CN106170488A - 用于取代的 1‑苄基‑3‑(1‑(异噁唑‑4‑基甲基)‑1h‑吡唑‑4‑基)咪唑烷‑2,4‑二酮的合成的改进方法 - Google Patents

用于取代的 1‑苄基‑3‑(1‑(异噁唑‑4‑基甲基)‑1h‑吡唑‑4‑基)咪唑烷‑2,4‑二酮的合成的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的化合物[应当在此输入式]或其盐或氧化物的方法和中间体，其中Alk、M1、M2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如本文所述。本发明还涉及式(I)的化合物以及包含式(I)的化合物的组合物。还公开了改变或改进组合物的味道的方法，所述方法包括以可有效获得修饰的组合物的量向组合物中加入至少一种式(1)的化合物，所述修饰的组合物相对于缺少所述化合物的其他方面相同的组合物具有改变的或改进的味道。

Description

用于取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4- 基)咪唑烷-2,4-二酮的合成的改进方法
本申请要求2014年2月12日提交的美国临时专利申请序列号61/938,861的优先权益，所述专利申请在此通过引用整体并入。
发明领域
本发明涉及用于制备式(I)的化合物或它们的盐的中间体和方法，如下文所描述。这些中间体化合物的示例性使用是用于合成味道(例如，苦味阻断)调节化合物诸如以下显示的示例性化合物。然而，应理解这些中间体化合物可用于生产其他化合物，所述其他化合物可用于其他应用。
发明背景
几个世纪以来，各种天然和非天然组合物和/或化合物已被添加于食品、饮料和/或可食用的(可食的)组合物以改进它们的味道。长久以来，已知仅有几种基本类型的“味道”(甜味、酸味、苦味、咸味和“鲜味”/美味)。酸味和咸味由通道型受体介导。甜味、苦味和鲜味味道由G-蛋白偶联受体(GPCR)和第二-信使信号传导级联介导(Iwata等人，“TasteTransductions in Taste Receptor Cells:Basic Tastes and Moreover,”Curr.Pharm.Des.(Id.)(2013))。
人可识别的基本味道形式之一是苦味。近十年以来，对苦味和其他味道形式的生理学有了更好的理解，现在已知苦味化合物通过与属于与细胞内G蛋白相互作用的七个跨膜结构域受体的超家族的细胞表面受体的家族相互作用而引发苦味味道。特别地，已知苦味配体与本领域一般称为T2R或TAS2R的GPCR的家族的一个或多个成员相互作用。
T2R在人、啮齿动物和其他哺乳动物中表达(Adler等人，“A Novel Family ofMammalian Taste Receptors,”Cell 100(6):693-702(2000)；Chandrashekar等人，“T2RsFunction as Bitter Taste Receptors,”Cell 100(6):703-711(2000)；Matsunami等人，“A family of Candidate Taste Receptors in Human and Mouse,”Nature 404(6778):601-4(2000))。
人和其他哺乳动物T2R基因在舌头和上颚上皮的味道受体细胞的亚组中特异性地表达。T2R受味蛋白活化，所述味蛋白是在味道细胞中特异性表达并且与苦味刺激转导有关联的G蛋白(Wong等人，“Transduction of Bitter and Sweet Taste by Gustducin,”Nature381:796-800(1996))。味蛋白受mT2R5活化仅响应于环己酰亚胺而发生(Chandrashekar等人，“T2Rs Function as Bitter Taste Receptors,”Cell100(6):703-711(2000))。hT2R的氨基酸和核酸序列之前已经报告并且公开于Zuker等人的公开PCT申请(WO 01/18050A2，(2001))、Adler等人的美国专利No.7,105,650和(Adler等人的WO 01/77676A1(2001))以及Senomyx美国专利No.8,524,464；8,445,692；8,338,115；8,318,447；8,273,542；8,221,987；8,153,386；8,076,491；8,071,320；8,030,468；8,030,451；8,030,009；8,030,008；8,017,751；7,968,693；7,939,671；7,939,276；7,932,058；7,927,823；7,915,003；7,883,856；7,816,093；7,811,788；7,794,959；7,785,802；7,776,561；7,736,862；7,723,481；7,723,051；7,718,383；7,704,698；7,638,289；7,517,972；7,407,765；7,399,601；7,396,651；7,393,654；和7,022,488；全部上述专利均通过引用整体并入本文。
迄今为止，已知23种人T2R基因起作用并且已经被包括本受让人Senomyx Inc在内的各种机构脱孤(deorphan)。已经将高通量筛选方法用于鉴别活化或调节，优选地阻断，特定苦味配体与hT2R相互作用而引发的苦味味道的化合物。hT2R阻断剂可用作用于掺入各种食品、饮料、营养品、药物和其他可食用品的潜在添加剂。
例如，在通过引用本文整体并入本文的美国申请系列No.10/191,058中，本受让人使用高通量筛选测定来发现特别地活化不同人T2R的苦味配体。此外，在通过引用并入本文的美国申请系列No.11/455,693中，本受让人还鉴别了特别地活化其他人T2R的苦味配体。
同样，在转让给Senomyx的Karanewsky等人的国际申请公开No.WO 2011/106114中，申请人描述了很多苦味拮抗剂化合物的鉴别和合成。此外，本PCT申请公开了用于通过示意性地描述于图1的合成方案(WO 2011/106114)(“’114PCT申请”)合成取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的方法。‘114PCT申请中公开的合成程序不同于本PCT申请部分关注的合成方法。该先前方法包括许多步骤并且特别地包括导致以下的步骤：N-苄基甘氨酸酯4’a的形成；4-羧基吡唑5’a的N-烷基化；酯10’a经由库尔提斯重排(Curtius rearrangement)的原位制备；中间体10’a与酯4’a的淬灭以及环化以形成乙内酰脲部分(11’a)，以及最后酚类硅烷基醚的脱保护以及由乙醇重结晶，导致形成图1中称为12□a的化合物。
尽管该合成程序是有用的，但它具有可能有问题的特征，特别是在将它用于大规模合成的情况下。例如，该合成程序涉及有害的肼的使用。此外，方法包括潜在显示了与不受控制的氮释放有关的安全性问题的库尔提斯重排(Lieber等人，“Carbamoyl Azides,”Chem.Rev.,65(3):377-384(1965)；Anon.,Sichere Chemiarb.,1984,36,143–144)。因此，部分基于这些不利特征，存在对合成取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的改进方法的需要，特别是适于大规模合成这些化合物的方法。本发明达到了这些目的。
发明概述
为此，本发明一般涉及用于合成具有苦味味道拮抗性质的取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，优选地取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮化合物的改进方法的开发。
本发明的一个更具体的方面涉及用于制备式(I)的化合物或其盐或氧化物的方法：
其中Alk为烷基；
M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R3和R4彼此相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂烷基，或者R3和R4连同它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；
R5选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
R6在每个位置独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
R7选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
或者R4和R7可结合以形成—(CH2)m—；
PG为任何保护基；
n为0、1、2或3；并且
m为0或1；
所述方法包括：
在有效形成式(I)的化合物的条件下处理式(II)的第一中间体化合物，其中LG是离去基团并且Alk、M1、M2、R1和R2同上定义：
本公开的另一方面涉及式(II)的化合物：
其中Alk为烷基；
M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；并且
LG选自由以下组成的组：咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-卤化烷基和卤基，
或其氧化物，其盐，或其溶剂化物，优选地适于动物或人消耗的氧化物、盐或溶剂化物。
本发明的另一示例性方面涉及将根据本发明合成的化合物，例如，苦味拮抗剂化合物，并入所需的组合物，例如，用于人或动物消耗的组合物，例如，食品、饮料、营养品、药物、其他可食用品。此外，本发明涉及含有根据本发明生产的化合物的组合物，例如，适于人或动物消耗的组合物，例如，由此类方法生产的食品、饮料、营养品、药物以及其他可食用品。
附图简述
图1示意性地描述了用于合成取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的当前方法。
图2显示了用于合成根据本发明的取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的改进方法。
图3示意性地描述了根据本发明的优选的3-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-羟基苄基)咪唑烷-2,4-二酮化合物的合成。
图4示意性地描述了根据本发明的(S)-2-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-10,10a-二氢咪唑并[1,5-b]异喹啉-1,3(2H,5H)-二酮化合物的合成。
图5显示了用于合成根据本发明的取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的示意性方法。
发明详述
本发明的一方面涉及用于制备式(I)的化合物或其盐或氧化物的方法：
其中Alk为烷基；
M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R3和R4彼此相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂烷基，或者R3和R4连同它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；
R5选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
R6在每个位置独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
R7选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
或者R4和R7可结合以形成—(CH2)m—；
PG为任何保护基；
n为0、1、2或3；并且
m为0或1；
所述方法包括：
在有效形成式(I)的化合物的条件下处理式(II)的第一中间体化合物，其中LG是离去基团并且Alk、M1、M2、R1和R2同上定义：
如上所使用以及本文通篇所描述，除非另外指出，以下术语应理解为具有以下含义。如果本文没有另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与该技术所属领域普通技术人员所理解的相同含义。在本文的术语存在多个定义的情况下，以本章节中的那些为准，除非另有说明。
术语“烷基”意指可为直链或支链的脂族烃基。当没有另外限制时，所述术语是指20或更少个碳的烷基。低级烷基是指链中具有约1至约6个碳原子的烷基。支链意指在于一种或多种低级烷基诸如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基，等。
术语“环烷基”意指具有约3至约7个碳原子，或约5至约7个碳原子，并且可包括至少一个双键的非芳族的、饱和或不饱和的、单环或多环的环状系统。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环苯基、反式-二环丙烷(anti-bicyclopropane)和顺式-三环丙烷(syn-tricyclopropane)。
术语“烯基”意指含有碳—碳双键并且可为链中具有约2至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。特定烯基的链中具有2至约4个碳原子。支链意指在于一种或多种低级烷基诸如甲基、乙基或丙基连接于直链烯基链。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、n-丁烯基和i-丁烯基。术语“烯基”也可以指具有2至6个碳含有至少一个双键和至少一个三键的烃链。
术语“炔基”意指含有碳—碳三键并且可为链中具有约2至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。特定炔基的链中具有2至约4个碳原子。支链意指在于一种或多种低级烷基诸如甲基、乙基或丙基连接于直链炔基链。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、n-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和n-戊炔基。
术语“芳基”意指具有6至约19个碳原子，或具有6至约10个碳原子的芳族单环或多环(多个环)的环状系统，并且包括芳基烷基。芳基的环状系统可任选地被取代。代表性芳基包括但不限于诸如苯基、萘基、薁基、菲基、蒽基、芴基、芘基、苯并菲基、屈基和并四苯基的基团。
术语“烷基芳基”意指连接于芳基环的烷基残基。实例是苄基、苯乙基，等。
术语“烷氧基”意指直链、支链或环状构型的1至8个碳原子的基团及其通过氧连接于母体结构的组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基，等。低级烷氧基是指含有一至四个碳的基团。出于本专利申请的目的，烷氧基还包括亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，其中每个氧原子键合于亚甲基二氧基或亚乙基二氧基与之侧接的原子、链或环以便形成环。因此，例如，烷氧基取代的苯基可以是，例如，
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文所定义。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。烷基和环烷基可如本文所定义任选地被取代。
术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”或“卤化烷基”意指被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中烷基如本文所描述。
术语“芳基烷氧基”意指键合于烷氧基的芳基。
术语“杂烷基”或“杂烯基”分别是指烷基或烯基，其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同杂原子或杂原子基团替代。类似地，“亚杂烷基”或“亚杂烯基”分别是指亚烷基或亚烯基，其中一个或多个碳原子(以及任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同杂原子或杂原子基团替代。可替代碳原子的典型的杂原子或杂原子基团包括但不限于—O—、—S—、—N—、—Si—、—NH—、—S(O)—、—S(O)2—、—S(O)NH—、—S(O)2NH—等及其组合。杂原子和杂原子基团可位于烷基或烯基的任何内部位置处。这些基团中可包括的典型的杂原子基团包括但不限于—O—、—S—、—O—O—、—S—S—、—O—S—、—N(Ra)2—、＝N—N＝、—N＝N—、—N＝N—N(Ra)2—、—P(O)2—、—PORa—、—O—P(O)2—、—SO—、SO2—、—Sn(Ra)2—等，其中每个Ra独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或保护基。
术语“杂芳基”意指具有约5至约19个环原子，或约5至约10个环原子的芳族单环或多环的环状系统，其中环状系统中的一个或多个原子是除碳以外的一个或多个元素，例如，氮、氧或硫。在多环的环状系统的情况下，环状系统只要有一个环是芳族的即可定义为“杂芳基”。特定杂芳基含有约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂、硫杂或硫代分别意指至少存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基环中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮可任选地被季铵化。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚啉基、2-氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4H-色烯基、吲哚啉基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2,3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基，等。
如本文所使用、“杂环基”或“杂环”是指由碳原子以及一至五个杂原子组成的稳定3元至18元环(基团)，所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组。出于本申请的目的，杂环可以是单环或多个环的环状系统，其可包括稠环系统、桥环系统或螺环系统；并且杂环中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且环可以是部分或完全饱和的。此类杂环的实例包括但不限于氮杂基、氮杂环辛烷基、吡喃基二噁烷基、二噻烷基、1,3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢吡咯烷基、十氢异喹啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。另外的杂环和杂芳基描述于Katritzky等人，编辑，Comprehensive Heterocyclic Chemistry:The Structure,Reactions,Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds,Vol.1-8,Pergamon Press,N.Y.(1984)中，其在此通过引用整体并入。
术语“杂芳基烷基”意指连接有烷基的杂芳基。
术语“杂烷基芳基”意指连接有芳基的杂烷基。
术语“杂环烷基”是指其中环中的至少一个碳原子被杂原子(例如，O、S或N)替代的环烷基。
术语“杂环烷基烷基”意指连接有烷基的杂环烷基。
本文的术语“离去基团”意指在有机合成领域技术人员熟知的化合物常规反应条件下可用适合的反应物容易地替换的化学基团。典型的适合的离去基团包括但不限于咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂烷基、O-杂芳基、—O-CH2CF2H、—O-CH2CCl2H、—O-CH2CF3和—O-CH2CCl3、苯并三唑基、氧化物、卤化物、三氟甲基磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基和4-甲基-苯基磺酰基氧基。
本文所使用的术语“单环”指示具有一个环的分子结构。
术语“任选地取代的”用于指示基团可在基团的每个可取代原子上具有取代基(包括单个原子上超过一个取代基)，前提是不超过指定原子的正常化合价并且每个取代基的鉴别独立于其他取代基。每个残基中至多三个H原子被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称为烷氧基羰基)、甲酰胺基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳基氧基替代。“未取代的”原子具有它们的化合价所指示的所有氢原子。当取代基为酮(即，＝0)时，则原子上的两个氢被替代。仅当此类组合产生稳定化合物时，才可允许取代基和/或变量的组合；“稳定化合物”或“稳定结构”意指足够坚固以在从反应混合物中分离成有用纯度中存在并且配制到有效治疗剂中的化合物。
术语“取代的”特别设想并允许本领域常见的一种或多种取代。然而，本领域技术人员一般理解应选择取代基以便不会不利地影响化合物的有用特征或不利地干扰它的功能。适合的取代基可以包括，例如，卤基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、桥氧基、巯基、烷基硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳基氧基、芳烷基或杂芳烷基、烷基芳基或烷基杂芳基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、氨甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基、氰基、C1-C6烷基硫基、芳基硫基、硝基、酮基、酰基、硼酸酯或硼酸基、磷酸酯或膦酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基及其组合。在的情况下取代的组合，诸如“取代的烷基芳基”，芳基或烷基之一可被取代，或芳基和烷基两者可被一个或多个取代基取代。此外，本领域技术人员已知在一些情况下，适合的取代基可合并以形成一个或多个环。
术语“化合物”、“产品化合物”和等效表述意在涵盖上文描述的通式I的化合物。还涵盖其盐、氧化物和溶剂化物，优选地适于哺乳动物或人消耗的那些，例如水合物，以及所述化合物的包合配合物，在上下文允许这样的情况下，以及任何立体异构体形式，或所述化合物的任何此类形式以任何比率的混合物。包合配合物描述于Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版1:176-177(1995)中，其在此通过引用整体并入。最常用的包合配合物是与环糊精的那些，并且所有环糊精复合物(天然的和合成的)均特别地涵盖在权利要求内。在一些优选的实施方案中，提供化合物的盐形式。类似地，提到中间体，无论它们本身是否被要求保护，在上下文允许这样的情况下，意在涵盖它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，当上下文允许这样时的特定实例有时在文本中指示，但是这些实例仅仅是例证性的并且其并非旨在排除当上下文允许这样时的其他实例。
术语“药物组合物”意指包含式I化合物的组合物(作为香味添加剂或调节剂而添加)以及根据施用模式和剂型的性质包含药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂，或媒介物，诸如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的至少一种组分。如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”用于意指任何载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，如本文所述。助悬剂的实例包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄耆胶，或这些物质的混合物。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用。也可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射药物形式的吸收延长。适合的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受的”意指其在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的细胞接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相匹配。
术语“药学上可接受的剂型”意指本文所述化合物的剂型，并且包括，例如，片剂、糖衣丸、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入剂)、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及注射用液体制剂，包括脂质体制剂。技术和制剂一般可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，最新版，其在此通过引用整体并入。
术语“盐”或“适于动物或人消耗的盐”意指公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。在大多数情况下，所述术语是指由非毒性酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。本文所述化合物的适合的酸加成盐包括乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonic)(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烯磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸(tartaric acid)、对甲苯磺酸盐等。当化合物含有酸性侧链时，本文所述化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。盐以及适于动物或人摄入的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于N,N'二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，诸如但不限于钡盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，诸如但不限于锌；以及其他金属盐，诸如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于矿物质酸的盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸和盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于包括但不限于以下的酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基酯：羧酸、磷酸、次磷酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基，或杂环基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子，或1至约100，或1至约10，或一至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
本文所使用术语“多个环的”或“多环的”指示具有包括但不限于稠环、桥环或螺环的两个或多个环的分子结构。
涉及“保护”、“脱保护”和“受保护的”官能团的术语通篇出现在本申请中。此类术语由本领域技术人员充分理解并且用于涉及用系列试剂连续处理的方法的上下文中。在该上下文中，保护基是指用于在过程步骤期间掩蔽官能团的基团，否则其中所述官能团将会反应，但是其中反应是不期望的。保护基在该步骤防止反应，但是随后可被脱除以暴露出原始官能团。脱除或“脱保护”在完成其中该官能团会有干扰的一个或多个反应后发生。因此，当指定一系列试剂时，如在本文所述的方法中，本领域技术人员可容易地设想适合用作“保护基”的那些基团。用于该目的的适合的基团讨论于在化学技术领域的标准教科书，诸如Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York(1991)中，其在此通过引用整体并入。
本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，且可能因此产生顺/反异构体以及其他构象异构体。本发明包括所有此类可能的异构体以及此类异构体的混合物。
本文所述化合物，特别是上文所述的取代基，可以含有一个或多个不对称中心，且可能因此产生非对映异构体和光学异构体。否则本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其大体上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其可接受的盐。此外，立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。用于制备此类化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这种方法的产物可以为立体异构体的混合物。
术语“溶剂化物”意指化合物，或其盐，其还包括由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。在溶剂为水的情况下，溶剂合物为水合物。
术语“溶剂化物”是指呈固态的式I化合物，其中适合的溶剂的分子并入晶格中。适合的溶剂包括乙醇和水。当水为溶剂时，溶剂化物称为水合物。一般而言，通过将化合物溶解于适合的溶剂中来形成溶剂化物，并通过冷却或使用抗溶剂来分离溶剂化物。通常在室温条件下将溶剂化物干燥或共沸。
如本文所使用，术语“其类似物”在本文公开化合物的上下文中包括化合物的非对映体、水合物、溶剂化物、盐和氧化物。
该技术还设想本文公开化合物的任何碱性含氮基团的“季铵化”。碱性氮可用任何本领域普通技术人员已知的试剂季铵化，所述试剂包括，例如，低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基卤化物，包括苄基和苯乙基溴化物。通过所述季铵化可获得水溶性或油溶性或可分散产物。
在一些取代基的鉴定中，论述了某些取代基可合并以形成环。除非另有说明，预期此类环可展现出各种不饱和度(从完全饱和到完全不饱和)、可包括杂原子并且可被低级烷基或烷氧基取代。
在本发明的一个实施方案中，烷基为C1–6烷基。
在本发明的另一实施方案中，离去基团独立地选自由咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂烷基和O-杂芳基组成的组。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基。
在本发明的又一实施方案中，式I中的R1和R2是甲基。
在本发明的另一个实施方案中，保护基独立地选自由四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、硅烷基和苄基组成的组。
在本发明的又一实施方案中，处理包括使第一中间体与式(III)的第二中间体反应：
其中R选自由H、烷基、乙基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组并且R3、R4、R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一个实施方案中，第二中间体具有式(IIIa)：
其中R选自由H、烷基、乙基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组并且R3、R5、R6、m和n与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一实施方案中，方法还包括在有效形成第一中间体化合物的条件下处理式(IV)的第三中间体或其式(V)的盐：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一实施方案中，第三中间体化合物具有式(IV)：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，用酸处理以形成式(V)的化合物：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。根据该实施方案的适合的酸包括，例如，盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)和三氟乙酸(TFA)。
在本发明的另一个实施方案中，方法还包括使
其中X选自由卤素和—OH组成的组并且Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，在有效形成式(VI)的第四中间体的条件下反应：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，并且在有效形成第三中间体化合物的条件下用还原剂处理第四中间体化合物。适合的还原剂根据该实施方案包括，例如，在Pd/C、Pd/C-Et3SiH、SnCl2和Fe存在下的氢。
在本发明的又一实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一实施方案中，式(I)的化合物由式(Ib)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R6和n与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一实施方案中，式(I)的化合物由式(Ic)表示：
在本发明的又一实施方案中，式(I)的化合物由式(Id)表示：
其中R1、R2、R3、R5、R6，m和n与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一个实施方案中，方法还包括提供式(VII)的化合物：
其中R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同；
提供式(VIII)的化合物：
其中R3和R4与权利要求1中所定义的相同；并且R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；以及使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物在有效形成式(III)的第二中间体的条件下反应。
在本发明的又一实施方案中，方法还包括使式(VIIa)的化合物：
其中R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同，条件是R5、R6或R7的一个或多个是OH；与保护基引入剂(PG-Y)在有效形成式(VII)的化合物的条件下反应。根据该实施方案的适合的保护基引入剂(PG-Y)包括，例如，甲氧基甲基氯(MOMCl)、甲氧基甲基溴(MOMBr)、二氢吡喃(DHP)和四氢-2H-吡喃-2-醇。
在本发明的另一实施方案中，方法还包括使反应式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物：
其中R、R3、R4、R5、R6、R7和n如前文所定义，在有效形成由式(IIIa)表示的第二中间体的条件下反应：
其中R、R3、R5、R6、m和n与前文所定义的相同。
本公开的另一方面涉及式(II)的化合物：
其中Alk为烷基；
M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；并且
LG选自由以下组成的组：咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-卤化烷基和卤基，
或其氧化物、其盐或其溶剂化物，优选地适于动物或人消耗的氧化物、盐或溶剂化物。
在本发明的一个实施方案中，式(II)的化合物由式(IIa)表示：
其中LG、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。
在本发明的另一实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
其中
LG选自由咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-卤化烷基和卤基；或其氧化物、盐或溶剂化物组成的组。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物或其盐，优选地适于动物或人消耗的所述化合物或其盐，无论何时通过上述方法，或通过其明显的化学等效物制备或生产。
本发明的又一实施方案涉及包含根据上述方法或通过其明显的化学等效物合成的化合物的组合物。
本发明的另一实施方案涉及组合物，其中化合物为(Ia)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
本发明的另一实施方案涉及组合物，其中化合物为(Ib)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
本发明的又一实施方案涉及组合物，其中化合物为(Ic)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
本发明的另一实施方案涉及组合物，其中化合物为(Id)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
在本发明的另一个实施方案中，组合物还包含载体。
在本发明的又一实施方案中，组合物以有效降低或缓解苦味味道的量包含化合物。
在本发明的另一实施方案中，组合物中化合物的浓度为约0.1ppm至约100ppm。
在本发明的又一实施方案中，组合物中化合物的浓度为约1ppm至约25ppm。
在本发明的另一实施方案中，组合物是食品或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药或口服护理产品。
在本发明的另一个实施方案中，组合物与不含所述化合物的组合物相比具有减少的或缓解的苦味味道，如一组至少八名味道测试人员中的大多数人所判断。
在本发明的又一实施方案中，组合物用于人或动物消耗。
在本发明的另一个实施方案中，改变或改进组合物的味道的方法包括以可有效获得修饰的组合物的量向组合物中加入通过根据上述方法的方法或通过其明显的化学等效物制备的至少一种化合物，所述修饰的组合物相对于缺少所述化合物的其他方面相同的组合物具有改变的或改进的味道。
本发明的又一实施方案涉及减少或缓解组合物的苦味味道的方法。
本发明的另一实施方案涉及方法，其中化合物为(Ia)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
本发明的又一实施方案涉及方法，其中化合物为(Ib)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
本发明的另一实施方案涉及方法，其中化合物为(Ic)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
本发明的又一实施方案涉及方法，其中化合物为(Id)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
在本发明的另一实施方案中，化合物为有效降低或缓解苦味味道的量。
在本发明的又一实施方案中，修饰的组合物与不含化合物的组合物相比具有减少的或缓解的苦味味道，如一组至少八名味道测试人员中的大多数人所判断，所述化合物是通过根据上述方法的方法或通过其明显的化学等效物制备的。
为了生成中间体，N-苄基甘氨酸酯(4)(方案1，下文)，首先按照常规方案用市售保护剂来保护3-羟基苯甲醛(1)的羟基，以形成中间体2(Shilin Xu,Xiaoxi Zhuang,XiaofenPan,Zhang Zhang,Lei D uan,Yingxue Liu,Lianwen Zhang,Xiaomei Ren和Ke Ding,“1-Phe nyl-4-benzoyl-1H-1,2,3-triazoles as Orally Bioavailable Transcriptiona lFunction Suppressors of Estrogen-Related Receptorα”J.Med.Ch em.56(11):4631-4640(2013)，其通过引用整体并入本文)。后者中间体2进而与化合物3在还原胺化条件下反应，以形成相应的中间体4。可选地，化合物1与3反应而无需保护基，得到相应的未保护的苯酚衍生物4(Karanewsky等人的美国专利申请公开No.2010/254916，其通过引用整体并入本文)。
方案1
对于化合物18的合成(方案2，下文)，化合物13首先与化合物6在Mitsunobu条件下或使用碳酸钾、碳酸铯或任何适合的碱在丙酮、DMF或其他适合的溶剂中反应，以形成硝基衍生物14。通过在Pd/C或其他还原剂(包括但不限于SnCl2或Fe)存在下氢化来实施14的后续还原，以提供化合物1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(15)，也就是说用任何适合的酸诸如HCl、HBr或H2SO4原位酸化，以形成相应的1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺盐(16)。使用试剂的一些组合诸如Pd/C和三乙基硅烷显著减少了完成14的还原所需的时间。使用试剂的这些组合还使副产物的形成减至最少，从而改进了15及其盐16的反应后处理和总产率。可用各种碱处理化合物16以生成游离碱15，随后添加市售CDI(化合物17a，LG＝LG1＝咪唑基)以形成相应的咪唑基甲酰胺18a(LG＝咪唑基)或者氯甲酸酯和N-氧代-碳酸酯以形成相应的氨基甲酸酯18(LG＝O-烷基、O-芳基、O-杂烷基、O-杂芳基或氧化物)。中间体18也可直接由1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(15)获得而不需要生成盐酸盐中间体16(Karanewsky等人的国际申请公开No.WO 2011/106114，其通过引用整体并入本文)。在一些情况下，化合物18可以直接从反应混合物沉淀出来并通过过滤简单地分离(方案2)。由化合物14生成化合物18与之前报告的替代方案诸如由9合成18相比显示出显著的安全性优势(方案2)(Karanewsky等人的国际申请公开No.WO 2011/106114，其通过引用整体并入本文)。事实上，转化酰基叠氮化物9至18所必需的库尔提斯重排显示了与不受控制的氮释放有关的潜在安全性问题(Lieber等人，“Carbamoyl Azides,”Chem.Rev.,65(3):377-384(1965)；Anon.,Sichere Chemiarb.,1984,36,143–144，其通过引用整体并入本文)。遗憾的是，所报告的代表性大规模合成(12’a)不仅涉及使用有害的肼，还涉及库尔提斯重排步骤(图1，Karanewsky等人的国际申请公开No.WO 2011/106114，其通过引用整体并入本文)。
方案2
如方案3所示，可允许化合物18和4在适合的溶剂诸如DMF、DCM和甲苯中在使用或不使用碱的情况下一起反应，以形成中间体19。在示例性实施方案中，该反应受加热，即，升高温度(室温升至110℃)影响。然而，估计19的形成及其后续环化为受保护的乙内酰脲11可选地可在更低温度，例如，室温或环境温度，或更低温度(室温降至0℃)下受影响。尽管加热在一些情况下可能是必需的，然而19的形成及其后续环化为受保护的乙内酰脲11即使在室温和更低温度下也可顺利实施。受保护的乙内酰脲11可被分离或原位脱保护，以得到所需的化合物12。按照后者即原位策略，中间体19的合成及其经由受保护的乙内酰脲11向12的连续转化可以一锅法非常有效地实施。将12从反应混合物简单提取或沉淀随后由乙醇或其他适合的溶剂重结晶，以高产率和纯度得到化合物12而无需任何预先色谱纯化。
方案3
化合物12与NaOH、NaHCO3、Na2CO3、叔-BuONa和其他适合的钠复合物反应以形成相应的钠盐20。化合物12的其他适合的盐形成诸如铵盐、钾盐、钙盐和镁盐可使用适合的程序获得(方案4)。
方案4
其他单取代和多取代的1-苄基-3-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的制备描述于方案5。化合物21与化合物18在适合的溶剂诸如DMF、DCM和甲苯中使用或不使用碱发生反应以形成中间体22。同样在示例性实施方案中时，该合成步骤在加热(室温升至110℃)时受影响，在一些实施方案中，22的形成及其后续环化为乙内酰脲23可在室温或更低温度(室温降至0℃)下受影响。如果R5和/或R6是受保护的苯酚，则受保护的乙内酰脲23可被分离或原位脱保护，以得到所需的化合物24。按照后者即原位策略，中间体22的合成及其向乙内酰脲23(或经由受保护的乙内酰脲23向游离苯酚类似物24)的转化可以一锅法非常有效地实施。将24从反应混合物简单提取或沉淀随后由乙醇或其他适合的溶剂重结晶，可以高产率和纯度得到化合物24而无需任何预先色谱纯化。
方案5
多个环的1-苄基-3-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的制备显示于方案6。二环结构单元25与化合物18在适合的溶剂诸如DMF、DCM和甲苯中使用或不使用碱发生反应以形成中间体26。同样在示例性实施方案中时，该合成步骤在加热(室温升至110℃)时受影响，在一些实施方案中，26的形成及其后续环化为三环乙内酰脲27可在室温或更低温度(室温降至0℃)下受影响。如果R4和/或R5是受保护的苯酚，则受保护的乙内酰脲27可被分离或原位脱保护，得到相应的多环乙内酰脲28。按照后者即原位策略，中间体26的合成及其向乙内酰脲27(或经由受保护的多环乙内酰脲27向游离苯酚类似物28)的转化可以一锅法非常有效地实施。将28从反应混合物简单提取或沉淀随后由乙醇或其他适合的溶剂重结晶，可以高产率和纯度得到化合物28而无需任何预先色谱纯化。
方案6
本文所述的新型方法显示于图2、3、4和5。该方法通过避免使用有害的肼以及中间体酰基叠氮化物9和9’a的有害的库尔提斯重排而允许大规模合成取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮。此外，该方法使用更便宜的结构单元并且改进总产率。该方法的步骤包括：1)由3-羟基苯甲醛VIIb或1，(S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸，或其他相应的氨基酸形成N-苄基甘氨酸酯IIIb、4a、25a或IIIc，2)经由氨基吡唑V或16a合成中间体II或18a，3)由N-苄基甘氨酸酯IIIb、4a、25a，或IIIc与化合物II或18a经由中间体19a、19b、26a或19c，随后，中间体乙内酰脲11a、11b、27a或11c一锅法生成Ie、Ic、If或Ig，5)重结晶以提供纯的Ie、Ic、If或Ig。
根据本发明合成的化合物可用于调节，例如，减少或缓解，苦味味道。通过使本发明化合物与组合物接触以形成修饰的组合物，本发明化合物可降低或缓解诸如咖啡、咖啡味产品的组合物或者含有乳清蛋白的组合物中的苦味味道。一般而言，本发明的化合物在组合物，诸如，例如，可摄入组合物中提供。可摄入组合物包括“食品或饮料产品”和“不可食的产品”两者。“食品或饮料产品”意指预期由人或动物消耗的任何可食的产品，包括固体、半固体或液体(例如，饮料)。术语“不可食的产品”或“不可食用的组合物”包括补充剂、营养品、功能性食物产品(例如声称具有比补充营养物质所带来的基本营养功能好的健康促进性质和/或疾病预防性质的任何新鲜食物或加工食物)、药物和非处方药物、口腔护理产品诸如洁牙剂和漱口水、美容产品和具有苦味的其他个人护理产品。
可摄入组合物还包括药学、医学或可食用的组合物，或可选地在制剂，例如，药学或医学制剂或者食品或饮料产品或制剂中。
这些化合物及其盐应优选地为食用上可接受的，即认为从给予未修饰的可食用组合物改进的和/或减少的/缓解的苦味味道角度看适于在食品或饮料中消耗，并且在它们用作可食用组合物的调味剂的通常低浓度下，不会有显著毒性或引起对动物或人的不愉快的或不想要的药理学或毒理学影响。
证明调味化合物是食用上可接受的典型方法是使化合物经过香料与提取物制造商协会的专家组测试和/或评价并声明为“公认安全”(“GRAS”)。调味化合物的FEMA/GRAS评价过程是复杂的，但是为食品制备技术领域普通技术人员所熟知，如Smith等人在标题为"GRAS Flavoring Substances 21,"Food Technology,57(5):46-59(2003)的论文中所讨论，其全部内容在此通过引用并入本文。
本发明化合物也可单独或结合已知或随后发现的任何可摄入组合物而被提供。例如，可摄入组合物可以是可食用的组合物或不可食用的组合物。“可食用的组合物”意指可作为食品由人或动物消耗的任何组合物，包括固体、凝胶、糊状物、泡沫状材料、半固体、液体或其混合物。“不可食用的组合物”意指预期由人或动物消耗或使用而非作为食品的任何组合物，包括固体、凝胶、糊状物、泡沫状材料、半固体、液体或其混合物。不可食用的组合物包括但不限于医学组合物，是指预期由人或动物出于治疗性目的而使用的不可食用的组合物。“动物”包括任何非人类动物，诸如，例如，农场动物和宠物。
在一个实施方案中，化合物被添加至不可食用的组合物或不可食的产品中，诸如补充剂、营养品、功能性食物产品(例如声称具有比补充营养物质所带来的基本营养功能好的健康促进性质和/或疾病预防性质的任何新鲜食物或加工食物)、药物和非处方药物、口腔护理产品诸如洁牙剂和漱口水、美容产品和具有苦味的其他个人护理产品。
一般而言，非处方(OTC)产品和口腔护理产品一般是指用于家居用途和/或个人用途的产品，其可在没有处方和/或没有就诊于医药专业人员的情况下来销售。OTC产品的实例包括但不限于维生素和饮食补充剂；局部用镇痛药和/或麻醉剂；咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；抗组胺药和/或变态反应治疗剂；和它们的组合。维生素和膳食补充剂包括但不限于维生素、饮食补充剂、滋补/瓶装营养饮料、儿童专用维生素、饮食补充剂、具有营养或与营养相关或提供营养的任何其他产品，及其组合。局部用镇痛药和/或麻醉剂包括用于缓解体表或深位痛苦和疼痛(例如肌肉痛)的任何局部用乳膏剂/软膏剂/凝胶剂；牙用凝胶剂；带有止痛成分的贴剂；和它们的组合。咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂包括但不限于解充血药、咳嗽治疗剂、咽用制剂、含药糖果、抗组胺药和儿童专用的咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；和组合产品。抗组胺药和/或变态反应治疗剂包括但不限于用于枯草热、鼻部变态反应、昆虫叮咬和蜇伤的任何合成性治疗剂。口腔护理产品的实例包括但不限于口腔清洁线、牙膏、牙刷、漱口水/洗牙水、牙科护理、口腔清新剂、家用牙齿增白剂和牙线。
在另一实施方案中，本发明化合物可被添加于食品或饮料产品或制剂。食品和饮料食品和饮料产品或制剂包括但不限于用于可食用产品的包衣、霜层或釉料或以下类别所包括的任何实体：汤类、干燥处理的食品类、饮料类、即用膳食类、罐装或腌制食品类、冷冻加工的食品类、冷藏处理的食品类、点心食品类、炉烤品类/糖食类、乳产品类、冰淇淋类、膳食替代类，面食和面条类和酱汁、调味料、调味品类、婴儿食品类和/或涂抹酱类。
在另一实施方案中，本化合物可被添加至包含蔬菜和/或非蔬菜蛋白的组合物中。如本文所使用，术语“非蔬菜蛋白”意指除了蔬菜蛋白以外的任何蛋白。
非蔬菜蛋白的实例包括但不限于来自乳的蛋白(例如，乳清蛋白、分离物以及其他乳水解物，例如乳酪蛋白水解物)。如本文所使用，术语“蔬菜蛋白”意指任何植物和蔬菜蛋白，包括但不限于来自谷物的蛋白(例如，小麦、玉米、大麦、燕麦、黑麦、粟和荞麦)；来自坚果的蛋白(例如，核桃、腰果、杏仁、胡桃)；来自种子的蛋白(例如，葵花子、南瓜、大麻和亚麻)；来自豆类的蛋白(例如，豆类、扁豆和鹰嘴豆(garbanzos)(鹰嘴豆(chickpeas)))；以及来自稻米和豌豆分离物的蛋白。
一般而言，汤类是指罐装/腌制汤、脱水汤、速溶汤、冷藏汤、UHT汤和冷冻汤。出于该定义的目的，汤是指由肉、禽、鱼、蔬菜、谷类、水果和其他成分制备的在液体中烹饪的食物，其可包括一些或全部上述成分的可见片段。作为一餐的第一道菜或主菜或作为餐间的小吃(如饮料那样啜饮)，汤可以是澄清的(如肉汤)或稠厚的(如杂烩汤)、柔滑的、浓稠的或浓厚的、即用的、半浓集的或浓集的，且可以热的或冷的时提供。汤可用作制备其他膳食组分的成分，且其范围可以是从肉汤(肉汁)到酱汁(膏状物或基于乳酪的汤)。
“脱水的和烹调用食物类”通常是指：(i)烹饪辅助产品，诸如粉末、颗粒、糊膏、浓缩的液体产品(包括浓缩的肉汤)、肉汤、呈压制立方体形式、片状形式、粉末形式或颗粒化形式的以成品或产品中成分的形式单独销售的肉汤样产品、酱汁和食谱混合物(无论技术如何)；(ii)膳食溶液产品，诸如脱水汤和冻干汤，包括脱水汤混合物、脱水速溶汤、脱水烹饪即用汤或用于即做食品、即做膳食和即做单点主菜(包括面食食品、马铃薯食品和米制食品)的脱水制品或常态制品；和(iii)膳食润饰产品，诸如佐料、腌泡汁、沙拉调味料、沙拉浇头、蘸料、面包屑、糊状混合物、耐贮存的涂抹酱、烧烤酱汁、液体食谱混合物、浓缩物、酱汁或酱汁混合物(包括以成品或产品中成分的形式销售的沙拉用食谱混合物(脱水的、液体的或冷冻的))。
饮料类通常意指饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于碳酸和非碳酸饮料、酒精和非酒精饮料、即饮饮料、用于制备饮料的液体浓缩制剂，例如苏打和干燥粉末饮料前体混合物。饮料类也包括酒精饮料、不含酒精的饮料、运动饮料、等渗饮料和热的饮料。酒精饮料包括但不限于啤酒、苹果酒/梨子酒、FAB、葡萄酒和烈酒。不含酒精的饮料包括但不限于碳酸饮料，诸如可乐和非可乐碳酸饮料；果汁，诸如汁液、甘美饮料、汁液饮料和果味饮料；瓶装水，其包括苏打水、矿泉水和纯净水/进餐用水；功能性饮料，其可以是碳酸化的或不含气体的，并包括运动饮料、能量饮料或甘香饮料；和浓缩物，诸如方便饮用的液体浓缩物和粉末浓缩物。热的饮料包括但不限于咖啡，诸如新鲜咖啡、速溶咖啡和复合咖啡；茶，诸如红茶、绿茶、白茶、乌龙茶和调味茶；和其他热的饮料，包括基于香味、基于麦芽或基于植物的与乳或水混合的粉末、颗粒、团块或片状物。
点心食物类通常是指可以是清淡非正式膳食的任何食物，包括但不限于甜味和鲜味点心和点心棒。点心食物的实例包括但不限于水果点心、薄片品(chip)/松脆品(crisp)、膨化点心、玉蜀黍饼/玉米片、爆米花、椒盐卷饼、坚果和其他点心。点心棒的实例包括但不限于格兰诺拉麦片(granola)/穆兹利棒(muesli bar)、早餐棒、能量棒、水果棒以及其他点心棒。
烘焙食物类通常是指任何这样的食用产品，其制备方法涉及暴露于热或过度的日光。烘焙食物的实例包括但不限于面包、小圆面包、曲奇、松饼、谷类、烘烤糕饼、糕饼、华夫饼干、玉蜀黍饼、饼干、馅饼、百吉饼、果馅饼、乳蛋饼、蛋糕、任何烘焙食物和它们的任何组合。
冰淇淋类一般是指含有奶油和糖和香精的冷冻甜食。冰淇淋的实例包括但不限于速食冰淇淋；外带冰淇淋；冷冻酸奶和手工冰淇淋；基于燕麦、豆类(例如，红豆和绿豆)和稻米的冰淇淋。
糖果类通常是指就味道而言是甜味的可食产品。糖果的实例包括但不限于糖制食品、明胶、巧克力糖食、糖类糖果、口香糖等和任何组合产品。
膳食代替品类通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，其特别用于具有身体问题或健康问题的人们。膳食代替品的实例包括但不限于瘦身产品和康复产品。即用膳食类通常是指可作为膳食而无需很多制备或加工操作的任何食物。即用膳食包括食谱“技术”已被制造商加到其中从而导致高度就绪、高度完成和高度方便的产品。即用膳食的实例包括但不限于罐装/腌制膳食、冷冻膳食、干燥膳食、冷藏即用膳食；正餐混合物；冷冻匹萨；冷藏匹萨；以及制成的沙拉。
面食和面条类包括任何面食和/或面条，包括但不限于罐装、干燥和冷藏/新鲜的面食；和原味、速食、冷藏、冷冻和点心面条。
罐装/腌制食品类包括但不限于罐装/腌制肉类和肉制品、鱼/海鲜、蔬菜、番茄、豆类、水果、即用膳食、汤、面食，以及其他罐装/腌制食品。
冷冻加工的食品类包括但不限于冷冻加工的红肉、加工的家禽、加工的鱼/海鲜、加工的蔬菜、肉类替代品、加工的马铃薯、焙烤产品、甜食、即用膳食、匹萨、汤、面条，以及其他冷冻食品。
干燥处理的食品类包括但不限于稻米、甜点混合物、干即用膳食、脱水汤、速溶汤、干面食、原味面条和方便面。
冷藏加工的食品类包括但不限于冷藏的加工肉类、加工的鱼/海鲜产品、午餐套餐、鲜切水果、即用膳食、匹萨、制成的沙拉、汤、新鲜的面食和面条。
酱汁、调味料和调味品类包括但不限于番茄酱和番茄泥、肉汤/固体浓缩汤料、草本和香料、谷氨酸钠(MSG)、进餐用酱汁、基于的酱汁(based sauces)、面团酱汁、湿/烹饪用酱汁、干酱汁/粉末混合物、调味番茄酱、蛋黄酱、芥末、沙拉调味料、油醋汁、蘸料、腌制产品及其他酱汁、调味汁和调味品。
婴儿食品类包括但不限于基于乳或豆的配方食品；以及制备的、干的和其他婴儿食品。
涂抹酱类包括但不限于果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹酱、坚果涂抹酱和酵母类涂抹酱。
乳产品类一般是指由哺乳动物的乳生产的可食用产品。乳产品的实例包括但不限于饮用型乳制品、乳酪、酸奶和酸乳饮料，和其他乳产品。
可食用组合物的其他实施例，特别是食品和饮料产品或制剂，提供如下。示例性可食用组合物包括一种或多种糖食、巧克力糖食、巧克力片、巧克力条、袋装selfline/softline、盒装什锦巧克力、标准盒装什锦巧克力、螺旋形包装小巧克力、当季巧克力、带玩具的巧克力、alfajore、其他巧克力糖食、薄荷糖、标准薄荷糖、强力薄荷糖、硬糖、糖块、口香糖、软糖和橡皮糖、太妃糖、焦糖和果仁糖、含药糖食、棒棒糖、甘草糖、其他糖食、口香糖、橡皮糖、加糖口香糖、无糖口香糖、功能性口香糖、泡泡糖、面包、包装/供应商面包、散装/手工面包、糕点、蛋糕、包装/供应商蛋糕、散装/手工蛋糕、饼干、巧克力涂层饼干、夹心饼干、注心饼干、咸味饼干和薄脆饼、面包替代品、早餐谷物食品、即食谷物食品、家庭早餐谷物食品、薄片、牛奶什锦早餐、其他谷物食品、儿童早餐谷物食品、热食谷物食品、冰淇淋、速食冰淇淋、单份装乳类冰淇淋、单份装水冰淇淋、多份装乳类冰淇淋、多份装水冰淇淋、外带冰淇淋、外带乳类冰淇淋、冰淇淋甜食、大块冰淇淋、外带水冰淇淋、冷冻酸奶、手工冰淇淋、乳产品、乳、新鲜/巴氏消毒乳、全脂新鲜/巴氏消毒乳、半脱脂新鲜/巴氏消毒乳、长货架期/超高温消毒乳、全脂长货架期/超高温消毒乳、半脱脂长货架期/超高温消毒乳、无脂长货架期/超高温消毒乳、山羊乳、炼乳/淡炼乳、原味炼乳/淡炼乳、调味、功能性和其他炼乳、调味乳饮料、仅含乳的调味乳饮料、含果汁的调味乳饮料、乳、酸乳饮料、发酵乳类饮料、咖啡伴侣、乳粉、调味的乳粉饮料、奶油、干酪、加工干酪、可涂抹的加工干酪、不可涂抹的加工干酪、非加工干酪、可涂抹的非加工干酪、硬干酪、包装硬干酪、非包装硬干酪、酸奶、原味/天然酸奶、调味酸奶、果味酸奶、益生菌酸奶、饮用型酸奶、常规饮用型酸奶、益生菌饮用型酸奶、冷藏和耐贮存甜食、乳类甜食、基于…的甜食(-based desserts)、冷藏点心、清爽干酪、原味清爽干酪、调味清爽干酪、咸味清爽干酪、甜味和咸味点心、水果点心、薄片品/松脆品、膨化点心、玉蜀黍饼/玉米片、爆米花、椒盐卷饼、坚果、其他甜味及咸味点心、点心棒、燕麦花卷、早餐棒、能量棒、水果棒、其他点心棒、膳食替代产品、瘦身产品、康复期饮料、即用膳食、罐装即用膳食、冷冻即用膳食、干即用膳食、冷藏即用膳食、什锦正餐、冷冻匹萨、冷藏匹萨、汤、罐装汤、脱水汤、速溶汤、冷藏汤、热汤、冷冻汤、面食、罐装面食、干面食、冷藏/新鲜的面食、面条、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、小袋装方便面、冷面、点心面、罐装食品、罐装肉和肉产品、罐装鱼/海鲜、罐装蔬菜、罐装番茄、罐装豆类、罐装水果、罐装即用膳食、罐装汤、罐装面食、其他罐装食品、冷冻食品、冷冻加工的红肉、冷冻加工的家禽、冷冻加工的鱼/海鲜、冷冻加工的蔬菜、冷冻肉类替代品、冷冻马铃薯、炉烤马铃薯片、其他炉烤马铃薯产品、非炉冷冻马铃薯、冷冻焙烤产品、冷冻甜食、冷冻即用膳食、冷冻匹萨、冷冻汤、冷冻面条、其他冷冻食品、干食品、什锦甜点、干即用膳食、脱水汤、速溶汤、干面食、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、小袋装方便面、冷藏食品、冷藏的加工肉类、冷藏的鱼/海鲜产品、冷藏的加工鱼类、冷藏的包装鱼、冷藏的熏鱼、冷藏的午餐套餐、冷藏即用膳食、冷藏匹萨、冷藏汤、冷藏/新鲜面食、冷藏面条、油和脂肪、橄榄油、蔬菜和种子油、烹饪脂肪、黄油、人造黄油、涂抹用油和脂肪、功能性的涂抹用油和脂肪、酱汁、调味汁和调味品、番茄酱和番茄泥、牛肉汤/浓缩固体汤料、浓缩固体汤料、卤制肉粒、液态浓汤和高汤、药草和香辛料、发酵酱汁、基于的酱汁、面食酱汁、湿酱汁、干酱汁/粉末混合物、番茄酱、蛋黄酱、常规蛋黄酱、芥末、沙拉调味料、常规沙拉调味料、低脂沙拉调味料、油醋汁、蘸料、腌制产品、其他酱汁、调味汁和调味品、婴儿食品、配方乳、标准配方乳、较大婴儿配方乳、幼儿配方乳、低变应性配方乳、制成的婴儿食品、干婴儿食品、其他婴儿食品、涂抹酱、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹酱、坚果类涂抹酱和酵母类涂抹酱。示例性可食用组合物还包括糖食、焙烤产品、冰淇淋、乳产品、其他甜味及咸味点心、点心棒、膳食替代产品、即用膳食、汤、面食、面条、罐装食品、冷冻食品、干食品、冷藏食品、油和脂肪、婴儿食品或涂抹酱或其混合物。示例性可食用的组合物还包括早餐谷物食品、饮料或用于制备食品和饮料的固体或液体浓缩组合物，以便降低或缓解食品和饮料的苦味味道。
调节或降低可摄入组合物的苦味口味所需的本发明化合物的浓度当然取决于多种变量，包括可摄入组合物的具体类型及其各种其他成分，品尝组合物的人们的天然遗传变异性和个体偏好及健康状况和具体化合物对这些化学感受化合物的味道的主观影响。
本发明化合物可用于药物组合物作为味道调节剂，诸如苦味味道阻断剂。换句话说，本发明化合物可用于调节药物组合物的口味或味道。在一个实施方案中，药物组合物经由口服途径以固体、半固体、液体剂型，或其混合物施用于患者。
在药物组合物中，本发明化合物可与包括治疗学活性成分和药学上可接受的媒介物在内的其他成分混合。药学上可接受的媒介物的一个实例是水。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体媒介物。
适合的药物媒介物还包括赋形剂诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，那么本发明药物组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
包含本发明的化合物的药物组合物可通过以下方法生产：常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包裹、包埋或冻干方法。药物组合物可使用有助于将本发明的化合物加工至药学上可使用的制剂中的一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制。适当的制剂取决于所选择的施用途径。在一个实施方案中，药物组合物是草药组合物，诸如传统中药(TCM)。
本发明药物组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂形式，或适于使用的任何其他形式。在一些实施方案中，药学上可接受的媒介物是胶囊(参见例如，Grosswald等人，美国专利No.5,698,155)。本领域已经描述了适合的药物媒介物的其他实例(参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,Philadelphia College of Pharmacy andScience，第20版，2000)。
用于口服递送的药物组合物可以采用例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服施用药物组合物可含有一种或多种任选地试剂，例如，甜味剂诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂诸如薄荷、冬青油，或樱桃着色剂和防腐剂，以便提供药学上可口的制剂。
对于口服液体制剂诸如，例如，混悬液、酏剂和溶液，适合的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、亚烷基二醇{例如，丙二醇)、聚亚烷基二醇{例如，聚乙二醇)油、乙醇、在pH 4和pH 6之间的略微酸性缓冲液{例如，在约5.0mM至约50.0mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可添加调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
对于经颊施用，药物组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂，等形式。
液体药物制剂适于雾化器和液体喷雾装置使用，并且EHD气雾剂装置将通常包括本发明化合物与药学上可接受的媒介物。优选地，药学上可接受的媒介物是液体诸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，也可添加另一材料以改变本发明化合物的溶液或混悬液的气雾剂性质。优选地，该材料是液体诸如乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适用于气雾剂装置的液体药物溶液或混悬液的其他方法是本领域技术人员已知的(参见，例如，Biesalski，美国专利No.5,112,598；Biesalski，美国专利No.5,556,611)。
通常，至少苦味口味/味道调节量或苦味口味/味道增强量的一种或多种本发明化合物被添加至可摄入组合物中，因此，与制备的不含本发明的化合物的可摄入组合物相比，苦味口味修饰的可摄入组合物具有减少的苦味味道，一般其通常通过人类或动物来判断，或在制剂测试中，通过由至少八名人类味道测试者组成的小组中的大多数经由本领域已知的常用方法来判断。在一个实施方案中，为了调节、减少或缓解其他天然或合成促味剂以及由其制成的组合物的苦味味道或其他味道性质，宽但是同样较低范围浓度的本发明化合物或实体通常是必需的，即，约0.001ppm至100ppm，或更窄的替代范围为约0.1ppm至约10ppm，约0.01ppm至约30ppm，约0.05ppm至约10ppm，约0.01ppm至约5ppm，或约0.02ppm至约2ppm，或约0.01ppm至约1ppm。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例
提供以下实施例以说明本发明的实施方式，但并不以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，否则试剂和溶剂按来自商业供应商原样使用。在Bruker波谱仪上400MHz下获得质子核磁共振(NMR)波谱。波谱以ppm(δ)给出并且偶联常数J以赫兹报告。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。使用Agilent 1100系列1956x LC/MS型号与混合模式源实施LC-MS。MSD处于扫描模式并且UV设定为230nm。每次进样的进样体积为2微升。溶剂A为水+0.05％TFA并且溶剂B为100％乙腈。以时间(min)/％B/流速描述的梯度为0.00/10/2.500、0.70/100/2.500、1.05/100/4.500、1.70/100/4.500和1.75/10/2.500。
实施例1–3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(2a)的制备
将无水DCM(250mL)中的3-羟基苯甲醛(1)(12.00g，98.26mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(13.00g，154.50mmol)用对甲苯磺酸(PTSA)(1.00g)处理，并在搅拌下逐滴加入吡啶(2mL)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌24h。将粗品混合物用水洗涤三次并用2N NaOH洗涤三次。然后将混合物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下干燥，得到化合物(2a)，为黄色油状物(16.62g，80.60mmol，82％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.27-1.97(m,6H),3.48-3.60(m,1H),3.65-3.77(m,1H),5.56(br.t,J＝3.2Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.48-7.55(m,2H),9.95(s,1H)。
实施例2–2-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯(4a)的制备
将无水乙醇(250mL)中的3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(2a)(16.00g，77.60mmol)用2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(3a)(11.40g，81.50mmol)和Et3N(8.29g，11.43mL，82.00mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h并用NaBH4(6.00g)逐份处理(～4min)。搅拌1h后，将反应物用更多NaBH4(5.74g)共计(11.74g，310.32mmol，4当量)逐份处理(～4min)。将混合物在室温下搅拌3h并在真空下在～45℃下去除挥发性材料。用水(200mL)和EtOAc(300mL)处理残余物。分离各相并用EtOAc(2x100mL)提取水层。合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状残余物，将其在硅胶色谱柱上纯化，得到2-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯(4a)，为黄色油状物(21.9g，74.65mmol，96％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.95(m,6H),2.42(br.s,1H),3.28(br.s,2H),3.45-3.58(m,1H),3.67(br.s,2H),3.71-3.80(m,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),5.44(br.t,J＝3.2Hz,1H),6.85-6.94(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.21(伪t,J＝8.0Hz,1H)。LC/MS；[M+H]294.10。
实施例3--3,5-二甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(14)的制备
将丙酮(300mL)中的4-硝基-1H-吡唑(13)(19.42g，171.72mmol)和4-(氯甲基)-3,5-二甲基异噁唑(6a)(25.00g，171.72mmol)用K2CO3(26.11g，188.92mmol)处理。将混合物在85℃下搅拌4小时。完成后，将混合物冷却至室温，过滤，浓缩并用乙酸乙酯(500mL)稀释。将有机层用水(500mL)洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物由乙酸乙酯和己烷重结晶得到固体，将所述固体过滤并用己烷洗涤。将固体产物在高度真空下干燥，得到3,5-二甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(14)(34.30g，154.37mmol，90％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.18(s,3H),2.44(s,3H),5.24(s,2H),8.27(s,1H),8.99(s,1H)。LC/MS；[M+H]223.10。
实施例4--1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(16a)的制备
将无水MeOH(100mL)中的3,5-二甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(14)(5.00g，22.50mmol)用10％Pd/C(100mg，0.42mol％Pd)处理，并将混合物用N2吹扫。将三乙基硅烷(Et3SiH，25mL，18.20g，171.24mmol，7.61当量)装入配有少量充气的N2气球的加料漏斗并逐滴加入反应混合物，不使用冷水浴但是同时确保温度保持低于45℃。观察反应混合物的鼓泡。Et3SiH添加完成后，继续搅拌约1h 45min并将混合物冷却至0℃。在该点，鼓泡已经停止。将HCl的溶液(1.25M在MeOH中，45mL，2.5当量)装入加料漏斗并在0℃下逐滴加入反应混合物。添加完成后，在相同温度下继续搅拌2h。然后将反应物通过硅藻土过滤。将甲醇滤液(～200mL)浓缩至约50mL残留混合物并用无水甲苯(150mL)稀释。将混合物加热至50℃并搅拌～30min。冷却至室温后，过滤沉淀物，用甲苯洗涤随后用MTBE洗涤。收集固体并在真空下干燥，以获得4.97g(21.69mmol,96.4％)所需的化合物(16a)，为HCl盐。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.14(s,3H),2.41(s,3H),5.19(s,2H),7.54(d,j＝0.8Hz,1H),8.05(s,1H),10.23(s,3H)。
实施例5--N-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(18a)的制备
将水(10mL)中的1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(16a)(4.50g，19.68mmol)用5N NaOH溶液处理直至pH 7.5。然后将溶液用EtOAc(3x200mL)提取，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下干燥并将残余物由无水ACN蒸发三次，最后在真空下干燥过夜，得到3.16g(16.44mmol，84％)的游离碱，为浅褐色物质。将该物质(3.10g，16.13mmol)溶解于无水ACN(60mL)，冷却至0℃并用CDI(3.93g，24.19mmol，优选新开口的瓶)经～1min以小份处理。添加完成后，移除冷水浴。溶液变得均匀但是移除冷水浴之后10min以内形成固体悬浮液。将反应物在室温下剧烈搅拌过夜，冷却至10℃，过滤并用预冷却的无水ACN洗涤固体。收集固体并在真空下干燥，得到化合物(18a)(4.25g，14.85mmol，92％)，为白色粉末。游离碱化以及用CDI后续反应的合并产率是78％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.15(s,3H),2.41(s,3H),5.17(s,2H),7.08(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝0.4Hz,1H),7.75(伪t,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝0.8Hz,1H),8.32(伪t,J＝1.2Hz,1H),10.46(s,1H)。
实施例6--3-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-羟基苄基)咪唑烷-2,4-二酮(Ic)的制备
将N-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(18a)(4.20g，14.67mmol，1当量)和2-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯(4a)(4.52g，15.40mmol，1.05当量)在无水DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌直至LC-MS指示化合物-18a完成消耗并且形成脲中间体(～4h)。通常，将LC-MS样品溶解于MeOH，未反应的化合物-18a可以被直接观察到或者作为氨基甲酸甲酯衍生物而被观察到。将反应物用氨(MeOH中的7N溶液，1mL)处理，并将盖有带隔垫瓶盖的反应容器在室温下搅拌直至LC-MS指示脲中间体向受保护的乙内酰脲(～1h)的环化完成。随后逐滴加入浓盐酸(8mL，5当量)处理反应产物并搅拌直至乙内酰脲中间体完成消失，以形成所需的化合物(3h)。将反应物用水(100mL)稀释并用EtOAc提取。将有机提取物用水、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下在40℃下浓缩，得到残留固体，将其在4℃下由乙醇重结晶过夜，得到3-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-羟基苄基)咪唑烷-2,4-二酮(Ic)，为白色固体(4.74g，12,43mmol，85％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.15(s,3H),2.41(s,3H),3.99(s,2H),4.45(s,2H),5.21(s,2H),6.65-6.76(m,3H),7.1-7.18(m,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(d,J＝0.8Hz,1H),9.44(s,1H)。LC/MS:[M+H]382.1。
实施例7--(S)-甲基7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯盐酸盐(25a)的制备
在氮气氛下在-15C下向无水甲醇(10mL)中逐滴加入亚硫酰氯(1mL，1.64g，13.78mmol)。在-15C下搅拌约10min后，添加(S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(1.00g，5.17mmol)，将混合物缓慢升温至回流并搅拌1h。冷却至室温后，将反应物搅拌过夜并在真空下干燥，以定量产率得到所需的化合物(25a)，为白色粉末。1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.02(dd,J＝11.2,16.4Hz,1H),3.17(dd,J＝5.2,16.8Hz,1H),3.80(s,3H),4.24(伪t,J＝16.8,18.4Hz,2H),4.49(dd,J＝5.2,11.2,Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),9.59(s,1H),10.03(br.s,1H)。LC/MS:[M+H-Cl]208.1。
实施例8--(S)-2-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-10,10a-二氢咪唑并[1,5-b]异喹啉-1,3(2H,5H)-二酮(If)的制备
在0℃下向(S)-甲基7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯盐酸盐(25a)(105mg，430.88umol，1.05当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIEA)(192uL，985.02umol，2.4当量)在无水DMF(1mL)中的溶液添加N-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(18a)(117.5mg，410.36umol，1当量)，并将混合物在0℃下搅拌90min。将反应物缓慢升温至室温，再搅拌90min并用水(1mL)稀释。用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH 2。添加水(10mL)并将悬浮液搅拌过夜。将沉淀物过滤，用水洗涤并在减压下干燥，得到(S)-2-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-10,10a-二氢咪唑并[1,5-b]异喹啉-1,3(2H,5H)-二酮(If)，为灰白色粉末(159mg,404.2umol,98.5％)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.15(s,3H),2.42(s,3H),2.85(dd,J＝11.6,15.2Hz,1H),3.07(dd,J＝4.8,15.2Hz,1H),4.25-4.42(m,2H),4.79(d,J＝16.8Hz,1H),5.21(s,2H),6.59-6.71(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),8.20(s,1H),9.40(s,1H),LC/MS:[M+H]394.1。
本文所有出版物和专利申请均以引用的方式并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体地和单独地被指示为以引用的方式并入。
给出上文详细描述仅用于清楚理解，不应由此理解为不必要的限制因为修改对于本领域技术人员来说将显而易见。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前受权利要求书保护的发明有关，也不是承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
本发明的实施方案在本文中描述，包括发明人已知的实施本发明的最佳模式。在阅读前文描述时，所述优选实施方案的变化可以对所属领域的一般技术人员变得明显。发明人希望技术人员视情况采用此类变体，并且发明人意图以不同于如本文所特别描述的方式来实践本发明。因此，只要法律允许，本发明包括此处所附权利要求书中叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾，否则本发明涵盖其所有可能变体中的上述元素的任何组合。尽管本文已经详细描绘和描述了优选的实施方案，但是对于相关领域技术人员来说显而易见的是，可在不脱离本发明的精神的情况下作出各种修改、添加、替换等，因此这些修改、添加、替换等被视为在所附权利要求中限定的本发明的范围内。

Claims (50)

1.一种用于制备式(I)的化合物或其盐或氧化物的方法：
其中Alk为烷基；
M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R3和R4彼此相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂烷基，或者R3和R4连同它们所连接的所述碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；
R5选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
R6在每个位置独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
R7选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烷基芳基、—OH和—OPG；
或者R4和R7可结合以形成—(CH2)m—；
PG为任何保护基；
n为0、1、2或3；并且
m为0或1；
所述方法包括：
在有效形成式(I)的化合物的条件下处理式(II)的第一中间体化合物，其中LG是离去基团并且Alk、M1、M2、R1和R2同上定义：
2.如权利要求1所述的方法，其中烷基为C1–6烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述离去基团选自由咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂烷基和O-杂芳基组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基。
5.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2为甲基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述保护基独立地选自由四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、硅烷基和苄基组成的组。
7.如权利要求1所述的方法，其中处理包括：
使所述第一中间体与式(III)的第二中间体反应：
其中R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组并且R3、R4、R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第二中间体具有式(IIIa)：
其中R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组并且R3、R5、R6、m和n与权利要求1中所定义的相同。
9.如权利要求1所述的方法，其还包括：
在有效形成所述第一中间体化合物的条件下处理式(IV)的第三中间体或其式(V)的盐：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述第三中间体化合物具有式(IV)：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，
用至少一种酸处理以形成式(V)的化合物：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种酸独立地选自由盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)和三氟乙酸(TFA)组成的组。
12.如权利要求9所述的方法，其还包括使：
与
其中X选自由卤素和—OH组成的组并且R1和R2与权利要求1中所定义的相同，在有效形成式(VI)的第四中间体的条件下反应：
其中Alk、M1、M2、R1和R2与权利要求1中所定义的相同，并且在有效形成所述第三中间体化合物的条件下用至少一种还原剂处理所述第四中间体化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一种还原剂选自由在Pd/C、Pd/C-Et3SiH、SnCl2和Fe存在下的氢组成的组。
14.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Ia)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同。
15.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Ib)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R6和n与权利要求1中所定义的相同。
16.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Ic)表示：
17.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述化合物由式(Id)表示：
其中R1、R2、R3、R5、R6、m和n与权利要求1中所定义的相同。
18.如权利要求7所述的方法，其还包括：
提供式(VII)的化合物：
其中R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同；
提供式(VIII)的化合物：
其中R3和R4与权利要求1中所定义的相同，并且R选自由H、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；以及
使式(VII)的所述化合物与式(VIII)的所述化合物在有效形成所述式(III)的第二中间体的条件下反应。
19.如权利要求18所述的方法，其还包括：
使式(VIIa)的所述化合物：
其中R5、R6、R7和n与权利要求1中所定义的相同，条件是R5、R6或R7的一个或多个是OH；
与保护基引入剂(PG-Y)在有效形成式(VII)的化合物的条件下反应。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述保护基引入剂(PG-Y)独立地选自由甲氧基甲基氯(MOMCl)、甲氧基甲基溴(MOMBr)、二氢吡喃(DHP)和四氢-2H-吡喃-2-醇组成的组。
21.如权利要求7所述的方法，其还包括使式(VII)的所述化合物与式(VIII)的所述化合物：
其中R、R3、R4、R5、R6、R7和n与前文所定义的相同，在有效形成由式(IIIa)表示的第二中间体的条件下反应：
其中R3、R5、R6、R、m和n与前文所定义的相同。
22.一种式(II)的化合物：
其中Alk为烷基；
M1为N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2为N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2选自由以下组成的组：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；并且
LG选自由以下组成的组：咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-卤化烷基和卤基，
或其氧化物、其盐或其溶剂化物，优选地适于动物或人消耗的氧化物、盐或溶剂化物。
23.如权利要求22所述的化合物，其中烷基为C1–6烷基。
24.如权利要求22所述的化合物，其中式(II)的所述化合物由式(IIa)表示：
其中LG、R1和R2与权利要求1中所定义的相同。
25.如权利要求22所述的化合物，其选自由
组成的组，
其中
LG选自由以下组成的组：O-烷基、O-芳基、O-杂烷基O-杂芳基、O-烷基芳基、O-卤化烷基和卤基，
或其氧化物、盐或溶剂化物。
26.如权利要求1定义的式(I)的化合物或其盐，优选地适于动物或人消耗的所述化合物或其盐，无论何时通过如权利要求1所述的方法，或通过其明显的化学等效物制备或生产。
27.一种组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项合成的化合物。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物为(Ia)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
29.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物为(Ib)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
30.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物为(Ic)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
31.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物为(Id)，或其盐、溶剂化物或明显的化学等效物，优选地适于动物或人消耗的盐、溶剂化物或化学等效物。
32.如权利要求27、28、29、30或31所述的组合物，其还包含载体。
33.如权利要求27-32中任一项所述的组合物，其中所述化合物为有效降低或缓解苦味味道的量。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述化合物的浓度为约0.1ppm至约100ppm。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所述化合物的浓度为约1ppm至约25ppm。
36.如权利要求27-35中任一项所述的组合物，其为食品或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药或口服护理产品。
37.如权利要求36所述的组合物，其与不含如权利要求1所述的化合物的组合物相比具有减少的或缓解的苦味味道，如一组至少八名味道测试人员中的大多数人所判断。
38.如权利要求27-37中任一项所述的组合物，其用于人或动物消耗。
39.一种改变或改进组合物的味道的方法，其包括以可有效获得修饰的组合物的量向所述组合物中加入通过如权利要求1至21中任一项所述的方法制备的至少一种化合物，所述修饰的组合物相对于缺少所述化合物的其他方面相同的组合物具有改变的或改进的味道。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述化合物的所述添加减少或缓解所述组合物的所述苦味味道。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述化合物为(Ia)。
42.如权利要求39或40所述的方法，其中所述化合物为(Ib)。
43.如权利要求39或40所述的方法，其中所述化合物为(Ic)。
44.如权利要求39或40所述的方法，其中所述化合物为(Id)。
45.如权利要求39-44中任一项所述的方法，其中所述化合物以有效降低或缓解苦味味道的量被包含。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述组合物中所述化合物的浓度范围为约0.1ppm至约100ppm。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述组合物中所述化合物的浓度范围为约1ppm至约25ppm。
48.如权利要求39-47中任一项所述的方法，其中所得到的含有所述添加的化合物的组合物或修饰的组合物是食品或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药或口服护理产品。
49.如权利要求39-48中任一项所述的方法，其中所得到的含有所述添加的化合物的修饰的组合物与在其他方面相同的不含所述化合物的组合物相比具有减少的或缓解的苦味味道，如一组至少八名味道测试人员中的大多数人所判断。
50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述组合物或所述修饰的组合物用于人或动物消耗。
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