JP5468899B2 - Fabiインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年7月20日に出願されたU.S.S.N.第60/60/832,058号の優先権を主張する。この出願の内容全体の引用を持って援用する。
本発明は、米国国立衛生研究所(the National Institutes of Health)により提供された援助を受けて成されたものである。従って、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
細菌によって引き起こされる、又は細菌に関連する感染症は、世界中でヒト疾患の主要な原因になっており、標準的な抗生物質に対する耐性の頻度は、過去10年間で劇的に上昇した。したがって、未だ達成していない医学的要求及び、細菌標的に作用を及ぼす新しい物質に対する需要が存在する。
for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いたブロスマイクロ希釈によって、本願発明の化合物の全細胞抗菌活性を測定する。本発明の化合物は、例えば、0.06から32mcg/mLへ連続2倍希釈中で試験することができる。アッセイにおいて、最大12若しくはそれ以上の微生物菌株のパネルを評価する。該パネルは、例えば、以下の実験室株からなる:エンテロコッカス−フェカーリス(Enterococcus faecalis)29212、スタフィロコッカス−アウレウス(Staphylococcus aureus)29213、スタフィロコッカス−アウレウス(Staphylococcus aureus)43300、モラクセラカタラーリス(Moraxella catarrhalis)49143、ヘモフィルス−インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)49247、ストレプトコッカス−ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)49619、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)1024939、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)1024961、大腸菌(Escherichia coli)AG100 (AcrAB+)、大腸菌(Escherichia coli)AG100A (AcrAB-)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)K767 (MexAB+、 OprM+)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)K1119
(MexAB-,
OprM-)。最小発育阻止濃度(MIC)は、目に見える成長を阻害した化合物の最小濃度として測定される。MICエンドポイントを測定するのを助けために分光光度計を用いる。
さらに限定されないが、グループA連鎖球菌(Group A Streptococcus)、グループB連鎖球菌(Group B Streptococcus)、グループC連鎖球菌(Group C Streptococcus)、グループD連鎖球菌(Group D Streptococcus)、グループG連鎖球菌(Group G Streptococcus)、ストレプトコッカス-ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus
pyogenes)、ストレプトコッカスアガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、糞便連鎖球菌(Streptococcus faecalis)、大便連鎖球菌(Streptococcus faecium)、ストレプトコッカス-デュランス(Streptococcus durans)、淋菌(Neisseria gonorrheae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(coagulase negative
Staphylococci)、スタフィロコッカス-アウレウス(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ジフテリア菌(Corynebacterium diptheriae)、ガードネレラ-バジナリス(Gardnerella vaginalis)、マイコバクテリウム-ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム-ボビス(Mycobacterium
bovis)、マイコバクテリウム-ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム-レプレ(Mycobacterium
leprae)、アクチノミセスイスラエリ(Actinomyctes israelii)、リステリアモノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ボルデテラ-ペルツッシス(Bordetella pertusis)、ボルデテラ-パラペルツッシス(Bordatella parapertusis)、ボルデテラ-ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、大腸菌(Escherichia coli)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、ヘモフィルス-インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス-エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス-パラインフルエンゼ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス-デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ボルデテラ(Bordetella)、サルモネラチフィ(Salmonella typhi)、シトロバクター-フロインディ(Citrobacter freundii)、プロテウス-ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス-ブルガリス(Proteus vulgaris)、ペスト菌(Yersinia pestis)、肺炎桿菌(Kleibsiella pneumoniae)、セラチア-マルセッセンス(Serratia marcessens)、セラチア-リクファシエンス(Serratia liquefaciens)、ビブリオコレラ(Vibrio cholera)、赤痢菌(Shigella dysenterii)、フレキシナ赤痢菌(Shigella flexneri)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、フランシセラツラレンシス(Franscisella tularensis)、ブルセラ-アボルタス(Brucella abortis)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、バチルス-セレウス(Bacillus cereus)、クロストリジウムパーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、クロストリジウムテタニ(Clostridium tetani)、クロストリジウム-ボツリナム(Clostridium botulinum)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、リケッチア-リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)、又はトラコーマ病原体(Chlamydia trachomitis)のメンバーが含まれる。
別の態様において、単回の静脈内注射用”バッグ(bag)”は、静脈内注射液1リットル当たり0.25mg〜5000mgの抗菌剤について提供し、若しくは約0.25mg〜2500mg、若しくは約0.25mg〜1250mgの抗菌剤を提供する。
本発明は、部分的に細菌性の酵素を阻害する新規な組成物並びにそれを製造及び使用するための方法に関する。いくつかの局面においては、インヒビター及び本発明の他の化合物は、構造的に導かれた医学的化学的努力によって見出されるかもしれない。
本明細書、実施例、及び添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。これらの定義は、本開示の他の部分に鑑みて読み、当該技術分野の当業者によって理解されるものとする。他に特に記載がない限り、本明細書に記載の全ての技術的及び科学的用語は当該技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同様の意味を持つものとする。
limited to(限定されないが、〜を含んでいる)」の意味で用いられている。「including(含んでいる)」は、「including but not limited to(限定されないが、〜を含んでいる)」は、交換可能に用いられる。
Code;米国又は諸外国の政府による承認を必要とするあらゆる薬物(“承認薬”);に用いられている用語のように米国食品医薬品局によって承認された“新薬”及び“新動物薬”;21 U.S.C. §355(a)を満たすように規制承認を得ることが必要なあらゆる薬物(“規制承認薬”);21 U.S.C. §379(g)にしたがってヒトへの投与が成される、又は成された薬物(“ヒト薬物”)がある(この定義中のすべての法規は、仮特許出願の当初出願日時点で法規を参照している)。他の抗生物質製剤が本明細書に開示されており、それらは当該技術分野の当業者に公知である。いくつかの態様において、用語「抗生物質製剤」は、FabIインヒビターである薬物を含まない、その結果、いくつかの例における本発明の組み合わせは、FabIインヒビターと、それとは別の薬物を含むことになる。
MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E.
Creighton, W. H. Freeman and Company, New
York (1993) and Wold, F., Posttranslational Protein
Modifications、Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF
PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983)、Seifter et al., Meth. Enzymol.
182:626-646 (1990) and
Rattan et al., Protein Synthesis及びPosttranslational
Modifications and Aging,
Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992).を参照下さい。ポリペプチドは、分枝することの有無にかかわらず、分枝をもつ又は環状である。環状、分枝及び分枝した環状ポリペプチドは、翻訳後の天然なプロセスから生じる、又は同様に、完全な合成方法に生じる。
シス構成は、(Z)構成と表示されることが多い。
トランス構成は、(E)構成と表示されることが多い。
Pharmacological Basis of Therapeuticsなどの公知の参考文献に記載があり、限定されないが、医薬品;ビタミン類;ミネラルサプリメント類;疾患若しくは疾病の治療、予防、診断、治癒若しくは軽減のために用いられる物質;又は生物学的に活性のある、若しくはそれらが生理学的環境におかれたときにより活性的になるプロドラッグがあげられる。抗生物質製剤及びFabI/FabKインヒビターは治療薬の例である。
例えば、本発明のいくつかの組成物は、そのような治療に適用可能な、合理的な利益/リスク比率で、十分な量を投与することができる。
「ジアステレオマー」は、一方、2以上の非対称中心を持ち、その分子は互いに鏡像ではない立体異性体を言う。
別のいくつかの態様において、この語は、病原菌の形態の顕微鏡的微生物を意味する。
ヘテロ環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくはヘテロ芳香族基、−CF3、−CNなどが含まれる。
ed. Wiley: New York, 1991)GreeneとWutsの著に概説されている。
カルボキシル基の保護基の例としては、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、4−ニトロベンジルエステル、t−ブチルエステル、4−ピリドイルメチルエステル、などが含まれる。
1977)に記載されている。Hammett定数値は、通常、電子供与基(NH2ではσ(P)=−0.66)では負の値、電子吸引基(ニトロ基ではσ(P)=0.78)では正の値となる。σ(P)は、パラ置換を意味する。電子吸引基の例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリドなどが挙げられる。電子供与基の例としては、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
本発明のFabIインヒビター化合物は、下記式Iで表される化合物を含む。
(式I中:
各存在が独立しており、
Aが、0個乃至2個のヘテロ原子を含む4員乃至7員の単環、0個乃至4個のヘテロ原子を含む8員乃至12員の双環、又は0個乃至6個のヘテロ原子を含む8員乃至12員の3環(前記単環、前記双環又は前記3環が、実際、脂肪族環、芳香族環、ヘテロアリール環又は複素環であり、かつ前記単環、前記双環又は前記3環が、C1−4アルキル、OR”(式中、R”は、H、アルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。)、CN、OCF3、F、Cl、Br、Iからなる群から選ばれる一つ又はそれより多い基で任意に置換されており、前記のヘテロ原子がN、S、又はOから選ばれる。)であり、
R’が、H又はアルキルであり、
Rが、
(式中、各存在は独立しており、R1が、H又はOHであり、R2が、OH又は−Arであり、かつR 3 が、各々が独立して、H、アルキル、カルボニル、スルホニル、又はアリールである。)で表される基である。)
(式中、R’及びR3が、前記の定義に同じであり、かつAが、
(式中、R3が前記の定義と同様であり、かつAが、
(式中、R’及びR3が前記の定義と同様であり、かつAが、
更なる態様において、本発明は、Aが
(式中、R’及びR3が前記の定義と同様であり、かつAが、
(式中、R’及びR3が前記の定義と同様であり、かつAが、
(式中、R’、R2及びR3が前記の定義と同様であり、かつAが、
(E)−3−(7,7−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−(3−メトキシ−2−プロポキシ−ベンジル)−N−メチルアクリルアミド; (E)−3−(7,7−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド; 3−(7,7−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−メチル−N−[1−(R)−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イル)−エチル]アクリルアミド; (E)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド; (E)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−7−{2−[メチル−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)カルバモイル]ビニル}−1,2,3,5−テトラヒドロピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル; (E)−3−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド 塩酸塩; N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリルアミド; N−メチル−N−(1−メチル−1H−インドール−2−イルメチル)−3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリルアミド; N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリルアミド 二塩酸塩; N−メチル−N−(1−メチル−1H−インドール−2−イルメチル)−3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリルアミド 二塩酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−tert−ブチル 7−(3−(((1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート; (S,E)−3−(3−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−3−(3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−(メチルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−3−(3−スピロシクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩; (E)−N−メチル−3−((S)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−((3−メチル−3a,7a−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩; (R,E)−N−メチル−3−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド; (E)−N−メチル−N−((3−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−3−(1,2,3,5−テトラヒドロピリド[2,3−e][1,4]オキサゼピン−7−イル)アクリルアミド; (E)−3−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)アクリルアミド; (R,E)−(3,3−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−8−イル)−N−(1−(3−エチルベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メチルアクリルアミド; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド, ニメタンスルホン酸塩; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド, 二メタンスルホン酸塩; (R,E)−3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド[2,3−e][1,4]オキサゼピン−7−イル)−N−(1−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)エチル)−N−メチルアクリルアミド; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−8−イル)アクリルアミド; (E)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−N−(3−メトキシ−2−プロポキシベンジル)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド; (E)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド; (E)−3−(5−ヒドロキシ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド; (E)−3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド; (E)−3−((E)−2,2−ジメチル−3−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩; (E)−3−((E)−2,2−ジメチル−3−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド; (E)−N−((1,3−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド; (E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−8−イル)アクリルアミド.
前記のインヒビターが、例えばケトエノール幾何異性体、例えば
式Iの化合物を集合する一般的な化学的アプローチは、アナログを中心のエンアミド(ene-amide)とそれに隣接する左手側(LHS:left-hand side)及び右手側(RHS:right-hand side)基からなるものと見なすことに基づく。模式的に、これを図2に示した。レトロ合成の意味で描かれた2つの可能な結合の解離を破線で示している。式Iで表される化合物の合成に用いることができる一般的な方法のいくつかを示した例である。ここでは、最後の共有結合は、アルケンと好適なハロゲン化された右手側基との間のHeckカップリングを介して、又は、左手側アルキルアミン及びエンカルボン酸(ene-carboxylic acid)との間の脱水結合を介して行われる。本発明の化合物の集合の代わりとなる形態によって、他の解離が可能であることを当業者は理解するだろう。
急性毒性は、マウス及び齧歯類での投与用量を増やすことによって評価することができる。単回投与後のマウス及び/又はラットにおける調査急性毒性を行い、インヒビターの治療的ウインドウの評価を開始し、毒性の潜在的な標的器官を同定する。候補の選択が近づくにしたがって、これらの研究は、多数回投与研究における適切な投与用量の選択の指針を提供し、ならびに、毒性におけるあらゆる種の特徴的な差異を明らかにする。これらの研究は、適切な投与用量に達するルーチンのPK測定と組み合わせることができる。通常3〜4回投与は、致命的ではないが高い毒性などの影響を引き起こす多量の投与用量によって、影響を受けない範囲を測ることで決められる。動物は、体重、行動及び食物の消化の影響について調査され、また、犠牲にした後、血液学、血液化学、尿検査、器官の計量、全身の病理学及び病理組織学が検証される。
関連する細菌におけるin vitro耐性頻度を、式Iで表される化合物について調べた。実験によって、固体培地上で1×、2×及び4×MICの濃度で生育阻害をしたときに、耐性分離菌が生じるかどうかを決めることができる。 例えば、S.アウレウス又は大腸菌に関して、実験には、近年臨床で個々に分離されるメチシリン感受性及びメチシリン耐性S.アウレウス、流出ポンプをコードするacrAの欠損を持つ大腸菌の実験室株を用いることができる。さらに、実験には、個々に分離されるトリクロサン耐性S.アウレウス株を用いることもできる。そして、この方法により単離した耐性株のMICを決めることができる。続く実験では、各リード化合物の0.5×MIC濃度に菌株を連続的に通した後に、耐性株が生じるかどうかを決めることができる。
遺伝子に関することの他に耐性変異を持つ株は、流出媒介性の耐性のメカニズムを可能にする証拠として、他の抗生物質に対する該菌株の感受性についての特徴、化合物を変更するによる該菌株の適応能力についての特異、mRNA及びFabIタンパク質の発現への影響についての特徴を証明され、記憶される。
本発明の化合物の活性を測定するために多くの異なるアッセイ方法を用いることができる。これらのアッセイ方法は、例えば、後述の内容だけでなく、当該技術分野の当業者に公知の他の方法が含まれる。
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。100mMのNaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−2−イミノジ酢酸)、4%グリセロール、0.25mMクロトノイル(crotonoyl)CoA、1mMのNADH、及びS.アウレウスFabIの適切な希釈物を含有する50μLアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に0.01〜10μMの範囲で変化する。NADHの消費は、30℃で20分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、t=0分での目標への傾きによって表される非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びFabIのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。本発明の化合物は、約5.0マイクロモル乃至約0.05マイクロモルのIC50である。
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、100mMのNaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−2−イミノジ酢酸)、4%グリセロール、0.25mMクロトノイルCoA、50μMのNADPH、及びS.アウレウスFabIの適切な希釈物を含有する150μLアッセイ混合物で評価する。インヒビターは、典型的に0.01〜10μMの範囲で変化する。NADPHの消費は、30℃で20分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、t=0分での目標への傾きによって表される非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びFabIのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、100mMのMES、51mMジエタノールアミン、51mMトリエタノールアミン、pH6.5(MES=2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸)、4%グリセロール、25μMクロトノイル−ACP、50μMのNADH、及びH.インフルエンザFabI(約20nM)の適切な希釈物を含有する50μLアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に0.01〜10μMの範囲で変化する。NADPHの消費は、30℃で20分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。みかけのKiは、阻害がクロトノイル−ACPに拮抗的であると想定して、測定する。現時点では、固有のリード化合物は、全てのアッセイにおいてポジティブコントロールとして含まれている。
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、100mMのNaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−2−イミノジ酢酸)、4%グリセロール、0.25mMクロトノイルCoA、50μMのNADH、及び大腸菌FabIの適切な希釈物を含有する150μLアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に0.01〜10μMの範囲で変化する。NADHの消費は、30℃で20分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、t=0分での目標への傾きによって表される非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びFabIのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。本発明の化合物は、約100.0マイクロモル乃至約0.05マイクロモルのIC50である。
反応物は、5mg/mLの大腸菌apo−ACP、0.8mMクロトノイル−CoA(Fluka)、10mMのMgCl2、及び30μMのS.ニューモニエACPシンターゼを50mMのNaHEPES、pH7.5中に含有している。該混合物は、マグネチックスターラーで、23℃で、2時間穏やかに攪拌し、15mMのEDTAを添加して反応をとめ、氷冷する。該反応混合物は、0.2ミクロンのフィルター(Millipore)を通して濾過し、20mMTris−Cl、pH7.5で平衡化したMonoQカラム(Pharmacia)に適用した。このカラムは、全ての非接着剤が除去されるまで緩衝液で洗浄し(UV検出による観察)、クロトノイル−ACPが0〜400mMのNaClの線形勾配によって溶出する。
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、100mMのNaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−2−イミノジ酢酸)、4%グリセロール、25μMクロトノイルCoA、50μMのNADPH、及びS.アウレウスFabI(約20nM)の適切な希釈物を含有する100μLアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に0.01〜30μMの範囲で変化する。NAPDHの消費は、30℃で30分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデル(式1)への初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びFabIのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。本発明の化合物は、約60.0マイクロモル乃至約0.05マイクロモルのIC50である。みかけのKiは、阻害がクロトノイル−ACPに拮抗的であると想定して、式2から測定する。より具体的には、本発明の24化合物の測定したIC50の値は、上記代表的なリストに記載しているように、約0.02μM未満乃至25μMの範囲であり、11の化合物については、IC50は1未満である。
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、100mMのNaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−2−イミノジ酢酸)、4%グリセロール、10μMクロトノイルCoA、50μMのNADH、100mM酢酸アンモニウム、及びH.ピロリFabI(約15nM)の適切な希釈物を含有する100μLアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に0.025〜30μMの範囲で変化する。NADHの消費は、25℃で30分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデル(式1)への初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。本発明の化合物は、約60.0マイクロモル乃至約0.01マイクロモルのIC50である。みかけのKiは、阻害がクロトノイル−ACPに拮抗的であると想定して、式2から測定する。より具体的には、本発明の24化合物の測定したIC50の値は、上記代表的なリストに記載しているように、約0.02μM未満乃至25μMの範囲であり、11の化合物については、IC50は1未満である。
式1:v=範囲/(1+[I]/IC50)s+バックグランド
式2:Ki(app)=IC50/(1+[S]/Ks)
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、100mMのMES、51mMジエタノールアミン、51mMトリエタノールアミン、pH6.5(MES=2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸)、4%グリセロール緩衝液、100mMのNH4Cl、25μMクロトノイル−ACP、50μMのNADH、及び15nMのS.ニューモニエFabKを含有する50μLアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に0.025〜30μMの範囲で変化する。NADHの消費は、30℃で30分間、340nmの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。IC50は、標準として4−パラメーターモデル(式1)への初速度の一致から評価し、また、一般的に2回の測定での平均値±S.Dとして報告する。本発明の化合物は、約60.0マイクロモル乃至約0.01マイクロモルのIC50である。みかけのKiは、阻害がクロトノイル−ACPに拮抗的であると想定して、式2から測定する。より具体的には、本発明の24化合物の測定したIC50の値は、上記代表的なリストに記載しているように、約0.02μM未満乃至25μMの範囲であり、11の化合物については、IC50は1未満である。
全細胞の抗菌活性は、National Committee for
Clinical Laboratory Standards(NCCLS)が推奨する処置、Document
M7-A5、「好気性細菌として成長する細菌の希釈感受性試験の方法(Methods for Dilution
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いたブロスマイクロ希釈によって、測定する。化合物は、0.06〜64mcg/mLの範囲で連続2倍希釈液中で試験する。12株のパネルは、アッセイで評価する。該パネルは、以下の実験室株からなる:エンテロコッカス−フェカーリス(Enterococcus faecalis)29212、スタフィロコッカス−アウレウス(Staphylococcus
aureus)29213、スタフィロコッカス−アウレウス(Staphylococcus aureus)43300、モラクセラカタラーリス(Moraxella catarrhalis)49143、ヘモフィルス−インフルエンゼ(Haemophilus
influenzae)49247、ストレプトコッカス−ニューモニエ(Streptococcus
pneumoniae)49619、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)1024939、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus
epidermidis)1024961、大腸菌(Escherichia coli)AG100(AcrAB+)、大腸菌(Escherichia coli)AG100A(AcrAB-)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)K767(MexAB+、OprM+)、緑膿菌(Pseudomonas
aeruginosa)K1119(MexAB−、OprM−)。最小発育阻止濃度(MIC)は、目に見える成長を阻害した化合物の最小濃度として測定される。分光光度計は、MICエンドポイントを測定するのを助けるために用いる。
aureus)及びコアグラーゼ陰性スタフィロコッカイ(Staphylococci)、及び、新しい化合物に感受性のある他の株、及びネガティブコントロール株に関連する種の10〜20の株を含む。この二次パネルは、化学分野と関連した最適化において用いることができるであろう。三次パネルは、2次パネルに関するものとして、S.アウレウスの臨床株、コアグラーゼ陰性Staphylococciと共に他の関連する株の100−200株を含む。三次パネルは、MIC50及びMIC90のような細菌群の効果パラメーターを生成するための前臨床研究及び化合物候補の選択段階において用いることができるであろう。
F.ツラレンシスのルーチンのMIC試験は、F.ツラレンシスFabIタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。F.ツラレンシスのMIC試験は、BL3能力があり、実験室でのF.ツラレンシス培養の経験のある施設に外注してもよい。前記の研究は、F.ツラレンシスの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
H.ピロリのルーチンのMIC試験は、H.ピロリFabIタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。前記の研究は、H.ピロリの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
前記の新規な化合物の細胞毒性は、製造元の指示書に従った、アラマーブルー(AlamarBlue)アッセイによって評価することができる。96ウェルプレート内で成長させた、ヒト細胞ライン(例えば、Jurkat)を、前記の試験化合物を連続して希釈された溶液に曝露することができる。アラマーブルー(AlamarBlue)を添加した後アラマーブルー(AlamarBlue)の還元形及び酸化形の吸光度を570nm及び600nmで測定することによって細胞生存度を測定することができる。細胞毒性は、細胞の生存度を50%減少させる濃度である、LD50として報告することができる。
本発明のあらゆる組成物の投与量は、症状や、患者の年齢や体重、治療又は予防される障害の性質及び重篤度、投与経路、並びに前記の組成物の剤型によって変化するであろう。前記の製剤のあらゆるものは、単回投与してもよいし、又は分割投与してもよい。本発明の組成物の投与量は、本明細書において教示されているようにか又は当該技術分野の当業者に公知の技術によって、本発明の組成物の投与量は容易に決定することができる。
本発明の抗菌性の組成物は、当該技術分野で知られているように、それらの使用目的にしたがって、種々の手段によって投与することができる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤又はシロップとして製剤化されてもよい。あるいは、本発明の製剤は、注射(静脈内、筋内若しくは皮下)、点滴製剤又は坐薬として非経口投与してもよい。
経眼粘膜投与のために、本発明の組成物は、点眼剤又は眼軟膏として製剤化することができる。これらの製剤は、一般に行われている手段によって調製することができる。そして、所望ならば、前記の組成物は、あらゆる一般に使用されている添加物、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁化助剤、乳化剤又はコーティング剤などと混合することができる。
(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物;並びに(10)着色剤。
カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、前記の組成物は、また緩衝剤も含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、また高分子量ポリエチレングリコールなどのみならず、ラクトースや乳糖のような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセル及びゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。
錠剤及び他の固形剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、及び顆粒には、任意に刻みをつけてもよいし、又は例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。
噴霧剤は通常、等張溶液から作製される。
さらに別の態様においては、前記の錠剤は、10、5、2又は1錠で提供される抗菌剤(若しくは複数の抗菌剤)の全量が、患者(ヒト若しくは非ヒト哺乳動物)に対して少なくともED50用量を提供するように製剤化される。別の態様において、24時間以内に摂取された20、10、5又は2錠で提供される抗菌剤(若しくは複数の抗菌剤)の量が、平均して、少なくともED50濃度(例えば、細菌細胞の成長阻害の最高の効果の50%の効果をもたらす薬物の濃度)の血漿における抗菌剤の中間の濃度レベルをもたらす投与計画を提供する。
別の態様において、ED50の100倍、10倍、又は5倍未満が提供される。別の態様において、単回用量の錠剤(1〜20錠)は、約0.25mg〜1250mgの抗菌剤を提供する。同様に、前記の抗菌剤は、非経口投与、例えば、皮下、筋内、又は静脈内注射用に製剤化することができる。例えば、前記の抗菌剤は、無菌溶液若しくは懸濁液として提供することができる(以下、まとめて「注射液」と言う)。200ccのボーラス注射で提供される抗菌剤(又は複数の抗菌剤)の量が少なくとも中間の有効用量、又はED50の100倍未満、又はED50の10倍若しくは5倍未満の用量を提供するように、前記の注射液は製剤化されてもよい。100、50、25、10、5、2.5若しくは1ccの注射によって提供される抗菌剤(又は複数の抗菌剤)の全量が、患者に対してED50用量又はED50の100倍未満、又はED50の10倍若しくは5倍未満の用量を提供するように、前記の注射液は製剤化されてもよい。別の態様において、24時間で少なくとも2回注射される、100cc、50、25、5又は2ccの全量において提供される抗菌剤(又は複数の抗菌剤)の量が、平均で、抗菌剤の中間の血漿レベルが少なくともED50濃度、ED50の100倍未満、又はED50の10倍若しくは5倍未満である投与計画を提供する。別の態様において、単回用量の注射は、約0.25mg〜1250mgの抗菌剤を提供する。
前記の組成物を用いた治療の有効性は、当該技術分野の当業者に公知の多くの方法によって決定することができる。
本発明はまた、都合よく、かつ、効率的に、本発明の方法を実行するためのキットを提供する。
前記のキットは、あらゆる前記の組成物、及び本発明の方法へのコンプライアンスを促進するための手段を含む。
前記のキットは、処置される被験体が、正しい方法、正しい投与量で、適切な活性を確実に示すための、好都合かつ効率的な手段を提供する。
前記のキットのコンプライアンス手段は、本発明の方法に従った上での前記の活性物質を投与することを促進するあらゆる手段を含む。
前記のコンプライアンス手段は、指示書、パッケージ、及びディスペンシング手段及びそれらの組み合わせを含む。
キット構成部品は、手動、又は部分的若しくは全体的に自動で方法を実行するように包装されてもよい。
キットに関する別のいくつかの態様において、本発明は、本発明の組成物及び任意にそれらの使用指示書を含むキットを考慮に入れている。
当該技術分野の当業者には、本発明の他の多くの態様が明らかであろう。
一般
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、300Hz又は500Hzで測定され、そして化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)又は重水素化溶媒からの百万分の一(δ)の低磁場で記載されている。NMRデータを表す略語は以下の通りである。
s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、app=見かけ、br=ブロード
Jは、Hertzで測定されたNMRカップリング定数である。CDCl3は重水素クロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラ重水素メタノールであり、及びD2Oは酸化ジュウテリウム(重水)である。マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法により測定されている。フラッシュクロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60(登録商標)(230−400メッシュ)シリカゲルを使用して実施されている。分析用HPLCはVarian(登録商標)製クロマトグラフィーシステムを使用している。Celite(登録商標)は酸で洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。
一般的な略語は以下の通りである。EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、(i−Pr)2EtN=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、MeOH=メタノール、EtOH=エタノール、THF=テトラヒドロフラン、DMSO=ジメチルスルホキシド、Et2O=ジエチルエーテル、Ar=アルゴン、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、P(o−tol)3=トリ−オルソトリルホスフィン、EtOAc=酢酸エチル、ACE−Cl=クロロぎ酸1-クロロエチル、satd=飽和した、Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、NaBH(OAc)3=トリアセトキシナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、HOAc=酢酸、EtCN=プロピオニトリル、CBzCl=クロロぎ酸ベンジル、MeCN=アセトニトリル
b) 水素化ナトリウム,DMSO;
c) N−(3−メトキシ−2−プロポキシ−ベンジル)−N−メチルアクリルアミド、Pd(OAc)2、P(o−tol)3、(i−Pr)2EtN、EtCN、DMF
a) 3−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),4.65(br s,2H),3.96(s,2H),3.71(s,3H),1.34(s,6H);
ESI MS m/e 303(M+H)+
b) 3−ブロモ−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
3−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチルエステル(880mg,2.90mmol)のDMSO(40mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイル,139mg,3.48mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で希釈し、さらに15分間撹拌した。析出した沈澱を濾取すると、表題化合物が白色固体として600mg(収率:76%)得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.34(br s,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),4.01(s,2H),1.32(s,6H);
ESI MS m/e 271(M+H)+
c)(E)−3−(7,7−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−(3−メトキシ−2−プロポキシ−ベンジル)−N−メチルアクリルアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.12−10.10(m,1H),8.28−8.22(m,1H),7.95−7.85(m,1H),7.54−7.47(m,1H),7.33−7.27(m,1H),7.07−6.93(m,2H),6.68−6.61(m,1H),4.80−4.63(m,2H),4.08−4.04(m,2H),3.91−3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.10−2.73(m,3H),1.74−1.67(m,2H),1.20−1.17(m,6H),1.01−0.93(m,3H);
MS (ESI) m/e 454(M+H)+
b)N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド、Pd(OAc)2、P(o−tol)3、(i−Pr)2EtN、EtCN、DMF
3−ブロモ−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン(620mg,2.28mmol)のTHF(15mL)溶液に、BH3(1M THF溶液を9.1mL,9.1mmol)を添加し、次いで得られた混合物を加熱し、一夜還流した。冷却後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をMeOH(15mL)及び2N NaOH(5mL)に溶解し、ついで得られた混合物を加熱し、4時間還流した。ついで、メタノールを減圧下で除去し、ついで析出する沈澱を濾取すると、表題化合物が白色固体として260mg(収率:44%)得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.19−7.18(m,1H),4.60(br s,1H),3.83(s,2H),3.10(d,J=3.9 Hz,2H),1.03(s,6H);
ESI MS m/e 257(M+H)+
b)(E)−3−(7,7−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.92(s,1H),7.60−7.55(m,2H),7.50−7.38(m,2H),7.31−6.96(m,3H),6.68−6.65(m,1H),4.96−4.76(m,2H),3.77(s,2H),3.15−2.91(m,5H),2.26(s,3H),0.96(s,6H);
MS (ESI) m/e 406(M+H)+
a) 塩化アクリロイル,Et3N,DMF;
b) 3−ブロモ−7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,EtCN,DMF
a) (R)−N−メチル−N−[1−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イル)−エチル]アクリルアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.50−7.47(m,1H),7.44−7.41(m,1H),7.30−7.20(m,2H),6.81−6.52(m,1H),6.40−6.25(m,2H),5.74−5.70(m,1H),2.99−2.90(m,3H),2.23(s,3H),1.69−1.58(m,3H)
b) 3−(7,7−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−メチル−N−[1−(R)−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イル)−エチル]アクリルアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.13(s,1H),8.27(s,1H),8.01−7.89(m,1H),7.58−7.50(m,3H),7.32−7.18(m,3H),6.19−5.99(m,1H),4.07(s,2H),3.04−2.79(m,3H),2.18(s,3H),1.64−1.54(m,3H),1.19(s,6H);
MS (ESI) m/e 434(M+H)+
a)LiAlH4,THF;
b)Br2,DMF;
c)N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,EtCN,DMF
a)3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.90(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),6.61(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),4.85(br s,1H),3.91(s,2H),3.22(d,J=4.5Hz,2H),2.39(br s,1H),1.20(s,6H);
MS (ESI) m/e 178(M+H)+
b) 7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.15(d,J=2.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),5.93(br s,1H),3.09(d,J=4.9Hz,2H),1.30(s,6H);
MS (ESI) m/e 254(M+H)+
c)(E)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド
7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン(255mg,1.00mmol)及びN−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド(0.28g,1.2mmol)のプロピオニトリル(5.0mL)及びDMF(1.3mL)溶液をアルゴン雰囲気下で10分間脱酸素した。得られた混合物を(i−Pr)2EtN(0.38mL,2.2mmol)で処理し、そして5分間アルゴン雰囲気下で脱酸素した。Pd(OAc)2(22mg,0.10mmol)及びP(o−tol)3(63mg,0.21mmol)を同時に加え、ついで得られた5分間3回目の脱酸素を行った。得られた混合物を加熱し、一夜還流した後、冷却した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で希釈後、H2O(25mL)で洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮するとオレンジ色のオイルが得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH,混合比96:4)により精製し、Et2Oで研和すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、黄色の粉末として85mg(収率:21%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.44−8.43(m,1H),8.25(s,1H),8.19−8.15(m,1H),8.06(s,1H),7.58−7.08(m,6H),4.99−4.79(m,2H),3.18−2.92(m,5H),2.27(s,3H),1.16(s,6H);
MS (ESI) m/e 403 (M + H)+
a)HCl/Et2O,CH2Cl2
a) (E)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド 塩酸塩
析出した固形物を濾取し、Et2Oで洗浄し、真空下で一夜乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、黄色の粉末として0.10g(収率:86%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 13.16−13.13(m,1H),9.67−9.65(m,1H),8.96−8.92(m,1H),8.69(s,1H),8.64−8.61(m,1H),7.58−7.24(m,6H),5.00−4.80(m,2H),4.54(br s,2H),3.19−2.92(m,3H),2.27(s,3H),1.36(br s,6H);
MS (ESI) m/e 403 (M + H)+.
b) (Boc)2O,Et3N,CH2Cl2;
c) N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,EtCN,DMF
a) 7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),4.96(br s,1H),3.82(s,2H),3.22−3.15(m,2H),3.08−3.05(m,2H),1.97(br s,1H);
MS (ESI) m/e 228(M+H)+
b) 7−ブロモ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.06(s,1H),8.59−8.45(m,1H),4.90(s,1H),4.35−4.27(m,2H),3.66−3.65(m,2H),3.29−3.24(m,2H),1.42(s,9H);
MS (ESI) m/e 328(M+H)+
c)(E)−7−{2−[メチル−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)カルバモイル]ビニル}−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル
7−ブロモ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.53g,1.6mmol)及びN−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド(0.41g,1.8mmol)のプロピオニトリル(8.0mL)及びDMF(2.0mL)溶液を10分間アルゴン雰囲気下で脱酸素した。得られた混合物を(i−Pr)2EtN(0.62mL,3.5mmol)で処理し、ついで5分間アルゴン下で脱酸素した。ついで、Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)及びP(o−tol)3(100mg,0.33mmol)を同時に添加し、そして得られた混合物を10分間3回目の脱酸素を行った。得られた混合物を加熱し、6時間還流し、ついで冷却した。得られた混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH2O(50mL)で洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥後、濾過し、濃縮するとオレンジ色のオイルが得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH,混合比98:2)により精製すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、白色の固体として0.48g(収率:62%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.15−8.10(m,1H),7.87−7.74(m,1H),7.57−7.42(m,3H),7.32−6.77(m,4H),4.97−4.78(m,2H),4.51−4.42(m,2H),3.59−3.57(m,2H),3.43−3.41(m,2H),3.17―2.92(m,3H),2.26(s,3H),1.38−1.24(m,9H);
MS (ESI) m/e 477(M+H)+
b) HCl/Et2O,CH2Cl2
a)(E)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.14(br s,1H),7.68−7.63(m,1H),7.50−7.40(m,3H),7.26−7.20(m,2H),7.04−6.72(m,1H),5.10(s,1H),4.83―4.72(m,2H),3.89(s,2H),3.30―3.26(m,2H),3.22―3.04(m,5H),2.31(s,3H),1.70(br s,1H);
MS (ESI) m/e 377(M+H)+
b) (E)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.66(br s,2H),8.36−8.33(m,1H),8.14(s,1H),7.58−7.07(m,7H),4.98−4.79(m,2H),4.26(s,2H),3.51(s,2H),3.33(s,2H),3.17−2.91(m,3H),2.27(s,3H);
MS (ESI) m/e 377(M+H)+
a)Ac2O,Et3N,CH2Cl2;
b)HCl/Et2O,CH2Cl2
a) (E)−3−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド
MS (ESI) m/e 419(M+H)+
b) (E)−3−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド 塩酸塩
析出した固体を濾取し、Et2Oで洗浄し、そして真空下50℃で3日間乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色の残渣として83mg(収率:88%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.46−8.23(m,3H),7.58−7.22(m,6H),5.02−4.80(m,4H),3.87−3.74(m,4H),3.19−2.90(m,3H),2.26(s,3H),2.03−1.99(m,3H);
MS (ESI) m/e 419(M+H)+
(a) BH3・THF錯体,THF,還流;
(b) アクリル酸tert−ブチル,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,DMF;
(c) i.TFA, CH2Cl2; ii. 4M HCl/ジオキサン
a) 3−ブロモ−5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン
3−ブロモ−5,9−ジヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザベンゾシクロヘプテン−8−オン(1.0g,4.13mmol)のTHF(40mL)溶液を0℃に冷却し、BH3(1.0M THF溶液として30mL,30.0mmol)を添加した。得られた溶液を加熱し、還流した。18時間後、得られた溶液を0℃で冷却し、そして反応液をH2O(2.5mL)でクエンチした。得られた混合物を濃縮すると、得られた灰色がかった白色の固体をMeOH(30mL)及び2N NaOH(15mL)に溶解した。得られた混合物を加熱し、4時間還流した。溶媒のMeOHを減圧下で除去した。析出した沈殿を濾取し、そしてH2O(20mL)で洗浄した。得られた固体を乾燥すると、表題化合物が0.360g(収率:38%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),6.55(br s,1H),4.47(s,2H),3.74−3.70(m,2H),3.16− 3.12(m,2H);
ESI MS m/z 229(100%);231(100%)[C8H9BrN2O+H]+
b) 3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸 tert−ブチルエステル
3−ブロモ−5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン(0.5g,2.2mmol),アクリル酸tert−ブチル(1.6mL,10.9mmol)及び(i−Pr)2EtN(1.1mL,6.5mmol)のプロピオニトリル/DMF(20mL/5 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で30分間脱酸素した。得られた混合物をPd(OAc)2(49mg,0.22mmol)及びP(o−tol)3(133mg,0.44mmol)で処理し、ついで100℃で16時間加熱した。前記の加熱された混合物をCeliteのベッドを通して濾過した。得られた濾液をH2O(100mL)で希釈し、ついでジクロロメタン(75mL×2回)で抽出した。得られた抽出液を合わせ、ブライン(100mL)で処理し、Na2SO4で乾燥し、ついで濃縮すると黄色の残渣が得られた。得られた残渣を、1.3%メタノールを含有するジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた適切なフラクションを集め、そして濃縮するとクリーム状の固体が0.4g(収率:67%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.19(d,J=2.1Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),6.87(br s,1H),6.33(d,J=16.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.75−3.72(m,2H),3.22−3.20(m,2H),1.47(s,9H);
ESI MS m/z 277[C15H20N2O3+H]+
c) 3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸 塩酸塩
3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸 tert−ブチルエステル(0.14g,0.49mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液をTFA(5mL)で処理した。室温で30分間撹拌後、得られた透明な黄褐色の溶液を減圧下で濃縮した。得られたオイルが細かい、灰色がかった白色の固体に変るまで、ヘキサン(hexanes(20mL))中で前記のオイルを研和した。ついで、無水HCl含有ジオキサン溶液(2mL,4.0M)中に、得られた固体を懸濁し、超音波で処理し、約1mLにまで濃縮した。
得られた懸濁液をEt2O(20mL)で処理し、ついで超音波で処理し、濾取し、そして減圧下で乾燥した(0.11g,収率:87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.40(br s,3H),8.31−8.29(m,2H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.96−3.92(m,2H),3.71−3.67(m,2H);
ESI MS m/z 221[C11H12N2O3+H]+
d) N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリルアミド
3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸 塩酸塩(0.11g,0.43mmol)、HOBt(64mg,0.47mmol)、メチル−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミン(91mg,0.52mmol)及び(i−Pr)2EtN(0.44mL,2.58mmol)のDMF(6mL)溶液に、EDC(0.10g,0.52mmol)を加えた。得られた混合物を35℃で一夜撹拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、そして速い撹拌下H2O(15mL)で希釈した。析出した沈殿を濾取し、H2O(30mL)で洗浄し、ついで高真空下で乾燥した。得られた固体をEt2O(30mL)で研和し、20分間撹拌し、ついで濾取すると、アミド回転異性体の混合物であるベージュ色の固体(0.10g(収率:62%))が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.59−7.03(m,6H),6.79(br s,1H),4.98and4.79(2×s,2H),4.53(s,2H),3.77−3.73(m,2H),3.25−3.19(m,2H),3.17and2.93(2×s,3H),2.28(s,3H);
ESI MS m/z 378[C22H23N3O3+H]+
得られたオイルをエーテル−ヘキサン(hexanes)(20mL)で研和しし、アミド回転異性体の混合物であるベージュ色の固体(40mg,収率:25%)が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.24(br s,1H),7.92 and 7.85(2×s,1H),7.50−7.39(m,3H),7.18−6.92(m,3H),6.78(br s,1H),6.41 and 6.20(2×s,1H),5.07 and 4.83(2×s,2H),4.52 and 4.45(2×s,2H),3.71−3.61(m,5H),3.50−3.40(m,2H),3.10 and 2.95(2×s,3H);
ESI MS m/z 377[C22H24N4O2+H]+
a) 3−(2−ブロモ−ピリジン−3−イルオキシ)−プロピルアミンの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.98(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),7.23(dd,J=4.5,8.2Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),2.98(t,J=6.6Hz,2H),2.00(m,2H)
MS (ESI): m/e 231and233(M+H)+
b)6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):7.70(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),7.09(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.60(dd,J=4.8,7.7Hz,1H),6.02(s,br,1H),4.06(t,J=5.5Hz,2H),3.21(m,2H),1.90(m,2H)
c) 3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.30(d,J=1.9Hz,1H),6.35(s,br,1H),4.10(t,J=5.7Hz,2H),3.24(m,2H),1.92(m,2H)
MS (ESI): m/e 229 and 231(M+H)+
d) (6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸 エチルエステルの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):7.98(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.51(d,J=16Hz,1H),6.83(s,br,1H),6.42(d,J=16Hz,1H),4.15(m,4H),3.34(m,2H),1.98(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)
e) 3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸の調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):12.10(s,br 1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=16Hz,1H),6.75(t,br,J=3.4Hz,1H),6.29(d,J=16Hz,1H),4.13(t,J=6Hz,1H),3.35(m,2H),1.96(m,2H)
f) N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリルアミド 塩酸塩の調製
3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリル酸(95mg,0.43mmol)、メチル−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミン(100μL,0.52mmol)、HOBt・H2O(64mg,0.47mmol)及びDIPEA(225μL,1.29mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、EDC(108mg,0.56mmol)を加えた。23時間撹拌後、得られた混合物を10℃に冷却し、そして水(50mL)で処理した。析出した粗生成物の沈殿をデカンテーションで分離し、クロマトグラフィー(シリカ,EtOAc)で精製した。前記の遊離塩基のきれいな画分を集め、10mLにまで濃縮し、2M HCl Et2O溶液(0.7mL,1.4mmol)で処理した。析出した沈殿を濾取し、EtOAc及びヘキサン(hexanes)で洗浄すると、表題化合物が123mg(57%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):8.07(m,2H),7.58−7.41(m,3H),7.36−7.15(m,3H),4.99 and 4.77(回転異性体,2s,2H),4.28(m,2H),3.57(m,2H),3.16 and 2.90(回転異性体,2s,3H),2.25(s,3H),2.11(m,2H)
MS (ESI): m/e 378(M+H)+
a) 7−ブロモ−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン 臭化水素酸塩
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.23(s,1H)8.16(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),6.89(s,1H),4.25−4.48(m,2H),3.54−3.58(m, 2H),3.28−3.35 (m, 2H),2.86−2.87(m,3H);
MS (ESI) m/e 242(C9H12BrN3+H)+
b) 3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリル酸 tert−ブチルエステル
7−ブロモ−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン 臭化水素酸塩(2.0g,6.2mmol)を、アクリル酸tert−ブチルとHecKカップリング反応により反応させると粗生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=95:4.95:0.05)で精製すると表題化合物が、褐色のオイルとして970mg(収率:55%)得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.11(d,J=2.1Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.47(d,J=16.0Hz,1H)6.22(d,J=16.0Hz,1H),3.64(s,2H),3.27−3.31(m,2H),2.83−2.88(m,2H),2.44(s,3H),1.52(s,9H);
MS (ESI) m/e 290(C16H23N3O2+H)+
c) 3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリル酸 塩酸塩
1H NMR (300MHz,DMSO−d6)8.35(s,1H),8.17−8.22(m,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1H),6.40(d,J=16.1Hz,1H),4.25−4.48(m,2H),3.60−3.75(m,2H),3.30−3.45(m,2H),2.68(s,3H)
d) N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリルアミド 二塩酸塩
メチル−(2−メチル−ベンゾフラン−3−イルメチル)−アミン(158mg,0.9mmol)及び3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリル酸 塩酸塩(201mg,0.75mmol)の懸濁液にEDC(0.21g,1.1mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で一夜攪拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、そして速い撹拌下H2O(60mL)で希釈した。析出した沈澱を濾取し、H2O(20mL)で洗浄し、ついで高真空下で乾燥した。ついで、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:5%メタノール含有ジクロロメタン)により精製した。得られたフラクションを集め、2.0M HClのEt2O溶液(5mL)で処理した。得られた懸濁液を濃縮し、Et2O(50mL)で研和し、ついで濾過するとカップリングした固体が得られた。得られた固体をメチレンクロリド(5mL)に溶解し、2M HClエーテル溶液(0.75mL,1.5mmol)で処理した。得られた黄色の沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで研和し、そして高真空下で乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色固体として186mg(収率:53%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)11.80(bs,1H)8.45−8.17(m,2H),7.56−7.46(m,3H),7.29−7.14(m,3H),4.82−4.97(m,2H),4.60−4.70(m,1H),4.30−4.40(m,1H),3.65−3.75(m,3H),3.33−3.45(m,1H),2.89−2.78(m,2H),2.82(s,3H),2.25(s,3H);
MS (ESI) m/e 391(C23H26N4O2+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)11.92(bs,1H)、8.43−8.17(m,2H),7.53−7.38(m,3H),7.29−6.98(m,3H),6.40(s,1H),5.05−4.84(m,2H),4.55−4.63(m,1H),4.31−4.38(1H),3.64−3.80(m,6H),3.33−3.45(m,1H),2.97−2.93(m,2H),2.82−2.79(m,3H);
MS (ESI) m/e 390(C23H27N5O+H)+.
(a) LiAlH4,THF;
(b) Br2,酢酸;
(c) N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,DIPEA,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,DMF.
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン)
前記の標準的な調製法により調製した。表題化合物(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン)が、褐色のオイルとして400mg(収率:87%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.85(s,1H),7.34−7.33(m,1H),6.63−6.62(m,1H),5.75(s,1H),3.04(bs,2H),2.62(bs,2H),1.69−1.64(m,4H)
(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン)
前記の標準的な調製法により調製した。表題化合物(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン)が、褐色のオイルとして493mg(収率:80%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.91(s,1H),7.55(s,1H),3.07−3.06(m,2H),2.65−2.64(m,2H),1.71−1.64(m,4H)
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド 塩酸塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.29−8.26(m,2H),8.20−8.18(m,1H),7.57−7.55(m,1H),7.49−7.43(m,2H),7.30−7.17(m,3H),4.99−4.78(m,2H),3.58(bs,2H),3.17−2.90(m,5H),2.26(s,3H),1.92(bs,4H);
ESI MS m/z 376[C23H25N3O2+H]+
前記の標準的な調製法により調製した。分取用HPLC(水/アセトニトリル/0.05%TFA)で精製後、目的の生成物をCH2Cl2(2.0mL)に溶解した。得られた混合物に1M HClエーテル溶液(172μl,0.172mmol)を加え、ついで室温で5分間撹拌した。高真空下で濃縮すると、表題化合物((E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド 塩酸塩)がアミド回転異性体の混合物である褐色の固体として70.0mg(収率:60%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.27−8.19(m,3H),7.87−7.72(m,2H),7.50−7.18(m,4H),5.11−4.88(m,2H),3.58(bs,2H),3.14−2.91(m,5H),2.41(s,3H),1.91(bs,4H);
ESI MS m/z 392[C23H25N3OS+H]+
(b) i) TFA,CH2Cl2 ii) HCl,エーテル
(E)−tert−ブチル 7−(3−(((1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート
前記の標準的な調製法により調製した。前記の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(4%MeOH含有CH2Cl2)で精製すると、白色固体として142mg(収率:92%)得られた。
ESI MS m/z 499[C30H34N4O3+H]+
(E)−tert−ブチル 7−(3−(((1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート
(E)−tert−ブチル 7−(3−(((1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート(142mg,0.28mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液にTFA(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。前記の溶媒を減圧下で除去し、CH2Cl2(100mL)に溶解し、ついで飽和Na2CO3(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(2mL)に溶解し、1M HClエーテル溶液(0.28mL)を添加した。前記の溶媒を減圧下で除去し、ついで得られた残渣をH2O(10mL)に溶解し、ついで凍結乾燥すると、表題の化合物が、黄色固体として84mg(収率:60%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.79−9.65(m,1H),8.39−8.26(m,1H),8.25−8.05(m,1H), 7.87−7.67(m,1H),7.87−7.05(m,7H),5.21−5.00(2s,回転異性体,2H),4.38−4.21(m,2H),3.68−3.51(m,2H),3.44−3.23(m,7H),3.01−2.92(2s,回転異性体,3H);
ESI MS m/z 399[C25H26N4O+H]+
b) NaH, THF,
c) LAH, dioxane, THF,
d) Br2,酢酸
e) N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,DIPEA,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,DMF,プロピオニトリル
(S)−エチル 2−(2−アミノニコチンアミド)−3−フェニルプロパノアート
アミノニコチン酸(2.74g,20mmol)の無水DMF(100mL)溶液に、EDC(4.2g,22mmol)、HOBt(2.97g,22mmol)及びトリエチルアミン(8.2mL,60mmol)を添加した。L−フェニルアラニンエチルエステル(4.97g,22mmol)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水(100mL)を加え、ついで得られた混合物をメチレンクロリド(100mL×4回)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。前記の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラディエントCH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2)で精製すると、表題化合物が黄色のオイルとして6.2g(収率:98%):得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.09(d,J=5.0Hz,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.31−7.18(m,5H),6.96(s,2H),6.60(dd,J=7.7Hz,4.7Hz,1H),4.63−4.56(m,1H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.15−3.09(m,2H),1.05(t,J=7.0Hz,3H);
ESI MS m/z 314[C17H19N3O3+H]+
(S)−3−ベンジル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2,5−dione
(S)−エチル 2−(2−アミノニコチンアミド)−3−フェニルプロパノアート(5.7g,18.1mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(125mL)に溶解した。水素化ナトリウム(60%分散オイルとして1.07g,26.8mmol)を加え、得られた反応液を一夜撹拌した。水(5mL)を注意深く加え、ついで析出した白色の沈澱を集めた。得られた沈澱を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで濃縮すると黄色の固体として2.1g(収率:44%)得られた。
ESI MS m/z 268[C15H13N3O2+H]+
(S)−3−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
(S)−3−ベンジル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2,5−dione(1.6g,6mmol)を、アルゴン雰囲気下無水THF(80mL)に溶解した。リチウムアルミニウムヒドリド(1M THF溶液として30mL)を加え、得られた反応混合物を加熱し、16時間還流した。得られた混合物を室温に冷却した。水(0.25mL)、4N NaOH(0.25mL)及び水(0.75mL)を注意深く連続して添加した。生じた沈積物を、Celiteを通して濾過し、ついで濾取したケーキを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を濃縮すると、一方のオキソ基が還元された生成物(880mg)が得られた。この生成物をアルゴン雰囲気下でジオキサン(50mL)に溶解した。リチウムアルミニウムヒドリド(1M THF溶液として17.3mL)を加え、得られた反応液を95℃で36時間にわたり加熱した。得られた反応液を室温に冷やし、そして注意深く水(0.14mL)、4N NaOH(0.14mL)及び水(0.42mL)でクエンチし、Celiteを通して濾過した。得られた残渣を予めシリカゲルに吸着させ、ついで95:5=CH2Cl2:(1%NH4OHを含むMeOH)で溶出すると、表題化合物が、黄色固体として60mg(収率:7%)得られた。
ESI MS m/z 240[C15H17N3+H]+
(S)−3−ベンジル−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.96(s,1H),7.42(s,1H),7.37−7.17(m,5H),5.42−5.00(bs,2H),3.96−3.75(m,2H),3.45−3.40(m,1H),3.30−3.20(m,1H),2.98−2.91(m,1H),2.87−2.73(m,2H)
(S,E)−3−(3−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を前記の標準的な調製法により調製し、そして分取用HPLCによりトリフルオロ酢酸塩として単離した(25mg,収率:15%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 10.35(s,1H),9.95(s,1H),9.15(s,1H),8.86(s,1H),8.40−8.07(m,11H),7.88(s,1H),5.79−5.61(2s,回転異性体,2H),5.22−5.15(m,2H),4.61(s,1H)4.40−4.36(m,1H),4.00(s,2H),3.87−3.74(m,4H),3.03−2.52(2s,回転異性体,2H);
ESI MS m/z 467[C29H30N4O2+H]+
a) N−メチル(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタンアミン,EDC,HOBt,DIPEA,DMF,
b) TFA,CH2Cl2
(E)−tert−ブチル 7−(3−(メチル((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート
ESI MS m/z 493[C27H32N4O3S+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.70(bs,2H),8.36−8.35(m,1H),8.22(bs,1H),7.88−7.82(m,1H),7.75−7.72(m,1H),7.68−7.32(m,4H),7.15−7.10(m,1H),5.10−4.88(2s,回転異性体,2H),4.31(bs,2H),3.60(bs,2H),3.38(bs,2H),3.14−2.92(2s,回転異性体rotomers,3H),2.46(s,3H);
ESI MS m/z 393[C22H24N4OS+H]+
(a) N−(3−メトキシ−2−プロポキシベンジル)−N−メチルアクリルアミド,DIPEA,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,DMF,プロピオニトリル
tert−ブチル 7−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート(310mg,0.943mmol)、N−(3−メトキシ−2−プロポキシベンジル)−N−メチルアクリルアミド(393mg,1.49mmol)及びDIPEA(0.33mL,1.89mmol)の無水DMF(2.0mL)及びプロピオニトリル(6.0mL)溶液を耐圧フラスコ中に調製した。得られた混合物にアルゴンを導入し、30分間撹拌した。次に得られた混合物にP(o−tol)3(57.4mg,0.189mmol)及びPd(OAc)2(21.2mg,0.0944mmol)を加え、アルゴンを反応液にさらに5分間導入した。ついで、得られた反応液をシールし、110℃で12時間撹拌した。ついで、得られた反応液を室温にまで冷却し、そしてCeliteを通して濾過した。濾取したケーキをEtOAc(80mL)で洗浄し、そして得られた濾液を水(50mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4を乾燥し、ついで濃縮すると褐色のオイルが得られた。得られた粗生成物をCH2Cl2(6.5mL)及びTFA(6.5mL)に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた褐色のオイルをEtOAc(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ,グラジェント溶出:CH2Cl2→15% MeOH/CH2Cl2)により精製すると目的の生成物が褐色の固体として得られた。前記の生成物をCH2Cl2(20mL)及びEtOAc(5mL)からなる混合溶媒に溶解した。得られた混合物にHCl(1Mエーテル溶液として413 μl,0.413mmol)を加え、ついで得られた混合物を5分間撹拌し、ついで濃縮した。析出した固体をエーテルで研和し、そして高真空下に一夜放置すると、表題の化合物((E)−N−(3−メトキシ−2−プロポキシベンジル)−N−メチル−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩)が、アミドの回転異性体の混合物である褐色の固体として134mg(収率:32%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.35−8.23(m,2H),7.51−7.42(m,1H),7.21−7.16(m,1H),7.06−6.93(m,2H),6.66−6.53(m,1H),4.77−4.62(m,2H),4.37−4.30(m,2H),3.90−3.83(m,2H),3.78(s,3H),3.68−3.62(m,2H),3.38−3.36(m,2H),3.08−2.83(m,3H),1.73−1.64(m,2H),0.99−0.94(m,3H);
ESI MS m/z 411[C23H30N4O3+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.77(bs,2H)8.33(s,2H),7.84−7.71(m,3H),7.52−7.48(m,1H),7.40−7.13(m,3H),5.09−4.87(2s,回転異性体,2H),4.37−4.30(m,2H),3.48(bs,2H),3.14−2.91(2s,回転異性体,3H),2.41(s,3H),1.39(s,6H);
ESI MS m/z 421[C24H28N4OS+H]+
(b) N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,DIPEA,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,DMF,プロピオニトリル
(7−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン)
7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン(432mg,1.89mmol)及びTEA(0.28mL,2.02mmol)の無水CH2Cl2(20mL)溶液にアルゴン雰囲気下で塩化メタンスルホニル(0.16mL,2.06mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を濃縮すると褐色の固体が得られた。その褐色の固体をMeOH:DMSO(2:1)の混合溶媒に再溶解した。分取用HPLC(水/アセトニトリル/0.05%TFAの混合溶媒)で精製すると表題の化合物(7−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン)が黄色の固体として281mg(収率:48%)得られた。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6) δ 8.02(s,1H),7.68(s,1H),4.39(s,2H),3.48(s,2H),3.39(s,2H),2.79(s,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.40−8.28(m,2H),7.56−7.44(m,4H),7.29−7.20(m,2H),4.99−4.69(m,4H),3.81(m,2H),3.64−3.63(m,2H),3.17−2.88(m,6H),2.25(s,3H);
ESI MS m/z 455[C23H26N4O4S+H]+
a) LAH, THF
b) i) アクリル酸tert−ブチル, Pd(OAc)2,(o−Tol)3P,DIPEA,EtCN,DMF
ii)TFA,CH2Cl2 iii) HCl,ジオキサン
スピロ[7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−3,1’−シクロペンタン]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.87(d,J=4.0Hz,1H),7.38(d,J=4.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.17(s,2H),1.41−1.75(m,8H)
(E)−tert−ブチル 3−(3−スピロシクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリル酸 塩酸塩
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.47(s,1H),8.30(s,1H),7.60(d,1H,J=16.0Hz),6.59(d,1H,J=16.0Hz),4.69(s,2H),3.88(s,2H),2.08−1.83(m,8H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.26(1s,1H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.50−7.45(m,2H),7.31−7.26(m,2H),7.15(s,1H),4.94−4.79(回転異性体,2s,2H),4.31(s,3H),3.40(d,J=4.4Hz,2H),3.17(s,3H),2.26(s,3H),1.88−1.64(m,8H);
MS (ESI) m/e 431(C26H30N4O2+H)+
a) TEA, DMF
b) NaH, DMSO
c) LAH, THF
d) 二炭酸ジ−tert−ブチル,TEA,CH3CN
e) N−メチル−N−((3−メチル−3a,7a−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,Pd(OAc)2,(o−Tol)3P,DIPEA,DMF,EtCN
(S)−エチル 2−((2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)メチルアミノ)プロパノアート
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.91(s,1H),7.47(s,1H),6.20(b,1H),4.15−4.07(m,2H),3.49(b,2H),3.27(m,1H),3.34(s,2H),1.17−1.24(m,6H)
(S)−7−ブロモ−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.54(s,1H),8.44(s,1H),3.76−3.69(m,2H),3.66(m,1H),1.36(d,3H,J=6.4Hz)
(S)−7−ブロモ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),4.36(2s,2H),4.21(d,J=14.3Hz,1H),6.33−3.61(m,2H),3.26−3.13(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)
(S)−tert−ブチル 7−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.98(s,1H),7.45(s,1H),4.38−4.34(2s,2H),4.23(s,1H),6.33−3.61(m,2H),3.26−3.13(m,1H),1.35(s,9H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.43(bs,1H),8.90(bs,1H),8.33(s,1H),8.05(s,1H),7.57−7.46(m,3H),7.30−7.22(m,2H),7.06(s,1H),4.96−4.79(2s,2H,回転異性体),4.35−4.21(m,2H),3.62−3.58(m,3H),3.17(s,3H),2.26(s,3H),1.28(d,J=6.4Hz,3H)
MS (ESI) m/e 391(C23H26N4O2+H)+
a) TEA,DMF
b) NaH,DMSO
c) LAH,THF,
d) 二炭酸ジ−tert−ブチル,TEA,CH3CN,
e) N−メチル−N−((3−メチル−3a,7a−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,Pd(OAc)2,(o−Tol)3P,DIPEA,DMF,EtCN
(R)−メチル 2−((2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)メチルアミノ)プロパノアート
5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジン−2−アミン 臭化水素酸塩(2.5g,7.3mmol)のDMF(10mL)溶液に、D−アラニンメチルエステル塩酸塩(1.67g,10.9mmol)及びトリエチルアミン(5mL,36mmol)を加え、得られた反応液を室温で一夜撹拌した。得られた反応液を水(20mL)でクエンチし、得られた生成物を酢酸エチル(20mL×4回)で抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルカラム(溶出剤:酢酸エチル)で精製すると、最終生成物が、白色固体として1g(収率:50%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.03(s,1H),7.35(s,1H),5.54(bs,2H),3.73(d,1H,J=13.2Hz),3.54(d,1H,J=13.2Hz),3.36−3.34(m,1H),2.96(s,3H),1.35(d,3H,J=6.8Hz)
(R)−7−ブロモ−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン
(R)−メチル 2−((2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)メチルアミノ) プロパノアート (1g,3.5mmol)のDMSO(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(174mg,3.9mmol)を一部ずつ加え、得られた反応液を室温で一夜アルゴン雰囲気下撹拌した。得られた混合物を水(5mL)で希釈し、得られた生成物を酢酸エチル(10mL×4回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、薄い褐色の固体として750mg(収率:84%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.48(bs,1H),8.31(d,1H,J=2.4Hz),7.59(d,1H,J=2.4Hz),4.07−3.96(m,2H),3.72−3.70(m,1H),1.43(d,3H,J=7.2Hz)
(R)−7−ブロモ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン
(R)−7−ブロモ−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(750mg,2.9mmol)のTHF(20mL)溶液を、0℃に冷却したLAH(1M THF溶液として4.4mL,4.4mmol)に加えた。得られた反応液を室温に暖め、一夜撹拌した。反応が完了すると同時に、得られた反応液を0℃に冷却し、ついで注意深く水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(15mL×4回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(10%MeOHを含むCH2Cl2)で精製すると、表題の化合物が、薄い黄色の固体として161mg(収率:23%)得られた。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.96(s,1H),7.55(s,1H),3.93−3.89(d,J=15.6Hz,1H),3.74−3.70(d,J=15.2Hz,1H),3.43−3.39(d,J=13.6Hz,1H),3.02(m,1H),2.81−2.76(m,1H),1.14−1.12(d,J=6.8Hz,3H)
(R)−tert−ブチル 7−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート
(R)−7−ブロモ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン(161mg,0.66mmol)のMeCN(10mL)及びトリエチルアミン(140μL,0.99mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(144mg,0.66mmol)を加え、得られた反応液を1時間室温で撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、再度ジクロロメタン(20mL)に溶解し、水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、白色の固体として218mg(収率:96%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3 δ 7.96(s,1H),7.46(s,1H),4.36(d,2H,J=14.3Hz),4.21(d,1H,J=14.3Hz),6.33−3.61(m,2H),3.26−3.13(m,1H),1.35−1.34(s,9H),1.37−1.35(d,3H,J=6.4Hz)
(R,E)−N−メチル−3−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩
(R)−tert−ブチル 7−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート(218mg,0.64mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(39mg,0.128mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(360μL,1.92mmol)、N−メチル−N−((3−メチル−3a,7a−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド(293mg,1.28mmol)のDMF(5mL)溶液に、酢酸パラジウム(16mg,0.064mmol)を加え、そして得られた反応液を90℃で一夜加熱した。
得られた反応液を室温に冷却し、そしてCeliteのパッドを通して濾過し、濾取されたケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。得られた反応液を水(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(15mL×2回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。ついで、得られた残渣を再度メチレンクロリド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、得られた反応液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、分取用HPLCで精製すると、表題の化合物のTFA塩が、黄色の固体として8mg(収率:4%)得られた。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.35−8.32(m,1H),8.00(s,1H),7.58−7.53(m,2H),7.40−7.21(m,4H),4.92−4.77(2s,2H,回転異性体),4.56−4.44(m,2H),3.76(m,1H),3.22−3.18(m,2H),2.88(s,3H),2.08(s,3H),1.58−1.57(m,3H)
MS (ESI) m/e 391(C23H26N4O2+H)+
(b) N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,DIPEA,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,DMF,プロピオニトリル
(7−ブロモ−4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.92−7.89(m,2H),7.15−7.11(m,2H),6.80−6.78(m,2H),6.60−6.56(m,1H),6.45(bs,1H),4.55(s,2H),3.66−3.63(m,2H),3.40−3.29(m,2H)
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.40−8.14(m,2H),7.58−7.45(m,4H),7.31−7.23(m,2H),7.16−7.12(m,3H),6.79−6.77(m,2H),6.63−6.61(m,1H),5.00−4.71(m,4H),3.73−3.68(m,4H),3.21−2.95(m,3H),2.27(s,3H);
ESI MS m/z 453[C28H28N4O2+H]+
Heckカップリング反応の場合、3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−8(9H)−オン(2当量)のプロピオニトリル及びDMF(2:1)溶液に、適当なN−アリールメチル−N−メチルアクリルアミド(2.60当量)、(i−Pr)2EtN(4.0当量)、Pd(OAc)2(0.20当量)、及びP(o−tol)3(0.40当量)を加え、ついで得られた混合物を15分間アルゴン雰囲気下で15分間脱酸素した。得られた混合物を加熱して一夜還流し、ついで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、そして得られた残渣を標準的な手順で処理した。分取用HPLC(水/アセトニトリル/0.05%TFA混合溶媒)により精製すると、表題の化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色の固体として94mg(HPLCによる収率:>95%)が得られた。
ESI MS m/z 426[C22H23N3O2S2+H]+
a) 2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル,DIAD,PPh3,ジオキサン
b) Zn, AcOH
c) NaH, DMSO
d) Br2, CH2Cl2
e) アクリル酸t−ブチル,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,DMF,プロピオニトリル
f) TFA,CH2Cl2,HCL/ジオキサン(4M)
a) 2,2−ジメチル−3−(2−ニトロピリジン−3−イルオキシ)プロピオン酸メチル:
3−ヒドロキシニトロピリジン(10.0g,64mmol)、2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(9.29g,70.4.0mmol)及びPPH3(15.15g,76.8mmol)をジオキサン(500mL)に溶解した。DIAD(14.5mL,76.8mmol)を5分間かけて0℃で加え、ついで得られた混合物を室温で4時間、ついで一夜還流した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が9.1g(収率:61%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.22(d,J=1.4Hz,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.70(m,1H),4.43(s,2H),3.59(s,3H),1.17(s,6H)
b) 2,2−ジメチル−3−(2−アミノピリジン−3−イルオキシ)プロピオン酸メチル:
2,2−ジメチル−3−(2−ニトロピリジン−3−イルオキシ)プロピオン酸メチル(9.1g,6mmol)及びPd/C(800mg)のメタノール(500mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で一夜撹拌した。冷却した混合物を、Celiteを通して濾過し、メタノールで洗浄し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が8.23g(収率:100%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.51(d,J=1.3Hz,1H),7.03(d,J=1.3Hz,1H),6.47(m,1H),5.47(s,2H),3.94(s,2H),3.62(s,3H),1.17(s,6H)
c) 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン:
2,2−ジメチル−3−(2−アミノピリジン−3−イルオキシ)プロピオン酸メチル(8.04,37mmol)のDMSO(400mL)溶液に、NaH(60%オイル溶液として、533mg,)を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、分液した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄し、ついで有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が6.5g(収率:94%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.83(s,1H),7.96(d,J=4.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),6.98(m,1H),4.02(s,2H),1.47(s,6H)
d) 8−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン:
冷却した、Na2CO3(1g)を含む、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(4g,20.8mmol)のCH2Cl2(400mL)溶液に、臭素(13.3mL,83.2mmol)を徐々に加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで飽和NaHSO3水溶液(200mL)に注入した。得られた混合物を分液し、得られた水層をCH2Cl2で洗浄した。得られた有機層を合わせ、乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が4.21g(収率:78%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.13(s,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),4.05(s,2H),1.47(s,6H)
e) (E)−tert−ブチル 3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−8−イル)アクリレート:
8−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−4(5H)−オン(1g,3.6mmol)、アクリル酸t−ブチル(1.38g,10.8mmol)、及びDIPEA(1.86mL,10.1mmol)のDMF(10mL)溶液をアルゴンにより10分間をパージした。Pd(OAc)2(81mg,0.36mmol)及びP(o−tol)3(218mg,0.72mmol)を添加し、得られた混合物をパージし、ついで一夜還流した。得られた粗混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:メタノール/ジクロロメタン)で精製すると、表題の化合物が1.0g(収率:87%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.13(s,1H),8.26(s,1H),7.77(s,1H),7.47(d,J=16.1Hz,1H),6.53(d,J=16.1Hz,1H),4.05(s,2H),1.53(s,9H),1.47(s,6H)
f) (E)−3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−8−イル)アクリル酸
冷却した(E)−tert−ブチル−3−(3,3−ジメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−8−イル)アクリレート(1g,3mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、TFA(3mL)を加え、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、4M HClジオキサン溶液(5mL)を添加した。析出した沈澱をエーテルで洗浄し、乾燥すると表題の化合物が530mg(収率:66%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.82(d,J=15.5Hz,1H),6.84(d,J=20Hz,1H),4.05(s,2H),1.47(s,6H)
(E)−3−(2,2−diメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)アクリルアミドの調製
N−メチル−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)メタンアミン(135mg,0.7mmol)、(E)−3−(3,3−diメチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン−8−イル)アクリル酸 塩酸塩(240mg,0.8mmol)、HOBT・H2O(101mg,0.7mmol)及びDIPEA(0.58mL,2.7mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、EDC(402mg,1.0mmol)を添加した。一夜攪拌後、水を添加した。析出した沈澱を酢酸エチルで洗浄し、ついで乾燥すると、表題の化合物が234mg(収率:79%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.62−10.58(回転異性体,s,1H),10.09(s,1H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.51−7.49(m,2H)7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.03−6.90(m,3H),4.90−4.73(回転異性体,s,2H),4.05(s,3H),2.23(s,3H),1.17(s,6H);
MS (ESI): m/e 419.4(C24H26N4O3+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.17(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J=7.4Hz,1H),7.65(d,J=7.1Hz,1H),7.41−7.34(m,2H),7.10−6.98(m,2H),6.29(m,1H),4.14−3.99(m,2H),3.09(s,2H),1.73(m, 3H),1.43(s,6H);
MS (ESI): m/e 448.3(C26H29N3O4+H)+
(b) (i) Pd/C, HOAc; (ii) Br2
(c) アクリル酸tert−ブチル,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,DMF,100oC;
(d) (i) TFA,CH2Cl2; (ii) 4M HCl/ジオキサン
2−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ニコチノニトリルの調製
ステップA:
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにアルゴンをパージし、2−クロロニコチノニトリル(277mg,2.0mmol)、アゼチジン−2−オン(142mg,2.0mmol)、ジベンジリデンアセトンパラジウム(Palladium dibenzylideneacetone)(115mg,0.1mmol),キサントホス(Xantphos)(174mg,0.3mmol)、及び炭酸セシウム(1.3g,4.0mmol)を入れ、ついでトルエン(10mL)を入れた。得られた懸濁液を90℃で16時間(一夜)加熱した。冷却後、得られた黄色の懸濁液を、Celiteパッドを通して濾過し、ついで濾取したケーキをCH2Cl2ですすいだ。得られた濾液を濃縮し、ついでシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH:95%CH2Cl2)により精製すると、表題の化合物が黄色の固体として100mg(収率:28.9%)得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.65(dd,1H,J=1.6Hz,3.2Hz),8.30(dd,1H,J=6.0Hz,2.0Hz),7.35(m,1H),3.88(t,2H,J=5.2Hz),3.18(t,2H,J=5.2Hz)
8−ブロモ−2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オン 臭化水素酸塩の調製
ステップB:
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにアルゴンをパージし、2−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ニコチノニトリル(600mg,3.46mmol)及び活性炭に坦持されたパラジウム(10%)(250mg,0.23mmol)を入れ、ついで酢酸(15mL)を入れた。水素を入れた風船による水素雰囲気下で、得られた混合物を一夜攪拌した。前記の出発物質が消費されたことをTLC分析で確認した。得られた混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、ついで得られた濾液に、臭素(0.27mL,5.19mmol)を20分間かけて滴下する。得られた黄色−オレンジ色の懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。ついで、得られた懸濁液をEt2O(150mL)で処理し、速い撹拌下超音波を照射した。上澄みの溶媒を傾瀉して除き、ついで前記の固体を濾取し、Et2O(200mL)で洗浄した。得られた固体を集め、減圧下で乾燥すると、表題の化合物が600mg(収率:51.3%)得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.06(d,1H,J=2.4Hz),7.75(d,1H,J=2.4Hz),7.43(t,1H,J=7.6Hz),4.48(d,2H,J=7.6Hz),3.65(t,2H,J=8.0Hz),2.74(t,2H,J=8.0Hz)
(E)−tert−ブチル 3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリレートの調製
ステップC:
丸底フラスコに、8−ブロモ−2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オン 臭化水素酸塩(0.5g,1.48mmol)、アクリル酸tert−ブチル(1.1mL,7.42mmol)及び(i−Pr)2EtN(1.5mL,8.88mmol)を入れ、ついでDMF(15mL)を入れた。得られた溶液をアルゴンにより20分間にわたり脱酸素した。得られた混合物をPd(OAc)2(17mg,0.07mmol)及びP(o−tol)3(45mg,0.15mmol)で処理し、ついで100℃で18時間(一夜)加熱した。冷却後、黒っぽい混合物を活性炭(100mg)で処理し、Celiteを通して濾過した。得られた濾液を分液ロート中でCH2Cl2(150mL)とH2O(50mL)との間で分配した。得られた有機層を分取し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、ついでMgSO4で乾燥し、濃縮すると褐色の残渣が得られた。得られた残渣を20%Et2O含有ヘキサン(hexanes)により研和すると、固体が得られた。得られた固体を集め、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH:95%CH2Cl2)で精製すると、表題の化合物が200mg(収率:44.5%)得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.12(d,1H,J=2.4Hz),7.74(d,1H,J=2.4Hz),7.44(m,1H),7.41(d,1H,J=16.0Hz),6.94(t,1H,J=6.4Hz),6.29(d,1H,J=15.6Hz),4.46(d,2H,J=7.6Hz),3.61(m,2H),2.73(t,2H,J=7.2Hz),1.46(s,9H);
ESI MS m/z 304[C16H21N3O3+H]+
(E)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリル酸 塩酸塩の調製
ステップD:
(E)−tert−ブチル 3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリレート(175mg,0.58mmol)のCH2Cl2(3mL)懸濁液をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。得られた混合物を均一な溶液とした後、室温で20分間撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固し、ついで4M HClジオキサン溶液(1mL)で処理すると、クリーム状の固体が得られた。得られた懸濁液をEt2O(10mL)で希釈し、超音波で処理した。得られた固体を濾取し、減圧下で一夜乾燥すると、表題の化合物が165mg(収率:100%)得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.28−8.27(2×s,2H),8.26(br s,1H),7.60(t,1H,J=7.6Hz),7.51(d,1H,J=16.0Hz),6.50(d,1H,J=16.0Hz),4.62(br s,2H),3.85(br s,2H),2.79(t,2H,J=7.2Hz)
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド ニメタンスルホン酸塩の調製
(i)EDC,HOBt,(i−Pr)2EtN,DMF,40℃;
(ii)メタンスルホン酸,CH2Cl2,iPrOH
前記のアミドを、前記の一般的な手順に従い、収率:63%で調製した。
冷却した(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド(70mg,0.17mmol)のCH2Cl2(10mL)/イソプロパノール(2mL)の溶液にメタンスルホン酸(45μL,0.69mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで速い撹拌下Et2O(20mL)で処理した。沈澱が析出し、ついで沈澱を濾取し、Et2O(20mL)で洗浄し、集め、ついで減圧下で乾燥すると、表題の化合物が100mg(収率:99%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.49−8.28(m,2H),7.70−7.22(m,6H),4.79 and 4.6(2×s,2H),4.55(br s,2H),3.88(br s,2H),3.19 and 2.93(2×s,3H),2.81(br s,2H),2.37(s,6H),2.20(s,3H);
ESI MS m/z 405[C23H24N4O3+H]+
(i) EDC,HOBt(i−Pr)2EtN,DMF,40℃;
(ii) メタンスルホン酸,CH2Cl2,iPrOH
実施例27の化合物の調製ための手順に従い、調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.41−7.21(m,8H),5.11 and 4.89(2×s,2H),4.62(br s,2H),3.85(br s,2H),3.15 and 2.92(2×s,3H),2.80(br s,2H),2.44(s,3H),2.34(s, 6H);
ESI MS m/z 421[C23H24N4O2S+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.08(s,1H),8.25(s,1H),7.92 and 7.86(2×s,1H),7.47−6.97(m,5H),6.01 and 5.77(2×s,1H),4.07(s,2H),3.83 and 3.73(2×m,2H),3.7(s,3H),2.81 and 2.58(2×s,3H),1.65−1.38(m,5H),1.19(s,6H),0.86 and 0.77(2×m,3H);
ESI MS m/z 468[C26H33N3O5+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.87(d,J=7.5,1H),7.75−7.72(m,2H),7.47−7.23(m,4H),6.94 and 6.82(2×d,J=14Hz,1H),6.22(s,1H),5.24(s,1H),5.03 and 4.85(2×m,2H),3.18−2.90(m,7H),2.45(s,3H),1.68(s,2H);
ESI MS m/z 393[C22H24N4OS+H]+
(b) MeNH2,MeOH/H2O;
(c) CuI,N,N’−ジメチルアミン,K2CO3,トルエン(tol);
(d) Ti(o−iPr)4,トルエン(tol);
(e) Br2,酢酸;
(f) アクリル酸tert−ブチル,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,DMF;
(g) (i)TFA,CH2Cl2;(ii)4M HCl/ジオキサン
2−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジンの調製
ステップA:
2−ブロモ−3−メチルピリジン(1.0mL,8.98mmol)、過酸化ベンゾイル(217mg,0.90mmol)、及びN−ブロモこはく酸イミド(1.76g,9.88mmol)のクロロホルム(40mL)溶液を加熱し18時間還流した。ついで得られた溶液を室温に冷却し、そして得られた溶液を水(100mL)で希釈した。ついで、分液した有機層をNaCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮した。得られたオレンジ色のオイルである粗生成物をそのまま、さらに精製することなく次のステップで使用した。
(2,5−ジブロモピリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミンの調製
ステップB:
前のステップで調製した2−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジン(8.98mmol)のメタノール(5mL)溶液を、過剰のメチルアミンを含むメタノール−水(1:1)(5mL)溶液に滴下した。得られた溶液を室温で19時間撹拌した。得られた溶液を減圧下〜5mLまで濃縮し、そしてジクロロメタン(25mL)及び水(25mL)で希釈した。得られた有機層をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮すると、オレンジ色の粗生成物が得られた。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル−ヘキサン(hexanes))で精製すると、表題の化合物が、オレンジ色のオイルとして1.1g(2ステップについての収率:61%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.93(d,J=7.3Hz,1H),7.50(m,1H),3.93(s,2H),2.46(s,3H);
ESI MS m/z 201, 203[C7H9N2Br+H]+
2−(5−ブロモ−3−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)シクロブタノンの調製
ステップC
(2,5−ジブロモピリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミン(95mg,0.47mmol)、アゼチジノン(34mg,0.47mmol)、Cs2CO3(308mg,0.94mmol)のトルエン(5mL)溶液にアルゴンを導入して30分間にわたり脱ガスを行い、ついでPd2(dba)3(6mg,0.01mmol)及びキサントホス(Xantphos)(12mg,0.02mmol)を添加した。ついで、得られた黄色の溶液を90℃で18時間撹拌した。得られた黒っぽい溶液への加熱をやめ、そしてCeliteパッドを通して濾過し、そして酢酸エチル(50mL)で洗浄した。得られた濾液を水(50mL)で希釈し、得られた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(95%ジクロロメタン:メタノール)で精製すると、表題の化合物が、オレンジ色の粘着性固体として66mg(収率:73%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.09(d,J=4.8Hz,1H),7.2(d,J=7.2Hz,1H),6.78(m,1H),4.92(bs,1H),4.51(s,2H),3.58(q,J=6.0Hz,2H),3.04(t,J=6.8Hz,2H),2.84(s,3H);
ESI MS m/z 192[C10H13N3O+H]+
5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オンの調製
ステップD:
2−(5−ブロモ−3−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)シクロブタノン(66mg,0.35mmol)及びTi(o−iPr)4(50μL,0.17mmol)のトルエン溶液をアルゴン雰囲気下110℃で20時間撹拌した。得られた黄色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ついで得られた粗混合物をDCM:メタノール(90:10)(10mL)に再度溶解し、シリカゲルプラグを通し、ついでさらにDCM:メタノール(90:10)(40mL)ですすぐと表題の化合物が、灰色がかった白色の固体として63mg(96%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.08(d,J=4.8Hz,1H),7.70(d,7.2Hz,1H),6.77(m,1H),4.96(bs,1H),4.50(s,2H),3.57(q,J=6.4Hz,2H),3.03(t,J=6.8Hz,2H),2.84(s,3H);
ESI MS m/z 192[C10H13N3O+H]+
8−ブロモ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オンの調製
ステップE:
臭素(189μL,3.7mmol)を、5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オン(460mg,2.4mmol)の酢酸(10mL)溶液に添加し、ついで室温で17時間撹拌した。ジエチルエーテル(30mL)を加え、析出したオレンジ色の固体を吸引濾過で濾取した。得られた固体をDCMに再度溶解し、NaHCO3で洗浄し、得られた有機層をMgSO4で乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると表題の化合物がオレンジ色の固体として670mg(収率:定量的)が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),5.17(bs,1H),4.49(s,2H),3.59(bm,2H),3.04(t,J=6.8Hz,2H),2.85(s,3H);
ESI MS m/z 270, 272[C10H12N3OBr+H]+
(E)−tert−ブチル 3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリレートの調製
ステップF:
8−ブロモ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オン(670mg,2.48mmol)、tert−ブチル アクリレート(1.8mL,12.4mmol)及び(i−Pr)2EtN(1.3mL,7.44mmol)のDMF:プロピオニトリル(4:1)(30mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下で30分間脱酸素した。得られた混合物をPd(OAc)2(19.4mg,0.09mmol)及びP(o−tol)3(51.7mg,0.18mmol)で処理し、ついで110℃で16時間加熱した。得られた熱い混合物を、Celiteパッドを通して濾過した。得られた濾液を水(100mL)で希釈し、ついで酢酸エチル(100mL×2回)で抽出した。得られた褐色の固体をヘキサン(hexanes):酢酸エチル(4:1)溶液で研和し、ついで濾過すると、表題の化合物が褐色の固体として391mg(収率:50%)得られた。
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),6.26(d,J=16.0Hz,1H),5.22(bm,1H),4.55(s,2H),3.66(q,J=7.2Hz,2H),3.07(t,J=7.2Hz,2H),2.81(s,3H),1.55(s, 9H);
ESI MS m/z 318[C17H23N3O3+H]+
(E)−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリル酸 塩酸塩の調製
ステップG:
(E)−tert−ブチル 3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリレート(391mg,1.23mmol)のCH2Cl2(10mL)懸濁液をTFA(10mL)で処理した。室温で2時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られたオイルを4.0M無水HClジオキサン溶液(4mL)で処理し、ついで前記のオイルが、灰色がかった白色の細かい固体に変わるまで超音波で処理した。20分間撹拌後、得られた懸濁液を濃縮した。得られた固体をEt2Oで洗浄し、濾取し、次いで真空下で乾燥すると、表題の化合物が388mg(収率:定量的)得られた。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),6.48(d,J=16.0Hz,1H),4.78(bs,1H),3.90(s,2H),2.99(s,2H),2.79(s,2H),2.58(s,3H);
ESI MS m/z 298[C13H15N3O3+H]+
(E)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩
EDC(116mg,0.61mmol)を、(E)−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリル酸 塩酸塩(150mg,0.50mmol)、HOBt(75mg,0.55mmol)、メチル−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミン(97mg,0.55mmol)及び(i−Pr)2EtN(0.43mL,2.5mmol)のDMF(8mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を40℃で18時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、ついで水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで高真空下で濃縮乾固した。ついで、得られた固体を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール含有ジクロロメタン)で精製すると、生成物が黄色オイルとして120mg得られた。前記の生成物をDCMに再度溶解し、ついで1M HClジエチルエーテル溶液(287μL,0.29mmol)を加え、5分間超音波で処理した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が、ベージュの固体として130mg(収率:57%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.22(bs,1H),7.65(d,J=14.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,2H),7.03−6.79(m,1H),5.22(bm,1H),4.83 (s,2H),4.55(s,2H),3.6 (q,J=7.6Hz,2H),3.24(s,3H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.32(s,3H);
ESI MS m/z 419[C24H26N4O3+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(s,1H),7.7(s,1H),7.50(m,2H),7.05(m,1H),6.86(m,2H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),4.72(s,3H),4.00(m,2H),3.89(s,5H),3.14(m,5H),2.83(s,3H),1.82(q,J=6.8Hz,2H),1.06(t,J=7.6Hz,3H);
ESI MS m/z 453[C25H32N4O4+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.41(bs,1H),8.08(s,1H),7.79−7.68(m,3H),7.59(d,J=15.2Hz,1H),7.40(m,2H),6.95−6.8(m,1H),4.96(s,2H),4.72(bs,2H),3.90(s,2H),3.15(m,5H),2.84(s,3H),2.46(s,3H);
ESI MS m/z 435[C24H26N4O2S+H]+
3−ブロモ−5−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−8(9H)−オンの調製
ステップA:
過酸化ベンゾイル(46mg,0.189mmol)、N−ブロモこはく酸イミド(251mg,1.42mmol)及び3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−8(9H)−オン(228mg,0.946mmol)のクロロホルム(20mL)溶液を加熱して還流し、19時間撹拌した。ついで、得られた反応液を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ついで得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製すると、白色の粉末(純度>90%)として150mg得られた。さらに、分取用HPLCで精製すると、純品である表題の化合物が、綿毛のような白色固体として46mg(収率:15%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.95(s,1H),7.84(s,1H),5.46(m,1H),2.79−2.72(m,3H),2.30(m,1H),2.02(s,1H);
ESI MS m/z 257, 259[C9H9N2O2Br+H]+
(E)−3−(5−ヒドロキシ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.31(s,1H),8.09(s,1H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.47(m,2H),7.35−7.21(m,3H),7.14(d,J=15.2Hz,1H),5.60(s,1H),4.77(s,2H),3.17(s,3H),2.65(s,3H),2.26(m,4H);
ESI MS m/z 406[C23H23N3O4+H]+
(b) 臭素,酢酸,室温,20時間;
(c) Boc2O,NEt3,DCM,室温,20時間;
(d) R.H.S.,Pd(OAc)2,P(o−tol)3,(i−Pr)2EtN,DMF,110oC,20時間;
(e) TFA,DCM,室温,1時間
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシンの調製
ステップA
2,3,5,6−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−4(1H)−オン(400mg,33.5mmol)のTHF(30mL)溶液を、1MリチウムアルミニウムヒドリドのTHF溶液(22.6mL)に滴下した。得られた溶液を加熱して還流し24時間撹拌した。得られた反応液を室温に冷却し、ついで得られた反応液を水(1mL)、2M NaOH(3mL)ついで水(3mL)の順にクエンチした。得られたスラリーを、Celiteを通して濾過し、ついで酢酸エチル(100mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮すると、純品の生成物が、白色の固体として180mg(収率:49%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),6.55(m,1H),4.12(s,2H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),2.94(m,2H),1.90(m,2H);
ESI MS m/z 164[C9H13N3+H]+
8−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシンの調製
ステップB:
臭素(33μL,0.63mmol)を、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン(69mg,0.42mmol)の酢酸(5mL)溶液に加え、ついで室温で19時間撹拌した。得られた反応液をDCMで希釈し、ついで飽和NaHCO3で洗浄し、分液した有機層をブラインで洗浄し、ついで分液し、MgSO4で乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、生成物がオレンジ色の固体として91mg(収率:90%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.05(s,1H),7.54(s,1H),4.44(s,2H),3.68(s,2H),3.33(m,2H),2.05(m,2H);
ESI MS m/z 242, 244[C9H12N3Br+H]+
tert−ブチル 8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−5(6H)−カルボキシラートの調製
ステップC:
NEt3(0.04mL,0.30mmol)を、8−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン(55mg,0.23mmol)のDCM(3mL)溶液にアルゴン雰囲気下で加え、ついでBoc2O(57mg,0.25mmol)を加えた。得られた溶液を20時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮乾固した。ついで、得られた粗混合物を、シカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:2M NH3のメタノール溶液=95:5)で精製すると、純品の生成物が、黄色のオイルとして49mg(収率:64%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.08(s,1H),7.45(s,1H),5.12(bs,1H),4.43(s,2H),3.46(bs,4H),1.91(bs,2H),1.37(s,9H);
ESI MS m/z 342, 344[C12H20N3O2Br+H]+
(E)−tert−ブチル 8−(3−(メチル((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−5(6H)−カルボキシラートの調製
ステップD:
tert−ブチル 8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−5(6H)−カルボキシラート(45mg,0.13mmol)、N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド(90mg,0.39mmol)及び(i−Pr)2EtN(0.11mL,0.66mmol)のDMF:プロピオニトリル(4:1)(3.75mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下30分間脱酸素した。得られた混合物をPd(OAc)2(3.0mg,0.013mmol)及びP(o−tol)3(8.0mg,0.026mmol)で処理し、ついで110℃で20時間加熱した。得られた熱い混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、酢酸エチル(20mL×2回)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮すると、褐色のオイルとして粗生成物が得られた。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製すると、純品である表題の化合物が、灰色がかった白色の固体として39mg(収率:60%)得られた。
ESI MS m/z 491[C28H34N4O4+H]+
(E)−3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミドの調製
ステップE:
(E)−tert−ブチル 8−(3−(メチル((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−5(6H)−カルボキシラート(49mg,0.1mmol)をDCM(5mL)に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。得られた溶液を1.5時間撹拌後、減圧下で濃縮し、分取用HPLCにて精製すると、表題の化合物が、白色の固体として25mg(収率:64%)得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.1(bs,1H),8.01(m,2H),7.50−7.22(m,6H),6.86(d,J=16.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.66(s,2H),3.88(s,2H),3.25(s,2H),3.10(s,3H),2.29(bs,5H);
ESI MS m/z 391[C23H26N4O2+H]+
a) PCl5、 マイクロ波、ついでNH2Me
b) N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド,DIPEA,Pd(OAc)2,P(o−Tol)3,DMF,ついでHCl
a) (E)−N−(7−ブロモ−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−イリデン)メタンアミン:
7−ブロモ−2,2−diメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(520mg,2mmol)及び5塩化リン(840mg,4mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液をマイクロ波オーブン中で、10分間160℃でマイクロ波を照射した。得られた溶液を−78℃に冷却し、ついで2M メチルアミンTHF溶液を永続的に塩基性となるまで徐々に添加した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、希NaOH溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた生成物をCH2Cl2/ヘキサンを使用して結晶化すると、表題の化合物が480mg(収率:89%)得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ)8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),4.9(s,br,1H),3.06(d,J=4.5Hz,3H),1.46(s,6H);
MS (ESI) m/e 270(M+H)+
b) (E)−3−((E)−2,2−ジメチル−3−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩:
(E)−N−(7−ブロモ−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−イリデン)メタンアミン(271mg,1mmol)、N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド(345mg,1.5mmol)及びdiisopropylエチルアミン(0.52mL,3mmol)のDMF(3mL)の溶液にアルゴンを10分間にわたりパージし、ついでPd(OAc)2(24mg,0.1mmol)及びP(o−Tol)3(61mg,0.2mmol)を加え、前記のアルゴンパージを繰り返した。得られた混合物にマイクロ波オーブンの中で10分間にわたりアルゴン雰囲気下160℃でマイクロ波を照射した。得られた混合物を冷却し、水により希釈し、そしてEtOAcで抽出した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ,0−4% MeOHを含有するCH2Cl2)で精製した。得られた生成物の遊離塩基体のCH2Cl2溶液に1M HClのジエチルエーテル溶液(1mL)を加えて、生成物の塩酸塩に変換し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、アミド回転異性体の混合物として230mg(収率:55%)得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ,遊離塩基体) 8.20(s,1H),7.69 and 7.85(2s,1H),7.5−6.7(m,6H),5.14(s,br,1H),4.83 and 4.71(2s,2H),3.21 and 3.10(2s,3H),3.09(d,J=4.8Hz,3H),2.31(s, 3H),1.49(s,6H)
MS (ESI) m/e 419(M+H)+
(E)−N−(7−ブロモ−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−イリデン)メタンアミン(271mg,1mmol)、N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド(367mg,1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.52mL,3mmol)のDMF(3mL)溶液を、アルゴンにより10分間パージし、ついでPd(OAc)2(24mg,0.1mmol)及びP(o−Tol)3(61mg,0.2mmol)を加え、ついで前記のアルゴンパージを繰り返した。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で、アルゴン雰囲気下160℃で10分間マイクロ波を照射した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、ついでEtOAcで抽出した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ,0−4% MeOHを含有するCH2Cl2)により精製した。得られた生成物の遊離塩基体のCH2Cl2溶液に1M HClのジエチルエーテル溶液(1mL)を加えて、生成物の塩酸塩に変換し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、アミド回転異性体の混合物として287mg(収率:66%)得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ,遊離塩基体) 8.21(s,1H),7.8−7.6(m,3H),7.4−7.2(m,3H),6.9−6.7(m,1H),5.30(s,br,1H),4.95 and 4.88(2s,2H),3.10(m,6H),2.43(s,3H),1.49(s,6H);
MS (ESI) m/e 435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.06−9.95(回転異性体,s,1H),8.32(d,J=8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.38(m,3H),7.12(t,J=7.6Hz,2H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),6.84−6.35(m,2H),4.90−4.80(回転異性体,s,2H),4.80(s,2H),4.50(s,3H),3.63(s,3H),2.98(s,2H),2.32(s,3H);
MS (ESI): m/e 480.2(C29H29N5O2+H)+
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(0.15g,0.66mmol)、N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド(0.30g,1.32mmol)、(i−Pr)2EtN(0.34mL,2.0mmol)のDMF(7mL)溶液をアルゴンにより30分間脱酸素した。得られた溶液にPd(OAc)2(15mg,0.066mmol)及びP(o−tol)3(40mg,0.13mmol)を添加し、ついで得られた溶液をさらに15分間脱酸素した。得られた反応液を100℃に18時間加熱し、ついで得られた反応液を室温にまで冷却し、ついで得られた反応液をシリカの短いカラムでろ過し、ついで酢酸エチル(20mL)で洗浄した。得られた濾液をブライン(30mL×2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで減圧下で濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH=99:1)で精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として111mg(収率:45%)得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.75(s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6,1H),7.43 and 7.39(2×s,1H),7.35−7.22(m,3H),7.08 and 6.82(2×d,J=15,1H),6.22(s,1H),5.25(s,1H),4.90 and 4.78(2×s,2H),3.14−2.93(m,7H),2.26(s,3H),1.68(m,2H);
ESI MS m/z 377[C22H24N4O2+H]+
ESI MS m/z 404[C24H25N3O3+H]+
以下に記載したものを含む、本明細書で記載した全ての出版物及び特許の全ての内容は、文献又は特許の各々が具体的に且つ個別に引用により取り込まれているかのように、引用によりここに援用されている。不一致が生じた場合には、本明細書に記載されたあらゆる定義を含め、本出願で調整されるであろう。
Heath,et al. Nature 406: 145 2000;Bergler,et
al, 1994, J.Biol.Chem. 269, 5493-5496;Heath,et al, 1996,
J.Biol.Chem. 271,
1833-1836;Grassberger,et al ,1984
J. Med Chem 27 947-953;Turnowsky,et al, 1989, J.Bacteriol., 171,
6555-6565;McMurry,et al, 1998 Nature
394, 531-532;Levy,et al, 1999 Nature
398, 383-384;Ward,et al ,1999 Biochem.
38, 12514-12525;
Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345;J. Het.
Chem. 1978, 15, 249-251;Morb. Mortal Wkly Rep. 1998; 46:71-80;Standards, N.C.f.C.L., Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved
Standard - Fifth Edition. 2000;Baxter, D.F.,et al., A novel membrane
potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion
channels. J Biomol Screen, 2002 7(1): p. 79-85;
Ahmed, S.A., R.M. Gogal, Jr., and J.E. Walsh, A new
rapid and simple non-radioactive assay to monitor and determine the
proliferation of lymphocytes:an alternative to [3H]thymidine incorporation
assay. J
Immunol Methods, 1994 170(2): p. 211-24;http://bbrp.llnl.gov/bbrp/html/microbe.html;http://artedi.ebc.uu.se/Projects/Francisella/;
米国特許出願第08/790,043号;米国特許出願第10/009,219号;米国特許出願第10/089,019号;米国特許出願第09/968,129号;米国特許出願第09/968,123号;米国特許出願第09/968,236号;米国特許出願第09/959,172号;米国特許出願第09/979,560号;米国特許出願第09/980,369号;米国特許出願第10/089,755号;米国特許出願第10/089,739号;米国特許出願第10/089,740号;PCT出願第PCT/US03/38706号;国際公開第WO 0027628号;国際公開第WO 0210332号;米国仮出願第60/431,406号、米国仮出願第60/465,583号、米国特許第6,531,126号;米国特許第6,527,759号;米国特許第6,518,270号;米国特許第6,518,239号;米国特許第6,517,827号;米国特許第6,461,829号;米国特許第6,448,054号;米国特許第6,423,341号;米国特許第6,495,551号;米国特許第6,486,149号;米国特許第6,441,162号;米国特許第6,436,980号;米国特許第6,399,629号;米国特許第6,518,263号;米国特許第6,503,881号;米国特許第6,503,881号;米国特許第6,486,148号;米国特許第6,465,429号;米国特許第6,388,070号;米国特許第6,531,649号;米国特許第6,531,465号;米国特許第6,528,089号;米国特許第6,521,408号;米国特許第6,518,487号;米国特許第6,531,508号;米国特許第6,514,962号;米国特許第6,503,953号;米国特許第6,492,351号;米国特許第6,486,148号;米国特許第6,461,607号;米国特許第6,448,054号;米国特許第6,495,161号;米国特許第6,495,158号;米国特許第6,492,351号;米国特許第6,486,165号;米国特許第6,531,465号;米国特許第6,514,535号;米国特許第6,489,318号;米国特許第6,497,886号;米国特許第6,503,953号;米国特許第6,503,539, 米国特許第6,500,459号;米国特許第6,492,351号;米国特許第6,500,463号;米国特許第6,461,829号;米国特許第6,448,238号;米国特許第6,432,444号;米国特許第6,333,045号;米国特許第6,291,462号;米国特許第6,221,859号;米国特許第6,514,986号;米国特許第6,340,689号;米国特許第6,309,663号;米国特許第6,303,572号;米国特許第6,277,836号;米国特許第6,367,985号;米国特許第6,468,964号;米国特許第6,461,607号;米国特許第6,448,449号;米国特許第6,436,980号;米国特許第6,423,741号;米国特許第6,406,880号;米国特許第6,395,746号;米国特許第6,346,391号;米国特許第6,294,192号;米国特許第6,267,985号;米国特許第6,235,908号;米国特許第6,515,113号;米国特許第6,509,327号;米国特許第6,503,955号;米国特許第6,525,066号;米国特許第6,531,291号;米国特許第6,517,827号;米国特許第6,514,953号;米国特許第6,514,541号;米国特許第6,428,579号;米国特許第6,451,339号;米国特許第6,461,607号;米国特許第6,461,829号;米国特許第6,503,906号;米国特許第6,518,239号;米国特許第6,133,260号;米国特許第6,174,878号;米国特許第6,184,380号;米国特許第6,187,341号;米国特許第6,194,429号;米国特許第6,194,441号;米国特許第6,198,000号;米国特許第6,221,859号;米国特許第6,221,864号;米国特許第6,239,113号;米国特許第6,239,141;及び米国特許第6,248,363.
本出願の具体的な態様が議論されたが、上記の明細書は例示であって、限定するものではない。本明細書を参照した当業者には、本発明の多くの変形が明らかになるであろう。本発明のすべての範囲は、均等物の全ての範囲を加えての特許請求の範囲、及び前記の変形体を加えての前記の明細書を参照することにより決定されるべきである。特別に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載された成分の量、及び反応条件などの全ての数字は、全ての例において「約」という用語で修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において記載された前記の数字パラメーターは、本発明により得られるために求められた望ましい特性に依存して変動してもよい近似値である。
Claims (48)
- 式I:
(式I中、各存在が独立しており、
Aが、0個乃至2個のヘテロ原子を含む4員乃至7員の単環、0個乃至4個のヘテロ原子を含む8員乃至12員の双環、又は0個乃至6個のヘテロ原子を含む8員乃至12員の3環(前記の単環、双環又は3環が、独立して、事実上脂肪族環、芳香族環、ヘテロアリール環又は複素環であり、かつ前記の単環、双環又は3環が、C1−4アルキル、OR”(式中、R”は、H、アルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。)、CN、OCF3、F、Cl、Br、Iからなる群から選ばれる一つ又はそれより多い基で任意に置換されており、前記のヘテロ原子がN、S、又はOから選ばれる。)であり、
R’がH又はアルキルであり、かつ
Rが、
- (E)−3−(7,7−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−(3−メトキシ−2−プロポキシ−ベンジル)−N−メチルアクリルアミド;
(E)−3−(7,7−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド;
3−(7,7−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N−メチル−N−[1−(R)−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イル)−エチル]アクリルアミド;
(E)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド;
(E)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−7−{2−[メチル−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)カルバモイル]ビニル}−1,2,3,5−テトラヒドロピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
(E)−3−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド 塩酸塩;
N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリルアミド;
N−メチル−N−(1−メチル−1H−インドール−2−イルメチル)−3−(5,7,8,9−テトラヒドロ−6−オキサ−1,9−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−アクリルアミド;
N−メチル−N−(3−メチル−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリルアミド 二塩酸塩;
N−メチル−N−(1−メチル−1H−インドール−2−イルメチル)−3−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アクリルアミド 二塩酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−tert−ブチル 7−(3−(((1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシラート;
(S,E)−3−(3−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−3−(3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−(メチルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−3−(3−スピロシクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(E)−N−メチル−3−((S)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−((3−メチル−3a,7a−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(R,E)−N−メチル−3−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(4−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド;
(E)−3−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)アクリルアミド;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド ジ−メタンスルホン酸塩;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド ジ−メタンスルホン酸塩;
(R,E)−3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロピリド[2,3−e][1,4]オキサゼピン−7−イル)−N−(1−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−8−イル)アクリルアミド
(E)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−N−(3−メトキシ−2−プロポキシベンジル)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)アクリルアミド;
(E)−N−メチル−3−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド;
(E)−3−(5−ヒドロキシ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド;
(E)−3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−b][1,5]ジアゾシン−8−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド;
(E)−3−((E)−2,2−ジメチル−3−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)アクリルアミド 塩酸塩;
(E)−3−((E)−2,2−ジメチル−3−(メチルイミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)アクリルアミド;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−8−イル)アクリルアミド;
(E)−N−((3,4−ジメチルチエノ[2,3−b]チオフェン−2−イル)メチル)−N−メチル−3−(8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−3−イル)アクリルアミド;
(E)−N−メチル−N−((3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド;及びその薬学的に受容される塩からなる群から選ばれる、化合物。 - 前記化合物が、5μM若しくはそれ未満、1μM若しくはそれ未満、100nM若しくはそれ未満、10nM若しくはそれ未満、又は1nM若しくはそれ未満のKiでFabIを阻害する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、30μM若しくはそれ未満、1μM若しくはそれ未満、100nM若しくはそれ未満、又は10nM若しくはそれ未満のIC50でFabIを阻害する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、32μg若しくはそれ未満、16μg若しくはそれ未満、8μg若しくはそれ未満、4μg若しくはそれ未満、2μg若しくはそれ未満、1μg若しくはそれ未満、0.5μg若しくはそれ未満、0.25μg若しくはそれ未満、又は0.125μg若しくはそれ未満のMICでFabIを阻害する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1−15の何れか一つに記載の化合物、及び薬学的に受容されるキャリヤー又は添加剤を含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、静脈内注射、注射による投与、局所投与、座剤又は全身性投与のうちの一つの投与ために製剤化されている、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、経口投与ために製剤化されている、請求項19に記載の組成物。
- 一緒に投与した場合、20錠で提供される化合物の量が、少なくともそのED50の投与量からそのED50の10倍以下の投与量を提供するように、前記組成物が錠剤に製剤化されている、請求項21に記載の組成物。
- 20ccボーラス注射で提供される化合物の量が、少なくともそのED50の投与量からそのED50の10倍以下の投与量を提供するように、前記組成物が非経口投与剤に製剤化されている、請求項22に記載の組成物。
- 1L(リットル)静脈内注射液で提供される化合物の量が、少なくともそのED50の投与量からそのED50の10倍以下の投与量を提供するように、前記組成物が静脈内注入液に製剤化されている、請求項20に記載の組成物。
- 細菌が関係する疾患に罹った被験体において、細菌のレベルを減らすための、請求項1の化合物を含む丸剤であって、前記の丸剤が、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、及び/又は少なくとも1週間にわたり効果的な細菌処置を提供する丸剤。
- 多数の丸剤を含む、細菌疾患の処置に十分な数の丸剤のパックであって、各丸剤が請求項1に記載の化合物を含む丸剤のパック。
- 前記のパックが、少なくとも5個の丸剤、少なくとも10個の丸剤、又は少なくとも20個の丸剤を含む、請求項26に記載の丸剤パック。
- 細菌疾患に罹った被験体を処置するための医薬の製造における、請求項19に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記薬学的組成物が、哺乳動物のエノイル CoAヒドラターゼ(enoyl CoA hydratase)を阻害するIC 50 よりも、少なくとも1桁低いIC 50 で病原菌のFab I活性を阻害する、請求項28に記載の使用。
- 前記の哺乳動物がヒトである、請求項29に記載の使用。
- 無生物の表面を滅菌するための方法であって、請求項1−15の何れか一つの化合物を前記無生物の表面に投与するステップを含む、方法。
- 請求項19に記載の薬学的組成物及びその使用のための指示書を含むキット。
- (E)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド及びその薬学的に受容される塩。
- 請求項33に記載の化合物、及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物。
- 請求項34に記載の薬学的組成物、及びその使用説明書を含むキット。
- (E)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリルアミド、及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物。
- R’がHである、請求項1に記載の化合物。
- R 3 がHである、請求項1に記載の化合物。
- R 8 が独立しており、H及びC 1−4 アルキルからなる群から選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- LがOである、請求項2に記載の化合物。
- R’がHである、請求項10に記載の化合物。
- R 3 がHである、請求項10に記載の化合物。
- R 8 が独立しており、H及びC 1−4 アルキルからなる群から選ばれる、請求項10に記載の化合物。
- LがOである、請求項10に記載の化合物。
- 請求項10に記載の化合物、及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物。
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US8394139B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-03-12 | Cook Medical Technologies Llc | Barbed anchors for wire stent |
CA2770454A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Ambit Biosciences Corporation | Biaryl compounds and methods of use thereof |
AU2010317842A1 (en) * | 2009-11-16 | 2012-07-12 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
US8846711B2 (en) | 2009-11-18 | 2014-09-30 | Fab Pharma S.A.S. | Heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals |
EP2579863A4 (en) * | 2010-06-11 | 2013-11-27 | Affinium Pharm Inc | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BOVINE MASTITIS |
CN108484589A (zh) | 2010-11-05 | 2018-09-04 | 赛诺米克斯公司 | 作为trpm8的调节剂有用的化合物 |
JO3611B1 (ar) * | 2011-08-10 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم |
EP2742047B1 (en) * | 2011-08-10 | 2021-05-12 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones |
WO2013021051A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Janssen R&D Ireland | Antibacterial homopiperidinyl substituted 3,4 dihydro 1h [1,8]naphthyridinones |
LT2861608T (lt) | 2012-06-19 | 2019-07-10 | Debiopharm International Sa | (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafthidrin-3-il)akrilamido provaisto dariniai |
WO2014072930A2 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Fused pyridine derivatives as antibacterial agents |
US10125118B2 (en) | 2015-08-31 | 2018-11-13 | Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. | Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs |
CN108473484B (zh) | 2015-10-01 | 2021-06-29 | 弗门尼舍公司 | 可用作trpm8调节剂的化合物 |
WO2017136727A2 (en) | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
JP6998881B2 (ja) | 2016-02-26 | 2022-02-10 | デビオファーム・インターナショナル・エス・アー | 糖尿病性足感染症の処置のための医薬 |
US10913730B2 (en) | 2016-10-10 | 2021-02-09 | Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. | Heteroaryl compounds and their use as Mer inhibitors |
JP7208137B2 (ja) | 2016-12-09 | 2023-01-18 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド | 化合物、組成物および方法 |
BR112021009106A2 (pt) | 2018-11-12 | 2021-08-10 | Debiopharm International S.A. | compostos antibióticos, métodos de fabricação dos mesmos, composições farmacêuticas que os contêm e seus usos |
AU2020409843A1 (en) * | 2019-12-19 | 2022-07-14 | Debiopharm International S.A. | Novel compounds and their use |
CN112552303B (zh) * | 2020-12-14 | 2021-11-30 | 承德医学院 | 嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途 |
WO2022187329A1 (en) * | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Fabi inhibitors for gram-negative pathogens |
US11999750B2 (en) | 2022-01-12 | 2024-06-04 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3828068A (en) * | 1971-05-10 | 1974-08-06 | Tenneco Chem | ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates |
US4154943A (en) * | 1977-12-29 | 1979-05-15 | University Of Vermont | Preparation of vincadifformine |
FR2619111B1 (fr) | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
CA2020437A1 (en) | 1989-07-05 | 1991-01-06 | Yoshihide Fuse | Cinnamamide derivative |
DE4126662A1 (de) | 1991-08-13 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
HU210679B (en) | 1991-11-21 | 1995-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new tetrahydro-pyrido/3,4-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5416193A (en) * | 1993-04-30 | 1995-05-16 | Pfizer Inc. | Coupling reagent and method |
MA23420A1 (fr) | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
US5614551A (en) * | 1994-01-24 | 1997-03-25 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents |
PL318199A1 (en) | 1994-06-29 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Antagonists of vitronectin receptors |
US6176842B1 (en) | 1995-03-08 | 2001-01-23 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with light activated drugs |
US5989832A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-23 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors |
JPH11506429A (ja) | 1995-05-11 | 1999-06-08 | ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 抗細菌セファロスポリン類 |
US6057291A (en) | 1995-06-02 | 2000-05-02 | University Of British Columbia | Antimicrobial cationic peptides |
CN1136853C (zh) | 1996-02-29 | 2004-02-04 | 藤泽药品工业株式会社 | 含β-内酰胺抗生素的片剂及其制备方法 |
US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US6367985B1 (en) | 1996-03-12 | 2002-04-09 | Intellectual Property Company | Optical connector using large diameter alignment features |
DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
US6451816B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
US6503881B2 (en) | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
US6995254B1 (en) | 1996-08-28 | 2006-02-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide encoding the enoyl-acyl carrier protein reductase of Staphylococcus aureus, FAB I |
ES2198593T3 (es) | 1996-09-20 | 2004-02-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxil y la produccion de la misma. |
US6521408B1 (en) | 1997-09-25 | 2003-02-18 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Method for assessing a function of a gene |
DE19641437A1 (de) | 1996-10-08 | 1998-04-09 | Basf Ag | 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung |
DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
SI9600371B (sl) | 1996-12-18 | 2005-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov |
AU6870098A (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-22 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors |
DK0971735T3 (da) | 1997-04-01 | 2008-07-07 | Borody Thomas J | Fremgangsmåder og præparater til behandling af inflammatorisk tarmsygdom |
US6406880B1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-06-18 | Integrated Research Technology, Llc | Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy |
US6184363B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-02-06 | Northwestern University | Inhibitors of β-lactamases and uses therefor |
US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
WO1998058928A1 (fr) | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Agent prophylactique ou therapeutique contre des maladies attribuables a une infection par des helicobacters |
AUPO758297A0 (en) | 1997-06-27 | 1997-07-24 | Rowe, James Baber | Control of acidic gut syndrome |
US6198000B1 (en) | 1997-07-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics |
AU737018B2 (en) | 1997-07-25 | 2001-08-09 | Tsumura & Co. | Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and TGF-beta inhibitors containing the same |
HN1998000106A (es) | 1997-08-01 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Composiciones parenterales de alatroflaxacino |
US5932743A (en) * | 1997-08-21 | 1999-08-03 | American Home Products Corporation | Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds |
GB9717804D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6204436B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Transgenic plants |
US6432444B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-08-13 | New Horizons Diagnostics Corp | Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections |
ATE231841T1 (de) | 1997-11-07 | 2003-02-15 | Schering Corp | Phenyl-alkyl imidazole als h3 rezeptor antagonisten |
SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19753298A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
EP1051978B1 (en) | 1998-01-07 | 2012-08-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same |
US6184380B1 (en) | 1999-01-25 | 2001-02-06 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
US6248343B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-06-19 | Ethicon, Inc. | Therapeutic antimicrobial compositions |
PA8466701A1 (es) | 1998-01-21 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Comprimido de mesilato de trovafloxacino |
US6204279B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-03-20 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Peptidomimetic efflux pump inhibitors |
JP4726296B2 (ja) * | 1998-02-27 | 2011-07-20 | インスティチュート ストローマン アーゲー | 創傷治癒のためのマトリックスタンパク質組成物 |
US6350738B1 (en) | 1998-03-06 | 2002-02-26 | Brigham Young University | Steroid derived antibiotics |
US6369049B1 (en) | 1998-04-30 | 2002-04-09 | Eli Lilly And Company | Treatment of mastitis |
DE19820801A1 (de) | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
US6399629B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-06-04 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
US6428579B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-08-06 | Brown University Research Foundation | Implantable prosthetic devices coated with bioactive molecules |
US6423741B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-07-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | Anti-microbial composition and method for producing the same |
GB9815567D0 (en) * | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
KR100412231B1 (ko) | 1998-08-04 | 2003-12-24 | 다께다 쉐링 플라우 애니멀 헬스 가부시키가이샤 | β-락탐 항생물질의 안정화제제 |
CN1133432C (zh) | 1998-08-21 | 2004-01-07 | 千寿制药株式会社 | 含水液体药物组合物 |
US6461607B1 (en) * | 1998-08-24 | 2002-10-08 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof |
US6518487B1 (en) | 1998-09-23 | 2003-02-11 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Cyclin D polynucleotides, polypeptides and uses thereof |
US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
US6509327B1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
DE19851104C2 (de) | 1998-11-06 | 2003-04-03 | Huhtamaki Forchheim | Verfahren zum Herstellen eines mehrschichtigen Verbundes |
TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
DE60016898T2 (de) | 1999-02-18 | 2006-03-30 | The Regents Of The University Of California, Oakland | Phthalamid-lanthanid komplexe zur verwendung als lumineszenzmarker |
US6235728B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
WO2000052035A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Princeton University | Bacterial transglycosylases: assays for monitoring the activity using lipid ii substrate analogs and methods for discovering new antibiotics |
US6495161B1 (en) | 1999-03-09 | 2002-12-17 | Vivorx, Inc. | Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
US6224579B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Triclosan and silver compound containing medical devices |
CA2367173A1 (en) * | 1999-04-08 | 2000-10-12 | The General Hospital Corporation | Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source |
CO5180550A1 (es) * | 1999-04-19 | 2002-07-30 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i |
US6290946B1 (en) * | 1999-05-13 | 2001-09-18 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents |
US6514535B2 (en) | 1999-05-21 | 2003-02-04 | Noveon Ip Holdings Corp. | Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks |
AR024077A1 (es) * | 1999-05-25 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antibacterianos |
AR024158A1 (es) * | 1999-06-01 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antibacterianos |
US6239141B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-05-29 | Pfizer Inc. | Trovafloxacin oral suspensions |
CO5180605A1 (es) * | 1999-06-23 | 2002-07-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de indol |
CA2282066C (en) * | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
US6500459B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-12-31 | Harinderpal Chhabra | Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof |
US6346391B1 (en) | 1999-07-22 | 2002-02-12 | Trustees Of Tufts College | Methods of reducing microbial resistance to drugs |
ES2221624T3 (es) | 1999-08-26 | 2005-01-01 | Ganeden Biotech, Inc. | Uso de aceite de emu como vehiculo para mediaciones antifungicas, antibacterianas y antiviricas. |
US6221859B1 (en) | 1999-08-27 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment |
US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
US6428444B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-08-06 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Apparatus for controlling a vehicle and a method of controlling the vehicle |
CA2383570C (en) | 1999-09-11 | 2008-08-12 | The Procter & Gamble Company | Pourable liquid vehicles |
DE60025503T2 (de) | 1999-09-17 | 2006-09-07 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Faropenem-Natrium und eine Diaminoacetat Verbindung zur Verbesserung der Magen-Darm-Trakt Absorption enthalten |
US6500463B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-12-31 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
US6762201B1 (en) * | 1999-10-08 | 2004-07-13 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
BRPI0014470B1 (pt) * | 1999-10-08 | 2016-08-23 | Affinium Pharm Inc | compostos inibidores de fab i, composição farmacêutica, processo de preparação dos compostos e uso dos compostos para a produção de medicamento para tratamento de infecções bacterianas |
WO2001026652A1 (en) | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Smithkline Beecham Corporation | Fab i inhibitors |
US6730684B1 (en) * | 1999-10-08 | 2004-05-04 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
ATE294578T1 (de) | 1999-10-08 | 2005-05-15 | Affinium Pharm Inc | Fab i hemmer |
US6503908B1 (en) * | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
ES2225237T3 (es) | 1999-10-19 | 2005-03-16 | Sato Pharmaceutical Co. Ltd. | Agentes antimicrobianos de tipo 4-oxoquinolizina que tienen cadenas principales de 2-piridona como estructura parcial. |
US6951729B1 (en) * | 1999-10-27 | 2005-10-04 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | High throughput screening method for biological agents affecting fatty acid biosynthesis |
AU775565B2 (en) | 1999-10-29 | 2004-08-05 | Novartis Ag | Dry powder compositions having improved dispersivity |
US6531291B1 (en) | 1999-11-10 | 2003-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof |
US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
US6656703B1 (en) | 1999-12-29 | 2003-12-02 | Millennium Pharamaceuticals, Inc. | High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria |
US6372752B1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-04-16 | Genzyme Corporation | Inha inhibitors and methods of use thereof |
ES2179729B1 (es) | 2000-03-23 | 2003-12-16 | Dreiman Lab Farmaceuticos S A | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica. |
AU2000255628A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Council Of Scientific And Industrial Research | Formulation comprising thymol useful in the treatment of drug resistant bacterial infections |
US6448449B2 (en) | 2000-04-21 | 2002-09-10 | Rhodia Chirex, Inc. | Process for preparation of (R)-1- (aryloxy)propan-2-ol |
US20050043321A1 (en) * | 2000-07-26 | 2005-02-24 | Vyden John K. | Method for treating atopic disorders |
DE10037029A1 (de) | 2000-07-27 | 2002-02-28 | Kugelstrahlzentrum Aachen Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Umformen von Strukturbauteilen |
US6288239B1 (en) * | 2000-09-19 | 2001-09-11 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof |
US7048926B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-05-23 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of agonizing and antagonizing FabK |
US6821746B2 (en) | 2000-10-06 | 2004-11-23 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of screening for FabK antagonists and agonists |
CA2428191A1 (en) | 2000-11-07 | 2002-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
WO2002048097A1 (en) | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Corvas International, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections |
US6388070B1 (en) | 2001-01-05 | 2002-05-14 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds |
US6495158B1 (en) | 2001-01-19 | 2002-12-17 | Lec Tec Corporation | Acne patch |
PA8539401A1 (es) | 2001-02-14 | 2002-10-28 | Warner Lambert Co | Quinazolinas como inhibidores de mmp-13 |
EP1560584B1 (en) * | 2001-04-06 | 2009-01-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
US6503906B1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-01-07 | Ren-Jin Lee | Method for optimizing ciprofloxacin treatment of anthrax-exposed patients according to the patient's characteristics |
MXPA04009580A (es) | 2002-04-02 | 2005-05-27 | Tsumura & Co | Inhibidor de fosfodiesterasa iv que contiene un derivado de piridilacrilamida. |
AU2003250475A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
DK1575951T3 (da) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi |
EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
PT1828167E (pt) | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
ATE451381T1 (de) | 2005-01-19 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ, インク. | Fabi阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
JP5468899B2 (ja) | 2006-07-20 | 2014-04-09 | アフィニウム ファーマシューティカルズ, インク. | Fabiインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体 |
JP5264759B2 (ja) | 2006-11-21 | 2013-08-14 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ塩およびそれらの使用 |
WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
US20090012045A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Cell Proliferative Disorders |
US8506015B2 (en) | 2009-04-08 | 2013-08-13 | C&D Zodiac, Inc. | Vehicle seat tubing having variable wall thickness |
UA108077C2 (xx) | 2009-07-02 | 2015-03-25 | Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну | |
US8846711B2 (en) | 2009-11-18 | 2014-09-30 | Fab Pharma S.A.S. | Heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals |
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