부가 폐에 도달하도록, 입자의 적어도 일부가 환자에 의해 흡입되기 충분한 시간 동안 기체 중에 현탁되어 유지된다.
"방출량 (Emitted Dose)" 또는 "ED" 은 발사 또는 분산 사건 후, 적당한 흡입기 장치로부터 약물 제형물의 전달의 지표를 제공한다. 더욱 구체적으로는, 건조 분말 제형물에 대해, ED 는 단위 투여량 패키지 밖으로 인출되고, 흡입 장치의 화구 (mouthpiece) 를 빠져나가는 분말 % 의 측정값이다. ED 는 명목상의 투여량에 대한 흡입기 장치에 의해 전달되는 투여량의 비로서 정의된다 (즉, 발사 전 적당한 흡입기 장치내로 위치되는 단위 투여량 당 분말의 질량). ED 는 실험적으로 결정된 파라미터이고, 전형적으로 환자 투여를 모사하는 시험관내 장치 설정을 사용하여 결정된다. ED 값을 결정하기 위해, 전형적으로 단위 투여 형태로의 건조 분말의 명목상 투여량은 적당한 건조 분말 흡입기 (Inhale Therapeutic Systems 에 허여된 미국 특허 번호 5,785,049 에 기재된 것 등) 내로 위치되고, 이어서 작동되어 분말을 분산시킨다. 생성된 에어로졸 구름은 이어서 장치로부터 진공에 의해 인출되고, 여기서 장치 화구에 부착된 테어드 필터 상에 포착된다. 필터에 도달하는 분말의 양은 방출량을 구성한다. 예를 들면, 흡입 장치 내로 위치되는 5 mg 건조 분말-함유 투여 형태에 대해, 분말의 분산이 상기 기재된 테어드 필터 상에 4 mg 의 분말의 회수를 초래하는 경우, 건조 분말 조성물에 대한 방출량은 4 mg (전달된 투여량)/ 5 mg (명목상 투여량) x 100 = 80 % 이다. 비균질 분말에 대해, ED 값은 건조 분말보다는 발사후 흡입기 장치로부터 약물의 전달의 지표를 제공하고, 총 분말 중량보다는 약물의 양을 기초로한다. MDI 및 연무제 투여 형태와 유사하게, ED 는 투여 형태로부터 인출되고, 흡입기 장치의 화구를 빠져나가는 약물의 % 에 해당한다.
"미세 입자 투여량 (Fine particle dose)" 또는 "FPD" 은 전형적으로 앤더슨 케스케이드 충격기 (Anderson cascade impactor) 에서의 측정에 의해 결정되는, 3.3 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 분말 입자의 질량% 로서 정의된다. 이 파 라미터는 약물 물질의 전신 섭취에 대한 환자의 심폐에 도달하는 가장 큰 잠재력을 갖는 입자의 % 의 지표를 제공한다.
"분산가능한" 또는 "분산성" 분말은 약 30 % 이상, 더욱 바람직하게는 40 내지 50 %, 보다 더욱 바람직하게는 약 50 내지 60 % 이상의 ED 값을 갖는 것이다.
"질량 중간 직경 (Mass median diameter)" 또는 "MMD" 는 본 발명의 분말은 일반적으로 다분산성이기 때문에 (즉, 광범위의 입자 크기로 구성됨), 평균 입자 크기의 측정값이다. 본원에서 보고되는 MMD 값은 원심분리 침강에 의해 결정되지만, 통상 사용되는 기술의 임의의 수가 평균 입자 크기를 측정하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들면, 전자현미경 검사, 광산란, 레이저 회절).
"질량 중간 공기역학적 직경 (Mass median aerodynamic diameter)" 또는 "MMAD" 는 분산된 입자의 공기역학적 크기의 측정값이다. 공기역학적 직경은 그의 정착 거동의 면에서 에어로졸화 분말을 설명하기 위해 사용되며, 공기중에서 입자로서 동일한 정착 속도를 갖는 단위 밀도 구의 직경이다. 공기역학적 직경은 입자의 형태, 입자의 밀도 및 물리적 크기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, MMAD 는 달리 지시되지 않는 한, 케스케이드 충격에 의해 결정되는 에어로졸화 입자의 공기역학적 입자 크기 분포의 중간점 또는 중간값을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 은 이에 제한되는 것은 아니지만, 무기 산으로 제조된 염, 예컨대 클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로마이드, 및 니트레이트 염, 또는 유기산으로 제조된 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 에틸숙시네이트, 시트레이트, 아 세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파라-톨루엔술포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트 및 스테아레이트, 뿐만 아니라 에스톨레이트, 글루세프테이트 및 락토비오네이트 염을 포함한다. 유사하게는, 약제학적으로 허용가능한 양이온을 포함하는 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄 (알킬 치환 암모늄 포함) 을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체" 는 본 발명의 조성물 중에 임의로 포함될 수 있는 부형제를 의미하며, 대상에, 특히 대상의 폐에 유의적인 독성학적 역효과가 없이 폐내로 섭취된다.
"약리학적 유효량" 또는 "생활성제의 생리학적 유효량" 은 치료될 대상의 혈류중에 또는 작용 부위 (예를 들면, 폐) 에 목적하는 수준의 활성제를 제공하여, 상기 조성물이 폐로 투여되는 경우, 기대되는 생리학적 반응을 주는 데에 필요한, 본원에 기재된 에어로졸화가능한 조성물 중에 존재하는 활성제의 양이다. 정확한 양은 많은 인자, 예를 들면, 활성제, 조성물의 활성, 사용되는 전달 장치, 조성물의 물리적 특성, 의도하는 환자의 사용 (즉, 1일당 투여량의 수), 환자 고려사항 등에 따라 좌우될 것이고, 본원에 제공된 정보를 기초로 하여, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"중합체" 는 작은 단순 화학적 단위의 반복에 의해 설립되는 거대분자 또는 고분자량의 중합성 화합물을 의미한다. 중합체는 생물학적, 즉, 자연 발생하는 중합체 (예를 들면, 단백질, 탄수화물, 핵산) 일 수 있거나, 또는 비생물학적, 합성-제조된 중합체 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 피콜 (Ficoll) 등), 또한 당업계에 공지된 것들일 수 있다.
Ⅱ. 조성물
본 발명은, 폐에 투여되는 제형물 내로 함입되는 경우, 생성되는 제형에 우수한 에어로졸 성질을 부여하는, 한 부류의 화합물인 둘 이상의 류신을 포함하는 디펩티드 및 트리펩티트에 대한 본 출원인의 발견을 기초로 한다. 더욱이, 본 출원인은 제형물 내에 존재하는 활성제의 유형에 관계없이, 디- 및 트리펩티드가 유의적으로 생성된 제형물의 분산성을 강화함을 놀랍게도 발견하였다. 그러므로, 이러한 디- 및 트리펩티드는 매우 다양한 제형물에 사용되어, 생성된 조성물의 에어로졸 성능을 증가시킬 수 있고, 일부 경우, 에어로졸화가능한 제형물이 이전에 알려지지 않은 또는 달성될 수 없었던 상황하에 에어로졸화가능한 제형물을 제공한다. 본 발명은 특정 관점에 있어 건조 분말 제형물에 관한 것이지만, 또한 액체 제형물을 포함하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 제형물의 성분을 이제 설명할 것이다.
A. 활성제
본원에 기재된 조성물 중의 함입을 위한 활성제는 비제한적으로, 말초 신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 골격근, 심장혈관계, 평활근, 혈액순환계, 시냅스 부위, 신경효과기 접합 부위, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 소화 및 분비계, 히스타민계, 및 중추 신경계에 작용하는 약물을 포함하는 무기 또는 유기 화합물일 수 있다. 적당한 제제는 예를 들면, 최면제 및 진정제, 정신 항울제, 안정제, 호흡계 약물, 진경제, 근육 이완제, 항파킨슨제 (도파 민 길항제), 마취제, 소염제, 항불안제 (불안완화제), 식욕 억제제, 편두통억제제, 근육 수축제, 항감염제 (항생제, 항바이러스제, 항진균제, 백신), 항관절염약, 항말라리아제, 진토제, 항간질약, 기관지확장제, 싸이토카인, 성장 인자, 항암제, 항혈전제, 혈압강하제, 심장혈관계 약물, 항부정맥제, 항산화제, 항천식제, 피임제를 포함하는 호르몬제, 교감신경흥분제, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 구충제, 항응고제, 항신생물제, 혈당강하제, 영양제 및 보충제, 성장 보충제, 항장염제, 백신, 항체, 진단제, 및 조영제로부터 선택될 수 있다. 활성제는 흡입에 의해 투여시, 국소적으로 또는 전신적으로 작용할 수 있다.
활성제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 다당류, 스테로이드, 생리 효과를 내는 단백질, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 지방, 전해질 등을 포함하는 수많은 구조적 분류군 중 하나에 해당할 수 있다.
본 발명에 사용되기 적당한 활성제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만,칼시토닌, 에리트로포이에틴 (EPO), 인자 Ⅶ, 인자 IX, 세레다제, 세레자임, 시클로스포린, 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF), 트롬보포이에틴 (TPO), 알파-1 프로테이나제 저해제, 엘카토닌, 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자 (GMCSF), 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 (HGH), 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 수용체, 인터루킨-2, 인터루킨-1 수용체 길항제, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 인자 IX 인슐린, 프로-인슐린, 인슐린 유 사체 (예를 들면, 미국 특허 번호 5,922,675 에 기재된 모노 아실화 인슐린), 아밀린, C-펩티드, 소마토스타틴, 옥트레오티드를 포함하는 소마토스타닌 유사체, 바소프레신, 난포 자극 호르몬 (FSH), 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), 인슐린트로핀, 마크로파지 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 신경 성장 인자 (NGF), 조직 성장 인자, 케라티노싸이트 성장 인자 (KGF), 신경교 성장 인자 (GGF), 종양 괴사 인자 (TNF), 내피 성장 인자, 부갑상선 호르몬 (PTH), 글루카곤 유사 펩티드 티모신 알파 1, Ⅱb/Ⅲa 저해제, 알파-1 항트립신, 포스포디에스테라제 (PDE) 화합물, VLA-4 저해제, 비스포스포네이트, 호흡계 합포체성 (syncytial) 바이러스 항체, 낭성 섬유증 막간 조절제 (CFTR) 유전자, 데옥시리보뉴클레아제 (Dnase), 항세균/투과능 증가 단백질 (BPI), 항-CMV 항체, 13-시스 레티노산, 마크로리드, 예컨대 에리트로마이신, 올레안도마이신, 트롤레안도마이신, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 다베르신, 아지트로마이신, 플루리트로마이신, 디리트로마이신, 조사마이신, 스피로마이신, 미데카마이신, 류코마이신, 미오카마이신, 로키타마이신, 안다지트로마이신, 및 스위노리드 A; 플루오로퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신, 알라트로플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 그래파플록사신, 가티플록사신, 로메플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 페플록사신, 아미플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 이르록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 및 시타플록사신, 아미노글리코시드, 예컨대 겐타미신, 네틸미신, 파라메신, 토브라마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 및 스트렙토마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 람폴라닌, 미데플라닌, 콜리스틴, 다프토마 이신, 그라미시딘, 콜리스티메테이트, 폴리믹신, 예컨대 플리믹신 B, 카프레오마이신, 바시트라신, 페넴; 페니실린 G, 페니실린 V 와 같은 페니실리나제-민감제를 포함하는 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플록사실린, 나프실린 같은 페니실리나제-저항성 제제; 암피실린, 아목시실린, 및 헤타실린, 실린 및 갈암피실린과 같은 그람 음성 미생물 활성제; 카르베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 및 피페라실린과 같은 항슈도모나스 페니실린; 세프포독심, 세프프로질, 세프트부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세팔로틴, 세파피린, 세팔렉신, 세프라드린, 세폭시틴, 세파만돌, 세파졸린, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세팔로글리신, 세푸록심, 세포라니드, 세포탁심, 세파트리진, 세파세트릴, 세페핌, 세픽심, 세포니시드, 세포페라존, 세포테탄, 세프메타졸, 세프타지딤, 로라카르베프, 및 목사락탐과 같은 세팔로스포린, 아즈트레오남과 같은 모노박탐; 및 카르바페넴, 예컨대 이미페넴, 메로페넴, 펜타미딘 이세티우에이트, 알부테놀 술페이트, 리도카인, 메타프로테레롤 술페이트, 베클로메타손 디프레피오네이트, 트리암시놀론 아세트아미드, 부데소니드 아세토니드, 플루티카손, 이프라트로피움 브로마이드, 플루니솔리드, 크로몰린 나트륨, 에르고타민 타르트레이트, 및 적용가능한 경우 상기 것들의 유사체, 작용제, 길항제, 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 염형태를 포함한다. 펩티드 및 단백질에 있어서, 본 발명은 합성, 천연, 글리코실화, 비글리코실화, 페길화 형태, 및 그의 생물학적으로 활성이 있는 단편 및 유사체를 포함하려 한다.
본 발명에 사용되는 활성제는 핵산, 그대로의 핵산 분자, 벡터, 회합된 바이 러스 입자, 세포의 트랜스펙션 또는 형질전환에 적당한, 즉 안티센스를 포함하는 유전자 치료에 적당한 유형의 플라스미드 DNA 또는 RNA 또는 다른 핵산 구축물을 더 포함한다. 또한, 활성제는 백신으로서 사용하기 적당한 생약독화된, 또는 사멸된 바이러스를 함유할 수 있다. 다른 유용한 약물은 문헌 (Physician's Desk Reference, 최신판) 내에 나열된 것들을 포함한다.
제형물 내의 활성제의 양은 목적하는 결과를 달성하기 위해, 단위 투여량 당 치료적으로 유효량의 활성제를 전달하는 데에 필요한 양일 것이다. 실제로, 이는 특정 제제, 그의 활성, 치료될 상태의 심한 정도, 환자 인구, 투여 요구조건, 및 목적하는 치료 효과에 따라 광범위하게 다를 것이다. 조성물은 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 전형적으로는 약 2 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 전형적으로는 약 5 중량% 내지 약 85 중량% 의 활성제를 포함할 것이고, 또한 조성물 중에 포함되는 첨가제의 상대적인 양에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은 0.001 mg/일 내지 100 mg/일, 바람직하게는 0.01 mg/일 내지 75 mg/일, 더욱 바람직하게는 0.10 mg/일 내지 50 mg/일의 투여량으로 전달되는 활성제에 특히 유용하다.
둘 이상의 활성제가 본원에 기재된 제형물 내로 포함될 수 있고, 용어 "제제 (agent)" 의 사용은 둘 이상의 상기 제제의 사용을 어떠한 방식으로도 배제하는 것이 아니라는 것으로 이해되어야 한다.
B. 분산성-강화 펩티드
본 발명의 조성물은 둘 이상의 류신 잔기를 포함하는 하나 이상의 디- 또는 트리펩티드를 포함할 것이다. 상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 디-류신 함유 디펩티드 (예를 들면, 디류신) 및 트리펩티드가 분말화된 조성물의 분산성을 증가시키는 능력에 있어 우수하며, 실시예에서 설명한 바와 같이, 에어로졸 성능을 개선시키는 데에 뜻밖에도 류신보다 더욱 양호하다는 출원인의 발견을 기초로 한다.
본 발명에 사용을 위한 디류신 함유 트리펩티드는 적어도 X 및 Y 또는 X 및 Z 가 류신 잔기인, 화학식 X-Y-Z 를 갖는 트리펩티드이다 (즉, 류신 잔기가 서로 인접할 수 있거나 (1 및 2 위치) 또는 삼량체의 말단을 형성할 수 있음 (1 및 3 위치)). 삼량체 중에 포함된 나머지 아미노산은 상기 단락 Ⅰ에서 정의된 임의의 아미노산일 수 있다. 글리신 (gly), 알라닌 (ala), 발린 (val), 류신 (leu), 이소류신 (ile), 메티오닌 (met), 프롤린 (pro), 페닐알라닌 (phe), 트립토판 (trp), 세린 (ser), 트레오닌 (thr), 시스테인 (cys), 티로신 (tyr), 아스파라긴 (asp), 글루탐산 (glu), 리신 (lys), 아르기닌 (arg), 히스티딘 (his), 노르류신 (nor), 및 그의 변형 형태 등의 아미노산이 적당하다. 바람직하게는, 디류신 함유 삼량체에서, 삼량체의 세번째 아미노산 성분은 하기 중 하나이다: 류신 (leu), 발린 (val), 이소류신 (ile), 트립토판 (trp), 알라닌 (ala), 메티오닌 (met), 페닐알라닌 (phe), 티로신 (tyr), 히스티딘 (his), 및 프롤린 (pro). 본 발명에 사용되기 위한 삼량체의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다: leu-leu-gly, leu-leu-ala, leu-leu-val, leu-leu-leu, leu-leu-ile, leu-leu-met, leu-leu-pro, leu-leu-phe, leu-leu-trp, leu-leu-ser, leu-leu-thr, leu-leu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-glu, leu-leu-lys, leu-leu-arg, leu-leu-his, leu-leu-nor, leu-gly-leu, leu-ala-leu, leu-val-leu, leu-ile-leu, leu-met-leu, leu-pro-leu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-leu, leu-thr-leu, leu-cys-leu, leu-trp-leu, leu-asp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-arg-leu, leu-his-leu, 및 leu-nor-leu. 특히 바람직한 펩티드는 디류신 및 트리류신이다.
그의 제한된 수 용해도로 인해 덜 바람직하지만, 본 발명에 사용되기위한 부가적인 분산성 강화 성질은 둘 이상의 류신 잔기를 포함하는 사량체 및 오량체이다. 류신 잔기는 펩티드 내의 임의의 위치를 차지할 수 있고, 나머지 (즉, 비류신) 아미노산 위치는 상기 설명된 바와 같은 임의의 아미노산에 의해 차지될 수 있지만, 단 생성된 4량체 또는 5량체는 약 1 mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는다. 바람직하게는, 4량체 또는 5량체 중의 비류신 아미노산은 리신 등의 친수성 아미노산이고, 이에 펩티드의 수 용해도가 증가한다.
또한, 약 40 ℃ 초과의 유리 전이 온도를 갖는 디- 및 트리펩티드가 바람직하다.
본 발명에 사용하기 바람직한 디- 및 트리펩티드는 표면 활성이 있는 펩티드이다. 실시예 1 에서의 표면 장력 데이타로부터 볼 수 있는 바와 같이, 상당히 강하된 물의 표면 장력에서, 낮은 농도로 존재하는 경우에도, 디류신 및 트리류신은 매우 효과적이다. 더욱이, 표 5 에 결과를 나타낸 표면 장력 결과에서 (외삽값), 둘 이상의 류신을 포함하는 디펩티드 및 트리펩티드는, 두개 미만의 류신 잔기로 구성되는 디펩티드 및 트리펩티드보다 더 큰 표면 활성을 갖는다. 그의 높은 표면 활성으로 인해, 본 발명의 디- 및 트리펩티드는 건조 분말 조성물에 포함 되는 경우, 분말 입자의 표면에서 농축됨으로써 생성되는 입자에 고 분산성을 부여하는 경향이 있다. 분말의 이러한 특징, 즉 디 또는 트리펩티드가 풍부한 표면은 실시예 9 에 제공된 ESCA 데이타에 의해 설명된다.
놀랍게도, 칼시토닌 제형물으로의 대표적인 트리펩티드인 트리류신의 첨가는 생성된 분말의 ED 값을 거의 두배까지로 하는 데에 효과적이었다 (실시예 4). 칼시토닌 그 자체가 표면 활성이 있는 단백질이기 때문에, 이 결과는 놀랍다. 그러므로, 트리류신 등의 또다른 표면 활성 물질의 함입은 조성물의 분산성을 상당히 개선시킬 것으로 기대되지 않는다. 이 기대에 반대되는 결과는 표면 활성 단독으로 분산성을 상당히 증가시키기 충분하지 않다고 나타내고 있고, 또한 특히 에어로졸 성능을 강화시키는 데에 있어서 본 발명의 류신 함유 펩티드의 특별하고 이익이 되는 성질을 설명한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 75 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 디 또는 트리펩티드를 포함할 수 있다. 전형적으로, 디 또는 트리펩티드의 최적량은 실험적으로, 즉 다양한 양 (낮은 범위에서 높은 범위까지) 의 디 또는 트리펩티드를 포함하는 조성물을 제조하고, 본원에서 기재된 바와 같은 생성된 조성물의 분산성을 시험하고, 또한 최적 에어로졸 성능이 달성되는 범위를 탐색함으로써 결정된다. 상기 방법은 여러 실시예 (실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6) 에서 사용되었다. 일반적으로, 트리류신 함유 건조 분말 제형에 대해, 트리류신의 최적량은 약 22 내지 25 중량% 일 것이다.
C. 부가적인 담체 및 부형제
활성제 및 디 또는 트리펩티드에 부가하여, 본 발명의 조성물은 폐 투여에 적당한 하나 이상의 약제학적 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 부형제가 존재하는 경우 일반적으로 약 0.01 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%로 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 상기 부형제는 예를 들면, 활성제의 더욱 효율적이고 재생적인 전달을 제공하고, 분말의 취급 특성 (예를 들면, 유동성 및 경도) 을 개선시키고, 및/또는 단위 투여 형태의 제조 및 충진을 용이하게 함으로써, 활성제 조성물의 특징을 더 개선시키기 위해 제공된다. 특히, 부형제 물질은 활성제의 물리적 및 화학적 안정성을 더 개선시키고, 잔류 수분 함량을 최소화하고, 수분 흡수를 방해하며, 입자 크기, 응집도, 입자 표면 성질 (즉, 주름), 흡입용이성, 및 폐로의 입자 표적화를 강화하는 기능을 할 수 있다. 제형내의 활성제의 농도를 감소시키는 것을 원하는 경우, 부형제(들)는 또한 벌크제로서 간단하게 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미노산, 펩티드, 단백질, 비생물학적 중합체, 생물학적 중합체, 탄수화물 (예를 들면, 당, 유도체화 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화 당, 및 당 중합체) 를 포함하고, 이는 단독으로 또는 조합되어 존재할 수 있다. 적당한 부형제는 Inhale Therapeutic Systems 의 국제 출원 공개 번호 WO 96/32096 에 제공된 것들이다. 약 35 ℃ 초과, 바람직하게는 약 40 ℃ 초과, 더욱 바람직하게는 45 ℃ 초과, 가장 바람직하게는 약 55 ℃ 초과의 유리 전이 온도 (Tg) 를 갖는 부형제가 또한 바람직하다.
예시적인 단백질 부형제는 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민 (HSA), 재조합 인간 알부민 (rHA), 젤라틴, 카세인, 헤모글로빈 등을 포함한다. 완충 능력에서 또한 기능할 수 있는 적당한 아미노산 (본 발명의 디류신-펩티드 이외의 것) 으로는 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐, 티로신, 트립토판 등이 포함된다. 분산제로서 기능하는 아미노산 및 폴리펩티드가 바람직하다. 이 카테고리에 해당하는 아미노산으로는 류신, 발린, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 및 프롤린 등의 소수성 아미노산이 포함된다. 분산성 강화 펩티드 부형제는 상기 기재된 것들 등의 하나 이상의 소수성 아미노산 성분을 함유하는 이량체, 삼량체, 사량체, 및 오량체를 포함한다.
본 발명에 사용되기 적당한 탄수화물 부형제는 예를 들면 프룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보오스 등의 단당류; 락토오스, 수크로오스, 트리할로오스, 셀로비오스 등의 이당류; 라피노오스, 멜레지토오스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등의 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨 (글루시톨), 피라노실 소르비톨, 미오이노시톨 등의 알디톨을 포함한다.
조성물은 또한 완충액 또는 pH 조절제, 전형적으로는 유기산 또는 염기로부터 제조된 염을 포함할 수 있다. 대표적인 완충액은 시트르산, 아스코르브산, 글 루콘산, 카르본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 유기산염, 트리스, 트로메타민 히드로클로라이드 또는 포스페이트 완충액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 중합체성 부형제/첨가제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 유도체화 셀룰로오스, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 피콜 (중합체성 당), 히드록시에틸전분, 덱스트레이트 (예를 들면, 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 및 펙틴을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 풍미제, 맛 마스킹제 (taste masking agent), 무기염 (예를 들면, 염화나트륨), 항미생물제 (예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드), 감미제, 산화방지제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들면, "트윈20" 및 "트윈80" 등의 폴리소르베이트), 소르비탄 에스테르, 지질 (예를 들면, 레시틴 등의 인지질 및 다른 포스파티틸콜린, 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 (예를 들면, 콜레스테롤), 및 킬레이트화제 (예를 들면, EDTA, 아연 및 다른 적당한 양이온) 을 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되기 적당한 다른 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 문헌에 나열되어 있다 ["Remington : The Science & Practice of Pharmacy", 19 판, Williams & Williams, (1995), 및 "Physician's Desk Reference", 52 판, Medical Economics, Montvale, NJ (1998)].
Ⅲ. 제형물 유형
본원에 기재된 조성물은 분말형일 수 있거나, 또는 유동성의 액체일 수 있 다. 액체 제형물은 바람직하게는 활성 약물이 용매 (예를 들면, 물, 에탄올, 에탄올-물, 염수) 중에 용해된 용액이고, 덜 바람직하게는 콜로이드 현탁액이다. 액체 제형물은 또한 낮은 비등점 추진체 중에의 활성제의 용액 또는 현탁액일 수 있다.
개시된 디류신 함유 펩티드를 포함하는 액체 제형물은 또한 높은 분산성, 및 높은 ED 값을 갖는다.
Ⅳ. 건조 분말 제조
건조 분말 제형물은 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조된다. 제형물의 분무 건조는 예를 들면 본원에 참고로 포함된 문헌 ["Spray Drying Handbook", 5 판, K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1991)] 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/41833 (Platz, R. 등, 1997) 에 기재된 바에 따라 수행된다.
약 0.10 mg/ml 이상의 수 용해도를 갖는 활성제 (예를 들면, 펩티드, 단백질, 뉴클레오티드 등) 는 수용액으로부터 분무 건조될 수 있다. 이러한 접근법을 사용하여, 활성제를 먼저 생리학적으로 허용가능한 완충액을 임의로 포함하는, 물 중에 용해시킨다. 활성제 함유 용액의 pH 범위는 일반적으로 약 4 내지 11 이고, 중성에 더욱 가까운 pH 가 바람직하며, 이는 상기 pH 가 폐내의 분말의 용해후 분말의 생리적 상용성을 유지하는 데에 도움을 줄 수 있기 때문이다. 수성 제형물은 아세톤, 알콜 등의 부가적인 수혼화가능한 용매를 임의로 포함할 수 있다. 대표적인 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 저급 알콜이다. 예비 분무 건조된 용액은 일반적으로 0.01 % (중량/부피) 내지 약 20 % (중량/부피), 통상적으로는 0.1 % 내지 3 % (중량/부피) 의 농도에서 용해된 고체를 포함한다.
용액은 이어서 예컨대 Niro A/S (덴마크), Buchi (스위스) 등의 공급원으로부터 구입가능한 것들과 같은 통상적인 분무 건조기에서 분무 건조되어, 분산성의 건조 분말을 생성한다. 용액을 분무 건조하기 위한 최적 조건은 제형 성분에 따라 좌우되며, 일반적으로 실험적으로 결정된다. 물질을 분무 건조하는 데에 사용되는 기체는 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체가 또한 적당하지만, 전형적으로 공기이다. 더욱이, 분무된 물질을 건조시키는 데에 사용되는 기체의 입구 및 출구의 온도는 분무된 물질 중에서 활성제의 분해를 발생시키지 않도록 하는 온도이다. 일반적으로 입구 온도는 약 50 ℃ 내지 약 200 ℃ 이고, 한편 출구 온도는 약 30 ℃ 내지 약 150 ℃ 이지만, 상기 온도는 전형적으로 실험적으로 결정된다.
상기의 변화는 활성제가 소수성 약물인 분무 건조 제형물에 사용된다. 하나의 상기 공정은 미국 특허 번호 5,985,248, (Gordon, M.S., Lord, J.D., Inhale Therapeutic Systems 에 허여됨) 에 기재되어 있다. 이 방법에서, 소수성 약물은 유기 용매 또는 공용매계에서 용해되고, 친수성 성분 (예를 들면, 류신 함유 펩티드 및 임의 다른 부형제) 은 동일한 유기 용매 또는 공용매계 중에서 적어도 부분적으로 용해된다. 생성된 용액은 이어서 분무 건조되어 입자를 형성한다. 전형적으로, 활성제 및 친수성 성분의 용해도는 유기 용매계의 선택을 결정한다. 유기 용매는 1 mg/ml 이상, 바람직하게는 5 mg/ml 이상의 친수성 성분의 용해도 및 0.01 mg/ml 이상, 바람직하게는 0.05 mg/ml 이상의 소수성 약물의 용해도를 제공하도록 선택된다.
대안적으로는, 미국 특허 번호 5,976,574 (Gordon, M. S., Inhale Therapeutic Systems 에 허여됨) 에 기재된 바와 같이, 조성물은 현탁액의 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 이 방법에서, 소수성 약물이 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 헵탄, 헥산, 클로로포름, 에테르 중에서 용해되고, 이어서 유기 용매 중에 친수성 부형제를 현탁하여, 현탁액을 형성한다. 현탁액을 이어서 분무 건조하여, 입자를 형성한다. 상기 분무 건조 방법 모두에 바람직한 용매로는 알콜, 에테르, 케톤, 탄화수소, 극성 비양성자성 용매, 및 그의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 건조 분말은 또한, 미국 특허 번호 6,001,336 (Gordon, M. Inhale Therapeutic Systems 에 허여됨) 에 기재된 바와 같이, 제형물 성분의 현탁액 또는 수용액을 조합하고, 이들을 동시에 분무 건조기에서 건조하여 제조될 수 있다. 대안적으로는, 국제 출원 공개 번호 WO 98/29096 (Gordon, M. 등 Inhale Therapeutic Systems 에 허여됨) 에 기재된 바와 같이, 건조 분말은, 친수성 부형제 또는 첨가제의 수용액을 제조하고, 소수성 약물의 유기 용액을 제조하고, 노즐, 예를 들면, 공축 노즐을 통해 동시에 유기 용액 및 수용액을 분무 건조하여, 건조 분말을 형성함으로써 제조된다.
대안적으로는, 분말은 동결건조, 진공건조, 분무동결건조, 초임계 유체 가공, 공기건조, 또는 다른 형태의 증발 건조에 의해 제조될 수 있다. 일부 경우, 미국 특허 번호 5,654,007 (Johnson, K. 등, 1997) 에 기재된 바와 같이, 용이하게 폐 전달을 위해 미세 분말 성분으로 분해되는, 미세 입자 응집물, 즉, 상기 기재된 건조 분말 입자의 응집물 또는 집적물로 구성되는 조성물을 제조함으로써, 예를 들면, 감소된 정전기, 더욱 양호한 유동성, 낮은 뭉침 등의 개선된 취급/가공 특성을 갖는 형태의 건조 분말 제형물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
또다른 접근법에서, 본원에 참고로 포함된, 국제 PCT 출원 공개 번호 WO 95/09616 (Ahlneck, C. 등, 1995) 에 기재된 바와 같이, 건조 분말은 분말 성분을 집적시키고, 물질을 체질하여 집적물을 수득하고, 더욱 구형의 집적물을 제공하기 위해 구형화하고, 사이징하여 균일한 크기의 생성물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
건조 분말은 또한 건조 분말 형태의 제형물 성분을 블렌딩하고, 분쇄하고, 체질하거나, 또는 제트 밀링함으로써 제조될 수 있다.
일단 형성되면, 건조 분말 조성물은 바람직하게는 제조, 가공, 및 보관 중 건조 조건 (즉, 상대적으로 낮은 습도) 하에 유지된다. 사용되는 건조 공정에 관계없이, 공정은 바람직하게는 활성제 및 디류신 함유 이량체 또는 삼량체를 함유하는, 호흡가능하고 매우 분산성인 입자를 초래할 것이다.
Ⅴ. 건조 분말 제형물의 특징
본 발명의 분말은 가장 현저하게는, (i) 보관시에도 유지되는 일관되게 높은 분산성 (실시예 8), (ii) 작은 공기역학적 입자 크기 (MMAD), (iii) 개선된 미세 입자 투여량 값, 즉 3.3 미크론 미만의 MMAD 의 사이징된 높은 입자 % 를 갖는 분말등 여러 특징들을 가지며, 이 모두는 국소 또는 전신 처리를 위해 더 작은 호흡가능한 관 (예를 들면, 폐포) 의 조직까지 침투하기 위한 입자의 개선된 능력에 기 여한다. 하기 더욱 상세하게 기재될, 디류신 펩티드 함유 건조 분말의 이러한 물리적 특성은 심폐에 상기 분말의 에어로졸화 전달의 효율을 최대화시키는 데에 있어 중요하다.
본 발명의 건조 분말은 폐 내로 침투하기 효과적인 에어로졸화가능한 입자로 구성된다. 본 발명의 입자는 약 20 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 7.5 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 약 4 ㎛ 미만, 통상적으로는 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위의 질량 중간 직경 (MMD) 을 갖는다. 바람직한 분말은 약 0.2 내지 4.0 ㎛ 의 MMD 를 갖는 입자로 구성된다. 일부 경우, 분말은 또한 락토오스 등의 호흡불가능한 담체 분말을 포함할 것이고, 여기서 호흡불가능한 입자는 전형적으로 약 40 미크론 초과의 크기이다.
본 발명의 분말은 또한 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 4.0 ㎛ 의 질량 중간 공기역학적 직경 (MMAD) 의 에어로졸 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 분말의 질량 중간 공기역학적 직경은 특징적으로 약 0.1 내지 10 ㎛, 바람직하게는 약 0.2 내지 5.0 ㎛ MMAD, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 4.0 ㎛ MMAD, 보다 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 3.5 ㎛ 의 범위일 것이다. 예시적인 디류신 펩티드 함유 분말 조성물에 대한 구체적인 MMAD 값은 실시예 2, 3, 4, 5 및 6 에 제공된다. 여러 이러한 실시예는, 제형내로 디류신 디 또는 트리펩티드의 함입시 달성되는 에어로졸 입자 크기 분포에 있어서 개선을 설명한다.
본 발명의 분말은 그의 밀도에 의해 더 특징화될 수 있다. 분말은 일반적으로 약 0.1 내지 10 g/㎤, 바람직하게는 약 0.1 내지 2 g/㎤, 더욱 바람직하게는 약 0.15 내지 1.5 g/㎤ 의 벌크 밀도를 가질 것이다.
분말은 일반적으로 약 20 중량% 미만, 통상적으로 약 10 중량%, 바람직하게는 약 6 중량% 미만의 수분 함량을 가질 것이다. 상기 낮은 수분 함유 고체는 포장 및 보관시 더 큰 안정성을 나타내는 경향이 있다.
본 발명의 조성물의 가장 현저한 특징중의 하나는 ED 값으로 나타내는 그의 분산성이다. 제형물 내의 디류신 펩티드의 존재는 상당히 개선된 분산성을 갖는 제형물을 제공하기에 효과적이다. 일반적으로, 이 분말의 방출량 (ED) 은 30 % 초과, 통상적으로 40 % 초과이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 분말의 ED 는 50 % 초과, 대개 55 % 초과이다. 사실, 실시예에서 보면, 디류신 펩티드 함유 분말은 전형적으로 80 % 이상의 최적의 ED 값을 갖는다. 더욱이, 디류신 디 또는 트리펩티드를 다양한 활성제를 제형내로 함입하는 것은 모든 경우에서, 생성 조성물의 ED 값을 증가시키기에 효과적이고, 일부 경우 그 값의 두배로 증가시키기에 효과적임을 실시예에서 더 설명한다. 더욱이, 이 효과는 단백질 및 소분자 활성제 분말에 대해 관찰되었다.
건조 분말의 전체 에어로졸 성능을 특징화하기 위한 부가적인 측정은 미세 입자 투여량 (FPD) 이고, 이는 3.3 미크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 분말의 % 를 나타낸다. 본 발명의 분말은 특히 폐 전달에 매우 적당하고, 약 35 % 내지 85 % 범위의 FPF 값을 갖는다. 상기 분말은 3.3 ㎛ 미만 부터 약 0.5 ㎛ 의 약 35 % 이상의 에어로졸 입자 크기를 포함하고, 그러므로 폐포를 포함하여 폐의 부위에 도달하는 데에 에어로졸화 형태로 전달시 매우 효과적이다.
본원에 기재된 조성물은 또한 시간이 흐름에 따라 화학적 안정성 및 물리적 안정성, 즉, 에어로졸 성능에 관한 양호한 안정성을 갖는다 (실시예 8). 일반적으로, 화학적 안정성에 대해, 제형물 내에 포함된 활성제는 주변 조건하에 조성물의 보관시, 3 개월의 기간에 걸쳐 약 10 % 이하, 바람직하게는 약 7 % 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 % 이하로 분해될 것이다. 실시예 8 의 예시적인 PTH 제형에 의해 설명되는 바와 같이, 3 개월 (12 주) 에 걸친 촉진된 안정성 조건 (40 ℃, 주변 습도) 하의 보관은 오직 2.3 % 의 단백질 분해 (초기값 97.1 % 순도 내지 94.8 % 순도) 를 초래한다. 촉진된 온도는 반응 속도의 증가를 초래하기 때문에, 주변 조건하에 동일한 조성물의 보관은 2.3 % 미만의 분해율을 초래하며, 또한 발명의 조성물은 화학적 안정성을 가진다고 결론지을 수 있다.
에어로졸 성능에 대해, 3 개월 동안 주변 조건하에 보관시 본 발명의 조성물은 일반적으로 약 20 % 이하, 바람직하게는 약 15 % 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 % 이하의 방출량의 하강을 특징으로 한다. 실시예 8 의 결과를 관찰해보면, 예시적인 PTH-트리류신 제형물은, 촉진된 안정성 조건 (40 ℃, 주변 습도) 하에 보관시, 에어로졸 성능 (MMAD, FPD, ED) 에 있어서 본질적으로 변화, 특히 감소를 나타내지 않는다.
본 발명의 미립자 조성물의 또다른 바람직한 특징은 실시예 9 의 결과에 의해 나타낸 바와 같이, 입자의 표면 상의 디류신 디 또는 트리펩티드의 풍부함이다.
디-류신 디- 및 트리펩티드 함유 조성물에 대해 발견된 에어로졸 특징에 있어서의 개선 (즉, 매우 강화된 분산성, 감소된 미세 입자 투여값, 더 작은 공기역 학적 직경) 은 여러 관련된 이점, 예컨대 (i) 더 많은 분말이 에어로졸화되어, 대상에 의한 흡입에 허용가능하기 때문에, 흡입 장치에 대한 고가의 약물 손실 감소; (ii) 분말의 에어로졸화의 높은 효율로 인한, 단위 투여량 당 요구되는 건조 분말의 양의 감소; (iii) 대상의 폐에 도달하는 에어로졸화 약물의 양의 증가에 의한 1일당 흡입 회수의 감소를 초래할 수 있다.
Ⅵ. 조성물의 투여
본원에서 기재된 제형물은 임의의 적당한 건조 분말 흡입기 (DPI), 즉, 환자의 흡입되는 호흡을 베히클로서 사용하여 건조 분말 약물을 폐로 전달하는 흡입기 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 본원에 참고로 포함된 문헌 [Patton, J. S. 등, 미국 특허 번호 5,458,135 (1995) Smith, A. E. 등, 미국 특허 번호 5,740,794 (1998); 및 Smith, A. E. 등, 미국 특허 번호 5,785,049 (1998)] 에 기재된 Inhale Therapeutic Systems 의 건조 분말 흡입 장치가 바람직하다.
상기 유형의 장치를 사용하여 투여시, 분말이 천공가능한 뚜껑 또는 다른 접근 표면을 갖는 용기, 바람직하게는 기포 패키지 또는 카트리지 내에 포함되고, 여기서 용기는 단일 투여 단위 또는 다중 투여 단위를 포함할 수 있다. 건조 분말 약제의 계량된 투여량으로 다수의 공동 (즉, 단위 투여 패키지) 을 충진하는 편리한 방법은 예를 들면, 참고로 본원에 포함된 문헌 [Parks, D. J. 등, WO 97/41031 (1997)] 에 기재되어 있다.
예를 들면, 본원에 포함된 문헌 [Cocozza, S. 등, 미국 특허 번호 3,906,950 (1974), 및 Cocozza, S. 등, 미국 특허 번호 4,013,075 (1997)] 에 기재된 건조 분 말 흡입기가 본원에 기재된 분말의 전달에 또한 적당하고, 여기서 대상에의 전달을 위한 건조 분말의 미리측정된 투여량이 경젤라틴 캡슐 내에 포함된다.
건조 분말의 폐 투여를 위한 다른 건조 분말 분산 장치는 예를 들면, 본원에 참고로 포함된 문헌 [Newell, R. E. 등, 유럽 특허 번호 EP 129985 (1988); Hodson, P. D. 등, 유럽 특허 번호 EP 472598 (1996); Cocozza, S. 등, 유럽 특허 번호 EP 467172 (1994), 및 Lloyd, L. J. 등, 미국 특허 번호 5,522,385 (1996)] 에 기재된 것들을 포함한다. 예컨대 Astra-Draco "TURBUHALER" 등의 흡입 장치가 본 발명의 건조 분말의 전달에 또한 적당하다. 상기 유형의 장치는 본원에 참고로 포함된 문헌 [Virtanen, R., 미국 특허 번호 4,668,281 (1987) ; Wetterlin, K. 등, 미국 특허 번호 4,667,668 (1987); 및 Wetterlin, K. 등, 미국 특허 번호 4,805,811 (1989)] 에 상사하게 기재되어 있다. 다른 적당한 장치는 건조 분말 흡입기, 예컨대 Rotahaler
Figure 112002012707610-pct00001
(Glaxo), Discus
Figure 112002012707610-pct00002
(Glaxo), SpirosTM 흡입기 (Dura Pharmaceuticals), 및 Spinhaler
Figure 112002012707610-pct00003
(Fisons) 을 포함한다. 본원에 참고로 포함된 문헌 [Mulhauser, P. 등, 미국 특허 번호 5,388,572 (1997)] 에 기재된 것과 같은, 분말화된 약제를 비말동반하거나, 스크린에 공기를 통과시킴으로써 담체 스크린으로부터 약제를 들어올리거나, 또는 혼합 챔버에서 공기를 분말 약제와 혼합한 후, 이어서 장치의 화구를 통해 환자에 분말을 도입하기 위해, 공기를 제공하기 위한 피스톤의 사용을 적용하는 장치가 또한 적당하다
또한, 건조 분말은 모두 본원에 참고로 포함된 문헌 [Laube 등, 미국 특허 번호 5,320,094 (1994), 및 Rubsamen, R. M. 등, 미국 특허 번호 5,672,581 (1994)] 에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 클로로플루오로카본 또는 플루오로카본 등의 약제학적으로 불활성인 액체 추진체 중의 약물의 현탁액 또는 용액을 포함하는, Ventolin
Figure 112002012707610-pct00004
계량 투여량 흡입기 등의 가압, 계량 투여량 흡입기 (MDI) 를 사용하여 전달될 수 있다. 대안적으로는, 본원에 기재된 분말은 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 염수에 용해 또는 현탁되고, 연무에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸화 용액의 전달을 위한 연무기는 AERxTM (Aradigm), Ultravent
Figure 112002012707610-pct00005
(Mallinkrodt), 및 Acorn Ⅱ
Figure 112002012707610-pct00006
(Marquest Medical Products) 를 포함한다.
사용 전, 건조 분말은 일반적으로 주변 조건하에 보관되고, 바람직하게는 약 25 ℃ 이하의 온도, 및 약 30 내지 60 % 의 상대 습도 (RH) 에서 보관된다. 예를 들면, 약 30 % 미만의 더욱 바람직한 상대 습도 조건은 투여 형태의 제 2 포장에서의 건조제의 함입에 의해 달성될 수 있다.
Ⅶ. 용도
본 발명의 조성물은 상기 문단 Ⅱ. A 에 기재된 활성제의 투여에 반응이 있는 임의의 상태를 치료 또는 예방하기 위해, 포유 동물 대상에 치료적 유효량으로 폐 투여시 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 해석되지 않는다. 이 실시예의 변형예 및 동등예는 본 개시, 도면 및 청구범위의 취지에서 당업자들에게 명백할 것이다.
본원에 인용된 모든 논문, 문헌, 특허 및 다른 공보는 전부 참고로 본원에 포함된다.
재료 및 방법
A. 재료
시프로플록사신 히드로클로라이드 (Neuland Laboratories, India).
젠타미신 술페이트 (H & A (Canada) Industrial)
네틸미신 술페이트 (Scientific Instruments And Technology)
L-류신 (Aldrich, St. Louis, MO)
염산 (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.)
수산화 나트륨 0.1N 부피 용액 (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.)
에탄올, 200 proof (USP/NF, Spectrum Chemical Mfg. Corp., New Brunswick,
N. J.)
메탄올 (HPLC grade, EM Industries, Gibbstown, N. J.)
S. 칼시토닌 (Bachem California Inc, USA Torrance, CA).
트리류신 (Bachem California Inc, USA Torrance, CA).
표면 장력 실험에서 사용되는 다른 아미노산을 Sigma (St. Louis, MO.) 로부터 수득하였다.
B. 방법
입자 크기 측정 (Horiba)
분말의 질량 중간 직경 (MMD) 을 Horiba CAPA-700 입자 크기 분석기 (Horiba Instruments inc., Irvine, CA) 를 사용하여 측정하였다. 측정은 현탁 매질 중의 분산된 입자의 원심분리 침강을 기초로 하였다. 입자의 스톡스(Stokes) 직경을 기초로 하는 질량 중간 직경을 입자 밀도 및 현탁 매질의 밀도 및 점도를 사용하여 계산하였다.
분말의 밀도는 모든 분말에 대해 1.5 g/㎤ 으로 설정하였다 (이 명목값은 분석된 모든 분말에 대해 사용되었고, 분무 건조 분말에 대해 전형적인 범위내이다). 입자 크기 측정을 5 ml 세디스퍼스 A-Ⅱ (Micromeritics, Norcross, GA) 중에 현탁되고, 10 분간 초음파 처리로 분산된 약 5 내지 10 mg 분말을 사용하여 수행하였다. 입자 크기 데이타를 모은 범위를 0.4 내지 10.0 ㎛ 로 설정하였다.
공기역학적 입자 크기 측정
앤더슨 캐스케이드 충격기: 앤더슨 캐스케이드 충격기 (그의 크기에 따라 관성 충격에 의해 판 상의 입자를 포획하는 일련의 단을 갖는 체 유사 기구) 를 사용하여, MMAD, 및 기류 중의 에어로졸화 분말 제형의 입자 크기 분포를 결정하였다 판은 시험 전 후에 무게를 측정하고, 각 단의 판 상에 침적된 분말을 결정하였다. 달리 나타내지 않는 한, 연구를 9.0 내지 0.4 ㎛ 의 범위의 절단 크기를 갖는 8 개의 단 (0 내지 7 의 최상부로부터 최하부 단) 및 28.3 L/분의 유속에서 작동시, < 0.4 ㎛ 의 입자를 트래핑하는 최종 필터 단을 갖는 전통적인 앤더슨 캐스케이드 충격기를 사용하여 수행하였다. 장치 시험 설정은 캐스케이드 충격기 및 USP (United States Pharmacopia) 노구 (throat) (USP 23, <601> 장) 가 필터가 아닌 장치 화구에 부착되어 있는 것을 제외하고는 ED 시험과 유사하다. 다중 분산은 중량 측정하여 정확한 데이타를 얻기 위해 각 캐스케이드 충격에 대해 전형적으로 수행된다.
앤더슨 숏 스택 (Short Stack, SS) 방법: SS 방법에서, 단이 위치하는 순서를 상기 기재된 통상적인 앤더슨 캐스케이드 충격기 설정으로부터 변경하였다. 최상부로부터, 단 0 을 출구 원뿔 부착에 사용하여 노구에 연결하였다. 단 3 을 단 0 아래에 다음으로 위치시키고, 이어서 필터 단 (단 F) 을 위치시켰다. 분말 함유 기류가 오직 단 0 및 3 을 통해 통과하고, 공기 (분말 제외) 가 다른 단에 흘러가고, 이는 단 F 아래에 위치되어 적당하게 집합물의 잔류를 보유한다. 예비 중량측정된 필터를 단 F 에 두고, 입자 < 3.3 ㎛ 를 포획하였다. 제 2 필터를 단 3 아래의 전화된 판 상에 두고, > 3.3 ㎛ 의 입자를 포획하였다. 본원에 기재된 연구를 위해, 2 mg 의 분말 조성물을 포함하는 BP (기포 팩) 를 에어로졸 전달 장치 중에 분산시켰고, USP 방법론 마다 28.3 L/분에서 진공으로 하였다. 이어서, 수행시마다 6 mg 의 표적 질량에 대해 상기 방법을 2 회 반복하였다. 필터를 이어서 제거하고, 무게를 측정하여 침적된 분말의 양을 결정하였다.
실시예 1
디- 및 트리펩티드의 표면 활성
여러 대표적인 디펩티드, 트리펩티드 및 단백질의 표면 장력을 25 ℃ 및 45 ℃ 에서 측정하여, 그의 상대적인 표면 활성의 지표를 제공하였다. 표면 장력 측정을 Wilhelmy-방법 (플레이트 방법) 으로 Kruss Processor Tensiometer-K12 를 사 용하여 수행하였다.
적당한 양의 라피노오스와 함께 0.05 중량%, 0.2 중량%, 또는 0.6 중량% 펩티드/단백질을 용해시킴으로써 용액을 제조하여, 1.0 중량% 의 고체 함량을 갖는 최종 용액을 제공하였다. 25 ℃ 및 45 ℃ 에서의 표면 장력 측정값을 이어서 3 번의 상이한 시점 (49 초, 100 초, 및 194 초) 에서 시험 용액에 대해 수득하였다. 결과를 하기 표 1 내지 5 에 나타낸다.
높은 표면 활성 펩티드 및 단백질은 그의 조절값(들)으로부터 물의 표면 장력을 강하시키기에 효과적인 것들이다. 표 1 내지 4 에서 볼 수 있는 바와 같이, (1.0 % 까지의 전체 고체 함량을 가져오기 위한 각 용액에 첨가되는) 라피노오스는 표면 활성이 없고, 그러므로 각 펩티드/단백질에 대해 수득된 표면 장력 결과에 영향을 주지 않는다.
하기 결과에서 보는 바와 같이, 높은 표면 활성의 펩티드는 펩티드, 디류신, 및 트리류신을 포함하는 것으로 볼 수 있다. 이러한 펩티드는 물의 표면 장력을 상당히 강하시키는 데에, 높은 표면 활성의 단백질인 연어 칼시토닌 만큼 효과적이었다. 트리류신은 더 높은 농도에서 더 큰 범위까지 물의 표면 장력을 강하시키는 데에 효과적이었다 (참고, 예를 들면, 0.05 중량%, 0.2 중량%, 및 0.6 중량%의 트리류신에 대한 데이타). 트리류신 및 디류신과 비교하여, 이소류신의 이량체 및 발린의 이량체 및 삼량체가 특히 물의 표면 장력을 강하시키는 데에 효과적이지 않았다.
이 방법은 본 발명의 건조 분말에 사용되기 적당한 부가적인 표면 활성의 디- 및 트리-펩티드를 동정하기 위해 사용될 수 있다.
Figure 112002012707610-pct00007
25 ℃ 에서 측정을 수행하였다. 0.2 % (w/v) 용액은 부가적으로 라피노오스를 함유하여, 1 % (w/v) 의 총 고체 함량을 갖는 용액을 형성하였다.
Figure 112002012707610-pct00008
25 ℃ 에서 표면 장력 측정을 수행하였다.
용액은 디-이로류신, 디-발린, 또는 트리-발린 중 하나 0.20 % (w/v) 및 0.80 % (w/v) 라피노오스를 함유하였다.
Figure 112002012707610-pct00009
25 ℃ 에서 표면 장력 측정을 수행하였다. 트리류신 제형물은 또한 라피노오스를 함유하여, 1 % (w/v) 의 총 고체 함량을 갖는 용액을 제공하였다.
Figure 112002012707610-pct00010
45 ℃ 에서 표면 장력 측정을 수행하였다. 트리류신-함유 제형은 또한 라피노오스를 함유하여, 1 % 의 총 고체 함량을 갖는 용액을 제공하였다.
부가적인 표면 장력 측정으로 본 발명에 사용되는 이량체 및 삼량체 (즉, 표면 활성 이량체 및 삼량체) 를 결정하였다.
Figure 112002012707610-pct00011
상기로부터 볼 수 있는 바와 같이, 표면 활성 이량체 및 삼량체는 물의 표면 장력을 강하시키는 데에 더 높은 농도로 존재하는 경우 더욱 효과적이다. 예로서, 1.20 mg/ml 의 농도에서, 트리류신의 존재는 약 72 mN/m 내지 42 mN/s 의 물의 표면 장력을 강하시키는 데에 효과적이고, 한편 0.68 mg/ml 의 농도에서, 트리류신은 약 57 mN/m 까지 물의 표면 장력을 강하시키는 데에 효과적이다.
농도 효과를 표준화시키기 위해, 2 mg/ml 의 농도를 갖는 용액에 표면 장력 값을 외삽하였다 (표 5, 7 및 8 칸). 이량체에서 먼저 보면, 디류신은 물의 표면 장력을 감소시키는 데에 시험되는 임의의 다른 이량체보다 더욱 효과적이다. 삼량체에 대한 데이타를 보면, leu-tyr-leu 은 삼량체 중 가장 표면 활성이 있다. 2 개의 류신 잔기에 부가하여 티로신, 페닐알라닌, 류신 또는 알라닌 등의 소수성 아미노산을 함유하는 삼량체는 류신 잔기를 2 개 보다 더 적게 함유하는 삼량체보다 더욱 표면 활성이 있다.
요약하면, 둘 이상의 류신을 함유하는 이량체 및 삼량체는 물의 표면 장력을 상당히 강하시키는 데에 효과적이었고 (예를 들면, leu-trp-ala, leu-phe-leu, leu-leu-leu, leu-leu-ala 등), 본 발명의 조성물에 사용되기 바람직하다.
실시예 2
부갑상선 호르몬 (PTH)- 트리류신 건조 분말의 에어로졸 성질
류신 또는 트리-류신과 조합되어, 설명하는 활성 단백질인 부갑상선 호르몬을 함유하는 건조 분말을 제조하였다. 또한, 트리류신의 첨가시 에어로졸 성질에서의 현저한 개선을 증명하기 위해 류신 또는 트리류신이 부재하는 건조 분말을 제조하였다.
대표적인 PTH 분말을 하기와 같이 제조하였다.
A. 용액 제형물 제조
제형물 수용액을 총 고체 함량 1 % (w/v) 에서 제조하였다. 각 용액의 pH 를 결정하고, 용액을 이어서 분무 건조하였다. 표 6 는 모든 예비 분무 건조된 PTH 용액의 조성을 나열한다.
B. 분말 가공: 분무 건조
주문생산된 노즐 (Platz, R. 등, Inhale Therapeutic Systems, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/41833, 1997년 11월 13일) 및 집진 장치가 장착된 Buchi 190 mini 분무 건조기 (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Switzerland) 를 사용하여 상기 A 에 기재된 바와 같이, PTH 의 수용액을 분무 건조함으로써 분말을 제조하였다. 통상적으로 약 50 내지 80 % 인 고 수합 효율 (수율) 이 달성되었다.
Figure 112002012707610-pct00012
표 6 (또한 다른 표) 의 결과를 보면, 트리류신의 첨가는 생성 분말의 에어로졸 성능을 상당히 개선시키기에 효과적임을 볼 수 있다. ED 값에 의해 나타낸 PTH 건조 분말의 에어로졸 성능은 제형에 트리 류신의 첨가에 의해, 뜻밖에도 51 내지 62 % 로부터 83 % 까지 증가되었다. 이러한 데이타는 단순히 예시적인 표면 활성 트리펩티드인 트리-류신을 제형에 첨가함으로써 달성되는 방출량에서의 상당한 개선을 설명한다. 놀랍게도, 트리류신 (트리류신의 몰 당 3 몰 leu) 에 포함된 류신 아미노산의 수에 대한 몰-대-몰 기초에 대한 수정시에도, 폐에 전달을 위한 건조 조성물의 분산성을 증가시키는 데에, 중량 기초 당 트리류신이 류신보다 더욱 효과적이다.
실시예 3
알부테롤-트리류신 건조 분말의 에어로졸 성질
소분자인 알부테롤을 포함하는 건조 분말을, 비단백질성 활성제를 포함하는 건조 분말의 분산성/에어로졸 성질에 대한 트리류신의 효과를 시험하기 위해 제조하였다.
A. 용액 제형물 제조
제형물 용액을 총 고체 함량 1 % (w/v) 로 제조하였다. 낮은 고체 함유 용액에 대해, 라피노오스를 첨가하여 총 고체 함량을 상기 값으로 만들었다. 표 7 은 모든 예비 분무 건조 용액의 조성을 나열한다.
37. 분말 가공: 분무 건조
상기 실시예 2 에 기재된 바와 같이, Buchi 190 mini 분무 건조기 (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Switzerland) 를 사용하여 알부테롤, 표면 활성 디- 또는 트리-펩티드, 및/또는 다른 부형제(들)의 수용액을 분무 건조함으로써 분말을 제조하였다. 생성된 분말의 특징은 하기 표 7 및 표 8 에 제공된다.
Figure 112002012707610-pct00013
알부테롤 건조 분말의 부가적인 에어로졸 성질
제형 FPD MMAD, 미크론
2% 알부테롤 60% 류신 라피노오스 0.56 2.43
2% 알부테롤 20% 트리-류신 라피노오스 0.59 2.43
상기 제공된 결과로부터 볼 수 있는 바와 같이, 트리류신의 첨가는 알부테롤 건조 분말의 방출량을 증가시켜, 거의 3 배에 가까운 분산성으로 약 30 % 에서 약 80 % 까지 개선시켰다. 그러므로, 표면 활성 디- 또는 트리-펩티드의 활성제 건조 분말에의 첨가는 분말의 분산성을 매우 개선시킴으로써, (i) 흡입 장치에 고가의 약물 손실을 감소시키고, (ii) 환자의 폐포에 도달하는 에어로졸화 약물의 양을 증가시킴으로써 1일당 요구되는 흡입 횟수를 감소시키고, (iii) 건조 분말의 에어로졸화의 높은 효율로 인해, 단위 투여량당 건조 분말의 양을 감소시키고, (iv) 증가된 분말의 유동성으로 인해, 분말화된 약물의 단위 투여 형태의 제조의 용이함을 증가시킬 수 있다.
부가적으로, 60 중량% 의 류신의 첨가는 오직 20 중량% 의 트리-류신의 첨가에 의해 달성되는 분산성의 동일한 수준을 달성하기 위해 요구되었다. 그러므로, 트리-류신은 건조 분말의 에어로졸 성능을 개선시키는 데에 류신보다 훨씬 더욱 효과적이다. 더욱이, 에어로졸 성능에서의 최대값은 약 5 내지 25 중량% 트리류신의 첨가에 의해 전형적으로 달성되고, 그 보다 더 큰 양은 전형적으로 분산성에서의 증가적인 개선만을 제공한다.
다른 표면 활성의 디- 및 트리-펩티드, 및 트리-류신의 분산성 강화 효과는 일반적인 것으로 보이며, 본원에서 제공된 실시예에 의해 설명된 바와 같이, 오직 단백질 분말에만이 아니라, 매우 다양한 활성제 (예를 들면, 소분자, 호르몬, 항생제 등) 의 분말화된 제형물에 까지 확장한다.
실시예 4
연어 칼시토닌-트리류신 건조 분말의 에어로졸 성질
약 4500 달톤의 분자량을 갖는 호르몬인, 연어 칼시토닌을 포함하는 건조 분말의 에어로졸 성능에 대한 트리류신의 효과를 시험하였다.
연어 칼시토닌이 매우 표면 활성이 있는 단백질이지만, 5 중량% 연어 칼시토닌 및 95 중량% 라피노오스를 포함하는 분무 건조된 분말은 상대적으로 낮은 방출 량 (약 50 %) 를 나타내었다. 그의 분산성을 증가시키기 위해 표면 활성의 디- 및 트리-펩티드를 분말 제형에 첨가하는 광범위한 적용을 더 탐색하기 위한 노력에서, 트리-류신을 연어 칼시토닌 함유 제형에 첨가하여, 생성 분말에 대한 그의 영향을 시험하였다. 트리-류신의 연어 칼시토닌 함유 건조 분말의 분산성 개선 능력을 아미노산인 류신과 비교하였다.
하기 나타낸 조성을 갖는 분말을 상기 실시예 2 및 3 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112002012707610-pct00014
대표적인 질량 중간 공기역학적 직경을 두 제형에 대해 결정하였다.
칼시토닌 분말의 질량 중간 공기역학적 직경
제형 MMAD
5 % 연어 칼시토닌 20 % 류신 라피노오스 3.39
5 % 연어 칼시토닌 20 % 트리-류신 라피노오스 2.87
상기 데이타로부터, 트리-류신은 폐에 에어로졸화 전달을 위한 광범위의 활성제/약제의 건조 분말 제형물의 에어로졸 성질을 개선시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 볼 수 있다.
트리 류신은 그의 ED 값의 48 % 에서 86 % 로 연어 칼시토닌 및 라피노오스를 포함하는 조절 분말의 방출량 값을 거의 100 % 의 개선하였다. 더욱이, 트리-류신은 류신보다 분말 분산성을 강화하는 데에 더욱 효과적이었다. 80 중량% 의 류신을 함유하는 대표적인 제형물이 64 % 의 ED 값을 나타내는 한편, 60 내지 80 % 의 트리-류신을 함유하는 제형물은 84 내지 86 % 의 ED 값을 가졌고, 이는 건조 분말의 에어로졸 성능을 상당히 강화시키는 데에 트리-류신의 우수함을 나타내고 있다.
실시예 5
항생제 트리류신 건조 분말의 에어로졸 성능
트리류신의 항생제 함유 건조 분말의 분산성을 개선시키는 능력을 탐색하였다.
A. 트리류신 부재의 항생제 조절 분말
시프로플록사신 분말.
표 9 에 나타낸 성분을 함유하는 수용액을 1 % (w/v) 의 총 고체 함량으로 제조하였다. 각 용액의 pH 를 결정하고, 용액을 이어서 실시예 2 에 기재된 바와 같이 분무 건조하여 건조 분말을 제조하였다.
뱃치 번호 분무 건조 전 정량적 조성물1 수분 함량 MMAD (㎛) 방출량
(1) 1326 - 16 시프로플로락신 히드로클로라이드 1136 mg DI 수 113 ml 고체 생성물: 100% Cipro 1.4 % 2.8 42 % (RSD=8)
(2) 1326 - 29 시프로플로락신 히드로클로라이드 2047 mg DI 수 200 ml 수산화 나트륨 pH=12 까지 적량 고체 생성물 : 100% Cipro 3.2 % 4.5 51 % (RSD=7)
(3) 1300-MG-7 시프로플로락신 히드로클로라이드 1995 mg 메탄올 100 ml DI 수 100 ml 고체 생성물: 100% Cipro 1.2 % 2.9 33 % (RSD=13)
겐틸미신, 네틸미신 분말
겐타미신 또는 네틸미신을 포함하는 건조 분말 조성물을 액체 매질과, 겐타미신 술페이트 또는 네틸미신 술페이트 및 (사용하는 경우) 부형제를 혼합하여, 용액을 형성함으로써 제조하였다. 용액의 pH 를 적당하게 조정하여 용액 중의 성분의 용해 및/또는 안정화를 용이하게 하였다. 정량적 제형을 하기 표 12 에 동정하였다. 용액을 이어서 실시예 2 에 기재된 바와 같이 분무 건조하여 건조 분말을 수득하였다. 유기 용매를 사용하는 제형에 대해, 기체 원으로서 질소가 공급되고, 폭발 가능성을 최소화하기 위한 다른 안전 장치 및 산소 센서가 장착된, 변형된 Buchi 190 Mini 분무 건조기를 사용하였다.
겐타미신/네틸미신 건조 분말
뱃치 번호 정량적 조성물 수분 함량 MMAD (㎛) 방출량
1326 - 31 겐타미신 술페이트 2076 mg DI 수 200 ml 염산 pH=5 까지 적량 4.1 %1 3.0 37 % (RSD3=6)
1326 - 32 겐타미신 술페이트 2053 mg DI 수 200 ml 수산화나트륨 pH=10 까지 적량 1.1 %1 2.4 40 % (RSD=14)
1300-MG-11 겐타미신 술페이트 2012 mg 에탄올 40 ml DI 수 160 ml 4.8 %2 3.0 45 % (RSD=10)
1300-MG-9 네틸미신 술페이트 1626 mg DI 수 163 ml 4.2 % 3.2 47 % (RSD=8)
1300-MG-14 네틸미신 술페이트 1512 mg 에탄올 30 mg DI 수 120 ml 5.1 % 2.9 39 % (RSD=7)
1. Karl-Fischer 시약 적정법으로 결정
2. 열중량측정 분석으로 결정
3. 상대 표준 편차
B. 트리류신 함유 항생제 분말
총 고체 함량 1 % 로 항생제 및 트리류신을 함유하는 수용액 (100 ml 총 부피) 를 제조하고, 용액의 pH 를 pH 4 까지 조정하였다. 생성 용액을 이어서 분무 건조하여 하기 표 13 에 나타낸 상대적 양의 항생제 및 트리류신을 갖는 분말을 제조하였다.
Figure 112002012707610-pct00015
표 13의 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 트리류신의 첨가는, 두 상이한 항생제 부류로부터 세 상이한 항생제 화합물인 시프로플록사신 (퀴놀론), 겐타미신 및 네틸미신 (아미노글리코시드) 으로부터 제조된 분말의 분산성을 현저하게 강화하기에 효과적이었다. 시프로플록사신 분말에 대한 ED 값은 33 내지 51 % 범위의 값으로부터 71 내지 83 % 범위의 값으로 증가하였다. 유사한 이로운 결과를 겐타미신 분말에 대해 관찰하였고, 그것의 ED 값은 트리-류신을 첨가함으로써 37 내지 45 % 로부터 76 내지 94 % 까지 개선되었으며, 네틸미신에 대해 관찰한 결과, ED 값은 39 내지 47 % 에서 82 내지 91 % 까지 개선되었다. 트리 류신의 최적 상대량을 각 세 항생제 분말에 대해 결정하였고, 약 25 % 로 결정하였으며, 즉 최적 ED 값을 항생제에 비해 트리류신을 25 중량% 로 함유하는 분말에 대해 관찰하였다.
실시예 6
트리류신과 조합되어 인터페론-β를 포함하는 분말의 에어로졸 성질
분말의 분산성을 증가시키기 위한 표면 활성의 디 및 트리 펩티드의 사용의 광범위한 적용이 또한 인터페론-β 분말에서 탐색되었다. 인터페론-β(유형 Ⅰ인터페론) 은 항바이러스, 항증식, 및 면역변형 활성을 갖는 싸이토카인이다.
인터페론-β및 임의로 트리-류신 및/또는 다른 부형제 (히드록시에틸전분, HES 및 라피노오스) 를 포함하는 분말을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 예비건조된 용액의 고체 함량은, 고체 함량이 0.5 % 인 로트 번호 RB27 을 제외하고는 1 % 이었다. 최종 분말의 조성이 하기 표 14 에 제공된다.
Figure 112002012707610-pct00016
*저 수율로 인해 시험을 수행하지 못함.
다른 활성제 함유 분말에 대해, 인터페론-β로 구성되는 분말에 트리-류신의 첨가는 생성 분말의 분산성 및 전체적인 에어로졸 성질을 증가시키는 작용을 한다. 개선이 상기 실시예의 일부에서 놀랄만하지 않지만, 트리-류신의 첨가는 인터페론-β분말의 ED 값을 64 % 로부터 74 % 내지 87 % 까지 강화시켰다. 상기 실시예에서와 같이, IFN-β분말에 대해 트리-류신의 최적량은 약 22 내지 25 중량% 정도인 것으로 보인다.
실시예 7
인자 IX 건조 분말
헤모필리아 B 의 처리에 유용한, 모듈러 도메인 구조 및 많은 번역후 변형을 갖는 55,000 달톤의 당단백질인 인자 IX, 및 트리류신 및/또는 다른 부형제(들)을 함유하는 분말을 제조하여, 트리 류신 및 다른 표면 활성의 디- 및 트리-펩티드의 상이한 약제에 대한 분산성 강화 효과를 탐색하였다.
류신, 또는 류신 함유 이량체 또는 삼량체를 갖거나, 갖지 않는 인자 IX 를 함유하는 분말을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 예비 분무 건조된 용액의 고체 함량은 1 중량% (w/v) 이었다. 분무 건조된 분말의 수율은 40 내지 60 % 이었다. 건조된 분말의 제형을 하기 표 15 에 제공하였다.
인자 IX 분말
제형 방출량 (ED) MMAD
93% 인자 IX/7% 나트륨시트레이트 57 (5 %) -
37% 인자 IX/3% 나트륨시트레이트 /60% 류신 78 (3 %) 2.9
56% 인자 IX/4% 나트륨시트레이트 /40% 트리류신 89 (5%) 2.7
표 15 의 결과는 조성물에 포함된 활성제와 관계없이, 건조 분말 조성물의 분산성을 상당히 개선시키는 트리-류신의 유효성을 더 지지한다. 더욱이, 상기 실시예에서와 같이, 트리-류신은 조성물의 분산성을 상당히 개선 (ED 값 57 % 로부터 89 % 까지) 시키는 데에 있어 류신보다 더 양호하고, 류신보다 더 적은 양으로 사용시 상기 강화를 달성할 수 있다.
실시예 8
안정성 연구
촉진된 안정성 조건하에 포장된 PTH 분말의 화학적 및 물리적 안정성을, 초 기 및 3-개월의 시점 사이에 측정된 단백질 농도 및 에어로졸 성질에서의 변화를 기초로 하여 측정하였다. PTH-트리류신 및 PTH-류신 분말을 상기 실시예 2 에서와 같이 제조하였다.
분말을 기포팩 (BP) 중에 손으로 충진하였다. 기포팩을 페트리 디쉬에 두었다 (20 내지 60 BP/디쉬).
Figure 112002012707610-pct00017
* 8 주, 40 ℃/주변 RH 시료의 화학적 안정성은 30 % PTH/70 % 만니톨 제형물의 6 개월, 40 ℃/건조 시료 (부패된 랩씌운 w/건조제) 의 안정성과 유사하다.
표 16 의 결과에서 보면, 주변보다 증가된 온도에서도, 보관시 화학적 및 물리적으로 안정하다. 구체적으로, 30 % PTH/70 % 트리류신 분말은 3 개월에 걸친 시간에 걸쳐 단백질의 최소 분해를 나타낸 반면, 분말의 에어로졸 성능은 본질적으로 불변하였다.
실시예 9
분말 제형물의 화학적 분석의 전자 분광법 (ESCA)
입자중에서 디류신 디- 또는 트리펩티드의 표면 강화를 조사하기 위해 특정 분말 제형에 대해 ESCA 분석을 수행하였다. 벌크 분말중의 분말 조성의 상대 농도를 "제형" 칸에 제공하였고, ESCA 에 의해 결정된 입자의 표면상의 각 성분의 농도를 "ESCA 결과" 칸에 제공하였다.
Figure 112002012707610-pct00018
Figure 112002012707610-pct00019
Figure 112002012707610-pct00020
상기 결과는 표면 활성 물질을 포함하는 분말이 표면 활성 물질의 농도로 표면에서 풍부하다는 것을 나타낸다. 디- 또는 트리류신의 표면 풍부함은 표 18 의 활성제 비포함 분말 및 표 19 의 연어 칼시토닌 분말 모두에서 관찰된다.
칼시토닌 분말에 대한 ESCA 결과는 일부 변화를 수행하지만 (이는 그의 구조내에서 동일한 원자를 갖는 성분, 즉 칼시토닌 및 트리류신에 의해 표면 농도 분포를 분리해내는 곤란함으로 인한 것임), 관찰된 전체적인 경향은 디류신 디- 또는 트리펩티드의 표면 농도가 벌크 분말에서 보다 더 큰 분말의 발견을 지지한다.

Claims (41)

  1. 활성제, 및 둘 이상의 류신 잔기를 함유하는 디- 또는 트리펩티드를 함유하며, 입자가 10 미크론 이하의 MMD, 또는 10 미크론 이하의 MMAD, 또는 이들 모두를 갖는 건조 분말 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 흡입에 의한 폐 또는 심폐로의 전달에 적당한 건조 분말 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 입자 표면상의 상기 디- 또는 트리펩티드의 농도가 벌크 분말에서 보다 더 큰 건조 분말 입자를 함유하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 디- 또는 트리펩티드가, 상기 디- 또는 트리펩티드가 부재하는 조성물의 방출량보다 조성물의 방출량을 증가시키기 위한 유효량으로 존재하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 1 중량% 내지 99 중량% 의 디- 또는 트리펩티드를 함유하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 5 중량% 내지 75 중량%의 디- 또는 트리펩티드를 함유하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 5 중량% 내지 50 중량%의 디- 또는 트리펩티드를 함유하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 부가 함유하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 부형제가 탄수화물, 아미노산, 펩티드, 단백질, 유기산 염 및 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 30 % 이상의 방출량을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 45 % 이상의 방출량을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 디펩티드가 디류신인 디펩티드를 함유하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 류신 (leu), 발린 (val), 이소류신 (ile), 트립토판 (trp), 알라닌 (ala), 메티오닌 (met), 페닐알라닌 (phe), 티로신 (tyr), 히스티딘 (his), 및 프롤린 (pro) 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산, 및 2 개의 류신을 함유하는 트리펩티드를 함유하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 트리펩티드가 트리류신인 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서, 4.0 미크론 미만의 MMD 를 갖는 입자를 함유하는 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서, 4 미크론 미만의 MMAD 를 갖는 입자를 함유하는 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 디- 또는 트리펩티드가 40 ℃ 초과의 유리 전이 온도를 갖는 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 3 개월 동안 주변 조건하에 보관시 10 % 이하의 방출량의 하강을 특징으로 하는, 시간 경과에 따른 안정한 분산성을 갖는 건조 분말 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 3 개월 동안 주변 조건하에 보관시 5 중량% 미만의 활성제의 분해를 특징으로 하는, 시간 경과에 따른 화학적 안정성을 갖는 건조 분말 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 시클로스포린, 부갑상선 호르몬, 난포 자극 호르몬, VLA-4 저해제, 인터루킨-4R, 트롬보포이에틴, c-펩티드, 아밀린, 프로-인슐린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 알파-1-항트립신, 부데소니드, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 성장 콜로니 자극 인자, 케라티노싸이트 성장 인자, 신경교 성장 인자, 종양 괴사 인자, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 칼시토닌, 저분자량 헤파린, 소마토스타틴, 호흡계 합포체성 (syncytial) 바이러스 항체, 에리트로포이에틴, 인자 Ⅷ, 인자 IX, 세레다제, 세레자임 및 그의 유사체, 작용제 및 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 건조 분말 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 0.1 내지 10 g/㎤ 의 벌크 밀도를 갖는 입자를 함유하는 건조 분말 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 0.5 내지 2.0 g/㎤ 의 벌크 밀도를 갖는 입자를 함유하 는 건조 분말 조성물.
  25. 하기 단계를 포함하는 건조 분말의 에어로졸 성능의 강화 방법으로서:
    활성제를 함유하는 액체 제형물 내로 둘 이상의 류신을 함유하는 디- 또는 트리펩티드를 함입시키는 단계,
    상기 액체 제형물을 건조시켜, 활성제 및 디- 또는 트리-펩티드를 포함하는 건조 분말을 제조하는 단계,
    생성 건조 분말이, 상기 디- 또는 트리-펩티드가 부재하는 것을 제외하고는 동일한 성분을 갖는 건조 분말의 방출량보다 증가된 방출량을 갖는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 함입시키는 단계가 디류신인 디펩티드를 함입시키는 것을 포함하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 함입시키는 단계가 류신 (leu), 발린 (val), 이소류신 (ile), 트립토판 (trp) 알라닌 (ala), 메티오닌 (met), 페닐알라닌 (phe), 티로신 (tyr), 히스티딘 (his), 및 프롤린 (pro) 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산, 및 2 개의 류신을 함유하는 트리펩티드를 함입시키는 것을 포함하는 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 상기 액체 제형물이 수성 제형물인 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체가 또한 상기 액체 제형물 내로 함입되는 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 상기 건조 단계가 분무 건조, 동결 건조, 및 분무 동결 건조로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 건조 분말의 방출량이 상기 디- 및 트리-펩티드가 부재하는 것을 제외하고는 동일한 성분을 갖는 건조 분말보다 5 % 이상 증가되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 건조 분말의 방출량이 상기 디- 및 트리-펩티드가 부재하는 것을 제외하고는 동일한 성분을 갖는 건조 분말보다 10 % 이상 증가되는 방법.
  33. 제 25 항에 있어서, 상기 건조 분말이 30 % 이상의 방출량을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 25 항에 있어서, 상기 활성제가 인슐린, 시클로스포린, 부갑상선 호르몬, 난포 자극 호르몬, VLA-4 저해제, 인터루킨-4R, 트롬보포이에틴, c-펩티드, 아밀 린, 프로-인슐린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 알파-1-항트립신, 부데소니드, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 성장 콜로니 자극 인자, 케라티노싸이트 성장 인자, 신경교 성장 인자, 종양 괴사 인자, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 칼시토닌, 저분자량 헤파린, 소마토스타틴, 호흡계 합포체성 바이러스 항체, 에리트로포이에틴, 인자 Ⅷ, 인자 IX, 세레다제, 세레자임 및 그의 유사체, 작용제 및 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 하기 단계를 포함하는, 폐로의 투여에 적당한 활성제 함유 제형물의 에어로졸 성능의 증가 방법으로서:
    활성제를 함유하는 액체 제형물 내로 둘 이상의 류신을 함유하는 디- 또는 트리-펩티드를 함입시켜, 상기 활성제 및 상기 디- 또는 트리펩티드를 함유하는 조성물을 형성하는 단계,
    상기 함입의 결과로서, 조성물의 방출량이, 상기 디- 또는 트리-펩티드가 부재하는 것을 제외하고는 동일한 성분을 갖는 조성물의 방출량보다 증가된 방출량을 갖는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 조성물이 폐로의 에어로졸화 투여에 적당한 액체 조성물인 방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 조성물이 폐로의 에어로졸화 투여에 적당한 건조 조성물인 방법.
  38. 제 35 항에 있어서, 상기 트리펩티드가, 류신 (leu), 발린 (val), 이소류신 (ile), 트립토판 (trp) 알라닌 (ala), 메티오닌 (met), 페닐알라닌 (phe), 티로신 (tyr), 히스티딘 (his), 및 프롤린 (pro) 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산, 및 2 개의 류신을 함유하는 방법.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 활성제, 및 디류신, leu-leu-gly, leu-leu-ala, leu-leu-val, leu-leu-leu, leu-leu-ile, leu-leu-met, leu-leu-pro, leu-leu-phe, leu-leu-trp, leu-leu-ser, leu-leu-thr, leu-leu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-glu, leu-leu-lys, leu-leu-arg, leu-leu-his, leu-leu-nor, leu-gly-leu, leu-ala-leu, leu-val-leu, leu-ile-leu, leu-met-leu, leu-pro-leu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-leu, leu-thr-leu, leu-cys-leu, leu-tyr-leu, leu-asp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-arg-leu, leu-nor-leu, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 디- 또는트리펩티드를 함유하는 조성물.
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