CN108484589A - 作为trpm8的调节剂有用的化合物 - Google Patents

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阿兰·农科维奇
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Abstract

Description

作为TRPM8的调节剂有用的化合物
本申请是申请日为2011年11月4日，申请号为201180053492.5，发明名称为“作为TRPM8的调节剂有用的化合物”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年11月5日提交的标题为“Compounds Useful as Agonists ofhTRPM8”的美国临时申请No.61/410,634和2011年2月16日提交的标题为“CompoundsUseful as Agonists of hTRPM8”的美国临时申请No.61/443,490的优先权益，为所有目的，将上述每一申请的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及作为TRPM8的调节剂有用的化合物。
背景技术
本发明提供作为M型(Melastatin)瞬时受体电位通道8(TRPM8)的调节剂有用的化合物。TRPM8是涉及化学感官感觉的通道，如凉至冷的温度以及已知清凉剂的感觉，所述已知清凉剂如薄荷醇、依色林(Icilin)。然而，许多目前已知的TRPM8调节剂在强度和/或作用持续时间、皮肤和/或粘膜刺激、气味、味道、溶解性和/或毒性方面存在不足之处。
发明概要
在一个实施方案中，本发明提供具有结构式(I)的化合物：
或其盐或溶剂化物；
其中
Ar是任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；
X1-X2是O-CR2aR2b、CHR3-CHR4、CR5＝CR6或环烷基；或者Ar-X1-X2-是双环杂芳基；
R2a、R2b、R3、R4、R5和R6独立地为氢或低级烷基；
hAr是含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的五元或六元杂芳基；且
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在另一实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其盐或溶剂化物的个人产品。
在另一实施方案中，本发明提供调节瞬时受体电位通道M型部件8(TRPM8)的方法，包括使所述受体与本发明的化合物或其盐或溶剂化物接触。
在另一实施方案中，本发明提供调节组合物的清凉感觉的方法，包括将所述组合物与本发明的化合物或其盐或溶剂化物组合以形成改性的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供在人或动物中诱导清凉感觉的方法，包括使人或动物与本发明的化合物或其盐或溶剂化物接触。
发明详述
本发明的各种实施方案和优点将在接下来的说明书中得到部分地阐述，并且将部分地由说明书中显而易见，或者可通过本发明的实践获知。要理解的是，前面的一般描述和接下来的详细描述都只是示例性和解释性的，并非将本发明限制于所描述的方式。
定义
术语“一个”和“一种”并不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个指示项。术语“或”或者“和/或”用作功能词语，指出两个词语或表达要合起来理解或单独理解。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”要被解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。涉及相同组分或性质的所有范围的端点是包容性的并可独立地组合。
术语“本化合物”或“本发明的化合物”是指由本文所公开的结构式所涵盖的化合物，并且包括本文中公开结构的这些化学式以内的任何亚属和具体的化合物。可以通过其化学结构和/或化学名称来识别化合物。当化学结构与化学名称冲突时，由化学结构来决定化合物的特性。本文中描述的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以立体异构体的形式存在，如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文中描述的化学结构涵盖例示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映纯或非对映纯)以及对映异构和立体异构混合物。可采用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构和立体异构混合物拆分成它们的组成对映异构体或立体异构体。所述化合物也可以若干互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式以及它们的混合物。因此，本文描述的化学结构涵盖例示化合物的所有可能的互变异构形式。所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有的原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式和N-氧化物。一般来说，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多晶或无定形的形式存在。一般来说，对于本文中所考虑的用途来说，所有的物理形式都是等效的，并且都旨在落于本发明的范围之内。此外，应该理解的是，当示出化合物的部分结构时，该括号指示部分结构与分子的其余部分的连接点。用在本文中的术语“互变异构体”是指极易相互变换的异构体，因此它们可平衡共存。
“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和的支链、直链或环状单价烃基，其是通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的。术语“烷基”包括下文中定义的“环烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基；丙基，如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；等等。在一些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至10个碳原子(C1-C10烷基)。还在其它实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(C1-C6烷基)。C1-C6烷基也被称为“低级烷基”。
值得注意的是，当烷基进一步连接到别的原子时，它成为“亚烷基”基团。换句话说，术语“亚烷基”是指二价烷基。例如，-CH2CH3是乙基，而-CH2CH2-是亚乙基。也就是说，“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或不饱和的支链、直链或环状二价烃基，其是通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的。术语“亚烷基”包括下文中定义的“亚环烷基”。术语“亚烷基”特别旨在包括具有任意饱和程度或水平的基团，即，仅有碳碳单键的基团、具有一个或多个碳碳双键的基团、具有一个或多个碳碳三键的基团以及具有混合碳碳单键、双键和三键的基团。在一些实施方案中，亚烷基包含1至20个碳原子(C1-C20亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至10个碳原子(C1-C10亚烷基)。还在其它实施方案中，亚烷基包含1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)。
“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳碳双键的不饱和的支链、直链或环状单价烃基，其是通过从母体烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的。术语“烯基”包括下文定义的“环烯基”。该基团关于双键可以为顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳碳三键的不饱和的支链、直链或环状单价烃基，其是通过从母体炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到的。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“烷氧基”本身或作为另一取代基的一部分是指式-O-R199的基，其中R199是如本文所定义的烷基或取代烷基。
“酰基”本身或作为另一取代基的一部分是指-C(O)R200基，其中R200是氢、如本文所定义的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
如本文所定义，“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子得到的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于由以下所得到的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、二萘品苯、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、联三萘等。在一些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其它实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C6-C15芳基)。还在其它实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环的烷基，其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被如本文所定义的芳基替代。也就是说，芳基烷基也可以被认为是由芳基取代的烷基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在预期为特定烷基部分的情况下，采用芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基命名。在一些实施方案中，芳基烷基为(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C10)烷基，芳基部分是(C6-C20)芳基。在其它实施方案中，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C8)烷基，芳基部分是(C6-C12)芳基。还在其它实施方案中，芳基烷基是(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C5)烷基，芳基部分是(C6-C10)芳基。
“碳环”或“碳环基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或部分饱和但非芳族的环状单价烃基，包括如本文所定义的环烷基、环烯基和环炔基。典型的碳环基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等得到的基团。在一些实施方案中，环烷基包含3至10个环原子(C3-C10环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至7个环原子(C3-C7环烷基)。碳环基可被一个或多个杂原子进一步取代，所述杂原子包括但不限于N、P、O、S和Si，杂原子通过单价或多价键连接于环烷基的碳原子。
“杂烷基”本身或作为其它取代基的一部分是指其中碳原子中的一个或多个各自彼此独立地由相同或不同的杂原子或杂原子基团替代的烷基。可替代碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等，以及它们的组合。杂原子或杂原子基团可位于烷基的任何内部位置。可包括在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR207R208-等，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207和R208独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
“杂环”或“杂环基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中一个或多个碳原子独立地由相同或不同的杂原子替代的碳环基。杂环基可以被一个或多个杂原子进一步取代，所述杂原子包括但不限于N、P、O、S和Si，杂原子通过单价或多价键连接于杂环基的碳原子。用以替代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。典型的杂环基包括但不限于由环氧化物、氮丙啶、硫杂丙环、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、奎宁环等得到的基团。在一些实施方案中，杂环基包含3至10个环原子(3-10元杂环基)，在其它实施方案中，杂环基包含5至7个环原子(5-7元杂环基)。环杂烷基可以在杂原子(例如氮原子)处由(C1-C6)烷基取代。作为具体的实例，N-甲基-咪唑烷基、N-甲基-吗啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑烷基和N-甲基-吡咯烷基包括在“杂环基”定义范围内。杂环基可通过环碳原子或环杂原子连接于分子的其余部分。
“卤代”本身或作为另一取代基的一部分是指-F、-Cl、-Br或-I基。
“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从如本文所定义的母体杂芳族环系统的单个原子上除去一个氢原子得到的单价杂芳族基。典型的杂芳基包括但不限于由以下得到的基团：吖啶、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在一些实施方案中，杂芳基包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其它实施方案中，杂芳基包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性杂芳基包括由呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪得到的那些。
“杂芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环烷基，其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基替代。在预期为特定烷基部分的情况下，采用杂芳基烷烃基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基命名。在一些实施方案中，杂芳基烷基为6-21元杂芳基烷基，杂芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C6)烷基，杂芳基部分是5-15元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烷基是6-13元杂芳基烷基，例如，烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C3)烷基，杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“保护基”是指原子的集团，其在连接于分子中的反应性官能团时掩蔽、降低或防止所述官能团的反应性。保护基的实例可见于Green et al.，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison et al.，“Compendium ofSynthetic Organic Methods”，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰基化或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物的所需药理活性。这种盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱配位时形成的盐，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。
“溶剂化物”表示通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子组合)形成的化合物，或由溶质离子或分子(即，本发明的化合物)与一种或多种溶剂分子组成的聚集体。当水是溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。
“N-氧化物”也被称为氧化胺或胺-N-氧化物，表示由本发明的化合物通过将本发明化合物的胺基团氧化得到的化合物。N-氧化物通常含有官能团R3N+-O-(有时写成R3N＝O或R3N→O)。
“取代的”在用于修饰指定的基团或基时表示指定基团或基的一个或多个氢原子各自彼此独立地由相同或不同的取代基替代。适用于在指定的基团或基中取代饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个Rb独立地为氢或Ra；且每个Rc独立地为Rb，或者，两个Rc可与它们所键合的氮原子合在一起形成4、5、6或7元环杂烷基，所述环杂烷基可任选包括1至4个相同或不同的选自O、N和S的其它杂原子。作为具体的实例，-NRcRc旨在包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。作为另一具体的实例，取代的烷基旨在包括-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-环杂烷基、-亚烷基-C(O)ORb、-亚烷基-C(O)NRbRb和-CH2-CH2-C(O)-CH3。所述一个或多个取代基与它们所键合的原子合在一起可形成环状的环，包括环烷基和环杂烷基。
类似地，适用于在指定的基团或基中取代饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc的定义同前。
适用于在杂烷基和环杂烷基中取代氮原子的取代基包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc的定义同前。
上面所列中适用于取代其它指定的基团或原子的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的。
术语“取代的”具体地设想并允许进行一种或多种本领域中常见的取代。然而，本领域技术人员通常理解的是，应当选择这样的取代基，以便不会不利地影响化合物的有用特性或不利地干扰其功能。合适的取代基可以包括例如卤素基团、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氧代基团、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳基烷基或杂芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基、氰基、C1-C6烷硫基、芳硫基、硝基、酮基、酰基、硼酸酯或硼羰基、磷酸酯或膦酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基以及它们的组合。在取代的组合情况下，如“取代的芳基烷基”，芳基或烷基可以被一个或多个取代基取代，或者芳基和烷基可以被一个或多个取代基取代。此外，在一些情况下，合适的取代基可组合以形成一个或多个本领域技术人员已知的环。
术语“任选取代的”表示存在或者不存在取代基。例如，任选取代的烷基包括未取代的烷基和取代的烷基。用于取代指定基团的取代基通常可被一个或多个选自上文指定的各种基团的相同或不同的基团进一步取代。
“载体”是指由其施用化合物的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。
如本文所用，“个人产品”是指由人或动物使用或对人或动物有用的任何产品，任选在其预期使用期间与人或动物接触，例如，在其预期使用期间与人或动物有表面接触，如皮肤或粘膜接触。
如本文所用，“可摄入的组合物”包括可单独或与别的物质一起经口摄取的任何物质，无论是否预期用于食用。可摄入的组合物包括“食物或饮料产品”和“非食用产品”两者。所谓“食物或饮料产品”是指预期由人或动物食用的任何可食用产品，包括固体、半固体或液体(例如，饮料)。术语“非食用产品”或“非食品组合物”包括可出于非食用目的而由人或动物摄取或作为食物或饮料的任何产品或组合物。例如，非食用产品或非食品组合物包括补充剂、保健品、功能性食品(例如，除提供营养的基本营养功能外声称具有促进健康和/或预防疾病功能的任何新鲜或加工的食物)、药品和非处方药物、诸如牙膏和漱口水的口腔护理产品、诸如增甜唇膏的化妆品以及可能含有或不含任何甜味剂的其它个人护理产品。
“摄入上可接受的载体或赋形剂”是用于制备本发明化合物的所需分散剂型的介质和/或组合物，制备所需分散剂型是为了以分散/稀释形式施用本发明化合物，以便使本发明化合物的生物有效性最大化。取决于产品的预期用途，介质和/或组合物可以为任何形式，例如固体、半固体、液体、糊剂、凝胶、洗剂、霜剂、泡沫物质、悬浮液、溶液或它们的任意组合(如具有固体内容物的液体)。摄入上可接受的载体包括许多常见的食物成分，如中性、酸性或碱性pH值的水、果汁或蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、葡萄酒、诸如牛奶或炼乳的天然水/脂肪乳、食用油和起酥油、脂肪酸及其烷基酯、丙二醇的低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯以及这种疏水性物质在水性介质中的分散体或乳液、诸如氯化钠的盐、小麦粉、诸如乙醇的溶剂、诸如植物粉或面粉的固体食用稀释剂或其它液体媒介物；分散或悬浮助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘结剂；润滑剂等。
“风味”在本文中是指受试者感知的味道，其包括甜、酸、咸、苦和鲜味(也称香味)。受试者可以是人或动物。
“调味剂”在本文中是指在动物或人中诱导风味或味道的化合物或其摄入上可接受的盐或溶剂化物。调味剂可以是天然的、半合成的或合成的。
“调节剂”在本文中是指能调节TRPM8的活性的化合物。这种调节包括激活TRPM8、阻断TRPM8或增强/减少TRPM8的激活。也就是说，调节剂包括激动剂、拮抗剂、增强剂等。
术语“化学感官”或“化学感官感觉”在本文中是指身体表面(例如皮肤和/或粘膜表面)的感受，这种感受是在当身体表面暴露于热或冷时或者当化学化合物激活与介导疼痛、触觉和热/冷知觉的感官相关联的受体时产生的。特别是，这些化学诱导的反应不适合传统意义上的味觉和嗅觉分类。化学感官感觉的实例包括源自红辣椒的烧灼般的刺激、漱口水和外用止痛膏中的薄荷醇的清凉、鼻和口中的碳酸化的刺痛或麻刺感以及洋葱的催泪。也就是说，化学感官感觉可由感觉神经纤维上的离子通道(例如TRPM8)的直接化学激活产生。因为化学应答神经纤维存在于所有类型的皮肤中，所以化学感官感觉可由身体表面的任何地方以及由鼻、口、眼睛等中的粘膜表面引起。
“化学感官感觉调节剂”或“化学感官感觉调节试剂”在本文中是指在动物或人中调节(包括加强或增强、诱导或阻断)化学感官感觉的化合物或其盐或溶剂化物。
“化学感官感觉调节量”在本文中是指足以改变(诱导、增加或减少、)个人产品中的化学感官感觉、足以被动物或人受试者感知的本发明的化合物的量。在本发明的许多实施方案中，需要存在至少约0.001ppm的本化合物，以便使大多数动物或人受试者感知包含本化合物的个人产品中的化学感官感觉的调节。为了经济地提供理想的化学感官感觉调节程度，通常可采用的宽范围浓度可以从约0.001ppm至1000ppm或约0.01ppm至约500ppm或约0.05ppm至约300ppm或约0.1ppm至约200ppm或约0.5ppm至约150ppm或约1ppm至约100ppm。
“化学感官感觉诱导量”或“化学感官感觉增加量”在本文中是指足以诱导或增加由动物或人感知的化学感官感觉的化合物的量。化学感官感觉诱导/增加量的宽范围可以从约0.001ppm至100ppm，或者窄范围从约0.1ppm至约10ppm。化学感官感觉诱导/增加量的可供选择的范围可以从约0.01ppm至约30ppm、约O.05ppm至约15ppm、约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。
化合物的实施方案
在一个实施方案中，本发明提供具有结构式(I)的化合物：
或其盐或溶剂化物；
其中
Ar是任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；
X1-X2是O-CR2aR2b、CHR3-CHR4、CR5＝CR6或环烷基；或者Ar-X1-X2-是双环杂芳基；
R2a、R2b、R3、R4、R5和R6独立地为氢或低级烷基；
hAr含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的五元杂芳基；且
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在式(I)的一个实施方案中，Ar是任选取代的芳基，且所述任选取代的芳基是任选取代的苯基。
在式(I)的一个实施方案中，Ar是任选取代的杂芳基，其中所述杂芳基是含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基。在某些实施方案中，任选取代的杂芳基是选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基的任选取代的基团。
在式(I)的一个实施方案中，如上文提到的任选的取代基是选自以下的基团中的一种或多种：烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、羟基、氨基、N-烷基氨基、N-二烷基氨基、卤代、硝基、氰基、酰基、羧基、羧基酯或酰胺；或者两个取代基与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的碳环基或杂环基。
在式(I)的一个实施方案中，R2b、R3、R4、R5和R6均为氢。
在式(I)的一个实施方案中，hAr选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基和异噻唑基，它们每个是任选取代的。
在式(I)的一个实施方案中，R1是任选取代的烷基，其中所述烷基是直链的、支链的、环状的或它们的组合。
在式(I)的一个实施方案中，R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。芳基和杂芳基的实例包括但不限于苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基，它们每个是任选取代的。
在式(I)的一个实施方案中，X1-X2是O-CH2、O-CH(CH3)或O-CH(CH2CH3)。
在式(I)的一个实施方案中，X1-X2是CH2-CH2或CH＝CH。
在式(I)的一个实施方案中，X1-X2是环丙基、环丁基或环戊基。
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物可由结构式(II)表示：
其中
Ar是任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；
Y是氧或硫；
Z是氮或CR；
R是氢或低级烷基；
X1-X2是O-CR2aR2b、CHR3-CHR4、CR5＝CR6或环烷基；
R2a、R2b、R3、R4、R5和R6独立地为氢或低级烷基；
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
n是0、1、2或3；且
每个R2独立地为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、烷氧基、羟基、氨基、N-烷基氨基、N-二烷基氨基、卤代、硝基、氰基、酰基、羧基、羧基酯或酰胺。
在式(II)的一个实施方案中，所述化合物可由结构式(III)表示：
其中
Ar是任选取代的芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；
X1-X2是O-CR2aR2b、CHR3-CHR4、CR5＝CR6或环烷基；
R2a、R2b、R3、R4、R5和R6独立地为氢或低级烷基；
Z1和Z2独立地为氮或CH，条件是Z1和Z2不同时为氮；且
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在式(III)的一个实施方案中，Ar是任选取代的芳基；且X1-X2是O-CR2aR2b、CH2-CH2或CH＝CH；R2a和R2b独立地为氢或低级烷基；R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在式(III)的一个实施方案中，Ar是任选取代的苯基。
在式(III)的一个实施方案中，Ar是任选取代的杂芳基；且X1-X2是O-CR2aR2b、CH2-CH2或CH＝CH；R2a和R2b独立地为氢或低级烷基；R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在式(III)的一个实施方案中，R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在式(III)的一个实施方案中，R2a和R2b是氢。在式(III)的一个实施方案中，R2a是氢，且R2b是低级烷基。
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物可由结构式(IV)表示：
其中
X是双环杂芳基；
hAr是含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的五元杂芳基；且
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
在式(I)的一个实施方案中，hAr是噻吩基或呋喃基。
在式(I)的一个实施方案中，X是任选取代的苯并呋喃基。
在式(I)的一个实施方案中，R1是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在本发明的一些具体的实施方案中，本化合物选自下表A和表B的化合物：
表A.
表B.
本化合物效用的实施方案
本发明的化合物或其盐或溶剂化物可在个人产品中用作TRPM8受体的调节剂，例如激动剂，用于调节(例如，诱导)化学感官感觉，特别是冷或凉的感觉。
本化合物对调味品和香水产业具有重要性，因为它们能增加或诱导/产生清凉或冷的感觉，这往往伴有新鲜和清洁感。
作为TRPM8受体的调节剂，本化合物还具有对昆虫的驱避效果，在抗肿瘤治疗中具有治疗效果(例如，影响前列腺肿瘤)，在炎性疼痛/痛觉过敏的治疗中具有活性，并且在膀胱综合症或膀胱过度活动症的治疗中具有疗效(作为TRPM8拮抗剂)。
可以提供作为组合物的个人产品，所述组合物包含一种或多种本化合物和任选至少一种载体。组合物可以为任何物理形式的，如固体、半固体、膏剂、溶液、悬浮液、洗剂、霜剂、泡沫、凝胶、糊剂、乳液或它们的组合。组合物的实例包括但不限于药物组合物、可摄入的组合物、化学感官浓缩物、个人护理组合物以及它们的组合。在本发明的一个实施方案中，组合物包含化学感官感觉调节量的本化合物。在本发明的另一实施方案中，组合物包含化学感官感觉诱导量的本化合物。在某些实施方案中，化学感官感觉是冷或清凉感觉。在组合物的一个实施方案中，本化合物的浓度范围在约0.0001ppm至100,000ppm。在组合物的另一实施方案中，本化合物的浓度范围在约0.001ppm至10,000ppm。在组合物的另一实施方案中，本化合物的浓度范围在约0.01ppm至1,000ppm。在组合物的另一实施方案中，本化合物的浓度范围在约0.1ppm至500ppm。在组合物的另一实施方案中，本化合物的浓度范围在约1ppm至500ppm。在组合物的另一实施方案中，本化合物的浓度范围在约10ppm至500ppm。在组合物的另一实施方案中，本化合物的浓度范围在约1ppm至400ppm。
本可摄入的组合物通常包含一种或多种本发明的化合物和至少一种摄入上可接受的载体。可摄入的组合物包括“食物或饮料产品”和“非食用产品”两者。所谓“食物或饮料产品”是指预期用于人或动物食用的任何可食用产品，包括固体、半固体或液体(例如，饮料)。术语“非食用产品”或“非食品组合物”包括保健组合物、膳食补充剂、营养组合物和功能性食品(例如，除提供营养的基本营养功能外声称具有促进健康和/或预防疾病功能的任何新鲜或加工的食物)。
在一个实施方案中，将本化合物加到食物或饮料产品或制品中。食物和饮料产品或制品的实例包括但不限于可食用产品的糖衣、糖霜或糖浆或包括在以下类别中的任何实物：汤类、脱水加工食物类、饮料类、即食品类、罐装或腌制食物类、冰冻加工食物类、冷冻加工食物类、小吃类、焙烤食品类、糖果类、乳制品类、冰淇淋类、代餐类、面食和面条类以及沙司、调味品、佐料类、婴儿食品类和/或酱类。
一般来说，汤类是指罐装/腌制、脱水、速溶、冷冻、UHT和冰冻汤。为此定义的目的，汤表示由肉、禽、鱼、蔬菜、谷物、水果及其它配料制成的食物，其煮成液体形式，所述液体可包括这些配料中的肉眼可见的一些或全部。其可以是清的(如肉汤)或浓的(如杂烩)、调匀的、泥状的或含厚块的、即食的、半浓缩的或浓缩的，并且可上热的或冷的，作为第一道菜或作为一餐的主菜或作为餐间零食(像饮料一样啜吸)。汤可用作准备其它膳食成分的配料，可为肉汤(清炖肉汤)到沙司(奶油或奶酪汤)不等。
“脱水和烹饪食物类”通常表示：(i)烹饪辅助产品，如：粉、颗粒、面团、浓液体产品，包括浓肉羹、肉羹和压制的丁、片或粉或粒形式的肉羹类产品，它们以成品单独出售或者作为产品、沙司和食谱混合物内的配料出售(与技术无关)；(ii)膳食解决方案产品(mealsolutions product)，如：脱水和冻干汤，包括脱水汤粉、脱水速食汤、脱水即煮汤、现成菜肴的脱水或环境制品、膳食和单上的主菜，包括面食、土豆和米饭；和(iii)膳食点缀产品，如：佐料、腌泡汁、色拉调味品、色拉顶料、浸泡物、面包屑、面糊混合物、耐储存的酱、烧烤酱、液体食谱混合物、浓缩物、沙司或沙司混合物，包括作为成品或作为产品内的配料出售的用于色拉的食谱混合物，无论是脱水的、液体的还是冰冻的。
饮料类通常表示饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于碳酸和非碳酸饮料、酒精和非酒精饮料、即饮饮料、用于制备饮料的液体浓缩物制品(如苏打水)和干粉状饮料前体混合物。饮料类还包括酒精饮品、软饮品、运动饮品、等渗饮料和热饮品。酒精饮品包括但不限于啤酒、啤酒、苹果酒/梨酒、FAB、葡萄酒和烈酒。软饮品包括但不限于碳酸饮品，如可乐和非可乐碳酸饮品；果汁，如汁液、蜜汁饮、汁液饮品和果味饮品；瓶装水，其包括苏打水、泉水和纯净/矿泉水；功能饮品，其可以是碳酸饮品或蒸馏饮品，并且包括运动饮品、能量饮品或甘香饮品；浓缩物，如即饮量具中的液体和粉末浓缩物。饮品(热或冷的)包括但不限于咖啡或冰咖啡，如新鲜的、速溶的和混合的咖啡；茶或冰茶，如黑茶、绿茶、白茶、乌龙茶和调味茶；及其它饮品，包括与牛奶或水混合的香料、麦芽或植物类粉、粒、块或片。
小吃类通常是指可以为轻便非正餐的任何食物，包括但不限于甜味和咸味点心及点心棒。小吃的实例包括但不限于水果点心、炸土豆条/炸土豆片、膨化点心、玉米饼/玉米片、爆米花、椒盐卷饼、坚果及其它甜味和咸味点心。点心棒的实例包括但不限于格兰诺拉燕麦片(granola)/加干果麦片棒(muesli bar)、早餐棒、能量棒、水果棒及其它点心棒。
焙烤食品类通常是指任何可食用的产品，其制备过程涉及暴露于热或过度的日光。焙烤食品的实例包括但不限于面包、小圆面包、饼干、松饼、谷类食物、烤酥饼、酥饼、华夫饼干、玉米粉圆饼、饼干、陷饼、百吉饼、水果烘饼、乳蛋饼、蛋糕、任何烘焙食品以及它们的任意组合。
冰淇淋类通常是指含有奶油和糖及调味品的冰冻甜点。冰淇淋的实例包括但不限于：速食冰淇淋；带回家的冰淇淋；冰冻酸奶和手工冰淇淋；大豆、燕麦、菜豆(例如，红豆和绿豆)和稻米类冰淇淋。
糖果类通常是指尝起来有甜味的食用产品。糖果的实例包括但不限于甜食、明胶、巧克力糖果、糖果、香口胶等以及任意组合产品。
代餐类通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，特别是针对有健康或健身问题的人。代餐的实例包括但不限于瘦身产品和疗养产品。
即食品类通常是指可以不用进行大量准备或加工而作为膳食的任何食物。即食品包括已经由生产商加入了食谱“技术”而导致具有高度方便性、完成性和便利性的产品。即食品的实例包括但不限于罐装/腌制、冰冻、脱水、冷冻的即食品；正餐混合物；冰冻比萨；冷冻比萨；和调配色拉。
面食和面条类包括任何面食和/或面条，包括但不限于罐装、脱水和冷冻/鲜面食；以及简易、速溶、冷冻、冰冻和点心面条。
罐装/腌制食物类包括但不限于罐装/腌制肉和肉制品、鱼/海鲜、蔬菜、番茄、豆类、水果、即食品、汤、面食及其它罐装/腌制食物。
冰冻加工食物类包括但不限于冰冻加工红肉、加工禽肉、加工鱼/海鲜、加工蔬菜、肉替代品、加工土豆、烘焙食品、甜点、即食品、比萨、汤、面条及其它冰冻食物。
脱水加工食物类包括但不限于米饭、甜点混合物、脱水即食品、脱水汤、速溶汤、脱水面食、简易面条和方便面。
冷冻加工食物类包括但不限于冷冻加工肉类、加工鱼/海鲜产品、午餐包、鲜切水果、即食品、比萨、调配色拉、汤、鲜面食和面条。
沙司、调味品和佐料类包括但不限于番茄酱和番茄糊、肉丁/汤块、香草和香料、谷氨酸单钠(MSG)、佐餐酱油、大豆类酱油、面食酱油、湿/烹调酱油、干酱汁/粉混合物、番茄酱、蛋黄酱、芥末、色拉调味品、香醋、浸泡物、腌制品及其它沙司、调味品和佐料。
婴儿食品类包括但不限于牛奶或大豆类配制品；和调配的、脱水的及其它婴儿食品。
酱类包括但不限于果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力酱、坚果类酱和酵母类酱。
乳制品类通常是指由哺乳动物的奶生产的食用产品。乳制品的实例包括但不限于饮用奶制品、奶酪、酸奶和酸牛奶饮品及其它乳制品。
以下提供食品组合物的其它实例，特别是食物和饮料产品或制品。示例的食品组合物包括一种或多种糖果、巧克力糖果、片剂、countline、袋装selfline/softline、盒装什锦糖、标准盒装什锦糖、扭缠迷你糖(twist wrapped miniatures)、季节巧克力、带玩具巧克力、阿根延玉米淀粉曲奇(alfajore)、其它巧克力糖果、薄荷糖、标准薄荷糖、能量薄荷糖、硬糖、软果糖、香口胶、果冻和口嚼糖、太妃糖、焦糖和牛轧糖、药用糖果、棒棒糖、甘草、其它糖果、香口胶、口香糖、糖化香口胶、无糖香口胶、功能香口胶、泡泡糖、面包、包装/工业面包、散装/手工面包、酥饼、蛋糕、包装/工业蛋糕、散装/手工蛋糕、饼干、涂巧克力饼干、夹心饼干、填充饼干、咸味饼干和薄脆饼干、面包替代品、早餐麦片、即食麦片、家庭早餐麦片、薄脆片、加干果麦片、其它麦片、儿童早餐麦片、热麦片、冰淇淋、速食冰淇淋、单份乳制冰淇淋、单份水制冰淇淋、多包乳制冰淇淋、多包水制冰淇淋、带回家的冰淇淋、带回家的乳制冰淇淋、冰淇淋甜点、散装冰淇淋、带回家的水制冰淇淋、冰冻酸奶、手工冰淇淋、乳制品、牛奶、鲜/巴氏灭菌牛奶、全脂鲜/巴氏灭菌牛奶、半脱脂鲜/巴氏灭菌牛奶、长保质期/uht牛奶、全脂长保质期/uht牛奶、半脱脂长保质期/uht牛奶、不含脂肪的长保质期/uht牛奶、羊奶、冷凝/蒸发牛奶、纯冷凝/蒸发牛奶、调味的、功能的及其它的浓缩牛奶、调味的牛奶饮品、仅含奶的调味牛奶饮品、含果汁的调味牛奶饮品、豆奶、酸牛奶饮品、发酵乳饮品、咖啡伴侣(coffee whitener)、奶粉、调味奶粉饮品、奶油、奶酪、加工奶酪、可涂抹的加工奶酪、不可涂抹的加工奶酪、未加工的奶酪、可涂抹的未加工奶酪、硬奶酪、包装硬奶酪、散装硬奶酪、酸奶、纯/天然酸奶、调味酸奶、果香酸奶、益生菌酸奶、饮用酸奶、常饮酸奶、益生菌饮用酸奶、冷冻和保质甜点、乳类甜点、大豆类甜点、冷冻小吃、鲜乳酪(fromage frais)和夸克奶酪(quark)、纯鲜乳酪和夸克奶酪、调味鲜乳酪和夸克奶酪、咸鲜乳酪和夸克奶酪、甜味和咸味点心、水果点心、炸土豆条/炸土豆片、膨化点心、玉米饼/玉米片、爆米花、椒盐卷饼、坚果、其它甜味和咸味点心、点心棒、格兰诺拉燕麦棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其它点心棒、膳食替代产品、瘦身产品、疗养饮品、即食品、罐装即食品、冰冻即食品、脱水即食品、冷冻即食品、正餐混合物、冰冻萨饼、冷冻比萨、汤、罐装汤、脱水汤、速溶汤、冷冻汤、热汤、冰冻汤、面食、罐装面食、脱水面食、冷冻/鲜面食、面条、简易面条、方便面、杯/碗方便面、袋装方便面、冷冻面条、点心面条、罐装食物、罐装肉和肉制品、罐装鱼/海鲜、罐装蔬菜、罐装番茄、罐装豆、罐装水果、罐装即食品、罐装汤、罐装面食、其它罐装食物、冰冻食物、冰冻加工红肉、冰冻加工禽肉、冰冻加工鱼/海鲜、冰冻加工蔬菜、冰冻肉替代品、冰冻土豆、烘烤土豆片、其它烘烤土豆产品、非烤箱冰冻土豆、冰冻烘焙食品、冰冻甜点、冰冻即食品、冰冻比萨、冰冻汤、冰冻面条、其它冰冻食物、脱水食物、甜点混合物、脱水即食品、脱水汤、速溶汤、脱水面食、简易面条、方便面、杯/碗方便面、袋装方便面、冷冻食物、冷冻加工肉、冷冻鱼/海鲜产品、冷冻加工鱼、冷冻涂鱼(chilled coated fish)、冷冻熏鱼、冷冻午餐包、冷冻即食品、冷冻比萨、冷冻汤、冷冻/鲜面食、冷冻面条、油脂、橄榄油、蔬菜和种子油、烹调油脂、黄油、人造黄油、涂抹油脂、功能涂抹油脂、沙司、调味品和佐料、番茄酱和番茄糊、肉丁/汤块、汤块、肉汁颗粒、液体高汤(stocks and fonds)、香草和香料、发酵沙司、大豆类沙司、面食沙司、湿沙司、干沙司/粉混合物、番茄酱、蛋黄酱、普通蛋黄酱、芥末、色拉调味品、普通色拉调味品、低脂色拉调味品、香醋、浸泡物、腌制品、其它沙司、调味品和佐料、婴儿食品、配方奶粉、标准配方奶粉、后续配方奶粉、幼儿配方奶粉、低过敏性配方奶粉、调配婴儿食品、脱水婴儿食品、其它婴儿食品、酱、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力酱、坚果类酱和酵母类酱。示例的食品组合物还包括糖果、烘焙食品、冰淇淋、乳制品、甜味和咸味点心、点心棒、膳食替代产品、即食品、汤、面食、面条、罐装食物、冰冻食物、脱水食物、冷冻食物、油脂、婴儿食品或酱或它们的混合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体。药物组合物包括处方药和非处方药两者。本化合物可以是或者可以不是药物组合物中的治疗活性成分。可由按本领域技术人员已知的任何施用方式使用药物组合物，特别是通过局部施用，如对皮肤表面施加止痛膏。一般来说，非处方(OTC)产品和口腔卫生产品通常是指供家庭和/或个人使用的产品，其可以不经处方和/或不用经专业医疗人员批准出售。OTC产品的实例包括但不限于维生素和膳食补充剂；外用止痛药和/或麻醉剂；咳嗽、感冒和过敏药品；抗组胺剂和/或过敏药品；以及它们的组合。维生素和膳食补充剂包括但不限于维生素、膳食补充剂、滋补品/瓶装营养饮品、儿童专用维生素、膳食补充剂、任何其它的营养产品或与营养有关或提供营养的产品以及它们的组合。外用止痛药和/或麻醉剂包括用于缓解浅表或深层次的各种疼痛(例如肌肉痛)的任何外用药膏/软膏/凝胶；牙胶；含止痛成分的贴剂；以及它们的组合。咳嗽、感冒和过敏药品包括但不限于减充血剂、镇咳药品、咽部制剂、药用糖果、抗组胺剂和儿童专用咳嗽、感冒和过敏药品；以及组合产品。抗组胺剂和/或过敏药品包括但不限于针对花粉热、过敏性鼻炎、昆虫叮咬的任何全身治疗剂。口腔卫生产品的实例包括但不限于口腔清洁条、牙膏、牙刷、漱口水/牙科漱剂、假牙护理剂、口腔清新剂、口腔保湿剂、家用牙齿增白剂和牙线。
如本文所用，“个人护理组合物”是指要直接施用于皮肤、粘膜或身体的其它表面区域的组合物。个人护理组合物的实例包括但不限于口腔护理组合物，如牙膏、口香糖、呼吸清新剂、洁齿剂和漱口水；护肤或护发组合物，如防晒霜、防晒乳液、剃须膏、膏剂、洗发水、护发素、洁面乳、肥皂、沐浴油或沐浴泡沫、止汗药和除臭剂；化妆品组合物，如润肤霜、唇膏、粉底等；驱虫剂组合物；或杀虫剂组合物。
在本发明的一个实施方案中，以化学感官浓缩物制剂的形式提供本化合物，例如，其适合随后处理以产生即用(即，即时可用)的产品。所谓“化学感官浓缩物制剂”是指应该用一种或多种稀释介质重新配制以成为即用组合物的制剂。术语“即用组合物”在本文中可与“可摄入的组合物”互换使用，后者表示可单独或与别的物质一起经口摄取的任何物质，无论是否预期用于食用。在一个实施方案中，即用组合物包括可由人或动物直接食用的组合物。通常是通过与一种或多种稀释介质混合或者由一种或多种稀释介质稀释来使用化学感官浓缩物制剂，所述一种或多种稀释介质例如为任何可食用或可摄取的成分或产品，以赋予或调节对稀释介质的化学感官感觉。这种使用过程经常被称为重新配制。可以在家庭环境或工业环境中进行重新配制。例如，消费者可以在厨房中用水或其它水性介质对冰冻果汁浓缩物进行重新配制以获得即用果汁饮料。在另一实例中，制造商可以大的工业规模用水或其它水性介质对漱口水浓缩物进行重新配制以生产即用漱口水。由于化学感官浓缩物制剂具有本化合物和任选浓度高于即用组合物的调味剂和/或风味调节剂，因此，化学感官浓缩物制剂通常不适合不经重新配制而直接消耗。使用和生产化学感官浓缩物制剂有许多益处。例如，一种对于运输的益处就是重量和体积的减少，因为可以在使用时通过添加合适的溶剂、固体或液体来对化学感官浓缩物制剂进行重新配制。
在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂包含i)作为化学感官感觉调节成分的本发明的化合物；ii)载体；和iii)任选至少一种佐剂。术语“作为化学感官感觉调节成分”表示本发明的化合物在制剂中充当化学感官感觉的调节剂(如，冷或清凉感觉调节剂)。术语“载体”表示通常无活性的辅助物质，如溶剂、粘结剂或其它惰性介质，其与本化合物和一种或多种任选的佐剂组合使用以形成制剂。例如，水或淀粉可以是用于调味品浓缩物制剂的载体。在一些实施方案中，载体与用于重新配制化学感官浓缩物制剂的稀释介质相同；而在其它实施方案中，载体与稀释介质不同。本文所用的术语“载体”包括但不限于摄入上可接受的载体。
术语“佐剂”表示补充、稳定、维持或增强活性成分(如本发明的化合物)的预期功能或有效性的添加剂。在一个实施方案中，至少一种佐剂包含一种或多种调味剂。调味剂可具有本领域技术人员或消费者已知的任何风味，如巧克力、咖啡、茶、摩卡、法国香草、花生酱、混合茶(chai)的风味或它们的组合。在另一实施方案中，至少一种佐剂包含一种或多种甜味剂。在另一实施方案中，至少一种佐剂包含一种或多种选自乳化剂、稳定剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物、盐以及它们的组合的成分。乳化剂、稳定剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物以及盐的实例描述在U.S.6,468,576中，据此为所有的目的将该专利的内容以引用的方式整体并入。
在一个实施方案中，本化学感官浓缩物制剂的形式可选自以下：液体(包括溶液和悬浮液)、固体、泡沫状材料、糊剂、凝胶、膏以及它们的组合，如具有一定量固体内容物的液体。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂的形式为液体，包括水基和非水基液体。本化学感官浓缩物制剂可以是碳酸或非碳酸制剂。
化学感官浓缩物制剂可进一步包含冰点降低剂、成核剂或这两者作为所述至少一种佐剂。冰点降低剂是这样的摄入上可接受的化合物或试剂，其可降低添加了所述化合物或试剂的液体或溶剂的冰点。也就是说，含有冰点降低剂的液体或溶液具有比不含冰点降低剂的液体或溶剂低的冰点。除了降低冰点的开始之外，冰点降低剂还可降低调味浓缩物制剂的水活度。冰点降低剂的实例包括但不限于碳水化合物、油、乙醇、多元醇(例如甘油)以及它们的组合。成核剂表示能够促进成核的摄入上可接受的化合物或试剂。成核剂在调味浓缩物制剂中的存在可改善冰冻脂膏的口感，并有助于通过增加期望的冰结晶中心数目而保持脂膏在冰点温度下的物理性质和性能。成核剂的实例包括但不限于硅酸钙、碳酸钙、二氧化钛以及它们的组合。
在一个实施方案中，为延长保质期，将化学感官浓缩物制剂配制成具有低的水活度。水活度是制剂中的水的蒸汽压与相同温度下纯水的蒸汽压之比。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂的水活度小于约0.85。在另一实施方案中，化学感官浓缩物制剂的水活度小于约0.80。在另一实施方案中，化学感官浓缩物制剂的水活度小于约0.75。
在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少2倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少5倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少10倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少15倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少20倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少30倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少40倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少50倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的至少60倍。在一个实施方案中，化学感官浓缩物制剂具有的本化合物的浓度为所述化合物在即用组合物中的浓度的高达100倍。
可以提供作为纺织产品的个人产品。纺织产品的实例包括但不限于衬衫、裤子、袜子、毛巾等。可以按本领域技术人员已知的任意合适的方法将本化合物施加于纺织产品。例如，可以通过旋涂、压印、以微胶囊化的形式、直接掺入到纺织材料当中(例如，挤出)、共价偶联合适的调节剂的衍生物(通过合适的间隔/连接基团，分子借助于此可逆或不可逆地与包装材料键合)使本化合物与纺织品结合。
可以提供作为包装材料的个人产品。包装材料的实例包括纸张和塑料包装材料，其可为各种加工形式，包括纤维、织物和成型品。可以按本领域技术人员已知的任意合适的方法将本化合物施加于包装材料。例如，可以通过旋涂、压印、以微胶囊化的形式、直接掺入到包装材料当中(例如，挤出)、共价偶联合适的调节剂的衍生物(通过合适的间隔/连接基团，分子借助于此可逆或不可逆地与包装材料键合)使本化合物与包装材料结合。
本发明的化合物可用于调节瞬时受体电位通道M型部件8(TRPM8)，方式是使所述受体与本发明的化合物接触。这种调节过程可以在体外或体内进行。在一个实施方案中，所述化合物为TRPM8受体激动剂。
也可以将本发明的化合物配制成上述组合物的前体。所谓“前体”是指由其形成别的组合物(如上述的那些)的物质或组合物。例如，可以将本化合物提供为浓制剂或组合物，其可以被进一步混合或稀释以形成适合食用或个人使用的另一组合物。
本化合物可用于调节组合物的化学感官感觉，方式是使本化合物与所述组合物接触以形成味道改变的组合物。在一个实施方案中，本化合物可对组合物传递或赋予清凉的味道。
在一个实施方案中，本发明提供调节组合物的冷或清凉感觉的方法，包括使所述组合物与本发明的化合物或其盐或溶剂化物组合以形成改性的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供通过使人或动物与本发明的化合物接触而在人或动物中诱导冷或清凉感觉的方法。
生物测定
在与测试本化合物的清凉味道或感觉特性相关联的生物测定中使用稳定表达hTRPM8的哺乳动物细胞系衍生物(Servant et al.US 2007/0259354 A1及其中引用的参考文献)。测试的典型化合物浓度为100μM、50μM、10μM、1μM和0.5μM。本化合物已显示出作为hTRPM8的激动剂的强活性。化合物的测定结果示于下表1。具体而言，列于表1中的实施例，即化合物A1至化合物U10，为具体的化合物，即如上所述的实施例。
表1.
感官研究
下面描述两项典型的感官研究，接着列出选定的本发明化合物的感官结果的总结表(表6)。
实施例26(15μM)的清凉线标度测试：
制剂：
所有样品用低钠缓冲液(LSB)pH～7.1制备，并且含有0.1％乙醇。
一般方案：
按15点线标度评定化合物，其中将45μM WS-3(N-乙基-对烷-3-甲酰胺)定为清凉强度中的5。在大多数情况下，对我们的化合物进行测试以确定清凉强度相当于45μM WS-3的浓度。在每一测试中，对评定组成员提供0μM对照样品、45μM WS-3对照样品和实验化合物样品，并要求评定每个样品的清凉强度。还要求评定组成员评定苦味。在下表中，除另指出外，没有检测到显著的苦味。此外，在下表中，n表示对给定的实验完成的测试数目(#评定组成员×#重复)。
结论：
评定组成员发现，15μM化合物Z1的清凉度显著高于0μM WS-3(p＜0.05)，并且清凉度与45μM WS-3没有显著不同(p＞0.05)。任何样品中都没有显著的苦变味(p＞0.05)。对测试样品杯中的15μM化合物Z1的分析为预期值的70％，而瓶溶液的分析在预期范围内。
表2.平均清凉度，n＝30(15位评定组成员×2次重复)。Tukey值＝1.103(α＝0.05)。
处理 平均 SD St Er Tukey(5％)
0μM WS-3 2.1 2.2 0.4 a
15μM化合物Z1 3.4 2.1 0.4 b
45μM WS-3 3.8 1.9 0.3 b
表3.平均苦味，n＝30(15位评定组成员×2次重复)。Tukey值＝0.442(α＝0.05)。
处理 平均 SD St Er Tukey(5％)
0μM WS-3 0.1 0.3 0.0 a
15μM化合物Z1 0.3 0.6 0.1 a
45μM WS-3 0.3 1.0 0.2 a
化合物F1(3μM，在LSB中)的清凉线标度测试：
制剂：
所有样品用低钠缓冲液(LSB)pH～7.1制备，并且含有0.1％乙醇。
结论：
评定组成员发现，3μM化合物F1的清凉度显著高于0μM WS-3(p＜0.05)，并且清凉度与45μM WS-3没有显著不同(p＞0.05)。
任何样品中都没有显著的苦变味(p＞0.05)。
表4.平均清凉度，n＝28(14位评定组成员×2次重复)。Tukey值＝1.359(α＝0.05)。
处理 平均 SD St Er Tukey(5％)
0μM WS-3 1.9 2.8 0.5 a
3μM化合物F1 5.1 1.4 0.3 b
45μM WS-3 5.2 2.1 0.4 b
表5.平均苦味，n＝28(14位评定组成员×2次重复)。Tukey值＝0.517(α＝0.05)，0.449(α＝0.10)。
处理 平均 SD St Er Tukey(5％)
45μM WS-3 0.3 0.8 0.1 a
3μM化合物F1 0.4 0.6 0.1 a
0μM WS-3 0.5 1.1 0.2 a
表6.本发明的化合物的选定感官结果。
各种化合物的生物测试结果也表明，其中hAr是五元杂芳基的本化合物比其中hAr是非五元的芳基或杂芳基的那些化合物的效力要意外地高出很多。例示的数据列于下表7和8。
表7.
*10％，在100μM下。
**22％，在25μM下。
表8.
*根据WO2011/061330 A2 E表C 3-14。
制备和实施例
标准程序和化学转化及相关方法是本领域技术人员熟知的，并且这类方法和程序例如已经描述在诸如以下的标准参考文献中：Fiesers′Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，New York，NY，2002；Organic Reactions，vols.1-83，John Wiley and Sons，New York，NY，2006；March J.and Smith M.，Advanced OrganicChemistry，6th ed.，John Wiley and Sons，New York，NY；和Larock R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，Wiley-VCH Publishers，New York，1999。本文引用的所有教科书及参考文献均以引用的方式整体并入。
可以对带可被保护的官能团的化合物进行使用具有官能团的化合物的反应。“被保护的”化合物或衍生物表示化合物的衍生物，其中一个或多个反应活性部位或官能团被保护基封闭。被保护的衍生物适用于制备本发明的化合物或本身是有用的；被保护的衍生物可以是生物活性剂。列举合适保护基的综合教科书的实例可见于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons，Inc.1999。
在以下方案和程序中例示所给出的化合物的实施例合成。下文给出用于制备实施例化合物的一般合成方案及相关程序。
方案1
如果不能商购获得或有不同的描述，所有的仲胺均通过类似于实施例6a或21b的方式进行还原胺化制备，使用标准还原剂之一并采用本领域技术人员已知的一般条件，如：NaBH4、LiAlH4、Na(OAc)3BH(STAB)、Na(CN)BH3、2-甲基吡啶硼烷络合物、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)或其同等物和DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、Et2O(乙醚)、THF(四氢呋喃)、二噁烷、MeOH、EtOH、MeCN、AcOH，单独或其二元或三元组合。本领域技术人员根据上文所讨论的方法和原则，由以下描述可以很容易地得到本化合物的合成方法。在可商购获得的情况下，所筛选的化合物购自以下供应商之一：Enamine、Chemidiv、Princeton、Chembridge。
N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例6。
将2-(对甲苯氧基)乙酰氯(500mg，2.68mmol.2.0当量)加到吡啶(0.217mL，2.68mmol，2.0当量)在二氯甲烷中的溶液中。在室温下将N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺(240mg，1.34mmol，1.0当量)加到搅拌混合物中。在室温下搅拌反应过夜。用二氯甲烷稀释混合物，并用水和盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥。过滤盐并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并在乙醇中再稀释残余物。加氢氧化钠(颗粒，268mg，6.7mmol，5.0当量)。在室温下搅拌混合物。通过LC-MS完成后，除去挥发物，将残余物再溶于乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。通过柱色谱法(乙酸乙酯，在己烷中)纯化粗产物以得到126mg产物。以同样的规模重复所述程序，并在柱色谱法之后得到241mg。将两批合并，并通过HPLC(乙腈，在水中)再纯化。将收集到的级分合并，并通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物在乙醇(10mL，200标准强度(proof))中干燥三次，得到作为所需产物的白色固体288mg(0.8796mmol)。收率16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，4.59(br s，2H)，4.98(br s，2H)，6.23(brs，1H)，6.67(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(br m，2H)，7.04(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.78(br s，1H)，12.88(br s，1H)；M+H(328.1)。
N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺；实施例6a。
在甲醇中合并1H-吡唑-5-胺(2.0g，1.0当量，24.07mmol)和噻吩-2-甲醛(2.23mL，1.0当量，24.07mmol)，并在室温下与高氯酸镁(0.5当量，2.69g)一起搅拌过夜。之后通过旋转蒸发除去挥发物，在乙酸乙酯中再稀释残余物，并用水洗涤，随后用盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥。过滤盐并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干，接着进行高真空处理。将干燥的残余物再溶于无水二氯甲烷(30mL)，用氮气吹洗系统并密封。在冰浴中将溶液冷冻至0℃。将LiAlH4(在乙醚中1.0M，24.07mmol，24.07mL，1.0当量)缓慢加到溶液中，使溶液颜色从黄色变为橙色。在温度升高到室温时将混合物搅拌过夜。在0℃下用1.0N氢氧化钠水溶液猝灭反应。将大部分挥发物蒸发，并用乙酸乙酯萃取剩下的水层。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。通过柱色谱法(乙酸乙酯和己烷)纯化粗产物以得到1.97g黄色油状物，其为所需的中间体N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.55(s，2H)，6.95(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.20(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例21。
向圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(20mL)中的N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(0.92g，5mmol)，接着加在5mL二氯甲烷中的2-(对甲苯氧基)乙酰氯(0.93g，5mmol)和三乙胺(0.84mL，6mmol)。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷(×3)萃取，用1M NaOH、1M HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。将化合物在biotage(二氯甲烷∶乙酸乙酯0-20％梯度)上纯化；合并纯级分并浓缩。然后将最终的化合物从乙醇中浓缩3倍。得到纯度大于97％的化合物1.259g(4.35mmol，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.11(br s，3H)，2.24(s，3H)，3.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.71(br s，2H)，4.76(s，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(br s，1H)，7.04(br s，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(br s，1H)；M+H(290.1)。
2-(对甲苯氧基)乙酰氯；实施例21a
向4.00g酸(24.07mmol；1.0eqmol)在40.0mL二氯甲烷中的0℃搅拌悬浮液中加2.20mL草酰氯(25.27mmol；1.05eqmol)，然后加56uL二甲基甲酰胺(0.7221mmol；0.03eqmol)。移除冰浴并在室温下搅拌反应，直到气体析出停止(鼓泡检测器)。
然后将所有的挥发物真空蒸发。所得到的粗液含有一些非常细的沉淀，因此使未搀杂的液体流经硅藻土(Celite)垫，用己烷冲洗。再次地，然后将所有的挥发物真空蒸发以得到透明的液体，其经1H-NMR分析显示只有一种化合物。所得到的4.129g(22.36mmol；93％)不经进一步纯化而用在下一步中。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ2.30(s，3H)，4.92(s，2H)，6.84-6.76(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)。
N-(噻吩-2-基甲基)乙胺；实施例21b
向0℃冷冻圆底烧瓶中加入在甲醇(20.0mL)中的乙胺盐酸盐(4.58g，56.17mmol)和噻吩-2-甲醛(5.0mL，53.50mmol)，接着加三乙胺(7.83mL，56.17mmol)，并搅拌反应30分钟。在剧烈搅拌下一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(15.87g，74.90mmol)。移除冰浴并将烧瓶连接到鼓泡器以使气体析出和膨胀。在室温下搅拌反应过夜。将大部分挥发物真空蒸发。通过添加1N NaOH猝灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取产物。用盐水洗涤有机萃取物并用MgSO4干燥。将挥发物蒸发以得到粗游离碱N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(5.85g，41.42mmol，77％)，1H-NMR分析的结果纯度级＞97％，因此将其不经进一步纯化而用在下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(d，J＝0.7Hz，2H)，6.90-6.97(m，2H)，7.21(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-(1H-吡唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例1。
按与实施例6类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率：27％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04(m，2H)，2.81(m，4H)，4.59(br s，2H)，5.07(br s，2H)，6.09(br s，1H)，6.62(br d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(br s，1H)，6.91(m，2H)，7.05(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，10.16(br s，1H)；M+H(354.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例2。
按与实施例6类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和4-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。收率：48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.97(s，3H)，2.00-2.09(m，2H)，2.82(m，5H)，4.32(br s，2H)，4.92(br s，2H)，6.60(br dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.68(br d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(br dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.06(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.32(br s，1H)，9.98(br s，1H)；M+H(368.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例3。
按与实施例6类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-呲唑-4-胺制备。收率：40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(m，2H)，2.77(m，4H)，4.49(s，2H)，4.87(s，2H)，6.54(br dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.64(br d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(br d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.06(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.62(br s，2H)，12.98(br s，1H)；M+H(354.1)。
N-(噁唑-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例4。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)噁唑-2-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，5.01(s，2H)，5.25(s，2H)，6.76-6.70(m，2H)，6.91(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.08-7.01(m，3H)，7.21(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.52(d，J＝1.0Hz，1H)；M+H(329.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例7。
按与实施例6类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率54％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，6H)，2.01-2.10(m，2H)，2.82(m，4H)，4.25(s，2H)，4.89(br s，2H)，6.60(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.3Hz，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.90(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)；M+H(382.2)。
N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例8。
按与实施例6类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，6H)，4.23(br s，2H)，4.67(br s，1H)，4.84(br s，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.80(dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.46(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，12.36(br s，1H)；.M+H(356.1)。
N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例9。
按与实施例6类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和3-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96(s，3H)，2.24(s，3H)，4.32(br s，2H)，4.91(br s，2H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84-6.87(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.31(br s，1H)；M+H(342.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例12。
按与实施例6类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。收率28％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53(s，2H)，5.06(s，2H)，5.86(s，2H)，6.05(br d，J＝2.1Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.20(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，10.96(br s，1H)；M[+H(358.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例13。
按与实施例6类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，6H)，4.21(s，2H)，4.88(br s，2H)，5.90(s，2H)，6.20(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(br dd，J＝2.0，1.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，9.91(br s，1H)；M+H(386.1)。
4-(N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰氨基)-1H-吡唑-2-鎓氯化物；实施例14。
将257mg来自实施例15的N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺溶于EtOH(2.0mL)，然后添加HCl在Et2O中的2.0M溶液：白色固体从溶液中析出。倾析后用吸管取走液体并用三等份Et2O洗涤所得到的盐。然后将晶体溶于EtOH(接近5.0mL)，并在旋转蒸发仪(rotavap)上浓缩。将此步骤重复总共三次。将固体在高真空下放置过夜。按此方式得到120mg所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ2.22(s，3H)，4.51(s，2H)，4.91(s，2H)，5.85(m，2H)，6.70(br d，J＝7.7，2H)，6.90(br s，1H)，6.94(m，1H)，7.04(br d，J＝7.7，2H)，7.39(dt，J＝1.1，5.0，1H)，7.57(br s，2H)；M+H(328.1)。
N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例15。
按与实施例6类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，4.42(s，2H)，4.95(s，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.03(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.41(br s，2H)。M+H(328.1)。
N-(异噁唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例16。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)异噁唑-3-胺制备。收率：60％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，4.96(br s，2H)，5.19(brs，2H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(m，2H)，7.05(m，3H)，7.45(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，8.95(d，J＝1.9Hz，1H)；M+H(329.1)。
N-(1-(氰甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例17。
将N-(噁唑-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺(实施例4)(430mg，1.313mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺。在0℃下添加氢化钠(在矿物油中60％，55mg，1.38mmol)并连接鼓泡器以观察气体析出。搅拌反应同时逐渐升温到室温，直到气体析出停止。在室温下添加2-溴乙腈(92μL，1.38mmol)并搅拌反应过夜。通过TLC(5∶5乙酸乙酯∶己烷)完成后，在0℃下用水小心猝灭反应。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。将残余物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。通过柱色谱法(乙酸乙酯和己烷)纯化粗物质。(收率64％，得到了作为次要产物的另一种可能的N-烷基化的异构体；数据未报告)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，4.65(宽，s，2H)，4.96(s，2H)，5.05(s，2H)，6.09(宽，s，1H)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，6.91(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.50(宽，s，1H)。进一步的二维NMR研究证实了结构归属为正确的异构体；M+H(329.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例18。
按与实施例6类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酰氯和3-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96(s，3H)，4.28(br s，2H)，4.91(br s，2H)，5.87(s，2H)，6.18(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83-6.86(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.31(br s，，1H)；M+H(372.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例20。
按与实施例6类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(s，2H)，4.94(br s，2H)，5.90(s，2H)，6.21(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(br s，1H)，6.92(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.41(br s，2H)，10.37(br s，1H)；M[+H(358.1)。
N-环丙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例22。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)环丙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝50℃)δ0.87(m，4H)，2.23(s，3H)，2.72(br m，1H)，4.66(br s，2H)，4.93(br s，2H)，6.79-6.72(m，2H)，6.98(br m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，7.42(brdd，J＝5.0，1.0Hz，1H)；M+H(302.1)。
N-烯丙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例23。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-烯-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ2.24(s，3H)，3.98(d，J＝5.5Hz，2H)，4.68(br s，2H)，4.77(br s，2H)，5.18(d，J＝15.3Hz，2H)，5.80(br s，1H)，6.78-6.83(m，2H)，6.95-7.00(br m，1H)，7.03(br s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.42(br d，J＝4.6Hz，1H)；M+H(302.1)。
N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙酰胺；实施例24。
按与实施例21类似的方式由3-对甲苯基丙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率：76％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.36(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，12.89(s，1H)；M+H(326.1)。
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例25。
按与实施例6类似的方式由2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯和2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(br s，3H)，4.40(br s，2H)，4.95(br s，2H)，6.78(br s，3H)，6.88(br m，1H)，6.92(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.41(s，2H)；M+H(344.1)。
N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例28。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55(br s，2H)，2.24(s，3H)，3.25-3.31(br m，2H)，4.71(br s，2H)，4.76(s，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(br s，1H)，7.04(brs，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.40(br s，1H)；M+H(304.1)。
N-烯丙基-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例30。
此化合物购自Enamine。M+H(332.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例34。
按与实施例21类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(m，2H)，2.68-2.83(m，5H)，4.45(br s，2H)，5.04(br s，2H)，6.48(br s，1H)，6.60(br s，1H)，6.84(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.05(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.70(ddd，J＝8.1，2.5，1.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝2.6，0.6Hz，1H)，8.53(br s，1H)；M+H(365.1)。
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例35。
按与实施例6类似的方式由2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(s，3H)，4.43(s，2H)，4.94(s，2H)，6.36(ddd，J＝8.2，2.4，0.7Hz，1H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，6.50(ddd，J＝8.3，2.4，0.7Hz，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.41(s，2H)，11.24(br s，1H)；M+H(344.1)。
N-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例36。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-4-胺制备。1H NMR1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，4.66(br s，2H)，5.11(s，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，8.54-8.61(m，2H)；M+H(339.1)。
N-异丙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例38。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺制备。室温1H-NMR显示为～2：1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(次)(d，J＝6.8Hz，6H)，1.17(主)(d，J＝6.6Hz，6H)，2.21(次)(s，3H)，2.23(主)(s，3H)，4.20-4.06(次)(m，1H)，4.50-4.34(主)(m，1H)，4.58(主)(s，2H)，4.66(次)(s，2H)，4.72(次)(s，2H)，4.82(主)(s，2H)，6.70(次)(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(主)(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(主)(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，7.14-6.95(m，3H)，7.33(主)(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.48(次)(d，J＝4.8Hz，1H)；M+H(304.1)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例39。
按与实施例6类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3-胺制备。收率18％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(ddd，J＝13.1，5.2，2.9Hz，1H)，0.96-1.06(m，1H)，1.26-1.51(m，5H)，1.70(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.10(brt，J＝4.0Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.94(br s，1H)，4.34(q，J＝15.0Hz，2H)，4.52(m，1H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)；M+H(340.2)。
N-乙基-N-(噻吩-3-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例41。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-3-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.21(次)(s，3H)，2.23(主)(s，3H)，3.31-3.24(m，2H)，4.47(主)(s，2H)，4.54(次)(s，1H)，4.75(次)(s，1H)，4.80(主)(s，2H)，6.74(次)(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(主)(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(主)(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.11-7.02(m，3H)，7.32(主)(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(次)(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(主)(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.56(次)(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)；M+H(290.1)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例43。
按与实施例21类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)呲啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.06(m，2H)，2.75(dd，J＝15.7，7.7Hz，4H)，4.76(s，2H)，5.20(s，2H)，6.47(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.4，4.9，0.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.1，7.5，2.0Hz，1H)，8.46(ddd，J＝4.9，1.9，0.8Hz，1H)；M+H(365.1)。
2-苯氧基-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例45。
按与实施例21类似的方式由2-苯氧基乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(br s，2H)，5.01(br s，2H)，6.74(br d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(br s，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.22-7.29(m，4H)，7.36-7.45(m，4H)；M+H(324.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例47。
按与实施例21类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(m，2H)，2.70-2.88(m，4H)，4.38(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.49(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.59(br s，1H)，6.83(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，7.05(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.1Hz，2H)，7.33-7.47(m，4H)；M+H(364.1)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-3-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)丙酰胺；实施例50。
按与实施例6类似的方式由3-苯基丙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3-胺制备。收率9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71(ddd，J＝13.0，5.3，2.9Hz，1H)，0.90-1.01(m，1H)，1.24-1.50(m，6H)，1.62-1.78(m，3H)，2.05-2.09(m，1H)，2.33(m，2H)，2.84-2.93(m，3H)，4.41-4.50(m，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)；M+H(324.2)。
N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例51。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，4.46(br s，2H)，5.04(br s，2H)，6.62(br d，J＝6.7Hz，2H)，6.84(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.03(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.49(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.1，2.5，1.6Hz，1H)，8.47-8.42(m，1H)，8.54(br d，J＝3.5Hz，1H)；M+H(339.1)。
N-乙基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例54。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)乙胺制备。收率：38％。室温1H-NMR显示为～2：1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.38(主)(s，3H)，2.41(次)(s，3H)，3.29(m，2H)，4.54(主)(s，2H)，4.65(次)(s，2H)，4.76(s，2H)，6.64-6.57(主)(br m，1H)，6.68(次)(br m，1H)，6.84-6.75(m，3H)，6.87(次)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.07(br d，J＝8.5Hz，2H)。
N2-(4-乙基苯氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例59。
按与实施例21类似的方式由2-(4-乙基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.6Hz，1H)，2.56(q，J＝7.6Hz，1H)，4.38(s，1H)，5.04(s，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.40-7.28(m，1H)，8.36(s，1H)，8.61(s，1H)；M+H(353.1)。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例60。
按与实施例6类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和1-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。收率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.53(s，3H)，4.39(br d，J＝17.3，2H)，4.77(brd，J＝14.9，1H)，5.06(br d，J＝14.1，1H)，6.15(d，J＝1.8，1H)，6.67(d，J＝8.4，2H)，6.90(br d，J＝2.7，1H)，6.95(dd，J＝3.5，5.1，1H)，7.05(d，J＝8.4，2H)，7.44(d，J＝1.8，1H)，7.49(dd，J＝1.2，5.1，1H)；M+H(324.2)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-苯氧基-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺；实施例66。
按与实施例6类似的方式由2-苯氧基乙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3-胺制备。收率18％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(ddd，J＝13.2，5.2，3.0Hz，1H)，1.07-0.96(m，1H)，1.24-1.51(m，5H)，1.86-1.65(m，3H)，2.10(br s，1H)，2.94(br s，1H)，4.38(q，J＝15.1Hz，1H)，4.58-4.45(m，1H)，6.22(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79-6.84(m，2H)，6.89-6.94(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；M+H(326.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例70。
按与实施例21类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。收率94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.46(br s，2H)，5.05(br s，2H)，5.94(s，2H)，6.16(br s，1H)，6.45(br s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，7.80(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(br s，1H)，8.58(br d，J＝3.7Hz，1H)；M+H(369.1)。
N-乙基-2-(4-氟苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例72。
按与实施例21类似的方式由2-(4-氟苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。收率66％。室温1H-NMR显示为旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.49(次)(m，1H)，7.43-7.41(主)(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，7.07-7.00(m，1H)，6.97-6.87(m，3H)，4.84(m，2H)，4.75(次)(s，2H)，4.64(主)(s，2H)，3.41-3.25(m，2H)，1.14(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03(次)(t，J＝7.1Hz，3H)；M+H(294.1)。
N-仲丁基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例79。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)丁-2-胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.74(m，3H)，1.14(m，3H)，1.39-1.79(m，2H)，2.22(m，3H)，3.73-4.28(m，1H)，4.42-4.85(m，4H)，6.69-6.81(m，2H)，6.88(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.97-7.13(m，3H)，7.41(m，1H)；M+H(318.1)。
2-(4-氯苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例80。
按与实施例21类似的方式由2-(4-氯苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(br s，2H)，4.98(br s，2H)，6.72-6.84(m，3H)，6.89(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，4.0Hz，4H)，7.31-7.45(m，4H)；M+H(358.1)。
N-苯基-N-(噻唑-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例82。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻唑-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，4.44(br s，2H)，5.11(br s，2H)，6.62(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49-7.33(m，5H)，7.69(br s，2H)；M+H(339.1)。
N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例85。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-甲基-1-(噻吩-2-基)甲胺制备。室温1H-NMR显示为～3∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(br s，3H)，2.83-2.97(m，3H)，4.64-4.83(m，4H)，6.79(m，2H)，6.97(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.01-7.11(m，3H)，7.42-7.54(m，1H)；M+H(276.1)。
3-(2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰氨基)吡啶鎓氯化物；实施例87。
按与实施例14类似的方式由2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺(实施例99)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ，ppm：3.70(s，3H)，4.58(s，宽，2H)，5.09(s，宽，2H)，6.31(m，宽，2H)，6.51(dd，1H，J1＝8Hz，J2＝2Hz)，6.88(s，宽，1H)，6.92(m，1H)，7.13(t，1H，J＝8.4Hz)，7.46(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz)，7.68(宽，1H)，7.96(宽，1H)，8.66(dd，2H，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz)；M+H(355.1)。
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例88。
按与实施例21类似的方式由2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。室温1HNMR显示为旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(d，3H)，4.80(d，2H)，5.28(d，2H)，6.29-6.51(m，4H)，6.86-6.93(m，2H)，7.08-7.20(m，2H)，7.32(m，1H)，7.82(m，1H)，8.51(m，1H)；M+H(355.1)。
2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-N-(1H-吡唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例89。
按与实施例21类似的方式由2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.21(s，3H)，2.99(hept，J＝6.8Hz，1H)，4.57(br s，2H)，4.98(br s，2H)，6.23(br s，1H)，6.56(m，2H)，6.92(br d，J＝4.1Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.78(brs，1H)，12.90(br s，1H)；M+H(370.2)。
N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-乙基-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺；实施例91。
此化合物购自Enamine。M+H(340.1)。
N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例92。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯胺制备。收率57％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.43(d，J＝1.0Hz，3H)，4.33(s，2H)，4.94(s，2H)，6.51(m，1H)，6.57(d，J＝3.4Hz，1H)，6.67(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.33-7.44(m，3H)；M+H(352.1)。
N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(间甲苯氧基)乙酰胺；实施例93。
此化合物购自Chemdiv。M+H(339.1)。
N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(间甲苯氧基)乙酰胺；实施例94。
按与实施例21类似的方式由2-(间甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，4.40(br s，2H)，5.04(br s，2H)，6.52(m，2H)，6.76(br d，J＝7.4Hz，1H)，6.82-6.79(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，8.37(br s，1H)，8.61(brdd，J＝4.4，1.5Hz，1H)。；M+H(339.1)。
2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例96。
此化合物购自Chemdiv。M+H(353.1)。
2-(4-乙基苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例98。
按与实施例21类似的方式由2-(4-乙基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)呲啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，4.74(s，2H)，5.24(s，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.73(ddd，J＝8.1，7.5，2.0Hz，1H)，8.49(ddd，J＝4.9，2.0，0.8Hz，1H)；M+H(353.1)。
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例99。
按与实施例21类似的方式由2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H)，4.38(s，2H)，5.04(s，2H)，6.31(s，2H)，6.54-6.45(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.40-7.29(m，2H)，8.37(s，1H)，8.61(d，J＝3.1Hz，1H)；M+H(355.1)。
N-乙基-3-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例101。
按与实施例21类似的方式由3-苯基丙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(m，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.84(m，2H)，3.28(m，2H)，4.64(m，2H)，6.92-7.04(m，2H)，7.13-7.32(m，4H)，7.39-7.45(m，1H)；M+H(274.1)。
N-乙基-N-(噻唑-5-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例102。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻唑-5-基甲基)乙胺制备。收率：71％。室温1H-NMR显示为～3：1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(次)(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.21(s，3H)，3.29-3.37(m，2H)，4.66(s，2H)(主)，4.77(s，2H)，4.81(次)(s，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(主)(d，J＝0.6Hz，1H)，7.89(次)(br s，1H)，8.97(主)(d，J＝0.7Hz，1H)，9.06(次)(br s，1H)；M+H(291.1)。
(R)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-2-(3-硝基苯氧基)乙酰胺；实施例103。
以库格式制备此化合物。M+H(267.1)。
N-乙基-2-苯氧基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例105。
按与实施例21类似的方式由2-苯氧基乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，3.29-3.37(m，2H)，4.65(主)(br s，2H)，4.77(次)(br s，2H)，4.84(br s，2H)，6.93(ddd，J＝19.7，11.9，7.1Hz，3H)，7.02(次)(dd，J＝5.0，3.6Hz，1H)，7.05(主)(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11(次)(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.42(主)(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.51(次)(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)；M+H(276.1)。
((R)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-N-异丙基-2-(间甲苯氧基)乙酰胺；实施例106。
以库格式制备此化合物。M+H(294.2)。
N-(4-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例109。
此化合物购自Chemdiv。M+H(356.1)。
23，4，6-三甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例110。
此化合物购自Princeton。M+H(377.1)。
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例111。
按与实施例21类似的方式由2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)呲啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(s，3H)，4.36(s，2H)，5.04(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82-6.73(m，3H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.39-7.28(m，2H)，8.35(s，1H)，8.61(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)；M+H(355.1)。
3，5-二甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例115。
此化合物购自Princeton。M+H(363.1)。
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例116。
此化合物购自Chemdiv。M+H(355.1)。
N-烯丙基-2-(2-羟基苯氧基)-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)乙酰胺；实施例117。
此化合物购自Chembridge。M+H(318.1)。
N-(吡嗪-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例122。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡嗪-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，4.90(br s，2H)，5.27(br s，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.96(br d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，8.44-8.57(m，2H)，8.82(d，J＝1.1Hz，1H)；M+H(340.1)。
2-(4-异丙基苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例123。
此化合物购自Chemdiv。M+H(367.1)。
2-(4-氟苯氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例124。
按与实施例21类似的方式由2-(4-氟苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(br s，2H)，5.04(br s，2H)，6.68(br dd，J＝9.0，4.1Hz，2H)，6.80(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.23-7.26(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，8.36(br s，1H)，8.62(br dd，J＝4.3，1.9Hz，1H)；M+H(343.1)。
N-苄基-N-乙基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例127。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-苄基乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.21(次)(s，3H)，2.23(主)(s，3H)，3.22-3.32(m，2H)，4.52(主)(br s，2H)，4.59(次)(br s，2H)，4.72(次)(br s，2H)，4.85(主)(br s，2H)，6.72(次)(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(次)(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19-7.34(m，4H)，7.39(br t，J＝7.2Hz，1H)；M+H(284.2)。
2-(4-氯苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例128。
此化合物购自Chemdiv。M+H(359.1)。
2-(4-溴苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例131。
此化合物可商购自Princeton。M+H(405.0)。
N-(2-氯苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例132。
此化合物购自Chemdiv。M+H(372.1)。
2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；实施例133。
按与实施例21类似的方式由2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)乙酰氯和2-(吡啶-4-基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.69(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71-0.83(m，2H)，0.84(d，J＝7.1Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89-0.97(m，1H)，1.19(ddt，J＝13.4，10.3，3.1Hz，1H)，1.23-1.37(m，1H)，1.50-1.66(m，2H)，1.93-2.02(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(td，J＝10.6，4.1Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.1，7.0Hz，2H)，3.75(d，J＝14.8Hz，1H)，3.89(d，J＝14.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.51(t，J＝5.8Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)；M+H(319.2)。
N-(噻唑-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例135。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-胺制备。收率74％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，4.98(br s，2H)，5.71(br s，2H)，6.80(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.00-7.14(m，3H)，7.23(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝3.6Hz，1H)；M+H(345.1)。
N-(环己基甲基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；实施例137。
此化合物购自Enamine。M+H(353.2)。
N-(呋喃-2-基甲基)-N-(吡啶-2-基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例138。
此化合物购自Princeton。M+H(323.1)。
3，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例139。
此化合物购自Princeton。M+H(363.1)。
2-(3-氟苯氧基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例142。
按与实施例21类似的方式由2-(3-氟苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.39(s，2H)，5.05(s，2H)，6.44(br d，1H)，6.52(br d，1H)，6.66(td，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.25(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.31-7.41(m，2H)，8.38(br s，1H)，8.63(brdd，J＝4.2，1.9Hz，1H)；M+H(343.1)。
N-乙基-N-(噻唑-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例143。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻唑-2-基甲基)乙胺制备。收率：21％。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.21(次)(s，3H)，2.23(主)(s，3H)，3.34-3.39(次)(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45(主)(q，J＝7.1Hz，2H)，4.76(主)(br s，1H)，4.84(主)(br s，1H)，4.86(次)(br s，2H)，4.92(次)(br s，2H)，6.77(次)(br d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(主)(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(m，2H)，7.66(主)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(主)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.74(次)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.83(次)(d，J＝3.3Hz，1H)；M+H(291.1)。
N-乙基-N-(3-氟苄基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例148。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(3-氟苄基)乙胺制备。收率：73％。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.21(次)(s，2H)，2.23(主)(s，2H)，3.30(m，2H)，4.53(主)(br s，2H)，4.61(次)(br s，2H)，4.72(次)(br s，2H)，4.88(主)(br s，2H)，6.72(次)(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(主)(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98-7.20(m，5H)，7.35(td，J＝7.9，6.2Hz，1H)，7.43(次)(td，J＝7.9，6.2Hz，1H)；M+H(302.1)。
3，5，6-三甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例144。
此化合物购自Princeton。M+H(377.1)。
N-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例151。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯胺制备。收率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.79(qd，J＝7.5，1.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.95(s，2H)，6.54(dt，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.67(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.35-7.41(m，3H)；M+H(366.1)。
N-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例157。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-环己基吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ0.82-0.97(m，1H)，1.06-1.33(m，4H)，1.51(br d，J＝12.8Hz，1H)，1.66(br d，J＝13.3Hz，2H)，1.76(br d，J＝11.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，4.11-4.36(m，3H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.93(td，J＝7.7，2.0Hz，1H)，8.56(ddd，J＝4.8，2.0，0.8Hz，1H)；M+H(325.2)。
N-(嘧啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例159。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)嘧啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，5.20(s，2H)，5.53(s，2H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93-6.84(m，1H)，7.04(ddd，J＝17.3，9.3，6.5Hz，3H)，7.18-7.09(m，2H)，8.63(d，J＝4.8Hz，2H)；M+H(340.1)。
2-苯氧基-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例162。
按与实施例21类似的方式由2-苯氧基乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.41(br s，2H)，5.04(br s，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，2H)，6.78-6.82(m，1H)，6.88(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.30-7.40(m，2H)，8.37(br s，1H)，8.61(br s，1H)；M+H(325.1)。
2-(4-氟苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例163。
此化合物购自Chemdiv。M+H(343.1)。
N-(噻吩-2-基甲基)丁-1-胺；实施例165。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-环己基吡啶-2-胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83(m，3H)，1.16-1.28(m，2H)，1.35-1.57(m，2H)，2.20(m，3H)，3.20-3.28(m，2H)，4.60-4.80(m，4H)，6.71-6.80(m，2H)，6.90-7.10(m，4H)，7.38-7.50(m，1H)；M+H(318.1)。
2-(3-氯苯氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例166。
此化合物购自Chemdiv。M+H(359.1)。
N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺：实施例168。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)苯胺制备。收率55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(s，3H)，2.25(s，3H)，4.33(s，5H)，5.02(s，3H)，6.65-6.72(m，3H)，6.95-7.08(m，4H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34-7.40(m，3H)；M+H(352.1)。
2-苯氧基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺：实施例169。
此化合物购自Chemdiv。M+H(325.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例171。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.18(br s，2H)，5.96(s，2H)，6.09(br s，1H)，6.37(br d，J＝14.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(br s，1H)，6.87-6.98(m，3H)，7.19(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝15.4Hz，1H)，10.16(br s，1H)；M+H(354.1)。
(E)-N-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例172。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯和5-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)，2.32(s，3H)，5.01(br s，2H)，6.36(d，J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.91(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.75(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(338.1)。
(E)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例173。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，5.06(br s，2H)，6.13(br s，1H)，6.52(br d，J＝15.8Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.18(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24-7.44(m，3H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(br s，1H)，12.85(br s，1H)；M+H(324.1)。
(E)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例174。
向(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯(362mg，2.000mmol)在DCM(4.0mL)中的0℃搅拌溶液中添加吡啶(162uL，2.000mmol)，然后加N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(179mg，1.000mmol)。移除冰浴并搅拌反应直到完成。在真空下蒸发所有的挥发物，并将残余物溶解在EtOH(15.0mL)和THF(5.0mL)中。向此混合物中加1.0M NaOH(6.0mL；6.000mmol)并搅拌反应过夜。
在真空下蒸发所有的挥发物，并将残余物溶解在DCM中。用水并然后用盐水洗涤所得到的有机层。将所得有机溶液用MgSO4干燥并浓缩。借助于DCM在真空下将所得到的粗产物吸收在硅酸镁载体(Florisil)上(干装载)。将所得到的分散体在biotage(DCM∶MeOH 1-15％梯度，在40CV，40g Silicycle柱上)上纯化。
蒸发收集到的级分以得到作为白色固体的(E)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺(267mg，0.8256mmol；83％)，通过1H-NMR和LC-MS分析判断其纯度低于97％。
然后将所述物质完全溶于EtOH(5.0mL)和DCM(2.0mL)的热混合物。冷却后开始形成粗的白色针状物，并使该过程过夜发生。倾析后用吸管取走液体并用三等份冷EtOH洗涤所得到的固体。然后将所得到的晶体在热乙醇中加热，然后将挥发物在旋转蒸发仪上蒸发。为除掉痕量的DCM，将此步骤重复3次。然后将固体在高真空下放置过夜。
按此方式得到169mg(0.5226mmol，52％)，通过1H-NMR和LC-MS分析判断纯度超过97％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ2.30(s，3H)，5.03(s，2H)，6.58(s，1H)，6.98-6.85(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(ddd，J＝41.4，19.2，11.8Hz，6H)；M+H(324.1)。
实施例174a：(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯。
向4.22g酸(26.02mmol；1.0eqmol)在50.0mL DCM中的0℃搅拌悬浮液中添加2.38mL草酰氯(27.32mmol；1.05eqmol)，然后加60uL DMF(0.7806mmol；0.03eqmol)。移除冰浴并在室温下搅拌反应，直到气体析出停止(鼓泡检测器)。
然后在高真空下将所有的挥发物在旋转蒸发仪中蒸发。回收到4.723g(26.14mmol；定量)白色固体。将此物质不经任何进一步纯化而用在下一步中。
实施例174b：N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺。
向1H-吡唑-4-胺(250mg，3.008mmol)和噻吩-2-甲醛(281uL，3.008mmol)在甲醇和乙酸(5.0ml，10∶1比例)中的0℃搅拌混合物中添加5-乙基-2-甲基吡啶硼烷络合物(444uL，3.008mmol)。移除冰浴并将烧瓶连接到鼓泡器以使气体析出和膨胀。在室温下搅拌反应过夜。将大部分挥发物真空蒸发。借助于0℃冷浴小心地添加NaOH在水中的10M溶液。移除冰浴并继续搅拌近1小时。用DCM(3×)萃取水层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将所得到的粗产物在真空下放置以除去挥发物。用DCM稀释所得到的粘稠油状物，并在温和的氮气流下蒸发过夜。分离出胺固态晶体并用三等份Hex∶EtOAc＝9∶1洗涤。按此方式得到391mg(2.181mmol；72％)所需产物，通过1H-NMR分析，纯度超过97％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.21(d，J＝5.6Hz，1H)，4.92(t，J＝6.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.10-6.99(m，3H)，7.36(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，12.05(br s，1H)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例175。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(br s，2H)，5.95(s，2H)，6.33(d，J＝15.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(br d，J＝1.3Hz，1H)，6.86-6.97(m，3H)，7.22(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.43(br s，2H)，7.66(d，J＝15.5Hz，1H)；M+H(354.1)。
(E)-N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例176。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89(s，6H)，2.33(s，3H)，4.96(br s，2H)，6.28(d，J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.86(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(352.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例177。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和5-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)，4.99(s，2H)，5.96(s，2H)，6.21(d，J＝15.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93-6.83(m，3H)，7.22(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.68(d，J＝15.5Hz，1H)；M+H(368.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-环丙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例178。
此化合物可商购。M+H(302.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例179。
按与实施例21类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMS0-d6，T＝80℃)δ1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，3.50(br q，J＝6.9Hz，2H)，4.81(br s，2H)，6.04(d，J＝0.5Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.05(br d，J＝3.4Hz，1H)，7.12(br dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.38(br d，J＝5.1Hz，1H)，7.47(d，J＝15.3Hz，1H)；M+H(316.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例180。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-呲唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(s，6H)，4.95(br s，2H)，5.93(s，2H)，6.17(d，J＝15.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝1.7Hz，1H)，6.81-6.91(m，3H)，7.20(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.69(d，J＝15.5Hz，1H)；M+H(382.1)。
(E)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例181。
按与实施例21类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。收率82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.51(br q，J＝7.1Hz，2H)，4.82(br s，2H)，6.97(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.21(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.53(br m，3H)M+H(286.2)。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例183。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，4.98(s，2H)，6.43(d，J＝15.6Hz，1H)，6.82-6.98(m，4H)，7.32-7.46(m，4H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73(br s，1H)，12.98(br s，1H)；M+H(340.1)。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例184。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-呲唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，5.18(br s，2H)，6.09(br s，1H)，6.41(br d，J＝15.2Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.95(br d，J＝2.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.32(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝15.5Hz，1H)；M+H(340.1)。
N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙酰胺；实施例185。
按与实施例6类似的方式由3-对甲苯基丙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-呲唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(br s，3H)，2.39-2.56(m，2H)，2.85-2.97(m，2H)，5.02(br s，2H)，5.91(d，J＝2.3Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，6.93-7.06(m，4H)，7.15-7.22(m，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，10.17(br s，1H)。；M+H(326.1)。
N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例186。
按与实施例6类似的方式由肉桂酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率67％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(s，6H)，4.77-4.96(br m，2H)，6.33(d，J＝15.7Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝6.2，2.6Hz，3H)，7.43(m，3H)，7.59(d，J＝15.7Hz，1H)，12.36(br s，1H)；M+H(338.1)。
N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例187。
按与实施例6类似的方式由肉桂酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(br s，1H)，6.09(br s，2H)，6.54(br d，J＝15.0Hz，2H)，6.90(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.96(br d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.37(br s，2H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(310.1)。
N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例190。
按与实施例6类似的方式由肉桂酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。收率38％。室温1H-NMR显示为旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ2.82(d，2H)，5.05(d，2H)，6.68(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(d，2H)，7.26-7.72(m，9H)，12.24(br s，1H)；M+H(310.1)。
(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例192。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰氯和3，5-二甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(s，6H)，2.05(p，J＝7.5Hz，2H)，2.86(dd，J＝12.8，7.5Hz，4H)，4.96(br s，2H)，6.28(d，J＝15.6Hz，1H)，6.82-6.91(m，2H)，7.14(br s，2H)，7.18-7.25(m，2H)，7.77(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(378.1)。
((E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例195。
按与实施例21类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。收率87％。室温1H-NMR显示为旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，2H)，5.95(s，2H)，6.01(br d，1H)，6.74(m，2H)，6.79-6.95(m，3H)，7.14-7.23(m，1H)，7.35(m，1H)，7.42(m，1H)，7.69(m，1H)，8.41(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)；M+H(365.1)。
(+/-)(E)-2-苯基-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)环丙烷甲酰胺实施例196。
按与实施例6类似的方式由(+/-)(E)-2-苯基环丙烷碳酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑4-胺制备。收率88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ1.19(br m，1H)，1.49(m，1H)，1.86(br s，1H)，2.38(m，1H)，4.95(br s，2H)，6.87(br m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，7.02(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.29(br s，1H)，7.36-7.37(m，1H)，7.58(br s，1H)，12.67(br s，1H)；M+H(324.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例197。
按与实施例21类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ5.39(d，J＝0.5Hz，2H)，5.96(s，2H)，6.28(d，J＝15.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.06(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.23(ddd，J＝7.5，4.9，1.0Hz，1H)，7.61-7.75(m，2H)，8.59(m，1H)；M+H(365.1)。
2-苯氧基-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例199。
按与实施例6类似的方式由2-苯氧基乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(br s，2H)，5.07(br s，2H)，6.08(br s，1H)，6.83(br d，J＝8，0Hz，1H)，6.87-6.96(m，3H)，7.18-7.25(m，3H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)；M+H(314.1)。
(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例200。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-呲唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03(p，J＝7.5Hz，2H)，2.84(m，4H)，5.17(s，2H)，6.07(br s，1H)，6.48(br d，J＝15.5Hz，1H)，6.88(br dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.93(br d，J＝2.7Hz，1H)，7.08-7.24(m，4H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝15.5Hz，1H)，11.35(br s，1H)；M+H(350.1)。
(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例201。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰氯和5-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-呲唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.03(p，J＝7.5Hz，2H)，2.85(q，J＝7.5Hz，4H)，5.01(br s，2H)，6.37(d，J＝15.5Hz，1H)，6.83-6.90(m，2H)，7.13(br s，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.40(br s，1H)，7.77(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(364.1)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(1H-吡唑-5-基)肉桂酰胺；实施例203。
按与实施例6类似的方式由肉桂酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.87(m，1H)，1.00-1.08(m，1H)，1.30-1.35(m，1H)，1.35-1.48(m，1H)，1.54-1.48(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)，2.10-2.13(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，4.60(m，1H)，6.18-6.25(m，2H)，7.21-7.33(m，5H)，7.59-7.69(m，2H)；M+H(308.2)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例204。
按与实施例21类似的方式由肉桂酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2：1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，3H)，3.41(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.54(主)(br q，J＝6.9Hz，2H)，4.73(主)(br s，2H)，4.97(次)(br s，2H)，6.93-7.01(m，1H)，7.08(m，1H)，7.13(主)(d，J＝15.4Hz，1H)，7.28(次)(d，J＝15.4Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.56(m，1H)，7.71(m，2H)；M+H(272.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-乙基-N-(噻唑-5-基甲基)乙酰胺；实施例205。
按与实施例21类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻唑-5-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～4∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(次)(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.99(p，J＝7.4Hz，2H)，2.70-2.86(m，4H)，3.22-3.41(m，2H)，4.68(主)(br s，2H)，4.77(br s，2H)，4.83(次)(brs，2H)，6.66(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.76(br s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(主)(s，1H)，7.91(次)(s，1H)，8.99(主)(s，1H)，9.09(次)(s，1H)；M+H(317.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-乙基-N-(噻唑-5-基甲基)乙酰胺；实施例212。
按与实施例21类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻唑-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2：1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.99(m，2H)，2.67-2.88(m，4H)，3.36(次)(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(主)(q，J＝7.1Hz，2H)，4.77(主)(br s，2H)，4.83(主)(br s，2H)，4.85(次)(br s，2H)，4.92(次)(s，1H)，6.63(次)(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.67(主)(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.75(次)(br d，J＝1.8Hz，1H)，6.78(主)(br d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，7.67(主)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(主)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.74(次)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.83(次)(d，J＝3.2Hz，1H)；M+H(317.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例217。
按与实施例21类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.93(s，2H)，6.10(d，J＝15.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝4.8，3.2Hz，2H)，6.87(m，3H)，7.05-7.14(m，2H)，7.21(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.65(d，J＝15.5Hz，1H)；M+H(368.1)。
N-烯丙基-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例218。
此化合物购自Enamine。M+H(284.1)。
(+/-)(E)-N-乙基-2-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)环丙烷甲酰胺；实施例220。
按与实施例6类似的方式由(+/-)(E)-2-苯基环丙烷碳酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝80℃)δ1.19(br m，1H)，1.49(m，1H)，1.86(br s，1H)，2.34-2.42(m，1H)，4.95(br s，2H)，6.87(br d，J＝3.4Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.02(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.30(br s；1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.58(s，1H)，12.67(br s，1H)；M+H(286.1)。
(E)-N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(1H-吡唑-5-基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例223。
按与实施例6类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(m，1H)，1.08-0.99(m，1H)，1.25-1.54(m，4H)，1.64-1.78(m，1H)，1.78-1.89(m，1H)，2.10(br s，1H)，2.30(s，3H)，2.95(br s，1H)，4.51-4.68(m，1H)，6.17(d，J＝15.5Hz，1H)，6.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.67(m，2H)；M+H(321.2)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺；实施例229。
按与实施例6类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-0.88(m，1H)，0.94-1.09(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.62-1.77(m，1H)，1.77-1.89(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，2.09(br s，1H)，2.78(m，4H)，2.95(br s，1H)，4.36(m，2H)，4.46-4.60(m，1H)，6.19(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.68(br d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，11.11(br s，1H)；M+H(351.2)。
N-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-N-(1H-吡唑-5-基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例230。
按与实施例6类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺(内和外混合物)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.53(m，1H)，1.04-1.50(m，3H)，1.57-1.82(m，1H)，2.22(s，3H)，2.32-2.43(m，1H)，2.73(br s，1H)，2.80(brs，1H)，3.44-3.89(m，2H)，4.53-4.57(m，2H)，5.78-5.86(m，1H)，5.96-6.05(m，1H)，6.05-6.13(m，1H)，6.13-6.22(m，1H)，6.71(m，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.57(m，1H)，11.17(br s，1H)；M+H(338.2)。
2-(环己氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例232。
按与实施例6类似的方式由2-(环己氧基)乙酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.33(m，6H)，1.69(m，2H)，1.87(m，2H)，3.29(br s，1H)，4.07(br s，2H)，5.04(brs，2H)，6.03(br s，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.19(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)；M+H(320.1)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(环己氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺；实施例233。
按与实施例6类似的方式由2-(环己氧基)乙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76(ddd，J＝13.1，5.2，2.9Hz，1H)，0.93-1.03(m，1H)，1.07-1.54(m，10H)，1.60-1.92(m，6H)，2.08(br s，1H)，2.93(br s，1H)，3.19-3.29(m，1H)，3.78-3.93(m，2H)，4.43-4.54(m，1H)，6.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)；M+H(318.2)。
3，4，6-三甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例235。
此化合物购自Princeton。M+H(377.1)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-乙基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)乙酰胺；实施例236。
按与实施例21类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氯和N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.92-2.09(m，2H)，2.38(主)(s，2H)，2.41(次)(s，3H)，2.78(m，4H)，3.25-3.38(m，2H)，4.54(主)(br s，2H)，4.65(次)(br s，2H)，4.75(br s，2H)，6.56-6.71(m，2H)，6.73(次)(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77(主)(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(主)(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(次)(d，J＝3.3Hz，1H)，7.09(m，1H)；M+H(330.1)。
(E)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例237。
按与实施例21类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，5.14(s，2H)，6.23(d，J＝15.6Hz，1H)，6.82-6.92(m，2H)，7.05-7.13(m，4H)，7.16-7.24(m，3H)，7.33-7.44(m，3H)，7.72(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(334.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例238。
按与实施例21类似的方式由肉桂酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.14(br s，2H)，6.29(br d，J＝15.4Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.30-7.51(m，9H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)；M+H(320.1)。
N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例239。
按与实施例21类似的方式由肉桂酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.34(br s，2H)，6.64(br d，J＝15.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.92(br dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，7.28-7.41(m，6H)，7.48-7.55(m，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83-7.91(m，1H)，8.53(ddd，J＝4.8，1.9，0.9Hz，1H)；M+H(321.1)。
(+/-)(E)-N，2-二苯基-N-(噻吩-2-基甲基)环丙烷甲酰胺；实施例240。
按与实施例21类似的方式由(+/-)(E)-2-苯基环丙烷碳酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，1.69(m，1H)，2.58(m，1H)，5.06(s，2H)，7.04-7.24(m，5H)，7.26-7.32(m，3H)；M+H(334.1)。
3，5-二甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例241。
此化合物购自Princeton。M+H(363.1)。
N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(1H-吡唑-5-基)-3-对甲苯基丙酰胺；实施例242。
按与实施例6类似的方式由3-对甲苯基丙酰氯和N-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.72(m，1H)，0.91-1.00(m，1H)，1.24-1.49(m，5H)，1.57-1.78(m，2H)，2.06(m，1H)，2.26(s，3H)，2.28-2.37(m，2H)，2.76-2.90(m，3H)，4.41-4.52(m，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，11.40(br s，1H)；M+H(324.2)。
(E)-N-烯丙基-3-(7-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例243。
此化合物购自Enamine。M+H(362.1)。
N-(吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)肉桂酰胺；实施例244。
按与实施例21类似的方式由肉桂酰氯和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.19(br s，2H)，6.32(br s，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，7.39-7.52(m，4H)，7.59-7.68(m，2H)，8.37(br d，J＝2.3Hz，1H)，8.55(br d，J＝3.6Hz，1H)；M+H(321.1)。
3，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例249。
此化合物购自Princeton。M+H(363.1)。
(E)-N-乙基-3-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例254。
此化合物购自Enamine。M+H(418.2)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N，N-双(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例255。
此化合物购自Enamine。M+H(384.1)。
N-(环己基甲基)-N-乙基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例256。
按与实施例21类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酰氯和N-(环己基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2：1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78-1.28(m，8H)，1.53-1.69(m，6H)，2.22(s，3H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-3.38(m，2H)，4.67(次)(s，2H)，4.74(主)(s，2H)，6.74-6.82(m，2H)，7.02-7.11(m，2H)；M+H(290.2)。
方案2
如果不能商购获得或有不同的描述，所有的仲胺均通过类似于实施例6a或21b的方式进行还原胺化制备，使用标准还原剂之一并采用本领域技术人员已知的一般条件，如：NaBH4、LiAlH4、Na(OAc)3BH(STAB)、Na(CN)BH3、2-甲基吡啶硼烷络合物、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)或其同等物和DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、Et2O(乙醚)、THF(四氢呋喃)、二噁烷、MeOH、EtOH、MeCN、AcOH，单独或其二元或三元组合。所有使用的酸均为可商购的。根据文献中充分确定的合成方案，通过诸如以下的缩合试剂介导酸与胺之间的缩合：EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺))、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)、DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并六氟磷酸鏻)、CDI(羰基二咪唑)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、T3P(丙基膦酸酐)。本领域技术人员根据上文所讨论的方法和原则，由以下描述可以容易地得到本化合物的合成方法。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例5。
向微波小瓶中加入在DCM(1.0mL)中的2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酸(195mg，1.0mmol)，接着加在DCM(2.0mL)和DMF(2.0mL)中的N-(噻吩-2-基甲基)苯胺(190mg，1.0mmol)、EDC(230mg，1.2mmol)和HOBt(270mg，2.0mmol)。盖好微波小瓶并在100℃微波辐射(Emrys Optimizer反应器)条件下反应10分钟。化合物在HPLC上纯化；合并纯级分并浓缩。最终的化合物从乙醇和水中重结晶，得到169mg(0.46mmol，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.36(s，2H)，5.00(s，2H)，5.94(s，2H)，6.15(br d，J＝6.2Hz，1H)，6.45(br s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(br s，1H)，6.90(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.33-7.46(m，4H)；M+H(368.1)。
N-(噻吩-2-基甲基)苯胺；实施例5a。
向0℃冷冻的圆底烧瓶中加入在甲醇和乙酸(30.0ml，10∶1)中的苯胺(3.0g，30mmol)和噻吩-2-甲醛(3.4g，30mmol)，接着加2-甲基吡啶硼烷络合物(3.2g，30mmol)。移除冰浴并将烧瓶连接到鼓泡器以使气体析出和膨胀。在室温下搅拌反应过夜。将大部分挥发物真空蒸发。借助于0℃冷浴，向残余物中添加10％HCl(150mL)并在室温下搅拌2小时。在冷却下添加NaOH在水中的10M溶液大约60mL以使溶液呈碱性。用DCM萃取水层(3次)，用盐水洗涤，用MgSO4(s)干燥并浓缩。借助于DCM在真空下将所得到的粗产物吸收在硅酸镁载体上(干装载)。通过柱色谱法纯化所得到的分散体(Biotage系统；hex：EtOAc 25-100％梯度，在30CV，80g Silicycle硅胶柱上)。将收集到的级分蒸发，得到5.68g(29.87mmol；99％)，通过1H-NMR分析判断纯度超过97％。
2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例10。
按与实施例5类似的方式由2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(p，J＝7.4Hz，2H)，2.77(dt，J＝14.6，7.4Hz，4H)，4.49(s，2H)，4.87(s，2H)，6.54(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.62(s，2H)，12.98(s，1H)；M+H(316.1)。
2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-乙酰胺；实施例11。
按与实施例5类似的方式由2-(2-羟基4-甲基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-胺制备。收率10％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，9.01(s，1H)，7.77(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.65-6.62(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)6.48-6.45(m，1H)，6.21(s，1H)，4.98(s，2H)，4.56(s，2H)，2.14(s，3H)；M+H(344.1)。
N-乙基-2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例19。
按与实施例5类似的方式由2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。收率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(主)(s，1H)，9.27(次)(s，1H)，7.49(次)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.42(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.09-7.06(次)(m，1H)，7.06-7.05(主)(m，1H)，7.02-7.00(次)(m，1H)，6.96-6.94(主)(m，1H)，6.78(主)(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(次)(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63-6.62(m，1H)，6.52-6.50(m，1H)，4.80(次)(s，2H)，4.79(主)(s，2H)，4.74(次)(s，2H)，4.65(主)(s，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.16(s，3H)，1.11(主)(t，J＝7.2Hz，3H)，1.01(次)(t，J＝7.2Hz，3H)；M+H(306.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例26。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，4.39(s，2H)，5.00(s，2H)，6.63(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20-7.31(m，2H)，7.33-7.49(m，4H)；M+H(338.1)。
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环-己-6-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例29。
按与实施例5类似的方式由2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环-己-6-基氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.16(tdd，J＝5.6，3.6，2.2Hz，4H)，4.33(s，2H)，5.00(s，2H)，6.23(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.90(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.47-7.34(m，4H)；M+H(382.1)。
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例31。
按与实施例5类似的方式由2-(3-甲氧基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，3H)，4.42(s，2H)，5.01(s，2H)，6.31(m，2H)，6.50(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.83(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.33-7.52(m，4H)；M+H(354.1)。
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例33。
按与实施例5类似的方式由2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.67(s，3H)，4.36(s，2H)，5.00(s，2H)，6.68(br d，J＝8.7Hz，2H)，6.77-6.85(m，3H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.33-7.44(m，4H)；M+H(354.1)。
2-(4-氟苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例37。
按与实施例5类似的方式由2-(4-氟苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(s，2H)，5.00(s，2H)，6.72-6.87(m，3H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.01-7.14(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.34-7.47(m，4H)；M+H(342.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例40。
按与实施例5类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.14(m，3H)，3.22-3.37(m，3H)，4.59-4.80(m，4H)，5.96(s，2H)，6.29-6.39(m，1H)，6.59-6.63(m，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.95(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.41-7.51(m，1H)；M+H(320.1)。
N-乙基-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例42。
按与实施例5类似的方式由2-(3-甲氧基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.14(m，3H)，3.25-3.36(m，2H)，3.69(m，3H)，4.61-4.76(m，2H)，4.80(br s，2H)，6.38-6.56(m，3H)，6.88-7.22(m，3H)，7.37-7.53(m，1H)；M+H(306.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(间甲苯氧基)乙酰胺；实施例46。
按与实施例5类似的方式由2-(间甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，4.39(s，2H)，4.99(s，2H)，6.51(br d，J＝12.5Hz，2H)，6.71(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.33-7.52(m，4H)；M+H(338.1)。
N-乙基-N-(呋喃-3-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例48。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(呋喃-3-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(m，3H)，2.22(br d，3H)，3.18-3.32(m，2H)，4.34(m，2H)，4.78(s，2H)，6.3-6.50(m，1H)，6.78(m，2H)，7.07(br dd，J＝8.3，3.8Hz，2H)，7.59(br d，J＝1.4Hz，1H)，7.62-7.72(m，1H)；M+H(266.1)。
N-乙基-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例49。
按与实施例5类似的方式由2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95-1.14(m，3H)，3.24-3.38(m，2H)，3.66-3.68(m，3H)，4.61-4.75(m，4H)，6.80-6.84(m，4H)，6.89-7.10(m，2H)，7.33-7.52(m，1H)；M+H(306.1)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(邻甲苯氧基)乙酰胺；实施例52。
以库格式制备此化合物。M+H(290.1)。
2-(3-氟苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例53。
按与实施例5类似的方式由2-(3-氟苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.48(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.62(m，2H)，6.75(td，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.84(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.22-7.32(m，3H)，7.34-7.50(m，4H)；M+H(342.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-乙基-N-(呋喃-3-基甲基)乙酰胺；实施例56。
按与实施例5类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酸和N-(呋喃-3-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.13(m，3H)，3.27(m，2H)，4.30-4.36(m，2H)，4.74(br s，2H)，5.95(m，2H)，6.28-6.50(m，2H)，6.61(m，1H)，6.79(m，1H)，7.59(br d，J＝1.4Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)；M+H(304.1)。
N-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例57。
按与实施例5类似的方式由3-(4-甲氧基苯基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.05(m，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，3.70(s，3H)，4.60-4.68(m，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-7.02(m，2H)，7.07-7.20(m，2H)，7.38-7.46(m，1H)；M+H(304.1)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(间甲苯氧基)乙酰胺；实施例58。
按与实施例5类似的方式由2-(间甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.25(次)(s，3H)，2.26(主)(s，3H)，3.27-3.45(m，2H)，4.65(主)(s，2H)，4.76(次)(s，2H)，4.81(s，2H)，6.63-6.81(m，3H)，6.92-7.20(m，3H)，7.55-7.38(m，1H)；M+H(290.1)。
N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例61。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，4.75(s，2H)，5.19(s，2H)，6.58-6.61(m，2H)，6.86-6.89(m，2H)，7.00(m，2H)，7.29(ddd，J＝7.4，4.9，0.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.45(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.1，7.5，2.0Hz，1H)，8.44(ddd，J＝4.9，1.9，0.8Hz，1H)；M+H(339.1)。
N-乙基-2-(2-羟基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例62。
按与实施例5类似的方式由2-(2-羟基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。收率33％。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，7.50(次)(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.42(主)(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.11-7.10(次)(m，1H)，7.06-7.05(主)(m，1H)，7.03-7.01(次)(m，1H)，6.96-6.94(主)(m，1H)，6.89-6.79(m，3H)，6.73-6.69(m，1H)，4.85(次)(s，2H)，4.84(主)(s，2H)，4.76(次)(s，2H)，4.66(主)(s，2H)，3.37-3.27(m，2H)，1.13(主)(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)；M+H(292.1)。
2-(4-乙基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例63。
按与实施例5类似的方式由2-(4-乙基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，4.39(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.65(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.33-7.49(m，4H)；M+H(352.1)。
2-(3，4-二甲基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例65。
按与实施例5类似的方式由2-(3，4-二甲基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，2.14(s，3H)，4.36(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.44(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.53(br s，1H)，6.83(s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.35-7.47(m，4H)；M+H(352.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例67。
按与实施例5类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.74(br s，2H)，5.20(br s，2H)，5.94(s，2H)，6.16(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.31(ddd，J＝7.4，4.9，0.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78-7.95(m，1H)，8.46(ddd，J＝4.8，1.9，0.7Hz，1H)；M+H(369.1)。
2-(3-氯苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例68。
按与实施例5类似的方式由2-(3-氯苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.50(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.74(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(br s，2H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.98(ddd，J＝7.9，1.9，0.8Hz，1H)，7.21-7.31(m，3H)，7.33-7.51(m，4H)；M+H(358.1)。
N-乙基-3-(4-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例69。
按与实施例5类似的方式由3-(4-氟苯基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-0.93(m，3H)，2.57-2.70(m，2H)，2.83(br dd，J＝16.5，8.7Hz，2H)，3.22-3.33(m，2H)，4.61(主)(br s，2)，4.68(次)(br s，12)，6.89-7.02(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.18-7.33(m，2H)，7.36-7.47(m，1H)；M+H(292.1)。
2-(2-羟基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例71。
按与实施例5类似的方式由2-(2-羟基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.39(br s，2H)，5.02(br s，2H)，6.63-6.86(m，5H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.35-7.46(m，4H)，9.15(s，1H)；M+H(340.1)。
N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例73。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，4.77(br s，2H)，5.03(br s，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(br dd，J＝2.9，1.1Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.4，4.9，0.9Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.81-7.90(m，1H)，8.45(ddd，J＝4.8，1.9，0.8Hz，1H)；M+H(339.1)。
N-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例74。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(呋喃-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91-1.09(m，3H)，2.20(s，3H)，3.24-3.34(m，2H)，4.49-4.54(m，2H)，4.76-4.84(m，2H)，6.28-6.39(m，1H)，6.43(br d，J＝1.3Hz，1H)，6.84-6.70(m，2H)，7.05(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.56-7.66(m，1H)；M+H(274.1)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-邻甲苯基丙酰胺；实施例77。
按与实施例5类似的方式由3-邻甲苯基丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(m，3H)，2.21(次)(s，3H)2.28(主)(s，3H)，2.52-2.65(m，2H)，2.75-2.88(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，4.62(主)(s，2H)，4.68(次)(br s，2H)，6.89-7.04(m，2H)，7.04-7.20(m，4H)，7.37-7.48(m，1H)；M+H(288.1)。
2-(2-氟苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例78。
按与实施例5类似的方式由2-(2-氟苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.53(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.82-6.95(m，4H)，7.06(m，1H)，7.18(ddd，J＝11.8，8.0，1.6Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.36-7.47(m，4H)；M+H(342.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(邻甲苯氧基)乙酰胺；实施例81。
按与实施例5类似的方式由2-(邻甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，4.46(br s，2H)，4.99(br s，2H)，6.57(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.80(m，2H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.20-7.29(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)；M+H(338.1)。
N-乙基-2-(3-氟苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例84。
按与实施例5类似的方式由2-(3-氟苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，3.27-3.38(m，2H)，4.65(主)(br s，2H)，4.76(次)(br s，2H)，4.88(次)(br s，2H)，4.90(主)(br s，2H)，6.70-6.83(m，3H)，6.95(主)(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.03(次)(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，7.05(主)(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.12(次)(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.42(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.51(次)(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)；M+H(294.1)。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺；实施例86。
按与实施例5类似的方式由2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基)乙酸和N-(呋喃-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.10(m，J＝56.3，7.1Hz，3H)，3.25-3.34(m，2H)，4.50-4.54(m，2H)，4.75-4.82(m，2H)，5.95(s，2H)，6.30-6.45(m，3H)，6.61(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.68(m，1H)；M+H(304.1)。
2-(2-氯苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例95。
按与实施例5类似的方式由2-(2-氯苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.57(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.84(br s，2H)，6.88-6.97(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.36-7.47(m，5H)；M+H(358.1)。
2-(4-异丙基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例97。
按与实施例5类似的方式由2-(4-异丙基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝6.9Hz，6H)，2.80(sept，J＝6.9Hz，1H)，4.39(br s，2H)，5.00(br s，2H)，6.66(br d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.35-7.47(m，4H)；M+H(366.1)。
N-乙基-3-(3-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例100。
按与实施例5类似的方式由3-(3-氟苯基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.08(m，3H)，2.58-2.73(m，2H)，2.86(br dd，J＝16.4，8.4Hz，2H)，3.23-3.31(m，2H)，4.60-4.71(m，2H)，6.91-7.03(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.20-7.37(m，2H)，7.36-7.48(m，1H)；M+H(292.1)。
N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)丙酰胺；实施例104。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，2.24(s，3H)，5.00(q，J＝6.6Hz，1H)，5.23(br s，2H)，6.57-6.64(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，6.97(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.65-7.73(m，1H)，8.47(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)；M+H(353.1)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)丙酰胺；实施例107。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(次)(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.43(m，3H)，2.20(次)(s，3H)，2.22(主)(s，3H)，3.21(次)(q，J＝7.0Hz，2H)，3.38(主)(q，J＝7.0Hz，2H)，4.61(主)(d，J＝15.1Hz，1H)，4.67(次)(d，J＝15.0Hz，1H)，4.78(主)(d，J＝16.5Hz，1H)，4.86(次)(d，J＝16.4Hz，1H)，5.15(主)(q，J＝6.4Hz，1H)，5.22(次)(q，J＝6.3Hz，1H)，6.69(次)(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(主)(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89-7.12(m，4H)，7.41(主)(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.51(次)(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)；M+H(353.1)。
N-苄基-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例108。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-苄基苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，4.43(br s，2H)，4.86(br s，2H)，6.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14-7.40(m，10H)；M+H(332.1)。
N-乙基-3-(3-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例112。
按与实施例5类似的方式由3-(3-氟苯基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(m，3H)，2.60-2.74(m，2H)，2.81-2.91(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，4.61(主)(br s，2H)，4.69(次)(brs，2H)，6.91-7.15(m，4H)，7.24-7.34(m，1H)，7.39(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.45(次)(dd，J＝3.8，2.5Hz，1H)；M+H(292.1)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-间甲苯基丙酰胺；实施例113。
按与实施例5类似的方式由3-间甲苯基丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.06(m，3H)，2.25(s，3H)，2.56-2.69(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，4.61(主)(br s，2H)，4.67(次)(br s，2H)，6.89-7.06(m，5H)，7.14(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(主)(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.45(次)(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)；M+H(288.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例114。
按与实施例5类似的方式由苯并呋喃-2-羧酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.21(br s，2H)，6.44(br s，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.91(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.33-7.41(m，4H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)；M+H(334.1)。
N-(2-乙基己基)-3-(4-羟苯基)丙酰胺；实施例118。
按与实施例5类似的方式由3-(4-羟苯基)丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.4Hz，3H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.06-1.39(m，10H)，2.30(dd，J＝8.5，6.9Hz，2H)，2.67(t，J＝7.7Hz，2H)，2.89-3.01(m，2H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(t，J＝5.8Hz，1H)，9.11(s，1H)；M+H(278.2)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例119。
按与实施例5类似的方式由苯并呋喃-2-羧酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(br s，3H)，3.53(br s，2H)，4.84(br s，2H)，7.00(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.66(br dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.76(ddd，J＝7.8，1.3，0.7Hz，1H)；M+H(286.1)。
2-(4-氰基苯氧基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例120。
按与实施例5类似的方式由2-(4-氰基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，3.30-3.34(m，2H)，4.65(主)(br s，2H)，4.76(次)(br s，2H)，4.96(次)(br s，2H)，4.99(主)(br s，2H)，6.95(主)(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.03(次)(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.06(主)(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.13(次)(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22-7.31(m，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.45-7.56(m，1H)；M+H(301.1)。
N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例121。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和1-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，3.22(s，3H)，4.38(s，2H)，5.04(brs，2H)，6.67(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(br d，J＝3.5Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.04(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.08(br s，1H)，7.36(brd，J＝5.1Hz，1H)；M+H(342.1)。
3-(3，5-二氟苯基)-N-(2-乙基己基)丙酰胺；实施例125。
按与实施例5类似的方式由3-(3，5-二氟苯基)丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.06-1.32(m，10H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.83(t，J＝7.4Hz，2H)，2.94(m，2H)，6.88-6.97(m，2H)，7.01(tt，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.69(t，J＝5.6Hz，1H)；M+H(298.2)。
N-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例126。
按与实施例5类似的方式由3-(4-甲氧基苯基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(m，3H)，2.64(m，2H)，2.75-2.89(m，2H)，3.24-3.33(m，2H)，3.71(m，3H)，4.65(m，2H)，6.70-6.84(m，3H)，6.91-7.04(m，2H)，7.12-7.22(m，1H)，7.42(m，1H)；M+H(304.1)。
(R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)乙酰胺；实施例129。
按与实施例5类似的方式由2-(3-氯苯氧基)乙酸和(R)-3-甲基丁-2-胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.85(m，6H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，1.54-1.73(m，J＝6.7Hz，1H)，3.58-3.73(m，1H)，4.52(s，2H)，6.92(m，1H)，7.01(m，2H)，7.27-7.36(m，1H)，7.81(brd，J＝8.7Hz，1H)；M+H(256.1)。
N-乙基-2-(2-氟苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例134。
按与实施例5类似的方式由2-(2-氟苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.18(m，3H)，3.27-3.35(m，2H)，4.71(m，2H)，4.96(m，2H)，6.89-7.14(m，5H)，7.21(m，1H)，7.39-7.54(m，1H)；M+H(294.1)。
N-(2-乙基己基)-3-间甲苯基丙酰胺；实施例136。
按与实施例5类似的方式由3-间甲苯基丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09-1.36(m，9H)，2.35(m，2H)，2.75(br t，J＝7.6Hz，2H)，2.95(m，2H)，6.94-7.03(m，3H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(t，J＝5.7Hz，1H)；M+H(276.2)。
N-(2-乙基己基)-3-(3-氟苯基)丙酰胺；实施例140。
按与实施例5类似的方式由3-(3-氟苯基)丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.05-1.36(m，10H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，6.94-7.10(m，3H)，7.23-7.33(m，1H)，7.69(t，J＝5.6Hz，1H)；M+H(280.2)。
2-(4-(羟甲基)苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例141。
按与实施例5类似的方式由2-(4-(羟甲基)苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.29-4.52(m，4H)，5.00(br s，2H)，6.70(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.78-6.87(m，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.14-7.24(dd，J＝13.9，8.7Hz，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.34-7.48(m，4H)；M+H(354.1)。
N-环己基-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例146。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-环己基苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-0.78(m，3H)，1.28(m，2H)，1.50(d，J＝12.5Hz，1H)，1.72(dd，J＝35.6，12.4Hz，4H)，2.18(s，3H)，4.12(s，2H)，4.36(t，J＝12.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝6.4Hz，2H)，7.52-7.40(m，3H)；M+H(324.2)。
N-(2-乙基己基)-3-苯基丙酰胺；实施例147。
按与实施例5类似的方式由3-苯基丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35-1.05(m，9H)，2.35(m，2H)，2.78(t，J＝7.7Hz，2H)，3.01-2.87(m，2H)，7.30-7.10(m，5H)，7.66(t，J＝5.7Hz，1H)；M+H(261.2)。
2-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例149。
按与实施例5类似的方式由2-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，5.21(s，2H)，6.46(s，1H)，6.91(m，2H)，7.09(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.33-7.26(m，2H)，7.44(dd，J＝3.9，2.5Hz，1H)，7.52(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)；M+H(406.1)。
N-乙基-3-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例150。
按与实施例5类似的方式由3-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(m，3H)，3.00-2.79(m，4H)，3.29-3.43(m，2H)，4.69(d，J＝75.4Hz，2H)，7.13-6.80(m，2H)，7.56-7.25(m，3H)，7.80-7.70(m，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，12.19(s，1H)；M+H(342.1)。
2-(4-羟基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例152。
按与实施例5类似的方式由2-(4-羟基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.29(s，2H)，4.98(s，2H)，6.64-6.49(m，4H)，6.82(br s，1H)，6.88(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.39(m，4H)，8.91(s，1H)；M+H(340.1)。
2-(4-氰基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例153。
按与实施例5类似的方式由2-(4-氰基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.57(s，2H)，4.98(s，2H)，6.82(s，1H)，6.97-6.87(m，3H)，7.28(d，J＝7.0Hz，2H)，7.47-7.34(m，4H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)；M+H(349.1)。
N-(2-乙基己基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺；实施例155。
按与实施例5类似的方式由3-(噻吩-2-基)丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35-1.09(m，10H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02-2.90(m，4H)，6.81(m，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.27(dt，J＝5.1，0.9Hz，1H)，7.73(br t，J＝5.5Hz，1H)；M+H(268.2)。
N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例156。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.75(m，3H)，1.53-1.31(m，2H)，2.17(s，3H)，3.66-3.52(m，2H)，4.30(br s，2H)，6.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51-7.35(m，5H)；M+H(304.1)。
N-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙酰胺；实施例158。
按与实施例5类似的方式由3-对甲苯基丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.50(m，2H)，2.75(t，J＝7.7Hz，2H)，5.13(brs，2H)，6.83-6.76(m，1H)，6.85(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.98(m 4H)，7.31-7.20(m，2H)，7.35(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.85-7.75(m，1H)，8.46(ddd，J＝4.8，2.0，0.8Hz，1H)；M+H(337.1)。
N-(2-乙基己基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺；实施例160。
按与实施例5类似的方式由3-(3-甲氧基苯基)丙酸和2-乙基己-1-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H)，1.34-1.07(m，10H)，2.35(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.98-2.88(m，2H)，3.70(s，3H)，6.79-6.68(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，7.66(t，J＝5.7Hz，1H)；M+H(292.2)。
2-(苄氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例161。
按与实施例5类似的方式由2-(苄氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)苯胺制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(br s，2H)，4.41(br s，2H)，4.97(br s，2H)，6.80(dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.38-7.19(m，8H)，7.40(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)；M+H(338.1)。
N-异丙基-N-苯基-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例164。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-异丙基苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝6.3Hz，6H)，2.17(s，3H)，4.13(s，2H)，4.76(m，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝6.6Hz，2H)，7.57-7.39(m，3H)；M+H(284.2)。
N-苯基-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；实施例167。
按与实施例5类似的方式由2-(对甲苯氧基)乙酸和N-(吡啶-4-基甲基)苯胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，4.49(br s，2H)，4.88(br s，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.7，0.6Hz，2H)，7.23(d，J＝6.0Hz，2H)，7.46-7.29(m，5H)，8.46(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)；M+H(333.2)。
N-乙基-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯氧基)丙酰胺；实施例170。
按与实施例5类似的方式由2-甲基-2-(对甲苯氧基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89(m，3H)，1.62-1.42(m，6H)，2.20(m，3H)，3.20(次)(q，J＝6.9Hz，2H)，3.63(主)(q，J＝6.9Hz，2H)，4.63(主)(s，2H)，5.04(次)(s，2H)，6.62(主)(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(次)(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-6.87(m，4H)，7.40(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)；M+H(318.1)。
2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)-N-(1H-吡唑-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例182。
按与实施例5类似的方式由2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-4-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，4.47(s，2H)，4.88(br s，2H)，6.47(ddd，J＝8.1，2.1，0.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(br dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.78(br s，1H)，9.10(br s，1H)，13.00(br s，1H)；M+H(344.1)。
2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸；实施例182a。
向2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.20g，5.82mmol)在甲醇(10.0mL)和水(6.0mL)中的0℃搅拌溶液中添加10.0M的NaOH溶液(3.0mL；30.0mmol)。然后移除冰浴并在搅拌下升温至室温直到反应完成。将混合物倾入水(20.0mL)和6.0M HCl(6.0mL)的搅拌混合物中，通过过滤收集产物并真空干燥，得到692mg的2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸，为白色固体，收率70％。
2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯；实施例182b。
向2-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2.73g，12.17mmol)在DCM(25.0mL)中的0℃搅拌溶液中滴加BBr3在DCM(18.27mmol，18.3mL)中的1.0M溶液。搅拌反应1小时，然后冷却到-78℃并用水猝灭。升温至室温后，将溶液用EtOAc萃取三次，并用盐水洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥。通过旋转蒸发仪浓缩所得到的有机层，然后借助于一些EtOAc将其吸收在硅酸镁载体上，并将所有的挥发物在旋转蒸发仪上蒸发。将所得到的粉末装载到色谱柱上并用己烷/乙酸乙酯梯度纯化(Biotage系统)。溶剂从所需的级分中蒸发后，回收得到1.623g的2-(2-羟基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯，收率71％。
(E)-N-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例188。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.11(m，3H)，3.34-3.60(m，2H)，3.77(s，3H)，4.70(主)(s，2H)，4.93(次)(s，2H)，6.85-7.23(m，5H)，7.33-7.57(m，2H)，7.60-7.68(m，2H)；M+H(302.1)。
(E)-N-乙基-N-(呋喃-3-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例189。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酸和N-(呋喃-3-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1.5∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.12(m，3H)，2.30(s，3H)，3.37(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.47(主)(br q，J＝6.8Hz，2H)，4.38(主)(s，2H)，4.55(次)(s，2H)，6.39(br s，1H)，6.97-7.27(m，3H)，7.37-7.75(m，5H)；M+H(270.1)。
(E)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-邻甲苯基丙烯酰胺；实施例191。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-邻甲苯基丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1.5∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.21(m，3H)，2.36-2.40(m，3H)，3.42(次)(br q，J＝6.9Hz，2H)，3.54(主)(br q，J＝6.9Hz，2H)，4.73(主)(br s，2H)，4.96(次)(br s，2H)，6.89-7.16(m，3H)，7.22-7.29(m，3H)，7.40-7.46(m，1H)，7.65-7.89(m，2H)；M+H(286.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-N-(呋喃-3-基甲基)丙烯酰胺；实施例193。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酸和N-(呋喃-3-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1.5∶1比例的旋转异构体的混合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.13(m，3H)，3.37(次)(br q，J＝6.9Hz，1H)，3.48(主)(br q，J＝6.9Hz，1H)，4.38(主)(br s，1H)，4.56(次)(br s，1H)，6.06(s，2H)，6.40(br s，1H)，6.91-7.17(m，3H)，7.37-7.53(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)；M+H(300.1)。
(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例194。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.14(m，3H)，3.20(br t，J＝9.2Hz，2H)，3.39(次)(br q，J＝6.9Hz，2H)，3.51(主)(br q，J＝6.9Hz，2H)，4.57(t，J＝8.7Hz，2H)，4.71(主)(br s，2H)，4.94(次)(brs，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-7.02(m，2H)，7.06(br s，1H)，7.34-7.56(m，3H)，7.61-7.72(m，1H)；M+H(314.1)。
(E)-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例198。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(次)(br t，J＝7.0Hz，1H)，1.12(主)(br t，J＝7.1Hz，2H)，3.30(m，2H)，4.18(m，4H)，4.63(主)(br s，1H)，4.73(br s，2H)，4.74(次)(br s，2H)，6.31-6.50(m，2H)，6.71-6.77(m，1H)，6.89-7.15(m，2H)，7.42(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.50(次)(d，J＝4.1Hz，1H)；M+H(330.1)。
N-乙基-5-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例202。
按与实施例5类似的方式由5-甲基苯并呋喃-2-羧酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(br s，3H)，2.41(s，3H)，3.53(br s，2H)，4.83(br s，2H)，6.99(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.38(br s，1H)，7.47(br d，J＝4.5Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)；M+H(300.1)。
N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-对甲苯基丙酰胺；实施例206。
按与实施例5类似的方式由3-对甲苯基丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.05(m，3H)，2.25(s，3H)，2.56-2.66(m，2H)，2.71-2.88(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，4.61(主)(brs，2H)，4.67(次)(br s，2H)，6.90-7.02(m，2H)，7.03-7.16(m，4H)，7.39(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.44(次)(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)；M+H(288.1)。
(E)-N-乙基-3-(4-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例207。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.14(m，3H)，3.41(次)(br q，J＝7.1Hz，2H)，3.53(主)(br q，J＝7.1Hz，2H)，4.73(主)(br s，2H)，4.97(次)(br s，2H)，6.90-7.02(m，1H)，7.03-7.31(m，4H)，7.40-7.45(m，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.71-7.86(m，2H)；M+H(290.1)。
(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-N-(呋喃-3-基甲基)丙烯酰胺；实施例208。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸和N-(呋喃-3-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.14(m，3H)，2.02(p，J＝7.5Hz，2H)，2.86(m，4H)，3.38(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.49(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.39(主)(br s，2H)，4.57(次)(br s，2H)，6.40(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，7.05(主)(d，J＝15.3Hz，1H)，7.15(次)(d，J＝15.5Hz，1H)，7.25(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.69(m，5H)；M+H(296.2)。
(E)-N-乙基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例209。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1.5∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.12(m，3H)，2.46(br s，3H)，3.35-3.52(m，2H)，4.71(主)(br s，2H)，4.87(次)(br s，2H)，6.62(主)(d，J＝15.1Hz，1H)，6.75(次)(d，J＝14.9Hz，1H)，6.82(br d，J＝2.1Hz，1H)，6.90-7.12(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.56-7.67(m，1H)；M+H(292.1)。
(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例210。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酸和N-(呋喃-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-0.94(m，3H)，3.38(br q，J＝6.5Hz，1H)，3.52(br q，J＝6.8Hz，1H)，4.59(br s，1H)，4.75(br s，1H)，6.06(s，2H)，6.30-6.42(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(br d，J＝15.3Hz，0.5H)，7.11-7.20(m，1.5H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60(br d，J＝13.6Hz，1H)；M+H(300.1)。
(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例211。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.14(m，3H)，2.02(p，J＝7.4Hz，2H)，2.87(m，4H)，3.40(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.52(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.72(主)(br s，2H)，4.95(次)(br s，2H)，6.93-7.01(m，1H)，7.08(br s，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.35-7.69(m，4H)；M+H(312.1)。
N-乙基-5-甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺；实施例213。
按与实施例5类似的方式由5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.22(br s，3H)，3.53(br s，2H)，3.79(s，3H)，4.83(br s，2H)，6.99(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.47(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(br d，J＝9.0Hz，1H)；M+H(316.1)。
(E)-N-乙基-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例214。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.14(m，3H)，3.40(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.50(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.71(主)(br s，2H)，4.92(次)(br s，2H)，6.76-7.25(m，6H)，7.32-7.54(m，2H)，9.06(s，1H)；M+H(318.1)。
(E)-N-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)-3-对甲苯基丙烯酰胺；实施例215。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-对甲苯基丙烯酸和N-(呋喃-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.09(m，3H)，2.32(s，3H)，3.39(q，J＝6.9Hz，1H)，3.52(q，J＝7.0Hz，1H)，4.60(br s，1H)，4.75(br s，1H)，6.43-6.29(m，1H)，7.13-7.03(m，0.5H)，7.20-7.25(m，2.5H)，7.43-7.56(m，1H)，7.57-7.62(m，3H)；M+H(270.1)。
(E)-N-乙基-3-(2-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例216。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.15(m，3H)，3.42(次)(br q，J＝7.2Hz，2H)，3.53(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.74(主)(br s，2H)，4.96(次)(br s，2H)，6.93-7.03(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.15-7.37(m，3H)，7.39-7.51(m，2H)，7.62-7.71(m，1H)，7.84-7.96(m，1H)；M+H(290.1)。
(E)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-间甲苯基丙烯酰胺；实施例219。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-间甲苯基丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.15(m，3H)，2.33(br s，3H)，3.41(次)(br q，J＝7.1Hz，2H)，3.53(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.73(主)(br s，2H)，4.96(次)(br s，2H)，6.92-7.02(m，1H)，7.05-7.33(m，4H)，7.38-7.58(m，4H)；M+H(286.1)。
(E)-N-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例221。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.14(m，3H)，3.41(次)(br q，J＝6.8Hz，2H)，3.54(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.80(m，3H)，4.73(主)(br s，2H)，4.97(次)(br s，2H)，6.90-7.03(m，2H)，7.06-7.19(m，2H)，7.22-7.36(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.47-7.57(m，1H)；M+H(302.1)。
(E)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例222。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烷-5-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(次)(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.11(主)(br t，J＝7.0Hz，3H)，3.40(次)(br q，J＝6.8Hz，2H)，3.53(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.73(主)(br s，2H)，4.97(次)(br s，2H)，6.92-7.03(m，1H)，7.08(br s，1H)，7.16(主)(d，J＝15.4Hz，1H)，7.33(次)(d，J＝15.3Hz，1H)，7.37-7.63(m，4H)，7.95(br d，J＝17.3Hz，1H)；M+H(352.1)。
(E)-N-乙基-3-(3-氟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例224。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(次)(br t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(主)(br t，J＝7.1Hz，3H)，3.41(次)(br q，J＝6.8Hz，2H)，3.54(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.73(主)(br s，2H)，4.98(次)(br s，2H)，6.94-7.03(m，1H)，7.08(d，J＝3.4Hz，1H)，7.16-7.26(m，1.6H)，7.34-7.49(m，2.4H)，7.49-7.61(m，2H)，7.62-7.72(m，1H)；M+H(290.1)。
(E)-N-乙基-3-(5-甲基呋喃-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例225。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.23(m，3H)，2.30(次)(br s，3H)，2.33(主)(br s，3H)，3.36-3.51(m，2H)，4.71(主)(br s，2H)，4.86(次)(br s，2H)，6.23(br s，1H)，6.62-6.80(m，2H)，6.94-7.08(m，2H)，7.28-7.45(m，2H)；M+H(276.1)。
(E)-3-(4-氰基苯基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例226。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(4-氰基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(m，3H)，3.41(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.55(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.74(主)(brs，2H)，4.99(次)(br s，2H)，6.94-7.01(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.24-7.52(m，2H)，7.56-7.65(m，1H)，7.85-7.97(m，4H)；M+H(297.1)。
(E)-N-乙基-3-(噻吩-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例227。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.17(m，3H)，3.37-3.53(m，2H)，4.72(主)(br s，2H)，4.90(次)(br s，2H)，6.79(主)(d，J＝15.2Hz，0.6H)，6.88-7.02(m，1.4H)，7.06-7.14(m，2H)，7.39-7.53(m，2H)，7.60-7.77(m，2H)；M+H(278.1)。
(E)-3-(2-氰基苯基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例228。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2-氰基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.16(m，3H)，3.43(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.56(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.75(主)(br s，2H)，5.00(次)(br s，2H)，6.90-7.04(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.34-7.62(m，3H)，7.72-7.84(m，2H)，7.91(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.11-8.19(m，1H)；M+H(297.1)。
(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例231。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸和N-(呋喃-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～1∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.12(m，3H)，2.02(p，J＝7.4Hz，2H)，2.87(m，4H)，3.38(br q，J＝6.8Hz，1H)，3.53(br q，J＝6.8Hz，1H)，4.60(br s，1H)，4.75(br s，1H)，6.30-6.42(m，2H)，7.06(d，J＝15.3Hz，0.5H)，7.20-7.29(m，1.5H)，7.42(br s，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)；M+H(296.2)。
3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；实施例234。
按与实施例5类似的方式由3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95-1.08(m，3H)，1.93-2.02(m，2H)，2.55-2.66(m，2H)，2.73-2.83(m，6H)，3.22-3.32(m，2H)，4.61(主)(br s，2H)，4.67(次)(br s，2H)，6.90-7.14(m，5H)，7.39(主)(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.45(次)(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)；M+H(314.2)。
(E)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酰胺；实施例245。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(噻吩-3-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.11(m，3H)，3.38(次)(br q，J＝6.7Hz，2H)，3.49(主)(br q，J＝6.7Hz，2H)，4.70(主)(br s，2H)，4.92(次)(br s，2H)，6.91-7.13(m，3H)，7.37-7.43(m，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.84-7.89(m，1H)；M+H(278.1)。
(E)-3-(3-氰基苯基)-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例246。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(次)(br t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(主)(br t，J＝7.0Hz，3H)，3.40(次)(br q，J＝6.9Hz，2H)，3.56(主)(br q，J＝7.0Hz，2H)，4.74(主)(br s，2H)，5.00(次)(br s，2H)，6.94-7.01(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.31(主)(d，J＝15.5Hz，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.53(次)(d，J＝19.1Hz，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.83(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(br t，J＝9.0Hz，1H)，8.33(br d，J＝12.7Hz，1H)；M+H(297.1)。
(E)-N-乙基-3-(4-羟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例247。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(4-羟苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.18(m，3H)，3.40(次)(br q，J＝7.3Hz，2H)，3.50(主)(br q，J＝7.3Hz，2H)，4.71(主)(br s，2H)，4.92(次)(br s，2H)，6.78(br d，J＝8.4Hz，2H)，6.83-7.04(m，2H)，7.06(br d，J＝3.0Hz，1H)，7.39-7.57(m，4H)，9.85(s，1H)；M+H(288.1)。
(E)-N-乙基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例248。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(br s，3H)，3.46(br s，2H)，3.69(s，3H)，4.71(主)(br s，1H)，4.89(次)(brs，1H)，6.07(br s，1H)，6.71(br d，J＝17.0Hz，2H)，6.91-7.07(m，3H)，7.40-7.55(m，2H)；M+H(275.1)。
(E)-N-乙基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例250。
按与实施例5类似的方式由2-(4-氰基苯氧基)乙酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(次)(br t，J＝7.1Hz，1H)，1.15(主)(br t，J＝7.1Hz，2H)，3.30-3.36(m，2H)，4.64(主)(brs，2H)，4.76(次)(br s，2H)，5.01(次)(br s，2H)，5.03(主)(br s，2H)，6.89-7.16(m，4H)，7.42(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.51(次)(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.73-7.83(m，2H)；M+H(301.1)。
(E)-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例251。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.15(m，3H)，3.42(次)(br q，J＝6.9Hz，2H)，3.51(主)(br q，J＝6.7Hz，2H)，3.84(次)(br s，3H)，3.86(主)(br s，3H)，4.72(主)(br s，2H)，4.92(次)(br s，2H)，6.90-7.02(m，2H)，7.03-7.26(m，3H)，7.32-7.48(m，2H)，7.67-7.94(m，2H)；M+H(302.1)。
(E)-N-乙基-3-(3-羟苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；实施例252。
按与实施例5类似的方式由(E)-3-(3-羟苯基)丙烯酸和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.14(m，3H)，3.41(次)(br q，J＝7.0Hz，2H)，3.52(主)(br q，J＝7.2Hz，2H)，4.72(主)(br s，2H)，4.94(次)(br s，2H)，6.79(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.93-7.25(m，6H)，7.37-7.54(m，2H)，9.55(br s，1H)；M+H(288.1)。
实施例253。
按与实施例5类似的方式由和N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备。室温1H NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；M+H(2.1)。1H NMR(400MHz，dmso)δ1.01(dt，J＝18.8，7.1Hz，3H)，2.71(dt，J＝17.8，7.5Hz，2H)，2.93(q，J＝7.8Hz，2H)，3.31-3.24(m，2H)，4.60(s，1H)，4.69(s，1H)，7.02-6.91(m，2H)，7.51-7.37(m，3H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)。
方案3
如果不能商购获得或有不同的描述，所有的仲胺均通过类似于实施例6a或21b的方式进行还原胺化制备，使用标准还原剂之-并采用本领域技术人员已知的一般条件，如：NaBH4、LiAlH4、Na(OAc)3BH(STAB)、Na(CN)BH3、2-甲基吡啶硼烷络合物、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)或其同等物和DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、Et2O(乙醚)、THF(四氢呋喃)、二噁烷、MeOH、EtOH、MeCN、AcOH，单独或其二元或三元组合。所有使用的酚或醇均为可商购的。本领域技术人员根据上文所讨论的方法和原则，由以下描述可以很容易地得到本化合物的合成方法。
2-(3-氰基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例44。
向微波小瓶中加入在DMF(1.0mL)中的3-羟基苯甲腈(60mg，0.50mmol)，接着加在DMF(4.0mL)中的K2CO3(140mg，1.0mmol)和2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺(150mg，0.5mmol)。盖好微波小瓶并在120℃微波辐射(Emrys Optimizer反应器)条件下反应10分钟。化合物在HPLC上纯化；合并纯级分并浓缩，得到101mg(0.29mmot，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.57(s，2H)，5.00(s，2H)，6.84(br s，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.15(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.33(m，3H)，7.34-7.52(m，6H)；M+H(349.1)。
2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例44a。
向N-(噻吩-2-基甲基)苯胺(3.51g，18.53mmol)和碳酸氢钠(1.71g，20.38mmol)在二甲基甲酰胺(15.0mL)中的0℃搅拌悬浮液中添加溴乙酰氯(1.54mL，18.53mmol)。移除冰浴并将烧瓶连接到鼓泡器以使气体析出和膨胀。在室温下搅拌反应过夜。将大部分挥发物真空蒸发，然后将残余物溶解在二氯甲烷中，并先用水然后用盐水洗涤。将所得的有机层用MgSO4(s)干燥并浓缩。借助于DCM在真空下将所得到的粗产物吸收在硅酸镁载体上(干装载)。通过柱色谱法纯化所得到的分散体(Biotage系统，hex：EtOAc 1-20％梯度，在30CV，40g Silicycle硅胶柱上)。将收集到的级分蒸发，得到4.51g的2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺(14.55mmol；78％)，其通过1H-NMR分析判断纯度超过97％。
N-乙基-2-(2-羟基-5-甲基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例27。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和4-甲基苯-1，2-二醇制备。收率10％。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(主)(s，1H)，9.04(次)，(s，1H)，7.51(次)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.43(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.11-7.01(次)(m，1H)，7.06-7.05(主)(m，1H)，7.03-7.01(次)(m，1H)，6.96-6.94(主)(m，1H)，6.69-6.61(m，3H)，4.83(次)(s，2H)，4.82(主)(s，2H)，4.76(次)(s，2H)，4.66(主)(s，2H)，3.36-3.30(m，2H)，2.16(主)(s，3H)，2.14(次)(s，3H)，1.12(主)(t，J＝7.1Hz，3H)1.02(次)(t，J＝7.1Hz，3H)；M+H(306.1)。
N-乙基-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例32。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和3-氟-4-甲基苯酚制备。收率31％。1H-NMR显示为～2∶1比例的旋转异构体的混合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(次)(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(主)(t，J＝7.1Hz，3H)，2.14(br s，3H)，3.22-3.40(m，2H)，4.64(主)(s，2H)，4.75(次)(s，2H)，4.84(m，2H)，6.61-6.80(m，2H)，6.87-7.20(m，3H)，7.42(主)(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.51(次)(d，J＝4.0Hz，1H)；M+H(308.1)。
2-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例55。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和3-氟-4-甲基苯酚制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(d，J＝1.6Hz，3H)，4.42(br s，2H)，4.98(brs，2H)，6.52(dd，J＝26.4，10.2Hz，2H)，6.81(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.46-7.33(m，4H)；M+H(356.1)。
2-(4-氟-3-甲基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例64。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和4-氟-3-甲基苯酚制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(d，J＝1.8Hz，3H)，4.38(br s，2H)，4.98(brs，2H)，6.54(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(br s，1H)，6.82(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.97(t，J＝9.1Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.48-7.32(m，4H)；M+H(356.1)。
2-(5-甲基吡啶-2-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例75。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和5-甲基吡啶-2-醇制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，4.57(br s，2H)，4.96(br s，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.46-7.32(m，4H)，7.50(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.87(br s，1H)；M+H(339.1)。
2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例76。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和3-氟-4-甲氧基苯酚制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，4.39(br s，2H)，4.98(br s，2H)，6.50(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(br d，J＝13.2Hz，1H)，6.81(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.01(t，J＝9.5Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.46-7.32(m，4H)；M+H(372.1)。
2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例83。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和6-甲基吡啶-2-醇制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，4.55(br s，2H)，4.96(br s，2H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(m，2H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.47-7.34(m，4H)，7.55(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)；M+H(339.1)。
2-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例90。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和6-甲基吡啶-3-醇制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，4.59(br s，2H)，4.95(br s，2H)，6.63(br s，1H)，6.79(m，2H)，6.88(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.47-7.33(m，4H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)；M+H(339.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；实施例130。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和4-(三氟甲基)苯酚制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.55(s，2H)，4.98(br s，2H)，6.82(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.94(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(br d，J＝7.0Hz，2H)，7.46-7.35(m，4H)，7.60(br d，J＝8.6Hz，2H)；M+H(392.1)。
N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(噻吩-2-基氧基)乙酰胺；实施例145。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和噻吩-2-醇制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(br s，2H)，4.99(br s，2H)，6.13(br s，1H)，6.65(dd，J＝5.7，3.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝5.8，1.5Hz，1H)，6.81(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.44-7.33(m，4H)；M+H(330.1)。
2-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；实施例154。
按与实施例44类似的方式由2-溴-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺和4-烯丙基-2-甲氧基苯酚制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25(m，2H)，3.68(s，3H)，4.43-4.26(m，2H)，5.08-4.96(m，4H)，5.90(m，1H)，6.59(br s，2H)，6.74(br s，1H)，6.81(br s，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.40(m，4H)；M+H(394.1)。
本文所列出的专利及出版物描述本领域中的一般技术，并为所有的目的将其以引用的方式整体并入，其程度如同具体和单独地指出将每一文献以引用的方式并入。在所引用的参考文献与本说明书之间有任何冲突的情况下，以本说明书为准。在描述本申请的实施方案时，为清楚起见采用特定的术语。然而，本发明并非旨在限于这样选定的特定术语。本说明书中的任何内容都不应被看作是限制本发明的范围。所有给出的实施例都是代表性和非限制性的。本领域技术人员根据上述教导可以理解，在不偏离本发明的情况下，可以对上述实施方案进行修改和变动。

Claims (20)

1.一种选自由下列组成的群的化合物，或其盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其盐，所述化合物结构如下：
3.一种个人产品，其包含权利要求1至2中任一项的化合物或其盐，其中所述个人产品被人或动物使用，或用于人或动物。
4.根据权利要求3所述的个人产品，其是还包含至少一种载体的组合物。
5.根据权利要求4所述的个人产品，其中所述组合物是可摄入的组合物或个人护理组合物。
6.根据权利要求5所述的个人产品，其中所述可摄入的组合物是食品。
7.根据权利要求5所述的个人产品，其中所述可摄入的组合物是饮料。
8.根据权利要求4所述的个人产品，其中所述组合物的形式为固体、半固体、膏剂、溶液、悬浮液、洗剂、泡沫、凝胶、乳液或它们的组合。
9.根据权利要求4所述的个人产品，其中所述组合物的形式为霜剂或糊剂或它们的组合。
10.根据权利要求4所述的个人产品，其中权利要求1至2中任一项的化合物在所述组合物中的浓度范围是0.0001ppm至100，000ppm。
11.根据权利要求10所述的个人产品，其中权利要求1至2中任一项的化合物在所述组合物中的浓度范围是1ppm至500ppm。
12.根据权利要求3所述的个人产品，其为纺织产品或包装材料。
13.根据权利要求4所述的个人产品，其中所述组合物是化学感官浓缩物，所述化学感官浓缩物包含
i)作为风味调节成分的权利要求1至2中任一项的化合物；
ii)载体；和
iii)任选至少一种佐剂。
14.一种权利要求1至2中任一项的化合物或其盐在制备用于调节瞬时受体电位通道M型部件8(TRPM8)的活性的组合物的用途。
15.一种根据权利要求1至2中任一项的化合物或其盐在制备用于调节瞬时受体电位通道M型部件8(TRPM8)的活性的药剂中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述药剂在体外或在体内使用。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述化合物是TRPM8受体激动剂。
18.一种根据权利要求1至2中任一项的化合物或其盐在制备用于调节清凉感觉的药剂的用途。
19.一种根据权利要求1至2中任一项的化合物或其盐在制备用于在人或动物中诱导清凉感觉的药剂中的用途。
20.一种个人产品，其包含根据权利要求1-2中任一项所述的化合物；及至少一种载体，其中所述个人产品由人或动物使用或对人或动物有用。
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202011111014U1 (de) 2010-11-05 2018-05-02 Senomyx, Inc. Verbindungen, die als Modulatoren von TRPM8 nützlich sind
EP2481727A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-01 Dompe S.p.A. TRPM8 receptor antagonists
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
WO2012177896A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
DE202012013357U1 (de) 2012-12-12 2016-07-29 Symrise Ag Zubereitungen
JP6882144B6 (ja) * 2012-12-12 2021-06-23 シムライズ アーゲー 組成物および化粧品組成物
CN108853105B (zh) * 2012-12-12 2021-10-15 西姆莱斯股份公司 化妆品组合物、药品组合物和食品组合物
ES2717941T3 (es) 2013-02-19 2019-06-26 Senomyx Inc Compuestos útiles como moduladores de TRPM8
WO2014172871A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Syngenta Participations Ag Dihydrobenzofuran derivatives as insecticidal compounds
EP2832234A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-04 IMAX Discovery GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine-ylmethyl-derivatives and their use as flavoring agents
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
WO2016188932A2 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders
WO2016208602A1 (ja) * 2015-06-23 2016-12-29 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
RU2745616C1 (ru) * 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8
EP3355944A1 (en) 2015-10-02 2018-08-08 Firmenich SA Perfume emanating device
BR112018008710B1 (pt) 2015-10-29 2022-04-12 Firmenich Incorporated Adoçantes de alta intensidade
WO2018028770A1 (de) 2016-08-09 2018-02-15 Symrise Ag Mischungen enthaltend (e)-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-n,n-diphenyl-2-propenamid
WO2018117166A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
US11060124B2 (en) 2017-05-03 2021-07-13 Firmenich Incorporated Methods for making high intensity sweeteners
BR112019023827A2 (pt) * 2017-05-15 2020-06-09 Firmenich & Cie composições que compreendem óleos essenciais
DE202017107872U1 (de) 2017-07-14 2018-04-18 Firmenich Sa Kühlzusammensetzung
JP7222969B2 (ja) * 2017-07-14 2023-02-15 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 冷感調合物
MX2020002347A (es) * 2017-08-31 2020-10-28 Basf Se Uso de principios activos refrescantes fisiologicos y agentes que contienen dichos principios activos.
CA3078909A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Takasago International Corporation Cool-sensation imparter composition containing 2,2,6-trimethylcyclohexanecarboxylic acid derivative
BR112020003233B1 (pt) 2017-12-20 2023-11-07 Firmenich S.A. Composições para cuidado oral
CN110143893B (zh) * 2018-02-14 2022-11-08 复旦大学 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途
JP7431800B2 (ja) 2018-08-10 2024-02-15 フィルメニッヒ インコーポレイテッド Ｔ２ｒ５４の拮抗薬ならびにその組成物および使用
EP3689324A1 (de) 2019-02-04 2020-08-05 Symrise AG Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
JP2022524901A (ja) 2019-03-28 2022-05-11 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム フレーバーシステム
WO2020200916A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Firmenich Sa Mogroside compounds and uses thereof
BR112021014587A2 (pt) 2019-06-28 2022-01-04 Firmenich & Cie Misturas de gordura, emulsões das mesmas e usos relacionados
CN114364265A (zh) 2019-09-05 2022-04-15 弗门尼舍有限公司 黄烷酮衍生物及其作为甜味增强剂的用途
EP4041894A1 (en) 2019-09-23 2022-08-17 Omega Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4a) GENE EXPRESSION
CN113226058A (zh) 2019-11-11 2021-08-06 弗门尼舍有限公司 姜酚化合物及其作为风味改良剂的用途
US20230028760A1 (en) 2019-12-13 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2021119035A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2021126570A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20230000122A1 (en) 2019-12-18 2023-01-05 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
EP4048086A1 (en) 2020-03-05 2022-08-31 Firmenich SA 11-oxo-cucurbitanes and their use as flavor modifiers
WO2021198199A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Firmenich Sa Flavor composition
EP4055006A1 (en) 2020-04-17 2022-09-14 Firmenich SA Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers
WO2021233973A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Firmenich Sa Compositions for reducing salty taste and uses thereof
BR112022016411A2 (pt) 2020-06-03 2022-10-11 Firmenich & Cie Composições para reduzir gostos desagradáveis e usos das mesmas
MX2022015148A (es) 2020-06-24 2023-01-11 Firmenich & Cie Composiciones edulcorantes y usos de las mismas.
WO2022013163A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 Firmenich Sa Reduction of undesirable taste notes in oral care products
CA3188905A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Firmenich Incorporated Savory taste enhancement via transmembrane region binding
JP2023541748A (ja) 2020-09-22 2023-10-04 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム サリチル酸メチル不含のウィンターグリーンフレーバー組成物
CN112057468A (zh) * 2020-09-23 2020-12-11 上海交通大学 一种氢化镁在制备防治慢性牙周炎的组合物中的应用及氢化镁牙膏
US20230329299A1 (en) 2020-10-13 2023-10-19 Firmenich Sa Malonyl steviol glycosides and their comestible use
US20230345986A1 (en) 2020-10-27 2023-11-02 Firmenich Sa Conjugated diynes and their use as flavor modifiers
WO2022105986A1 (de) 2020-11-17 2022-05-27 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2022115837A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Firmenich Incorporated Kokumi taste enhancement and related screening methods
EP4175490A1 (en) 2020-11-29 2023-05-10 Firmenich SA Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof
US20230397627A1 (en) 2020-12-23 2023-12-14 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
WO2022155054A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022155668A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Firmenich Incorporated Sweetener compostions comprising siamenoside i and uses thereof
US20240188613A1 (en) 2021-01-15 2024-06-13 Firmenich Incorporated Sweetener compositions comprising mogrosides and uses thereof
CN117098460A (zh) 2021-01-15 2023-11-21 弗门尼舍公司 包含罗汉果苷的甜味剂组合物及其用途
WO2022170519A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Givaudan Sa Organic compounds
WO2022171569A1 (en) 2021-02-10 2022-08-18 Firmenich Sa Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use
JP2024509300A (ja) 2021-03-09 2024-02-29 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム ヒドロキシおよびメトキシ置換フラボンならびにそれらの使用
US20240099344A1 (en) 2021-03-09 2024-03-28 Firmenich Sa Hydroxy- and methoxy-substituted flavonoids and their use
EP4277474A1 (en) 2021-04-06 2023-11-22 Firmenich SA Use of gingerdiol compounds to enhance flavor
US20240156140A1 (en) 2021-04-26 2024-05-16 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2022231918A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
EP4307919A2 (en) 2021-05-11 2024-01-24 Firmenich SA Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers
EP4307910A1 (en) 2021-05-24 2024-01-24 Firmenich SA Flavored fiber blends and their comestible use
EP4304385A1 (en) 2021-05-28 2024-01-17 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
BR112023022013A2 (pt) 2021-06-02 2023-12-26 Firmenich & Cie Processo de desacetilação, composições e usos das mesmas
EP4329499A1 (en) 2021-06-23 2024-03-06 Firmenich SA Flavor-modifying compositions containing lactase
EP4359085A2 (en) 2021-06-24 2024-05-01 Firmenich SA Oral care compositions
WO2023278394A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Firmenich Incorporated Polycationic salts of phenolic compounds and uses thereof
EP4333645A1 (en) 2021-06-29 2024-03-13 Firmenich Incorporated Mogroside compounds and their comestible use
EP4362704A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Firmenich SA Licorice compounds and their use as flavor modifiers
WO2023274956A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Firmenich Sa Fast drying perfume composition
KR20240063912A (ko) 2021-09-27 2024-05-10 피르메니히 인코포레이티드 증류주의 풍미를 변화시키기 위한 바닐릴 에테르의 용도
WO2023046914A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Sa Flavor compositions containing iron compounds and their use
EP4384027A1 (en) 2021-11-01 2024-06-19 Firmenich SA Composition comprising a nutrient and a taste modulator
CN118251134A (zh) 2021-11-16 2024-06-25 弗门尼舍公司 酰胺化合物及其作为风味修饰剂的用途
WO2023118002A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Firmenich Sa Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023143741A1 (de) 2022-01-28 2023-08-03 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten
WO2023172394A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172372A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023180063A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Firmenich Sa Fatty acid amides and their use as flavor modifiers
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023232968A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Firmenich Sa Fat reduction in non-animal protein compositions
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024011086A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022207944A2 (en) 2022-07-11 2022-10-06 Symrise Ag Novel mixtures and uses of (2e)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-phenyl-n-(tetrahydro-3-furanyl)-2-propenamide
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products
WO2024089025A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Sa Extrusion methods and flavored products formed thereby
WO2024091457A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024088925A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Firmenich Sa Flavonoid compositions and uses thereof
WO2024094523A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Firmenich Sa Low-calorie composition for flavor modification

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010026094A1 (de) * 2008-08-26 2010-03-11 Basf Se Nachweis und verwendung niedermolekularer modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US335251A (en) * 1886-02-02 Baking-pan
JPS5929645A (ja) * 1982-08-10 1984-02-16 Ube Ind Ltd フエノキシアルカン酸のアミド誘導体および除草剤
US4753674A (en) 1981-10-20 1988-06-28 Ube Industries, Ltd. Herbicidal composition containing a phenoxyalkylamide derivative and method for controlling weeds by the use of the same
US4404018A (en) 1982-06-23 1983-09-13 Velsicol Chemical Corporation Furfuryl amides of phenoxyphenoxyalkanoic acids and herbicidal use
GB8316779D0 (en) * 1982-09-07 1983-07-27 Ici Plc Process
JPS61165339A (ja) 1985-01-16 1986-07-26 Tokuyama Soda Co Ltd アミド化合物の製造方法
CS276621B6 (en) * 1988-12-22 1992-07-15 Univ Slovenska Tech N-substituted-2,6-dialkyl anilides and process for preparing thereof
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
JPH03275657A (ja) * 1989-07-05 1991-12-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ケイ皮酸アミド誘導体
CA2020437A1 (en) 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
DE69128820T2 (de) 1990-08-14 1998-06-10 Hoechst Marion Roussel Inc Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon
US5214204A (en) 1991-07-19 1993-05-25 Abbott Laboratories Arylamidoalkyl-n-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
EP0530537B1 (en) 1991-08-12 1997-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrimidine derivatives, their production and use as antitumor agents
JPH0625276A (ja) 1992-05-13 1994-02-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd アシルアミノ糖誘導体及びその製法
EP0650974A1 (en) 1993-10-28 1995-05-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Acylaminosaccharide derivative and process for preparing the same
JPH07133226A (ja) 1993-11-11 1995-05-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 感染防御薬
ITFI940095A1 (it) 1994-05-23 1995-11-23 Molteni & C Coniugati fotodinamici aventi proprieta' biocide
AU3192395A (en) 1994-08-11 1996-03-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amide derivative
US5780473A (en) 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
IL118631A (en) 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
DE69615208T2 (de) 1995-08-29 2002-06-13 Mane V Fils Sa Erfrischende zusammensetzungen
ATE221045T1 (de) 1996-02-07 2002-08-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte amid-derivate
AU1619497A (en) 1996-02-07 1997-08-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amide derivatives
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
DE19838138A1 (de) 1997-08-25 1999-03-04 Novartis Ag Isoxazol-Derivate
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6310078B1 (en) 1998-04-20 2001-10-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as erythropoietin mimetics
PT1073623E (pt) 1998-04-20 2007-05-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aminoácidos substituídos como miméticos da eritropoietina.
CA2373892A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
CA2387016C (en) 1999-10-08 2010-09-28 William H. Miller Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
US6306911B1 (en) 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
US6468576B1 (en) 2000-06-23 2002-10-22 Nestec S.A. Frozen slush liquid concentrate and method of making same
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
EP1361875A2 (en) 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DE10115994A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Wella Ag (p-Amino-hydroxyphenyl)acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
JPWO2002080899A1 (ja) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
DE20110355U1 (de) 2001-06-22 2001-08-30 Wella Ag (Dihydroxyphenyl)-acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
DE20111037U1 (de) 2001-07-04 2001-08-30 Wella Ag (m-Diaminophenyl)-acrylamid-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE10206354A1 (de) 2002-02-14 2003-08-28 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
CA2497901A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
AU2003263402A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
WO2004063147A1 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Novo Nordisk A/S Salts and solvates of glucagon antagonists
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
AU2003219291A1 (en) 2003-03-24 2004-10-18 Vicore Pharma Ab Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
TW200500362A (en) 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
JP2005272476A (ja) * 2003-04-09 2005-10-06 Japan Tobacco Inc 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
ZA200600059B (en) * 2003-06-13 2007-04-25 S A L V A T Lab Sa New benzamides as prary modulators
JP2006528157A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ アリールジカルボキシアミド
GB0325644D0 (en) 2003-11-04 2003-12-10 Avidex Ltd Immuno ihibitory pyrazolone compounds
PL1828167T3 (pl) 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
US20060045953A1 (en) 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
CN101084209A (zh) 2004-12-21 2007-12-05 德福根有限公司 具有Kv4离子通道活性的化合物
US20090264425A1 (en) * 2004-12-22 2009-10-22 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2006232706A (ja) 2005-02-23 2006-09-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd フェネチルアミン誘導体及びそれを用いた医薬
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
EP1942890A4 (en) * 2005-06-15 2009-08-26 Genzyme Corp CHEMOKINE RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
WO2007017093A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
US20070259354A1 (en) 2005-10-11 2007-11-08 Senomyx, Inc. Optimized trpm8 nucleic acid sequences and their use in cell based assays and test kits to identify trpm8 modulators
AU2006305538B2 (en) * 2005-10-21 2012-06-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperazine derivatives as antimalarial agents
WO2007054480A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008054598A2 (en) 2006-09-29 2008-05-08 Schering Corporation Panel of biomarkers for prediction of fti efficacy
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE102006060598A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
US20090023798A1 (en) 2007-06-15 2009-01-22 Pharmacyclics, Inc. Thiohydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
WO2009011336A1 (ja) 2007-07-18 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. キノリン化合物
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
US8338392B2 (en) 2008-02-20 2012-12-25 The Wistar Institute MicroRNA modulators and method for identifying and using the same
EP2307012A1 (en) 2008-07-04 2011-04-13 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Nitrogen heterocycle derivatives as proteasome modulators
CA2747637A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfamides as trpm8 modulators
DE102010002558A1 (de) 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
CA2781888C (en) * 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
DE202011111014U1 (de) 2010-11-05 2018-05-02 Senomyx, Inc. Verbindungen, die als Modulatoren von TRPM8 nützlich sind
EP2481727A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-01 Dompe S.p.A. TRPM8 receptor antagonists
ES2717941T3 (es) 2013-02-19 2019-06-26 Senomyx Inc Compuestos útiles como moduladores de TRPM8
US10093678B2 (en) 2014-03-14 2018-10-09 Raqualia Pharma Inc. Azaspiro derivatives as TRPM8 antagonists
RU2745616C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010026094A1 (de) * 2008-08-26 2010-03-11 Basf Se Nachweis und verwendung niedermolekularer modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013011188A2 (pt) 2016-07-05
JP6598219B2 (ja) 2019-10-30
MX359640B (es) 2018-10-04
JP5990526B2 (ja) 2016-09-14
AU2011323245B2 (en) 2016-01-21
MX340488B (es) 2016-07-08
WO2012061698A9 (en) 2013-01-10
US10016418B2 (en) 2018-07-10
US20160317532A1 (en) 2016-11-03
WO2012061698A3 (en) 2012-08-02
ZA201303421B (en) 2015-02-25
DE202011111014U1 (de) 2018-05-02
BR112013011188B1 (pt) 2022-01-04
EP2635572B1 (en) 2018-10-17
EP3470407A1 (en) 2019-04-17
MY165612A (en) 2018-04-18
US9394287B2 (en) 2016-07-19
EP2635572A4 (en) 2014-04-02
AU2011323245A1 (en) 2013-05-02
JP2017165774A (ja) 2017-09-21
JP2016172769A (ja) 2016-09-29
WO2012061698A2 (en) 2012-05-10
JP6175163B2 (ja) 2017-08-02
JP2014503486A (ja) 2014-02-13
DE202011110963U1 (de) 2017-11-07
US20180289704A1 (en) 2018-10-11
RU2013125846A (ru) 2014-12-10
US10953007B2 (en) 2021-03-23
MY182666A (en) 2021-01-28
EP2635572A2 (en) 2013-09-11
RU2608109C2 (ru) 2017-01-13
EP3470407B1 (en) 2024-01-24
MX2013005001A (es) 2013-08-08
CN103201279A (zh) 2013-07-10
US20130324557A1 (en) 2013-12-05
CA2816983A1 (en) 2012-05-10

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