CN102083836B

CN102083836B - 异山梨醇衍生物及其作为味道调节剂、促味剂和味道增强剂的用途

Info

Publication number: CN102083836B
Application number: CN200980116044.8A
Authority: CN
Inventors: 凯瑟琳·塔克德吉安; 唐纳德·S·卡拉纽斯基; 萨拉·L·阿达姆斯基-沃纳; 杰弗里·M·亚马莫托; 盖伊·瑟万特
Original assignee: Senomyx Inc
Current assignee: Femenisher Co
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2029-03-03
Also published as: PE20091688A1; CA2716741A1; EP2254891A2; KR20100121536A; CO6310999A2; RU2010140406A; JP2011514903A; MX2010009696A; TW200939973A; MY153303A; CN102083836A; US20090220662A1; TWI429404B; US8420145B2; US20130295261A1; WO2009111447A2; IL207922A0; EP2254891A4; AU2009222045A1; JP5629217B2

Abstract

本发明提供了具有下式的异山梨醇衍生物及其一些子集或种类作为食品、饮料和其它食用组合物中的味道调节剂，特别是鲜味(“umami”)味道调节剂、鲜味调味剂和鲜味增强剂。

Description

异山梨醇衍生物及其作为味道调节剂、促味剂和味道增强剂的用途

对相关申请的交叉参考

本申请要求2008年3月3日提交的美国临时申请61/033,140(题目为“Isosorbide Derivatives and Their Use as Flavor Modifiers，Tastants and TasteEnhancers”)及2008年12月19日提交的美国临时申请61/139,421(题目为“Isosorbide Derivatives and Their Use as Flavor Modifiers，Tastants and TasteEnhancers”)的优先权，出于各种目的，将它们的全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及异山梨醇(isosorbide)衍生物及它们作为食品、饮料和其它食用或非食用组合物中的味道调节剂(flavor or taste modifier)的用途，如调味剂(flavoring agent)和味道增强剂(flavor or taste enhancer)，更具体为鲜味(savory)(“umami”)味道调节剂、鲜味调味剂(savory flavoring agent)和鲜味增强剂(savory flavor enhancer)。

背景技术

几个世纪以来，人们将各种天然和非天然组合物和/或化合物加到食品、饮料和/或食用组合物中以改善它们的味道。尽管很长时间以前就知道仅有几种基本类型的“味道(taste)”(甜味、酸味、苦味、咸味和“umami”/鲜味)，但对味道感知的生物基础和生化基础还知之甚少，已经发现的大多数味道改善剂和味道调节剂大部分是通过简单试验和误打误撞发现的。

五种已知的基本味道之一是谷氨酸钠(“MSG”)的“鲜味”或“umami”，谷氨酸钠目前被普遍地加到多种食品和饮料组合物中以按需改善它们的“鲜味”。已知MSG在一些人中产生不良反应，但在确定MSG的人造代替品方面取得的进展微乎其微。已知几种天然存在的物质可以提高或增强MSG作为鲜味调味剂的效力，从而使给定调味应用所需要的MSG得以减少。例如，已知天然存在的核苷酸化合物肌苷酸(inosine monophosphate，IMP))或鸟苷酸(guanosine monophosphate，GMP))对MSG的鲜味具有协同和/或倍增作用。然而，IMP和GMP的合成或自天然来源的分离和纯化是困难和昂贵的，且因此有限地实际应用于食品组合物中的多种商业需要。本身可提供和/或代替MSG的味道或使任何已有MSG的有效性倍增以例如不再需要IMP或GMP添加剂的不太昂贵的化合物将是相当有价值的。如果这些化合物能够以低浓度使用从而使成本和可能的健康风险最小化，则这是特别有利的。

近年来，在生物技术方面已经取得了长足的进展，且具体是在了解味道感知的生物现象基础和生化现象基础方面。例如，最近已经在哺乳动物中鉴别出参与味道感知的味道受体蛋白(taste receptor protein)。具体地，已经鉴别出两种不同的据信参与味道感知的G蛋白偶联受体家族即T2R和T1R(参见例如Nelson，et al.，Cell(2001)106(3)：381-390；Adler，et al.，Cell(2000)100(6)：693-702；Chandrashekar，et al.，Cell(2000)100：703-711；Matsunami，et al.，Nature(2000)404：601-604；Li，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966；Montmayeur，et al.，Nature Neuroscience(2001)4(S)：492-498；美国专利6,462,148；PCT公开号WO 02/06254、WO 00/63166、WO 02/064631和WO 03/001876；及美国专利公开号US 2003-0232407A1)。出于各种目的，将以上刚刚引用的文章、专利申请和授权专利的全部内容并入本文作为参考，包括：a)它们中关于T2R和T1R哺乳动物味道受体蛋白鉴定和结构的公开内容；b)在细胞系中人工表达这些受体的方法；c)使用所得细胞系来筛选作为潜在“鲜味”调味剂的化合物；和d)通过靶标化合物存在下的荧光成像对T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受体活性进行测量的测定和/或高通量筛选。

T2R家族包括超过25种参与苦味感知的基因，然而T1R家族仅包括三个成员即T1R1、T1R2和T1R3(参见Li，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966)。最近在WO 02/064631和/或WO 03/001876中公开了一些T1R成员当在合适的哺乳动物细胞系中共表达时可组装形成功能性味道受体。具体地，发现T1R1和T1R3在合适宿主细胞中的共表达可形成功能性T1R1/T1R3鲜味(“umami”)受体，该受体对鲜味刺激物(包括谷氨酸钠)产生应答。(参见Li，et al.(Id.)

本申请申请人中的一些人先前提交的一些美国专利申请和国际专利申请披露了一些化合物作为鲜味促味剂和/或甜味促味剂和/或MSG“鲜味”协同增强剂和/或各种天然和人造甜味剂甜味协同增强剂的用途。参见例如美国临时专利申请60/494,071(2003年8月6日提交)；美国临时专利申请60/552,064(2004年3月9日提交)；美国临时专利申请10/913,303(2004年8月6日提交且2005年4月21日公开为美国专利公开号US-2005-0084506-A1)；PCT专利申请PCT/US04/25419(2004年8月6日提交且2005年5月12日公开为PCT公开号WO 2005/041684)；和PCT公开号WO 2005/015158(2005年2月17日公开)。出于各种目的，将以上刚刚引用的专利申请的全部内容并入本文作为参考，包括它们中关于可用作潜在“鲜味”或甜味调味剂或增强剂的化合物的鉴定和结构的公开内容。然而，仍需要新的和改善的味道增强化合物。

发明内容

在一个方面，本发明提供了具有结构式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药：

其中

A为芳基、杂芳基或共价键；

Y为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基、取代的碳环基、酰基、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-OC(O)R¹、-N(R¹)C(O)R²、-NR¹R²、-C(O)NR¹R²、-C(O)OR¹、-S(O)₂NR¹R²、-COR¹、-N(R¹)S(O)₂R²、-SR¹、-C(R¹R²R⁶)、-C(S)-R¹、-C(＝NR²)-R¹、-N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-N(R¹)C(S)NR²R⁶、-C(＝N-OR¹)R²、-C(＝NR¹)-NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)NR⁶R⁷、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)-C(O)-C(O)R²、-C(S)-NR¹R²、-N(R¹)C(＝NR²)OR⁶、-C(＝NR¹)O-NR²R⁶、-N(R¹)N(R²)C(O)OR⁶、-N(R¹)C(O)OR²、-N(R¹)C(O)NR²R⁶、-N(R¹)-C(O)-C(O)-NR²R⁶、-C(O)-C(O)-NR¹R²、-P(O)(OR¹)(OR²)、-P(O)(OR¹)(R²)或-P(O)R¹R²；

X为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R³R⁴)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR³)-、-C(O)O-、-N(R³)-、-OC(O)-、-N(R³)C(O)-、-C(O)N(R³)-、-N(R³)-C(＝N-OR⁴)-、-C(＝N-OR³)-、-C(＝NR³)-NR⁴-、-N(R³)C(S)N(R⁴)-R⁵、-N(R³)C(O)N(R⁴)-R⁵、-N(R³)C(＝NR⁴)-、-N(R³)C(S)-、-N(R³)-C(O)-C(O)-、-C(S)-N(R³)-、-N(R³)S(O)₂-、-S(O)₂-N(R³)-、-N(R³)C(＝NR⁴)O-、-C(＝NR⁴)O-N(R³)-、-N(R³)-C(＝NR⁴)-N(R⁵)-、-N(R³)N(R⁴)C(O)O-、-N(R³)C(O)O-、-N(R³)C(O)N(R⁴)-、-N(R³)-C(O)-C(O)-NR⁴-、-C(O)-C(O)-NR⁴-、-P(O)(OR³)-或-P(O)R³-；

Z为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基或取代的碳环基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；及

其中条件如下：

(a)当A为三唑或四唑时，-X-Z不为-O-烷基、-O-酰基或亚磺酰氨基(sulfonamido)；

(b)当A为四唑且Z为环己基时，X不为-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-；及

(c)当A为共价键时，Y不为氢。

在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药的组合物：

其中

A为芳基、杂芳基或共价键；

Y为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基、取代的碳环基、酰基、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-OC(O)R¹、-N(R¹)C(O)R²、-NR¹R²、-C(O)NR¹R²、-C(O)OR¹、S(O)₂NR¹R²、-COR¹、-N(R¹)S(O)₂R²、-SR¹、-C(R¹R²R⁶)、-C(S)-R¹、-C(＝NR²)-R¹、-N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-N(R¹)C(S)NR²R⁶、-C(＝N-OR¹)R²、-C(＝NR¹)-NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)NR⁶R⁷、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)-C(O)-C(O)R²、-C(S)-NR¹R²、-N(R¹)C(＝NR²)OR⁶、-C(＝NR¹)O-NR²R⁶、-N(R¹)N(R²)C(O)OR⁶、-N(R¹)C(O)OR²、-N(R¹)C(O)NR²R⁶、-N(R¹)-C(O)-C(O)-NR²R⁶、-C(O)-C(O)-NR¹R²、-P(O)(OR¹)(OR²)、-P(O)(OR¹)(R²)或-P(O)R¹R²；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

在另一方面，本发明提供了调节组合物鲜味的方法，所述方法包括将所述组合物与至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药混合：

其中

A为芳基、杂芳基或共价键；

附图说明

图1显示了2次测试在70秒评分时段的评审组平均鲜味强度评分(n＝33)(17名评审组成员×一式一份×第1天和16名评审组成员×一式一份×第2天)。

图2显示了在70秒时段对三个样品的平均鲜味强度评分。

具体实施方式

通过参考以下对本发明各种实施方案和包括在其中的实施例的详细说明且参考化学式和表格及其之前和之后的描述可更容易地理解本发明。在对本发明化合物、组合物和/或方法进行描述和公开之前，应当理解的是，除非权利要求书另有专门的说明，否则本发明不限于具体的食品或食品制备方法或具体的食用载体或配方，或不限于将本发明化合物配制成意在口服给予的食用产品或组合物的特定方式，这是因为本领域技术人员非常清楚的是，当然可对上述内容进行变化。还应当理解的是，本发明使用的技术仅出于描述特定实施方案的目的而非意在对本发明进行限制。

定义

“食用载体或赋形剂”是用于制备本发明化合物所需分散剂型的固体或液体介质和/或组合物，所述剂型意在以分散/稀释形式给予本发明化合，从而使本发明化合物的生物有效性最大化。食用载体包括多种常见的食品成分，如中性pH、酸性pH或碱性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、腌泡汁(marinade)、啤酒(beer)、果酒(wine)、天然水/脂肪乳液如牛奶或炼乳、食用油和起酥油、脂肪酸及它们的烷基酯、丙二醇的低分子量寡聚物、脂肪酸的甘油酯和上述疏水性物质在含水介质中的分散液或乳液、盐如氯化钠、面粉、溶剂如乙醇、固体食用稀释剂如蔬菜粉末或蔬菜碎粉(vegetable powders or flours)或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂(solid binder)、润滑剂等。

本发明所述“味道”是指受试对象(subject)对口味和/或气味的感知，其包括甜、酸、咸、苦、鲜等。所述受试对象可以是人类或动物。

本发明所述“调味剂”是指能在动物或人中诱导味道的化合物或其生物学上可接受的盐。

本发明所述“味道调节剂”是指能在动物或人中调节(包括提高或增强和诱导)天然或合成调味剂的口味和/或气味的化合物或其生物学上可接受的盐。

本发明所述“味道增强剂”是指能增强和/或倍增天然或合成调味剂的口味或气味的化合物或其生物学上可接受的盐或含有所述味道增强剂的食用组合物。

本发明所述“鲜味”是指通常由MSG(谷氨酸钠)在动物或人中诱导的鲜美(“umami”)味道。

本发明所述“鲜味剂”或“鲜味化合物”或“活化鲜味受体的化合物”是指能在受试对象中产生可察觉的鲜味的化合物或其生物学上可接受的盐，例如MSG(谷氨酸钠)或能在体外活化T1R1/T1R3受体的化合物。所述受试对象可以是人类或动物。本发明化合物是鲜味剂/鲜味化合物。

本发明所述“鲜味调节剂”是指能在动物或人中调节(包括提高或增强、诱导和阻断)天然或合成鲜味剂如谷氨酸钠(MSG)的鲜味的化合物或其生物学上可接受的盐。

本发明所述“鲜味增强剂”是指能在动物或人中提高或增强天然或合成鲜味剂如谷氨酸钠(MSG)的鲜味的化合物或其生物学上可接受的盐。

本发明所述“活化鲜味受体的化合物“是指能活化鲜味受体如T1R1/T1R3受体的化合物。

本发明所述“调节鲜味受体的化合物”是指能调节(活化、增强或阻断)鲜味受体的化合物。

本发明所述“增强鲜味受体的化合物”是指能提高或增强活化鲜味受体的天然或合成化合物如谷氨酸钠(MSG)的作用的化合物。

本发明所述“鲜味调节量”是指足以在食用或药用产品或组合物中改变(增加或减少)鲜味从而例如足以被人受试对象感知的式(I)化合物或其前体的量。在本发明多个实施方案中，需要存在至少约0.001ppm所述杂环化合物，从而使大部分人受试对象察觉到含有该杂环化合物的食用组合物的鲜味改变。通常可用于节约成本地提供所需鲜味调节程度的浓度宽范围可以是约0.001ppm至100ppm，或通常可用于节约成本地提供所需鲜味调节程度的浓度窄范围可以是约0.1ppm至约10ppm。鲜味调节量的可选范围可以是约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约15ppm、约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。

本发明所述“鲜味增强量”是指当被动物或人感知时足以在食用或药用产品或组合物中增强天然或合成调味剂如谷氨酸钠(MSG)的味道的化合物的量。鲜味增强量的宽范围可以是约0.001ppm至100ppm，或鲜味增强量的窄范围可以是约0.1ppm至约10ppm。鲜味增强量的可选范围可以是约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约15ppm、约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。

本发明所述“鲜味受体调节量”是指足以调节(活化、增强或阻断)鲜味受体蛋白的化合物的量。在本发明多个实施方案中，鲜味受体调节量为至少约1pM或至少约1nM或至少约10nM或至少约100nM(即约0.1μM)。“T1R1/T1R3受体调节或活化量”是指足以调节或活化T1R1/T1R3受体的化合物的量。这些量优选与鲜味受体调节量相同。

“鲜味受体”是可通过鲜味化合物来调节的味道受体。优选地，鲜味受体为G蛋白偶联受体，且更优选地，鲜味受体为T1R1/T1R3受体。

本发明化合物能调节鲜味受体，并优选为T1R1/T1R3受体的激动剂。该受体的激动剂具有活化G蛋白信号传导级联的作用。在多种情况下，所述化合物对所述受体的这种激动剂作用在味道测试中也能产生可感知的鲜味。因此，预期本发明这些化合物可用作MSG的代替品或增强剂，而一些人对例如食用产品中的MSG不是良好耐受的。

此外，这种激动剂作用也能产生协同鲜味作用，当本发明化合物与另一种鲜味剂如MSG联用时发生所述协同鲜味作用。通常将核苷酸即IMP或GMP加到MSG中以加强MSG的鲜味，从而与单独的MSG相比，使提供相同鲜味所需要的MSG得以相对减少。因此，预期将本发明化合物与另一种鲜味剂如MSG组合以有利地消除对加入昂贵的核苷酸如IMP作为味道增强剂的需要，同时与单独的鲜味化合物或单独的MSG相比，使提供相同鲜味所需要的鲜味化合物如MSG的量得以减少或消除。

“协同作用”是指与各个单独鲜味化合物或受体活化化合物的味道作用或味道相关作用的总和相比，鲜味化合物或受体活化化合物的组合的鲜味是增强的。就鲜味增强化合物而言，式(I)化合物对MSG有效性的协同作用可如下表明：所述式(I)化合物的EC50比值(如下定义)为2.0或更高，或优选为5.0或更高，或优选为10.0或更高，或优选为15.0或更高。

当本发明化合物包含一个或多个手性中心时，上述手性中心的立体化学可独立为R或S构型或这两种构型的混合物。可进一步将手性中心指定为R或S或R，S或d、D或l、L或d，l或D，L。相应地，如果本发明化合物可按光学活性形式存在，则这些化合物可按对映异构体的外消旋混合物形式存在，或可按任意一种单独的对映异构体形式(基本分离和纯化的形式)存在，或可按包含任意相对比例的对映异构体的混合物形式存在。如本发明权利要求书指出的那样，如果出于健康或效力原因而需要可能具有光学活性的所述杂环化合物的单一对映异构体时，优选的是，所述单一对映异构体的对映异构体过量为至少约80％或至少约90％或至少约95％或至少约98％或至少约99％或至少约99.5％。

本发明使用的“烃基”是指较大的化合物中的化学次级基团，其仅含有碳原子和氢原子。烃基可以是脂肪族或芳香族和直链、环状或支链和饱和或不饱和的。在多个实施方案中，烃基具有有限的尺寸和分子量，且可包含1至18个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。

烃基，当被描述为“被取代”时，含有或取代有一个或多个独立选择的杂原子(如O、S、N或P)或卤素(氟、氯、溴和碘)或一个或多个代替取代基的碳原子和氢原子而含有和在取代基的碳原子和氢原子上含有杂原子的取代基(OH、NH₂、NO₂、SO₃H等)。取代的烃基也可含有羰基、氨基、羟基等或含有插到烃基“骨架”中的杂原子。

本发明使用的“无机”基团或残基是指本发明公开或要求保护的有机分子上的中性、阳离子性或阴离子性取代基，其具有1至16个原子，这些原子不包括碳，但包括元素周期表中的其它杂原子，优选包括一个或多个独立选自以下的原子：H、O、N、S、一个或多个卤素或碱金属或碱土金属离子。无机基团的实例包括但不限于H、Na⁺、Ca⁺⁺、K⁺、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、OH、SH、SO₃H、SO₃ ^-、PO₃H、PO₃ ^-、NO、NO₂或NH₂等。

本发明使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链单价取代基和支链单价取代基和环状单价取代基，所述“烷基”、“烯基”和“炔基”分别是饱和、不饱和(具有至少一个双键)和不饱和(具有至少一个叁键)的。

“烷基”是指这样的烃基，该烃基在概念上可由烷烃通过从具有直链或支链碳链的非环状烃化合物的结构中除去氢并用其它原子或有机或无机取代基代替所述氢原子而得到。在本发明一些实施方案中，烷基为“C1-C6烷基”，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。本发明多个实施方案包含“C₁-C₄烷基”(或称为“低级烷基”)，其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本发明一些优选的烷基具有3个或更多个碳原子，优选为3-16个碳原子、4-14个碳原子或6-12个碳原子。

术语“烯基”在结构上与烷基类似，其含有至少一个碳-碳双键。在一些实施方式中，烯基为“C₂-C₇烯基”，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基及直链二烯和三烯和支链二烯和三烯。在其它实施方案中，烯基限于2-4个碳原子。

术语“炔基”在结构上与烷基类似，其含有至少一个碳-碳叁键。优选的炔基为“C₂-C₇炔基”，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基及直链二炔和三炔和支链二炔和三炔，包括烯炔。

术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的亚烷基”是指如本文描述的烷基、烯基或炔基，其中一个或多个氢原子在概念上被一个或多个且优选为一个或两个独立选择的有机或无机取代基代替，所述取代基可包括卤素、羟基、氨基、SH、C1-C7烷氧基、烷氧基-烷基、氧代、C3-C7环烷基、萘基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、胍基、杂环基、取代的杂环基、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1-C7酰基、C1-C7酰基氧基、硝基、羧基、氨甲酰基、甲酰胺基、N-(C1-C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺基、氰基、甲基磺酰基氨基、巯基、C1-C4烷基硫基或C1-C4烷基磺酰基。取代的烷基可经相同或不同的取代基取代一次或多次，优选为一次或两次。在本发明多个实施方案中，就取代的烷基而言的优选取代基包括羟基、氟、氯、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在含有上述取代基的本发明多个实施方案中，更优选的取代基包括羟基、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。

上述取代的烷基的实例包括2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、三氟甲基、羟基甲基、四氢吡喃基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、丙烯基氧基羰基甲基、丙烯基氧基羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯正丁基、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基、N-乙酰基-1-氨基乙基等。

取代的烯基的实例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基、1-氰基-丁烯-3-基等。几何异构不是关键的，且本发明包括给定取代双键的所有几何异构体。

取代的炔基的实例包括苯基乙炔-1-基、1-苯基2-丙炔-1-基等。

“杂烷基”是指这样的烷基，其中一个或多个碳原子(和任选的任意相关氢原子)各自彼此独立用相同或不同的杂原子或杂原子团代替。可代替碳原子的典型杂原子或杂原子团包括但不限于O、S、N、Si、-NH-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)NH-、-S(O)₂NH-等及它们的组合。可将杂原子或杂原子团置于烷基、烯基或炔基中的任意内部位置。可包括在这些基团中的典型杂原子或杂原子团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR₂、-PR-、-P(O)₂-、-POR-、-O-P(O)₂-、-SO-、-SO₂-、-SnR₂-等，其中R各自独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

“卤代烷基”为取代的烷基，其中相应烷基中的一个或多个氢被卤素原子(氟、氯、溴和碘)代替。优选的卤代烷基可具有1至4个碳原子。优选的卤代烷基的实例包括三氟甲基和五氟乙基。

卤代烷氧基为这样的烷氧基，其中烷氧基中的R基团中的一个或多个氢被卤素原子(氟、氯、溴和碘)代替。优选的卤代烷氧基可具有1至4个碳原子。优选的卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。

术语“氧代”是指与另外两个碳原子键合的碳原子被与后一碳原子双键键合的氧原子取代，从而形成酮基。

“烷氧基”是指OR基团，其中R为烷基。在一些实施方案中，烷氧基可为C1至C8烷氧基，且在其它实施方案中可为C1至C4烷氧基，其中R为低级烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等烷氧基。术语“取代的烷氧基”表示R基团为取代的烷基。取代的烷氧基的实例包括三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、聚氧乙烯、聚氧丙烯和类似的基团。

“烷基氨基”是指-NHR或-NR₂，其中R各自独立为烷基。在一些实施方案中，烷基氨基可为C1至C8烷基氨基，在其它实施方案中可为C1至C4烷基氨基，其中R为低级烷基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二异丙基氨基等烷基氨基。

“烷氧基烷基”是指-R-O-R’基团，其中R和R’为烷基。在一些实施方案中，烷氧基烷基可为C1至C8，在其它实施方案中可为C1至C4。在多个实施方案中，R和R’均为低级烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等烷氧基。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和甲氧基丁基及类似的基团。

“酰基氧基”是指RCO₂-酯基，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基，其中R基团包含1至7个或1至4个碳原子。在多个实施方案中，R为烷基，且这样的酰基氧基为例如甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、特戊酰基氧基、戊酰基氧基、己酰基氧基、庚酰基氧基等。在其它实施方案中，R基团为C1-C4烷基。

本文使用的“酰基”包括烷基、烯基、炔基和相关杂化形式的定义，它们通过羰基与其它有机基团连接以形成酮基。优选的酰基为“C1至C7酰基”，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等。更优选的酰基为乙酰基和苯甲酰基。

术语“取代的酰基”表示这样的酰基，其中R基团被一个或多个且优选为一个或两个以下基团取代：卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、萘基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、胍基、杂环基、取代的杂环基、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1-C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1-C7酰基、C1-C7酰基氧基、硝基、C1-C6烷基酯、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、甲酰胺基、N-(C1-C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺基、氰基、甲基磺酰基氨基、巯基、C1-C4烷基硫基或C1-C4烷基磺酰基。取代的酰基可经相同或不同的取代基取代一次或多次，优选为一次或两次。

C1至C7取代的酰基的实例包括4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、3-苯基丙酰基、2-环己基乙酰基、环己烷羰基、呋喃-2-甲酰基和3-二甲基氨基苯甲酰基。

本文使用的“碳环基”表示饱和、不饱和或部分饱和的烃基，其具有的一些碳原子或全部碳原子连接成一个或多个环结构。碳环基包括环烷基、亚环烷基、环烯基、亚环烯基等，如亚环己基甲基。

环烷基在结构上涉及环状单环或二环烃化合物，其中一个或多个氢原子被有机或无机取代基代替。本发明环烷基包含3至12个环碳原子，或更优选为3至8环碳原子，或更优选为4至6个环碳原子。上述环烷基的实例包括环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环、环庚基环、环辛基环和饱和二环或稠合多环环烷基如萘烷基、降莰烷基或金刚烷基等。

优选的环烷基包括“C3至C7环烷基”，如环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环或环庚基环。类似地，术语“C5至C7环烷基”包括环戊基环、环己基环或环庚基环。

“取代的环烷基”表示如上定义的环烷基环，其被1至4个或优选为1或2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基亚磺酰基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4取代的烷基硫基、C1至C4取代的烷基亚磺酰基、C1至C4取代的烷基磺酰基、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、C1至C6取代的烷基、C1至C4烷氧基-烷基、氧代、单取代的氨基、二取代的氨基、三氟甲基、羧基、苯基、取代的苯基、苯基硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基和氨基。在取代的环烷基的多个实施方案中，取代的环烷基可具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立选自羟基、氟、氯、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。

术语“亚环烷基”表示如上定义的环烷基，其中所述环烷基在将两个分开的其它基团连接在一起的两个位置进行键合。类似地，术语“取代的亚环烷基”表示这样的亚环烷基，其中所述环烷基在将两个分开的其它基团连接在一起的两个位置进行键合，且还带有至少一个额外的取代基。

术语“环烯基”优选表示1、2或3-环戊烯基环、1、2、3或4-环己烯基环或1、2、3、4或5-环庚烯基环，而术语“取代的环烯基”表示上述环烯基环，其被取代基取代，优选被C1至C6烷基、卤素、羟基、C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、氧代、单取代的氨基、二取代的氨基、苯基、取代的苯基、氨基或经保护的氨基取代。

术语“亚环烯基”为如上定义的环烯基环，其中所述环烯基在将两个分开的其它基团连接在一起的两个位置进行键合。类似地，术语“取代的亚环烯基”表示进一步被优选为以下的基团取代的亚环烯基：卤素、羟基、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基亚磺酰基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4取代的烷基硫基、C1至C4取代的烷基亚磺酰基、C1至C4取代的烷基磺酰基、C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、C1至C6取代的烷基、C1至C7烷氧基-烷基、氧代、单取代的氨基、二取代的氨基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、苯基硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、氨基或取代的氨基。

术语“杂环基”或“杂环”是指任选取代的3-8元环，其具有一个或多个连接在环中的碳原子，且还包含1-5个嵌到环中的环杂原子如氧、硫和/或氮。这些杂环可以是饱和、不饱和或部分不饱和的，但优选是饱和的。优选的不饱和杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基等杂芳香环。优选的饱和杂环包括哌啶基环、氮丙啶基环、哌啶基环、哌嗪基环、四氢呋喃基环、吡咯基环和四氢噻吩基环。

术语“取代的杂环基”或“取代的杂环”是指上述杂环经例如一个或多个且优选为一个或两个取代基取代，所述取代基相同或不同并可优选为卤素、羟基、巯基、烷基硫基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲基、羟基甲基、烷氧基-烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、甲酰胺基、N-(C1-C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺基、三氟甲基、N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基，或上述杂环经稠环如苯并环取代。在取代的杂环基的多个实施方案中，取代的杂环基可具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立选自羟基、氟、氯、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。

“芳基”是指单环基团、联二环基团或稠合二环基团，所述基团包含至少一个6元芳香族“苯”环。芳基优选含有6-12个碳原子，且为例如苯基、联苯基、萘基、茚满基和四氢萘基。芳基可任选经各种有机和/或无机取代基取代，其中取代的芳基与其所有取代基一起共含有6-18个或优选为6-16个碳原子。优选的任选取代基包括1、2、3或4个取代基，所述取代基独立选自羟基、氟、氯、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。

术语“杂芳基”是指杂环芳基衍生物，其优选包含具有1-4个杂原子的5元或6元共轭芳香族环系，所述杂原子独立选自氧、硫和/或氮且嵌到所述不饱和共轭杂环中。杂芳基包括单环杂芳基，联二环杂芳基或稠合二环杂芳基。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、邻苯二甲酰亚氨基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、直接与苯基环、吡啶基环或吡咯基环键合的呋喃或噻吩及类似的不饱和共轭杂芳香族环。任何就整个环系中的电子分布而言具有芳香族性质的单环杂芳基环系、联二环杂芳基环系或稠合二环杂芳基环系都包括在该定义中。通常，杂芳香族环系含有3-12个环碳原子和1-5个环杂原子，所述环杂原子独立选自氧原子、氮原子和硫原子。

术语“取代的杂芳基”是指上述杂芳基经例如一个或多个且优选为一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基可优选为卤素、羟基、经保护的羟基、巯基、烷基硫基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C7取代的烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1-C7酰基、C1-C7取代的酰基、C1-C7酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲基、羟基甲基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、甲酰胺基、N-(C1-C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺基、三氟甲基、N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。在取代的杂芳基的多个实施方案中，取代的杂芳基可具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立选自羟基、氟、氯、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。

类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过碳链与其它残基连接的芳香族和杂芳香族系统，所述碳链包括取代或未取代的和饱和或不饱和的碳链且通常具有1-6个C。这些碳链还可包括羰基，由此使它们能够提供如酰基那样的取代基。优选地，芳基烷基或杂芳基烷基是在任何位置被芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基取代的烷基。优选的基团还包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-正丁基、3-苯基-正戊基、3-苯基-丁-2-基、吡啶-2-基甲基、2-(吡啶-2-基)乙基等。

术语“取代的芳基烷基”表示在烷基部分上被一个或多个且优选为一个或两个基团取代的芳基烷基，所述基团优选选自卤素、羟基、氧代、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、胍基、杂环基、取代的杂环基、C1至C6烷基、C1至C6取代的烷基、C1至C7烷氧基、C1至C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7酰基、C1至C7取代的酰基、C1至C7酰基氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、甲酰胺基、N-(C1至C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1至C6烷基)甲酰胺基、氰基、N-(C1至C6烷基磺酰基)氨基、巯基、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基磺酰基；和/或苯基可被一个或多个且优选为一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、羟基、经保护的羟基、巯基、烷基硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6取代的烷基、C1至C7烷氧基、C1至C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7酰基、C1至C7取代的酰基、C1至C7酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲基、羟基甲基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、甲酰胺基、N-(C1至C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1至C6烷基)甲酰胺基、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、环状C2至C7亚烷基或苯基，所述苯基是取代(例如得到联苯基)或未取代的。取代的烷基或取代的苯基可被一个或多个且优选为一个或两个相同或不同的取代基取代。

术语“取代的芳基烷基”的实例包括基团如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2，6-二羟基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2，6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)-正戊基、5-苯基-3-氧代-正戊-1-基等。

术语“亚芳基烷基”是指如上定义的芳基烷基，其中所述芳基烷基在将两个分开的其它基团连接在一起的两个位置进行键合。所述定义包括下式基团：-苯基-烷基-和-烷基-苯基-烷基-。苯基环上的取代位置可为1，2、1，3或1，4。术语“取代的亚芳基烷基”为如上定义的亚芳基烷基，其在苯基环或烷基上进一步经优选为以下的基团取代：卤素、羟基、经保护的羟基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4取代的烷基硫基、C1-C4取代的烷基亚磺酰基、C1-C4取代的烷基磺酰基、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C1-C6取代的烷基、C1-C7烷氧基-烷基、氧代、单取代的氨基、二取代的氨基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、苯基、取代的苯基、苯基硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、氨基或经保护的氨基。

术语“取代的苯基”是指经一个或多个且优选为一个或两个基团取代的苯基，所述基团优选选自卤素、羟基、经保护的羟基、巯基、烷基硫基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1-C7酰基、C1-C7取代的酰基、C1-C7酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲基、羟基甲基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、甲酰胺基、N-(C1-C6烷基)甲酰胺基、N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺基、三氟甲基、N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中所述苯基是取代(例如得到联苯基)或未取代的。在取代的苯基的多个实施方案中，取代的苯基可具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立选自羟基、氟、氯、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。

术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子或离子。优选的卤素为氯和氟。尽管本发明多个具有卤素原子作为取代基的化合物在与相关鲜味受体结合中是高度有效的，但这样的卤化有机化合物当体内给予动物时在一些情况下可具有不良的毒理学性质。因此，在式(I)化合物的各种实施方案中，如果卤素原子(包括氟、氯、溴或碘原子)被列为可能的取代基，则本发明明确涉及的取代基的可选和优选基团应当不包括卤素基团。

术语“单取代的氨基”是指氨基(NHR)，其中R基团选自苯基、C6-C10取代的苯基、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C1-C7酰基、C1-C7取代的酰基、C2-C7烯基、C2-C7取代的烯基、C2-C7炔基、C2-C7取代的炔基、C7-C12苯基烷基、C7-C12取代的苯基烷基和杂环基。单取代的氨基还可具有氨基保护基团，此时通过术语“经保护的单取代的氨基”来定义。

术语“二取代的氨基”是指氨基(NR2)，其中两个取代基独立选自苯基、C6-C10取代的苯基、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C1-C7酰基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C7-C12苯基烷基和C7-C12取代的苯基烷基。两个取代基可相同或不同。

术语“烷基硫基”是指-SR基团，其中R任选被以下基团取代：C1-C7或C1-C4有机基团，优选为烷基、环烷基、芳基或杂环基，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、叔丁基等基团。

术语“烷基亚磺酰基”是指-SOR基团，其中R任选被以下基团取代：C1-C7或C1-C4有机基团，优选为烷基、环烷基、芳基或杂环基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。

术语“烷基磺酰基”是指-S(O)₂R基团，其中R任选被以下基团取代：C1-C7或C1-C4有机基团，其包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。

术语“苯基硫基”、“苯基亚磺酰基”和“苯基磺酰基”表示亚磺酰基(-S(O)-R)或磺酰基(-SO₂R)，其中R为苯基。术语“取代的苯基硫基”、“取代的苯基亚磺酰基”和“取代的苯基磺酰基”表示这些基团中的苯基可如上面就“取代的苯基”所述那样被取代。

术语“烷氧基羰基”表示与羰基连接的“烷氧基”，即羧酸酯基-C(O)-OR，其中R优选为烷基且更优选为C1-C4烷基。术语“取代的烷氧基羰基”表示与羰基连接的取代的烷氧基，所述烷氧基可如上面就“取代的烷基”所述那样被取代。

术语“亚苯基”表示这样的苯基，其中苯基在将两个分开的其它基团连接在一起的两个位置进行键合。“亚苯基”的实例包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。

术语“取代的亚烷基”表示这样的烷基，其中烷基在将两个分开的其它基团连接在一起的两个位置进行键合，且还带有额外的取代基。“取代的亚烷基”的实例包括氨基亚甲基、1-(氨基)-1，2-乙基、2-(氨基)-1，2-乙基、1-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-羟基-1，1-乙基和1-(氨基)-1，3-丙基。

本发明一个或多个化合物可按盐形式存在。术语“盐”涵盖那些与羧酸阴离子和胺氮形成的盐，及包括与下述有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。此外，术语盐包括与碱性基团(如含氮杂环或氨基)和有机或无机酸通过标准酸碱反应而形成的盐。上述酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、扑酸、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。

术语“有机或无机阳离子”是指羧酸盐中针对羧酸阴离子的荷正电的抗衡离子。荷正电的无机抗衡离子包括但不限于碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钙、镁等)阳离子和其它二价和三价金属(如钡、铝等)阳离子及铵根(NH⁴)⁺阳离子。有机阳离子包括铵根阳离子，其通过对伯胺、仲胺或叔胺如三甲基胺或环己基胺进行酸处理或烷基化来得到；及有机阳离子，如二苄基铵根离子、苄基铵根离子、2-羟基乙基铵根离子、二(2-羟基乙基)铵根离子、苯基乙基苄基铵根离子、二苄基乙二铵根离子等。参见例如“PharmaceuticalSalts”，Berge，et al.，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19，将其并入本文作为参考。上述术语涵盖的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡萄糖胺的质子化形式和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。此外，本发明化合物通过羧基和氨基形成的任何两性离子形式包括在该术语中。例如，当R²或R³经(季铵基)甲基取代时，将存在针对羧酸阴离子的阳离子。针对羧酸阴离子的优选阳离子为钠阳离子。

本发明化合物也可按溶剂化物和水合物形式存在。因此，这些化合物可与例如水合水或一个、多个或其任意分数母液溶剂分子一起结晶。上述化合物的溶剂化物和水合物包括在本发明范围内。

术语“氨基酸”包括天然存在的20种氨基酸中的任何一种或天然存在的氨基酸中的任何一种的D-形式。此外，除D-氨基酸外，术语“氨基酸”还包括其它非天然存在的氨基酸，这些非天然存在的氨基酸是天然存在的氨基酸的功能等价物。上述非天然存在的氨基酸包括例如原亮氨酸(“NIe”)、原缬氨酸(“Nva”)、L-或D-萘丙氨酸、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和肽领域公知的其它氨基酸，如在M.Bodanzsky，“Principles of Peptide Synthesis”，1st and 2nd revised ed.，Springer-Verlag，New York，N.Y.，1984and 1993和Stewart and Young，“Solid Phase Peptide Synthesis”，2nd ed.，Pierce ChemicalCo.，Rockford，Ill.，1984中披露的那些氨基酸，将这两篇文献并入本文作为参考。氨基酸和氨基酸类似物可商购得到(Sigma Chemical Co.；AdvancedChemtech)或使用本领域已知的方法来合成。

说明书和权利要求书使用的化学物质残基是指结构片段或基团，其是所述化学物质在特定反应方案或后续形成或化学生产中的所得产物而不用考虑所述结构片段或基团是否真正得自所述化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基是指所述聚酯中的一个或多个-OCH₂CH₂O-重复单元而不用考虑乙二醇是否用于制备所述聚酯。

术语“有机残基”或“有机基团”是指含有碳的残基或基团，其包含至少一个碳原子。有机残基可含有一个或多个杂原子或可通过杂原子与另一分子键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环基和取代的杂环基、芳基和取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、单或二取代的氨基、酰胺基、CN、CO₂H、CHO、COR’、CO₂R’和SR’(其中R’为烷基)等。有机基团或残基的实例包括但不限于NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CO₂CH₃、SCH₂CH₃、SCH₃、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基和吡啶基等。有机残基可含有1-18个碳原子、1-15个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子。

针对本发明化合物使用的术语“有效量”是指所述化合物的量足以对所需功能(如蛋白质功能)进行预期调节或对特定类型味道感知进行诱导。如下所述，所需要的确切量将随受试对象而变化，这取决于受试对象的物种、年龄和身体状况及食用组合物的特定组成和配方等。因此，不可能给出确切的“有效量”。然而，本领域技术人员仅使用常规实验就能确定合适的有效量。

术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当给予患者用于治疗疾病时，所述量足以治疗所述疾病。“治疗有效量”将随化合物、疾病及其严重性和待治疗的患者的年龄、体重等而变化。当本发明化合物在药物组合物中时，其可为治疗有效量或不为治疗有效量。也就是说，当本发明化合物在药物组合物中时，其可为活性成分或非活性成分。

“媒介物”是指与化合物一起给药的稀释剂、辅料、赋形剂或载体。

应当注意的是，说明书和权利要求书使用的单数形式包括复数含义，除非另有明确说明。因此，例如当提到“芳香族化合物”时，其包括芳香族化合物的混合物。此外，“本发明化合物”是指通式(I)和/或其任何子集涵盖的任何一种或多种化合物，包括外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或其任何其它异构体和类似物(如N-氧化物)及其盐、溶剂化物(如水合物)、酯和/或前药。

通常，本发明表达的范围形式为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当如此表达范围时，另一实施方案包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值。类似地，当值通过前缀“约”来近似表达时，应当理解的是，所述具体值形成另一实施方案。还应当理解的是，每个范围的端值彼此具有显著性且彼此独立。

“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或条件可发生或可不发生，且所述描述包括所述事件或条件发生的情况和所述事件或条件不发生的情况。例如，短语“任选取代的低级烷基”是指所述低级烷基可以是取代或未取代的，且所述描述包括未取代的低级烷基和取代的低级烷基。

本发明化合物

其中

A为芳基、杂芳基或共价键；

其中条件如下：

(a)当A为三唑或四唑时，-X-Z不为-O-烷基、-O-酰基或亚磺酰氨基；

(b)当A为四唑且Z为环己基时，X不为-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-；及

(c)当A为共价键时，Y不为氢。

在式(I)化合物的一个实施方案中，Y为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在式(I)化合物的另一实施方案中，Y为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、碳环基或取代的碳环基。

在式(I)化合物的一个实施方案中，A为5元或6元单环杂芳基。在式(I)化合物的另一实施方案中，A具有选自下列的结构式：

其中

R各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；

Y为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、碳环基或取代的碳环基；及

R⁶和R⁷各自独立为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

在式(I)化合物的一个实施方案中，A为5元单环杂芳基；Y为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；X为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R³R⁴)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR³)-、-C(O)O-、-N(R³)-、-OC(O)-、-N(R³)C(O)-、-C(O)N(R³)-、-C(＝N-OR³)-、-C(＝NR³)-NR⁴-、-N(R³)C(＝NR⁴)-、-N(R³)C(S)-、-C(S)-N(R³)-、-N(R³)S(O)₂-、-S(O)₂-N(R³)-、-N(R³)C(＝NR⁴)O--C(＝NR⁴)O-N(R³)-、-N(R³)-C(＝NR⁴)-N(R⁵)-、-N(R³)N(R⁴)C(O)O-、-N(R³)C(O)O-、-N(R³)C(O)N(R⁴)-、-NR³-C(O)-C(O)-NR⁴-、-C(O)-C(O)-NR⁴-、-P(O)(OR³)-或-P(O)(R³)-；Z为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；及R³、R⁴和R⁵各自独立为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、碳环基或取代的碳环基。

在一个实施方案中，式(I)化合物具有结构式(Ia)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：

其中

X^a为-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R³R⁴)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R³)-、-C(＝N-OR³)-、-C(＝NR³)-NR⁴-、-C(＝NR³)-、-C(S)-N(R³)-、-C(S)-、-NR³-C(O)-C(O)-NR⁴-、-C(O)-C(O)-NR⁴-或-S(O)₂-N(R³)-；

Y为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、碳环基或取代的碳环基；

Z为烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基或取代的碳环基；及

R为氢、烷基或取代的烷基。

在式(Ia)化合物的一个实施方案中，Z为烷基或取代的烷基。

在式(Ia)化合物的一个实施方案中，Z为芳基或取代的芳基。

在式(Ia)化合物的一个实施方案中，Z为杂芳基或取代的杂芳基。

在式(Ia)化合物的一个实施方案中，Z为碳环基或取代的碳环基。

在另一实施方案中，本发明提供了具有选自以下的结构式的化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药：

优选地，本发明提供了具有选自以下的结构式的化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药：

在式(I)化合物的一个实施方案中，A为共价键；Y为-OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-OC(O)R¹、-N(R¹)C(O)R²、-NR¹R²、-C(O)NR¹R²、-C(O)OR¹、-S(O)₂NR¹R²、-N(R¹)S(O)₂R²、-SR¹、-C(R¹R²R⁶)、-C(S)-R¹、-C(＝NR²)-R¹、-N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-C(＝N-OR¹)R²、-C(＝NR¹)-NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)R⁶、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)-C(O)-C(O)R²、-N(R¹)C(S)N(R²)-R⁶、-C(S)-NR¹R²、-N(R¹)C(＝NR²)OR⁶、-C(＝NR¹)O-NR²R⁶、-N(R¹)-C(＝NR²)-N(R⁶)R⁷、-N(R¹)N(R²)C(O)OR⁶、-N(R¹)C(O)OR²、-N(R¹)C(O)NR²R⁶、-N(R¹)-C(O)-C(O)-NR²R⁶、-C(O)-C(O)-NR¹R²、-P(O)(OR¹)(OR²)、-P(O)(OR¹)(R²)或-P(O)R¹R²；及R¹、R²、R⁶和R⁷各自独立为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

在式(I)化合物的另一实施方案中，A为共价键；Y为-N(R¹)C(O)R²、-NR¹R²、-N(R¹)S(O)₂R²、-N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-C(＝NR¹)-NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)R⁶、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)-C(O)-C(O)R²、-N(R¹)C(S)N(R²)-R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)OR⁶、-N(R¹)-C(＝NR²)-NR⁶R⁷、-N(R¹)N(R²)C(O)OR⁶、-N(R¹)C(O)OR²、-N(R¹)C(O)NR²R⁶或-N(R¹)-C(O)-C(O)-NR²R⁶；X为-N(R³)C(O)-、-N(R³)-、-N(R³)S(O)₂-、-N(R³)-C(＝N-OR⁴)-、-N(R³)C(＝NR⁴)-、-N(R¹)-C(＝NR²)-N(R⁶)-、-N(R³)C(S)-、-N(R³)C(S)N(R⁴)-、-N(R³)C(O)N(R⁴)-、-N(R³)C(＝NR⁴)O-、-N(R³)-C(＝NR⁴)-N(R⁵)-、-N(R³)N(R⁴)C(O)O-、-N(R³)C(O)O-或-N(R³)C(O)N(R⁴)-；R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷各自独立为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、碳环基或取代的碳环基；及Z为烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、碳环基或取代的碳环基。可选择地，Y为-N(R¹)C(O)R²、-N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)C(S)NR²R⁶、-N(R¹)C(O)NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)-NR⁶R⁷或-N(R¹)S(O)₂-R²；及X为-N(R³)C(O)-、-N(R³)-C(＝N-OR⁴)-、-N(R³)C(S)-、-N(R³)C(S)N(R⁴)-、-N(R¹)-C(＝NR²)-N(R⁶)- 或-N(R³)S(O)₂-。在另一实施方案中，Z为碳环基或取代的碳环基；可选择地，Z为烷基或取代的烷基。

在一个实施方案中，式(I)化合物具有结构式(Ib)或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药：

其中M为O或S；及W和Z各自独立为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、烷基氨基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基或取代的碳环基。可选择地，W和Z各自独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷基氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、碳环基或取代的碳环基。在另一方案中，Z为碳环基或取代的碳环基。在一个实施方案中，M为S；在可选择的实施方案中，M为O。

在另一实施方案中，式(I)化合物具有结构式(Ib’)或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药：

其中Y’为-C(O)R²、-C(＝N-OR²)R⁶、-C(S)R²、-C(S)NR²R⁶、-C(O)NR²R⁶、-C(＝NR²)-NR⁶R⁷或-S(O)₂-R²。在式(Ib)的一个实施方案中，Y’为-C(O)R²、-C(S)R²、-C(S)NR²R⁶或-C(O)NR²R⁶。在式(Ib)的一些具体实施方案中，Y’为：

应当理解的是，上述每个Y’基团通过Y’中的羰基碳原子连接至式(Ib’)异山梨醇二环中的氮原子。

在另一方面，本发明提供了包含式I化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药的组合物：

其中

A为芳基、杂芳基或共价键；

Y为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基、取代的碳环基、酰基、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-OC(O)R¹、-N(R¹)C(O)R²、-NR¹R²、-C(O)NR¹R²、-C(O)OR¹、-S(O)₂NR¹R²、-COR¹、-N(R¹)S(O)₂R²、-SR¹、-C(R¹R²R⁶)、-C(S)-R¹、-C(＝NR²)-R¹、 -N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-N(R¹)C(S)NR²R⁶、-C(＝N-OR¹)R²、-C(＝NR¹)-NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)NR⁶R⁷、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)-C(O)-C(O)R²、-C(S)-NR¹R²、-N(R¹)C(＝NR²)OR⁶、-C(＝NR¹)O-NR²R⁶、-N(R¹)N(R²)C(O)OR⁶、-N(R¹)C(O)OR²、-N(R¹)C(O)NR²R⁶、-N(R¹)-C(O)-C(O)-NR²R⁶、-C(O)-C(O)-NR¹R²、-P(O)(OR¹)(OR²)、-P(O)(OR¹)(R²)或-P(O)R¹R²；

Z为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基或取代的碳环基；及

在另一方面，本发明提供了包含式Ia、Ib或Ib’化合物的组合物。

在一个实施方案中，所述组合物包括可摄入的组合物。本文使用的术语“可摄入的”和“可食用的”可互换使用，且表示可经口摄取的组合物。上述可摄入的组合物可出于任何目的(如消化、医疗、咀嚼、清洁等)而被摄取。在另一实施方案中，所述组合物包括食物或饮料。在一个实施方案中，本发明提供了饮料产品，其包含式I化合物或其盐、溶剂化物和/或酯。在另一实施方案中，本发明提供了食物产品，其包含式I化合物或其盐、溶剂化物和/或酯。

在一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，且式I化合物为非活性成分。在另一实施方案中，所述组合物为药物组合物，且式I化合物为活性成分。在另一实施方式中，所述组合物为药物组合物，并还含有可药用媒介物。可选择地，本文公开的任意药物组合物包含式Ia、Ib或Ib’化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药。

在一个方面，本发明提供了调节组合物鲜味的方法，所述方法包括将所述组合物与至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物、N-氧化物、酯和/或前药混合：

其中

A为芳基、杂芳基或共价键；

Y为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、碳环基、取代的碳环基、酰基、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-OC(O)R¹、-N(R¹)C(O)R²、-NR¹R²、-C(O)NR¹R²、-C(O)OR¹、-S(O)₂NR¹R²、-COR¹、-N(R¹)S(O)₂R²、-SR¹、-C(R¹R²R⁶)、-C(S)-R¹、-C(＝NR²)-R¹、-N(R¹)-C(＝N-OR²)R⁶、-N(R¹)C(S)NR²R⁶、-C(＝N-OR¹)R²、-C(＝NR¹)-NR²R⁶、-N(R¹)C(＝NR²)NR⁶R⁷、-N(R¹)C(S)R²、-N(R¹)-C(O)-C(O)R²、-C(S)-NR¹R²、-N(R¹)C(＝NR²)OR⁶、-C(＝NR¹)O-NR²R⁶、-N(R¹)N(R²)C(O)OR⁶、_N(R¹)C(O)OR²、-N(R¹)C(O)NR²R⁶、-N(R¹)-C(O)-C(O)-NR²R⁶、-C(O)-C(O)-NR¹R²、-P(O)(OR¹)(OR²)、-P(O)(OR¹)(R²)或-P(O)R¹R²；

X为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R³R⁴)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR³)-、-C(O)O-、-N(R³)-、-OC(O)-、-N(R³)C(O)-、-C(O)N(R³)-、-N(R³)-C(＝N-OR⁴)-、-C(＝N-OR³)-、-C(＝NR³)-NR⁴-、-N(R³)C(S)N(R⁴)-R⁵、-N(R³)C(O)N(R⁴)-R⁵、-N(R³)C(＝NR⁴)-、-N(R³)C(S)-、-N(R³)-C(O)-C(O)-、-C(S)-N(R³)-、-N(R³)S(O)₂-、-S(O)₂-N(R³)-、-N(R³)C(＝NR⁴)O-、-C(＝NR⁴)O-N(R³)-、-N(R³)-C(＝NR⁴)-N(R⁵)-、-N(R³)N(R⁴)C(O)O-、-N(R³)C(O)O-、-N(R³)C(O)N(R⁴)-、 -N(R³)-C(O)-C(O)-NR⁴-、C(O)-C(O)-NR⁴-、-P(O)(OR³)-或-P(O)R³-；

在另一方面，本发明提供了调节组合物鲜味的方法，所述方法包括将所述组合物与至少一种式(Ia)、(Ib)或(Ib’)化合物混合。

使用式(I)化合物来制备组合物

预期如上所述的式(I)化合物及其各种化合物子集和种类为用于食用产品的鲜味化合物或味道调节剂。如本文教导和实施例所示，多种式(I)化合物至少在浓度为约100μM或更小时为hT1R1/hT1R3“鲜味”受体激动剂。因此，多种式(I)化合物具有不依赖于MSG存在与否的显著鲜味，且由此可具有作为独立鲜味调味剂或味道增强剂的用途。

然而，优选的是尽可能少地使用上述人造调味剂，从而使成本及以高浓度水平给予式(I)化合物的不良健康副作用最小化。因此，期望测试式(I)化合物在较低浓度水平时作为味道受体激动剂的有效性，从而确定最好和最有效的式(I)化合物。如WO 03/001876和美国专利公开号US 2003/0232407A1(将它们并入本文作为参考并如下所述)中所述，当前存在用于测量化合物对hT1R1/hT1R3“鲜味”受体的激动剂活性的实验室方法。这些测量方法通常测量“EC₅₀”，即化合物引起50％相关受体活化的浓度。

优选地，作为鲜味调节剂的式(I)化合物对hT1R1/hT1R3受体的EC₅₀小于约10μM。更优选地，这些化合物对hT1R1/hT1R3受体的EC₅₀小于约5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM。

在一些实施方案中，式(I)化合物为谷氨酸钠对hT1R1/hT1R3受体的激动剂活性的鲜味调节剂或增强剂。下文描述了所谓的EC₅₀比值的测定方法，具体地，将式(I)化合物溶解在含有MSG的水中，并测量所述化合物使活化50％可用hT1R1/hT1R3受体所需要的MSG量降低的程度。优选地，式(I)化合物，当溶解在含有约1μM所述化合物的水溶液中时，将使谷氨酸钠对HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R1/hT1R3受体的EC₅₀观测值降低至少50％，即所述化合物具有的EC₅₀比值将为至少2.0或优选为3.0、5.0或7.0。

上述鉴定测定可用于鉴定在鲜味调节剂或增强剂性质方面最强效的式(I)化合物，且据信上述测定的结果与动物或人类中的真实鲜味感知是密切相关的，但至少对于最强效的式(I)化合物，测定结果最终可通过人味道测试来确认。这些人味道测试实验可如下良好定量和控制：品尝候选化合物的水溶液并与对照水溶液进行比较，或品尝含有本发明化合物的真实食物组合物。

因此，为了确定较强效的鲜味调节剂，含有鲜味调节量的任意具体式(I)化合物或其一种子集的水溶液可具有鲜味，其通过由至少8名人味道测试者组成的评审组中的大多数成员来判断。

相应地，为了确定较强效的鲜味增强剂，含有鲜味调节量的式(I)化合物和12mM谷氨酸钠的水溶液，与含有12mM谷氨酸钠的对照水溶液相比，将具有增加的鲜味，其通过由至少8名人味道测试者组成的评审组中的大多数成员来确定。优选地，为了确定较强效的鲜味增强剂，含有鲜味调节量(优选为约30、10、5或2ppm)的式(I)化合物和12mM谷氨酸钠的水溶液，与含有12mM谷氨酸钠和100μM肌苷酸的对照水溶液相比，将具有增加的鲜味，其通过由至少8名人味道测试者组成的评审组中的大多数成员来确定。

使用式(I)化合物来制备食用组合物

由本发明式I化合物及其各种子集和种类化合物及其食用盐和其组合物制备的香料、味道调节剂、调味剂、味道增强剂、鲜味(“umami”)调味剂和/或味道增强剂可用于食物、饮料和其它食用组合物，其中按常规使用鲜味化合物(特别是MSG、IMP或GMP)。这些组合物包括供人类和动物消耗的组合物。这包括供农业动物、宠物和动物园动物消耗的食物或饮品(液体)。

本文使用的术语“可摄入的组合物”和“可食用的组合物”可互换使用，且是指可经口摄取的任何组合物。可摄入的组合物或可食用的组合物可经口摄取而用于任何目的(包括消化、咀嚼、清洁等)。可摄入的组合物包括“食物/饮料”和“非食用产品”。例如，可摄入的组合物包括食物/饮料组合物或产品和医药组合物或产品。本文中的“食物”表示意在供人类或动物消耗的任何食用产品，包括固体、半固体或液体(例如饮料)。术语“食物”和术语“食物和饮料”在本文中可互换使用。

制备和销售食用组合物(即可食用的食品或饮料或其前体或味道调节剂)的本领域技术人员很清楚地了解所述食用组合物的众多类型、亚类或具体形式，并能使用本领域公知和公认的术语来描述这些食用组合物，同时努力制备和销售多种这些食用组合物。本领域的这些术语如下所述，且本发明具体涵盖的是，式(I)化合物的各种亚类和具体形式可用于调节或增强下列食用组合物的鲜味，这些化合物可单独发挥作用或以其任何合理组合形式或其任何合理混合形式发挥作用，所述食用组合物为一种或多种糖果(confectionery)、巧克力糖果(chocolate confectionery)、片状物(tablet)、countline、bagged selfline/softline、盒装什锦(boxed assortment)、标准盒装什锦(standard boxed assortment)、扭转包裹的小食品(twist wrapped miniature)、应季巧克力(seasonal chocolate)、带有玩具的巧克力(chocolate with toy)、alfajore、其它巧克力糖果、薄荷糖(mint)、标准薄荷糖(standard mint)、强力薄荷糖(powermint)、硬糖(boiled sweet)、含锭(pastille)、口香糖(gum)、胶状物(jelly)和咀嚼物(chew)、太妃糖(toffee)、焦糖糖果(caramel)和牛轧糖(nougat)、含药糖果(medicated confectionery)、棒糖(lollipop)、甘草糖(liquorice)、其它糖类糖果(sugar confectionery)、口香糖(gum)、咀嚼口香糖(chewing gum)、含糖口香糖(sugarized gum)、不含糖口香糖(sugar-free gum)、功能性口香糖(functional gum)、泡泡糖(bubble gum)、面包(bread)、包装/量产面包(packaged/industrial bread)、非包装/作坊制面包(unpackaged/artisanalbread)、糕饼(pastry)、蛋糕(cake)、包装/量产蛋糕(packaged/industrial cake)、非包装/作坊制蛋糕(unpackaged/artisanal cake)、曲奇(cookie)、涂有巧克力的饼干(chocolate coated biscuit)、夹心饼干(sandwich biscuit)、填料饼干(filledbiscuit)、鲜味饼干(savory biscuit)和薄脆饼干(cracker)、面包代替品(breadsubstitute)、早餐谷类(breakfast cereal)、即食谷类(rte cereal)、家庭早餐谷类(family breakfast cereal)、片状品(flake)、早餐食品(muesli)、其它即食谷类、儿童早餐谷类(children’s breakfast cereal)、热的谷类(hot cereal)、冰淇淋(icecream)、临时购买的冰淇淋(impulse ice cream)、单份乳基冰淇淋(single portion dairy ice cream)、单份水基冰淇淋(single portion water ice cream)、多包装乳基冰淇淋(multi-pack dairy ice cream)、多包装水基冰淇淋(multi-packwater ice cream)、带回家的冰淇(take-home ice cream)、带回家的乳基冰淇(take-home dairy ice cream)、冰淇淋甜点(ice cream dessert)、大块的冰淇淋(bulk ice cream)、带回家的水基冰淇(take-home water ice cream)、冷冻的酸奶(frozen yoghurt)、作坊制冰淇淋(artisanal ice cream)、乳产品(dairy product)、奶(milk)、新鲜的/巴氏消毒的奶(fresh/pasteurized milk)、新鲜的/巴氏消毒的全脂奶(full fat fresh/pasteurized milk)、新鲜的/巴氏消毒的半脱脂奶(semiskimmed fresh/pasteurized milk)、保质期长的/超高温处理的奶(long-life/uhtmilk)、保质期长的/超高温处理的全脂奶(full fat long life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的半脱脂奶(semi skimmed long life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的脱脂奶(fat-free long life/uht milk)、山羊奶(goat milk)、炼乳/淡炼乳(condensed/evaporated milk)、原味炼乳/淡炼乳(plaincondensed/evaporated milk)、调味炼乳(flavored condensed milk)、功能性炼乳(functional condensed milk)和其它炼乳、调味乳饮品(flavored milk drink)、仅含奶的调味乳饮品(dairy only flavored milk drink)、含有果汁的调味乳饮品(flavored milk drink with fruit juice)、豆浆(soy milk)、酸乳饮品(sour milkdrink)、发酵乳饮品(fermented dairy drink)、咖啡增白剂(coffee whitener)、奶粉(powder milk)、调味奶粉饮品(flavored powder milk drink)、膏状物(cream)、乳酪(cheese)、加工的乳酪(processed cheese)、可涂抹的加工乳酪(spreadableprocessed cheese)、非可涂抹的加工乳酪(unspreadable processed cheese)、未加工的乳酪(unprocessed cheese)、可涂抹的未加工乳酪(spreadableunprocessed cheese)、硬干酪(hard cheese)、包装的硬干酪(packaged hardcheese)、未包装的硬干酪(unpackaged hard cheese)、酸奶(yoghurt)、原味/天然酸奶(plain/natural yoghurt)、调味酸奶(flavored yoghurt)、加水果的酸奶(fruited yoghurt)、含益生原的酸奶(probiotic yoghurt)、饮用酸奶(drinkingyoghur)、常规的饮用酸奶(regular drinking yoghurt)、含益生原的饮用酸奶(probiotic drinking yoghurt)、冷藏的和耐贮存的甜品(chilled and shelf-stabledessert)、基于乳的甜品(dairy-based dessert)、基于大豆的甜品(soy-baseddessert)、冷藏的小吃(chilled snack)、乡村奶酪(fromage frais)和夸克乳酪(quark)、原味乡村奶酪和夸克乳酪(plain fromage frais and quark)、调味乡村奶酪和夸克乳酪(flavored fromage frais and quark)、鲜味乡村奶酪和夸克乳酪(savory fromage frais and quark)、甜味和鲜味小吃(sweet and savory snack)、水果小吃(fruit snack)、薄片品(chip)/松脆品(crisp)、挤压小吃(extruded snack)、玉蜀黍饼(tortilla)/玉米片(corn chip)、爆米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzel)、坚果(nut)、其它甜味和鲜味小吃、小吃棒(snack bar)、燕麦花卷棒(granolabar)、早餐棒(breakfast bar)、能量棒(energy bar)、水果棒(fruit bar)、其它小吃棒、膳食代替产品(meal replacement product)、减肥产品(slimming product)、康复饮品(convalescence drink)、即用膳食、听装的即用膳食、冷冻的即用膳食、干燥的即用膳食、冷藏的即用膳食、餐混合料、冷冻的比萨、冷藏的比萨、汤、听装的汤、脱水汤、即食汤、冷藏的汤、超高温处理的汤、冷冻的汤、面团、听装的面团、干燥的面团、冷藏的/新鲜的面团、面条、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面(pouch instant noodle)、冷藏的面条、小吃面条(snack noodle)、听装的食物、听装的肉类和肉类产品、听装的鱼类/海产食物、听装的蔬菜、听装的西红柿、听装的豆类、听装的水果、听装的即用膳食、听装的汤、听装的面团、其它听装的食物、冷冻的食物、冷冻的加工红肉、冷冻的加工禽类、冷冻的加工鱼类/海产食物、冷冻的加工蔬菜、冷冻的肉类代替品、冷冻的马铃薯、烤箱烘焙的薯片、其它烤箱烘焙的马铃薯产品、非烘烤的冷冻马铃薯(non-oven frozen potato)、冷冻的焙烤产品、冷冻的甜点、冷冻的即用膳食、冷冻的比萨、冷冻的汤、冷冻的面条、其它冷冻的食物、干燥的食物(dried food)、甜点混合料(dessertmix)、干燥的即用膳食、脱水汤、即食汤、干燥的面团、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面、冷藏的食物、冷藏的加工肉类、冷藏的鱼类/海产食物产品、冷藏的加工鱼类、冷藏的裹鱼(coated fish)、冷藏的熏鱼(smoked fish)、冷藏的午餐套装、冷藏的即用膳食、冷藏的比萨、冷藏的汤、冷藏的/新鲜的面团、冷藏的面条、油和脂肪、橄榄油、植物油和种子油、烹饪用脂肪(cooking fat)、黄油(butter)、人造黄油(margarine)、可涂抹的油和脂肪、可涂抹的功能性油和脂肪(functional spreadable oil and fat)、调味酱、调味料和佐料、西红柿酱和西红柿泥、肉汤/固体浓缩汤料、固体浓缩汤料、肉汁颗粒(gravy granule)、液体浓缩汤料和食物、草本和香料、调味料和调味料共混物、发酵调味酱(fermented sauce)、基于大豆的调味酱、面团调味酱、湿的调味酱、干的调味酱/粉末混合料、调味蕃茄酱、蛋黄酱、常规的蛋黄酱、芥末、沙拉调味料、常规的沙拉调味料、低脂的沙拉调味料(low fatsalad dressing)、调味酸酱油、蘸料、腌制产品、其它调味酱、调味料和佐料、婴儿食物、配方奶(milk formula)、标准配方奶(standard milk formula)、后续配方奶(follow-on milk formula)、初学走路小孩的配方奶(toddler milkformula)、低变应原的配方奶(hypoallergenic milk formula)、制备好的婴儿食物、干燥的婴儿食物、其它婴儿食物、涂抹料、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹料、基于坚果的涂抹料和基于酵母的涂抹料。

优选地，式(I)化合物可用于调节或增强一种或多种下述亚类食用组合物的鲜味：糖果(confectionery)、面包制品(bakery product)、冰淇淋(ice cream)、奶制品(dairy product)、开胃点心(savory snack)、点心条(snack bar)、膳食代替品(meal replacement product)、即食膳食(ready meal)、汤(soup)、面食制品(pasta)、面条(noodle)、罐装食品(canned food)、冷冻食品(frozen food)、干燥食品(dried food)、冷藏食品(chilled food)、油和脂肪(oils and fat)、婴儿食品(baby food)、涂抹料(spread)或它们的混合物。

通常，生产的食用组合物将含有足量的上述式(I)或其各种亚类范围内的至少一种化合物，由此得到的组合物具有所期望的味道特征如“鲜味”特征。

通常，将至少鲜味调节量的一种或多种式(I)化合物加到食用产品中，从而使经鲜味调节的食用产品与在无式(I)化合物情况下制备的食用产品相比具有增加的鲜味，其通常通过人类或动物来判断，或在配方测试的情况下，通过由至少8名人味道测试者组成的评审组中的大多数成员来判断，这通过本文中其它地方描述的步骤来进行。

调节或改善食用产品或组合物味道所需要的鲜味剂浓度当然将随多种变量而变化，这些变量包括食用组合物的具体类型、已经存在的鲜味化合物及其浓度、已经存在的MSG量和特定化合物对上述鲜味化合物的增强剂作用。应当注意的是，式(I)化合物的主要用途是用于调节(诱导、增强或抑制)其它天然或合成鲜味促味剂(特别是MSG)的鲜味或其它味道性质。宽浓度范围或较窄可选浓度范围的式(I)化合物可用于提供上述鲜味增强作用，宽浓度范围即约0.001ppm至约100ppm，较窄可选浓度范围即约0.1ppm至约10ppm、约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约15ppm、约0.1ppm至约5ppm或约0.1ppm至约3ppm。

各种类别、亚类和种类的食物是已知的。食物和饮料产品或制剂的实例包括但不限于用于食用产品的甜味包衣、霜层或釉料(sweet coating、frosting or glaze)或以下类别所包括的任何实体：汤类(Soup category)、干燥的加工食物类(Dried Processed Food category)、饮料类(Beverage category)、即用膳食类(Ready Meal category)、听装的或防腐的食物类(Canned orPreserved Food category)、冷冻的加工食物类(Frozen Processed Foodcategory)、冷藏的加工食物类(Chilled Processed Food category)、小吃食物类(Snack Food category)、烘焙食物类(Baked Goods category)、糖果类(Confectionary category)、乳产品类(Dairy Product category)、冰淇淋类(IceCream category)、膳食代替品类(Meal Replacement category)、面团和面条类(Pasta and Noodle category)、调味酱、调味料和调味品类(Sauce，Dressing，Condiment category)、婴儿食物类(Baby Food category)和/或涂抹料类(Spreadcategory)。

通常，汤类是指听装的/防腐的、脱水的、即食的、冷藏的、超高温处理的(UHT)和冷冻的汤。出于该定义的目的，汤(或多种汤)是指由肉、禽、鱼、蔬菜、谷类、水果和其它成分制备的在液体中烹饪的食物，其可包括一些或全部上述成分的可见片段。作为一餐的第一道菜或主菜或作为餐间的小吃(如饮料那样啜饮)，汤可以是澄清的(如肉汤(broth))或稠厚的(如杂烩汤(chowder))、柔滑的、浓稠的或浓厚的、即用的、半浓集的或浓集的，且其当提供时可以是热的或冷的。汤可用作制备其它膳食组分的成分，且其范围可以是从肉汤(肉汁(consomme))到调味酱(膏状物或基于乳酪(cheese)的汤)。

“脱水的和烹调用食物类(Dehydrated and Culinary Food Category)”通常是指：(i)烹饪辅助产品(cooking aid product)，诸如粉末、颗粒、糊膏、浓缩的液体产品(包括浓缩的肉汤(bouillon))、肉汤、呈压制立方体(pressed cube)形式、片状形式、粉末形式或颗粒化形式的以成品或产品中成分的形式单独销售的肉汤样产品、调味酱(sauce)和食谱混合料(recipe mix)(无论技术如何)；(ii)膳食溶液产品(meal solution product)，诸如脱水汤和冻干汤(dehydrated and freeze dried soup)，包括脱水汤混合料(dehydrated soup mix)、脱水即食汤(dehydrated instant soup)、脱水烹饪即用汤(dehydratedready-to-cook soup)或用于即做(ready-made)食品(dish)、即做膳食和即做单点主菜(single serve entree)(包括面团(pasta)食品、马铃薯食品和米制食品)的脱水制品或常态制品(dehydrated or ambient preparation)；和(iii)膳食润饰产品(meal embellishment product)，诸如佐料(condiment)、腌泡汁(marinade)、沙拉调味料(salad dressing)、沙拉浇头(salad topping)、蘸料(dip)、面包屑(breading)、糊状混合料(batter mix)、耐贮存的涂抹料(shelf stable spread)、烧烤调味酱(barbecue sauce)、液体食谱混合料(liquid recipe mix)、浓缩物、调味酱或调味酱混合物(sauce mix)[包括以成品或产品中成分的形式销售的沙拉用食谱混合料(recipe mix for salad)(脱水的、液体的或冷冻的)]。

饮料类通常是指饮料、饮料混合料(beverage mix)和浓缩物，包括但不限于碳酸和非碳酸饮料(carbonated and non-carbonated beverage)、酒精饮料和非酒精饮料(alcoholic and non-alcoholic beverage)、即饮饮料(ready to drinkbeverage)、用于制备饮料的液体浓缩物制剂(liquid concentrate formulation forpreparing beverage)(诸如苏打(soda))和干燥粉末状的饮料前体混合料(drypowdered beverage precursor mix)。饮料类也包括酒精饮料(alcoholic drink)、不含酒精的饮料(soft drink)、运动饮料(sports drink)、等渗饮料(isotonicbeverage)和热的饮料(hot drink)。酒精饮料包括但不限于啤酒、苹果酒(cider)/梨子酒(perry)、FAB、葡萄酒(wine)和烈酒(spirit)。不含酒精的饮料包括但不限于碳酸饮料，诸如可乐和非可乐碳酸饮料(cola and non-cola carbonate)；果汁(fruitjuice)，诸如汁液(juice)、甘美饮料(nectar)、汁液饮料(juice drink)和果味饮料(fruit flavoured drink)；瓶装水(bottled water)，其包括苏打水(sparkling water)、矿泉水(spring water)和纯净水/进餐用水(purified/tablewater)；功能性饮料(functional drink)，其可以是碳酸化的或不含气体的，并包括运动饮料、能量饮料或甘香饮料(sport，energy or elixir drink)；和浓缩物，诸如方便饮用的液体浓缩物和粉末浓缩物(liquid and powder concentrate inready to drink measure)。热的饮料包括但不限于咖啡，诸如新鲜咖啡、速溶咖啡和复合咖啡(fresh，instant and combined coffee)；茶，诸如红茶、绿茶、白茶、乌龙茶和调味茶(black，green，white，oolong and flavored tea)；和其它热的饮料，包括基于香味、基于麦芽或基于植物的与乳或水混合的粉末、颗粒、团块或片状物。

小吃食物类通常是指可以是清淡非正式膳食的任何食物，包括但不限于甜味和鲜味小吃和小吃棒(snack bar)。小吃食物的实例包括但不限于水果小吃(fruit snack)、薄片品(chip)/松脆品(crisp)、挤压小吃(extruded snack)、玉蜀黍饼(tortilla)/玉米片(corn chip)、爆米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzel)、坚果(nut)和其它甜味和鲜味小吃。小吃棒的实例包括但不限于燕麦花卷(granola)/早餐食品棒(muesli bar)、早餐棒(breakfast bar)、能量棒(energy bar)、水果棒(fruit bar)和其它小吃棒。

烘焙食物类通常是指任何这样的食用产品，其制备方法涉及暴露于热或过度的日光。烘焙食物的实例包括但不限于面包(bread)、小圆面包(bun)、曲奇(cookie)、松饼(muffin)、谷类(cereal)、烘烤糕饼(toaster pastry)、糕饼(pastry)、华夫饼干(waffle)、玉蜀黍饼(tortilla)、饼干(biscuit)、馅饼(pie)、百吉饼(bagel)、果馅饼(tart)、乳蛋饼(quiche)、蛋糕(cake)、任何烘焙食物和它们的任何组合。

冰淇淋类通常是指含有奶油和糖及香料的冷冻甜点(frozen dessert)。冰淇淋的实例包括但不限于临时购买的冰淇淋(impulse ice cream)；带回家的冰淇淋(take-home ice cream)；冷冻的酸奶(frozen yoghurt)和作坊制冰淇淋(artisanal ice cream)；和基于大豆、基于燕麦、基于豆类(例如红豆)及基于大米的冰淇淋。

糖果类通常是指就味道而言是甜味的食用产品。糖果的实例包括但不限于糖制食品(candy)、明胶(gelatin)、巧克力糖果(chocolate confectionery)、糖类糖果(sugar confectionery)、口香糖(gum)等和任何组合产品。

膳食代替品类通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，其特别用于具有身体问题或健康问题的人们。膳食代替品的实例包括但不限于减肥产品(slimming product)和康复产品(convalescence product)。

即用膳食类通常是指可作为膳食而无需很多制备或加工操作的任何食物。即用膳食包括食谱“技术”已被制造商加到其中从而导致高度就绪、高度完成和高度方便的产品。即用膳食的实例包括但不限于听装的/防腐的、冷冻的、干燥的或冷藏的即用膳食；餐混合料(dinner mix)；冷冻的比萨(frozenpizza)；冷藏的比萨(chilled pizza)；和制备好的沙拉(prepared salad)。

面团和面条类包括任何面团(pasta)和/或面条(noodle)，包括但不限于听装的、干燥的和冷藏的/新鲜的面团和原味的(plain)、速食的(instant)、冷藏的、冷冻的和作为小吃的面条。

听装的或防腐的食物类包括但不限于听装的或防腐的肉类和肉类产品、听装的或防腐的鱼类/海产食物(seafood)、听装的或防腐的蔬菜、听装的或防腐的西红柿、听装的或防腐的豆类、听装的或防腐的水果、听装的或防腐的即用膳食、听装的或防腐的汤、听装的或防腐的面团和其它听装的或防腐的食物。

冷冻的加工食物类包括但不限于冷冻的加工红肉(red meat)、冷冻的加工禽类、冷冻的加工鱼类/海产食物、冷冻的加工蔬菜、冷冻的肉类代替品、冷冻的加工马铃薯、冷冻的焙烤产品(bakery product)、冷冻的甜点(dessert)、冷冻的即用膳食、冷冻的比萨、冷冻的汤、冷冻的面条和其它冷冻的食物。

干燥的加工食物类包括但不限于大米(rice)、甜点混合料(dessert mix)、干燥的即用膳食(dried ready meal)、脱水汤(dehydrated soup)、速食汤(instantsoup)、干燥的面团(dried pasta)、原味面条(plain noodle)和方便面(instantnoodle)。

冷藏的加工食物类包括但不限于冷藏的加工肉类、冷藏的加工鱼类/海产食物、冷藏的午餐套装(lunch kit)、冷藏的新鲜切制水果(fresh cut fruit)、冷藏的即用膳食、冷藏的比萨、冷藏的制备好的沙拉、冷藏的汤、冷藏的新鲜面团和面条。

调味酱、调味料和调味品类包括但不限于西红柿酱和西红柿泥(tomatopaste and puree)、肉汤(bouillon)/固体浓缩汤料(stock cube)、草本(herb)和香料(spice)、谷氨酸钠(MSG)、进餐用调味酱(table sauce)、基于大豆的调味酱(soy based sauce)、面团调味酱(pasta sauce)、湿的/烹饪用调味酱(wet/cookingsauce)、干的调味酱(dry sauce)/粉末混合料(powder mix)、调味蕃茄酱(ketchup)、蛋黄酱(mayonnaise)、芥末(mustard)、沙拉调味料、调味酸酱油(vinaigrette)、蘸料、腌制产品(pickled product)及其它调味酱、调味料和佐料。

婴儿食物类包括但不限于基于乳的或基于大豆的配方及制备好的婴儿食物、干燥的婴儿食物和其它婴儿食物。

涂抹料类包括但不限于果酱(jam)和蜜饯(preserve)、蜂蜜(honey)、巧克力涂抹料(chocolate spread)、基于坚果的涂抹料(nut based spread)和基于酵母的涂抹料(yeast based spread)。

乳产品类通常是指由哺乳动物的奶生产的食用产品。乳产品的实例包括但不限于饮用奶产品(drinking milk product)、乳酪(cheese)、酸奶和酸乳饮品(yoghurt and sour milk drink)及其它乳产品。

根据本发明，“非食用产品”包括补充剂、营养品、功能性食物产品(例如声称具有比补充营养物质所带来的基本营养功能好的健康促进性质和/或疾病预防性质的任何新鲜食物或加工食物(processed food))、药物和非处方产品、口腔护理产品诸如洁牙剂和漱口水、美容产品诸如甜味唇膏(sweetened lip balm)和使用三氯半乳蔗糖和/或其它增甜剂的其它个人护理产品。

术语“食用成分”在本申请中表示食物或食物产品中的任何食用组分或组分混合物，例如通常可出现在人类或动物食物的食谱中的食用成分。食用成分包括天然的食物组分和合成的食物组分。

通常，非处方(OTC)产品和口腔护理产品一般是指用于家居用途和/或个人用途的产品，其可在没有处方和/或没有就诊于医药专业人员的情况下来销售。OTC产品的实例包括但不限于维生素和饮食补充剂；局部用镇痛药和/或麻醉剂；咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；抗组胺药和/或变态反应治疗剂；和它们的组合。维生素和饮食补充剂包括但不限于维生素、饮食补充剂、滋补剂/瓶装营养性饮品、儿童专用的维生素和饮食补充剂、任何其它营养产品或与营养相关或提供营养的任何其它产品和它们的组合。局部用镇痛药和/或麻醉剂包括用于缓解体表或深位痛苦和疼痛(例如肌肉痛)的任何局部用乳膏剂/软膏剂/凝胶剂；牙用凝胶剂(teething gel)；带有止痛成分的贴剂；和它们的组合。咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂包括但不限于解充血药、咳嗽治疗剂、咽用制剂、含药糖果、抗组胺药和儿童专用的咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；和组合产品。抗组胺药和/或变态反应治疗剂包括但不限于用于枯草热、鼻部变态反应、昆虫叮咬和蜇伤的任何合成性治疗剂。口腔护理产品的实例包括但不限于口腔清洁线、牙膏、牙刷、漱口水/洗牙水、牙科护理、口腔清新剂、家用牙齿增白剂和牙线。

在本发明一个实施方案中，本发明化合物，即式(I)化合物，包括其任何子集和具体实施方案，可被配制以制备高蛋白质组合物。“高蛋白质组合物”是指这样的组合物，其中蛋白质或氨基酸的百分比高于天然食物或饮料。高蛋白质组合物的实例包括但不限于蛋白质混合饮料(protein shake)、蛋白质粉、蛋白质增强饮料和其它高蛋白质饮食。适于高蛋白质组合物的蛋白质的实例包括但不限于基于植物或麸质的蛋白质，如小麦、大豆、大米或玉米；基于乳的蛋白质，如乳清、牛奶和酪蛋白；基于动物的蛋白质，如猪肉、牛肉和明胶；和其它蛋白质水解物。

在另一实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和载体的调味组合物。术语“载体”是指与本发明化合物一起配制的稀释剂、辅料、赋形剂或媒介物。通常，所述调味组合物具有的味道比经口直接摄取的组合物的味道更强或更浓。可将上述调味组合物加到作为味道来源的另一组合物中以增加另一组合物的味道。也就是说，所述调味组合物可用作另一组合物中的佐料成分。本发明化合物在调味组合物中的浓度通常高于在即食组合物中的浓度。所述调味组合物可为液体、半液体、凝胶、泡沫、半固体或固体。固体形式可为片状物、粉末、颗粒、立方体、胶囊等。在一个具体实施方案中，所述调味组合物还含有MSG或其它鲜味促味剂。

可加入本发明化合物的食物和饮料的其它实例包括例如碳酸或非碳酸饮料例如苏打水、果汁或蔬菜汁、酒精饮料和非酒精饮料、甜食产品例如蛋糕、曲奇、馅饼(pie)、糖果、咀嚼口香糖、明胶、冰淇淋、冰冻果子露(sorbet)、布丁(pudding)、果酱、胶状物、沙拉调味料和其它佐料、谷类和其它早餐食物、罐装水果和水果调味酱等。

此外，本发明化合物可用于待加到食物和饮料中的味道制剂。在优选的情况下，所述组合物可包含另一味道调节剂如鲜味促味剂。

因此，在一些实施方案中，本发明涉及调节食用产品鲜味的方法，所述方法包括：a)提供至少一种食用产品或其前体，和b)将所述食用产品或其前体与至少鲜味调节量的至少一种式(I)化合物或其任何子集或其食用盐混合，从而形成经调节的食用产品。

本发明还涉及经调节的食用产品，其通过上述方法和本领域技术人员公知的用于制备食用产品的类似方法来制备，特别是如果上述组合物包含MSG，则所述化合物用作组合物中还存在的MSG的鲜味增强剂。

式(I)化合物及其各种亚类可与食用或药用产品或其前体组合或用于食用或药用产品或其前体，其方式不计其数且是世界各地的厨师或食用或药用产品的生产者已知的。例如，可将式(I)化合物溶解或分散在一种或多种已知的食用液体、食用固体或其它食用载体中，如中性pH、酸性pH或碱性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、果酒、天然水/脂肪乳液如牛奶或炼乳、食用油和起酥油、脂肪酸、丙二醇的某些低分子量寡聚物、脂肪酸的甘油酯和上述疏水性物质在含水介质中的分散液或乳液、盐如氯化钠、蔬菜碎粉、溶剂如乙醇、固体食用稀释剂如蔬菜粉末或蔬菜碎粉等，然后与食用或药用产品的前体组合或直接用于食用或药用产品。

制备式(I)化合物的实施例方法

方案1：(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃的制备

如方案1所示，(3R，3aR，6R，6aR)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇(I)可通过形成二(甲苯磺酸酯)(II)或二(三氟甲磺酸酯)(III)来转化为二叠氮化物(IV)。用叠氮化钠进行置换，得到具有所需立体化学的二叠氮化物(IV)。

方案2：(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃向酰胺取代的最终化合物的转化

可使用传统“灵巧(click)”化学方法在硫酸铜(II)和抗坏血酸钠存在下将二叠氮化物(IV)转化为单取代的三唑(V)。先后进行催化氢化和酰胺偶联，得到所需产物(VII)( A.；Reis-Corrêa，I.Jr.；Prinz，H.；Rosenbaum，C.；Saxena，K.；Schwalbe，H.J.；Vestweber，D.；Cagna，G.；Schunk，S.；Schwarz，O.；Schiewe，H.；Waldmann，H.Proc.Nat.Acad.Sci.2006，103，10606-106l 1)。

方案3：合成三唑类似物的可选方法

对I中的一个羟基进行单保护，得到单(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护的VII。形成三氟甲磺酸酯，接着用NaN₃置换，得到中间体IX，可对所述中间体IX进行氢化，得到游离胺。形成酰胺，接着经由三氟甲磺酸酯中间体形成叠氮化物XII，这提供了制备多种取代的三唑VII的方式(Vogler，M.；Koert，U.；Dorsch，D.；Gleitz，J.；Raddatz，P.Synlett 2003，1683-1687)。

方案4：含有脲、硫脲和磺酰胺的化合物的制备

脲类似物XIII可从胺VI通过与异氰酸酯反应来制备，且类似地，硫脲XIV可从胺VI通过与异硫氰酸酯反应来制备。磺酰胺类似物XV可通过使胺VI与R₁取代的磺酰氯反应来制备。

方案5：草酰胺类似物和氨基甲酸酯类似物的合成

可使胺VI与2-氯-2-氧代乙酸乙酯在Et₃N存在下反应，得到氧代乙酸乙酯XVI，然后可使所述氧代乙酸乙酯XVI与伯胺或仲胺反应，得到所需草酰胺VII。此外，胺VI可通过与R₁取代的氯甲酸酯在Et₃N和CH₂Cl₂中反应来转化为氨基甲酸酯，得到所需氨基甲酸酯XVIII。

方案6：单取代的胺类似物和二取代的胺类似物的制备

不同取代的二胺类似物XX的制备可通过使胺VI与醛在NaCNBH₃存在下反应来合成。然后，第二次胺取代可通过与烷基卤化物在碱如NaH存在下反应来完成。N，N-二取代的类似物可通过使胺VI与两当量卤化物在NaH存在下反应来完成，得到N，N-二取代的胺XXI。

方案7：单酰胺-胺结构单元的制备

单酰胺-胺结构单元XXIV的制备可如下实现：单叠氮化物用三苯基膦和HCl还原(Lee，J.W.；Jun，S.I.；Kim，K.Tetrahedron Lett.2001，42，2709-2711)，接着在HOBt和EDCI存在下与羧酸进行酰胺偶联。对所得叠氮化物XXIII进行氢化，得到胺XXIV。

方案8：含有二酰胺的衍生物和含有磺酰胺的衍生物的合成

使胺XXIV与羧酸在HOBt和EDCI存在下反应，得到不对称的二酰胺XXV。此外，使胺XXIV与磺酰氯和吡啶反应，得到含有磺酰胺的化合物XXVI。

方案9：脲异山梨醇类似物和硫脲异山梨醇类似物的合成

使胺XXIV与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，得到相应的脲(XXV)衍生物和硫脲(XXVI)衍生物。

方案10：氨基甲酸酯类似物和草酰胺类似物的制备。

含有草酰胺的异山梨醇衍生物XXVII可如下得到：使胺XXIV与2-氯-2-氧代乙酸乙酯在三乙胺存在下反应，接着用胺取代基取代酯官能团。此外，可使胺XXVII与所选氯甲酸酯反应，得到氨基甲酸酯XXIX。

方案11：取代的氨基异山梨醇衍生物的合成

所选醛在硼氢化钠存在下用胺XXIV还原氨化，得到单取代的胺XXX。使单取代的胺与1当量R₂X和碱进一步反应，这可得到不同取代的胺XXXI。此外，N，N-二取代的类似物可如下合成：使胺XXIV与2当量卤化物在NaH存在下反应，得到N，N-二取代的衍生物XXII。

方案12：得到对称取代和不对称取代的异山梨醇衍生物的可选方法

不使用叠氮基而合成异山梨醇类似物的另一方法可通过用甲磺酸酯基对二醇I进行保护来实施。用苄胺对二(甲磺酸酯)进行取代，接着进行催化氢解，得到二胺XXXV。可选择地，使二醇I与邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯进行三信(Mitsunobu)反应，得到二(邻苯二甲酰亚胺)衍生物XXXVI。用肼除去邻苯二甲酰亚胺保护基团，得到二胺XXXV。

方案13：使二胺反应以形成酰胺和磺酰胺

可使二胺XXXV与羧酸在HOBt和EDCI存在下反应，得到二酰胺XXXVII和单酰胺XXIV。单酰胺可使用方案8-11中描述的化学方法来进一步加工。

方案14：使二胺反应以形成脲和硫脲

对称取代的脲XL可通过使二胺XXXV与异氰酸酯在三乙胺存在下反应来得到。此外，单脲可按这种方式来合成。类似地，对称二取代和单取代的硫脲XLII和XLIII分别可通过使二胺XXXV与异硫氰酸酯反应来合成。然后，单取代的脲和单取代的硫脲可如下加工：使用方案8-11中描述的化学方法对胺进行官能化。

方案15：单和二取代的草酰胺和单和二取代的氨基甲酸酯的合成

使二胺XXXV与2-氯-2-氧代乙酸乙酯反应，这可得到对称二取代的酯XLIV及单酯XLV。使XLIV进一步反应和使XLV进一步反应，这可形成草酰胺XLVI和XLVII。此外，使二胺XXXV与氯甲酸酯在三乙胺存在下反应，这可得到对称二取代的氨基甲酸酯XLVIII和单氨基甲酸酯XLIX。

方案16：对称和不对称的胺异山梨醇衍生物的合成

所选醛用二胺XXXV还原氨化，这可得到二取代的胺XLX和单取代的胺XLXI。使结构XLX与卤化物在NaH存在下进一步反应，这可得到对称不同取代的氨基化合物XLXIII。不对称的胺XLXI然后可用醛处理，得到不同取代的二胺XLXII，或可使不对称的胺XLXI与卤化物在NaH存在下反应，得到取代的胺XLXIV。此外，可使不同取代的二胺XLXII与卤化物在NaH存在下反应，得到取代的胺XLXV。为了得到当量取代的二胺，可使胺XXXV与卤化物在NaH存在下反应，得到化合物XLXVI。

测量本发明化合物的生物活性

体外hT1R1/hT1R3活化测定：

在诱导型启动子下稳定表达Gα15和hT1R1/hT1R3(参见WO 03/001876A2)的HEK293细胞系衍生物(参见例如Chandrashekar，et al.，Cell(2000)100：703-711)用于鉴定具有鲜味性质的化合物。

本发明化合物最初基于它们对hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15细胞系的活性来选择。活性使用在FLIPR仪器(荧光强度读板器(Fluorometric IntensityPlate Reader)，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上进行的自动荧光成像测定(称为FLIPR测定)来确定。在384孔板中将来自一代克隆(称为克隆I-17)的细胞接种到含有达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’smedium，DMEM)的培养基中(约48,000个细胞/孔)，所述达尔伯克改良伊格尔培养基补充有GlutaMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10％透析的胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100单位/ml青霉素G、100μg/ml链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)和60pM米非司酮(用于诱导hT1R1/hT1R3的表达)(参见WO03/001876A2)。使I-17细胞在37℃生长48小时。然后，I-17细胞在室温加载有钙染料Fluo-3AM(Molecular Probes，Eugene，OR)(4μM在磷酸缓冲盐水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中)且保持1.5小时。用25μl D-PBS置换后，在FLIPR仪器中在室温如下进行刺激：加入25μl D-PBS，其补充有各种浓度(相应于所需最终水平的两倍)的不同刺激物。受体活性如下量化：相对于刺激前测量的基线荧光强度而进行归一化后，确定最大荧光增量(使用480nm激发波长和535nm发射波长)。

对于剂量-响应分析，以范围为1.5nM至30μM的10个不同浓度加入刺激物(一式两份)。活性相对于用60mM(引起最大受体响应的浓度)谷氨酸钠得到的响应来归一化。EC₅₀(引起50％受体活化的化合物浓度)使用非线性回归算法来确定，其中斜率、下渐近线和上渐近线被允许发生变化。当使用进行非线性回归分析的市售软件如GraphPad PRISM(San Diego，California)来分析剂量-响应数据时，得到相同的结果。测试了本文所有实施例中描述的所有化合物，且本文所有实施例中描述的所有化合物具有30μM或更小的EC₅₀。

为了确定hT1R1/hT1R3在细胞对不同刺激物的响应中的依赖性，所选化合物在尚未用米非司酮诱导受体表达的I-17细胞(称为未诱导的I-17细胞)上经历类似的分析。未诱导的I-17细胞在FLIPR测定中没有显示出对谷氨酸钠或其它鲜味物质的任何功能性响应。以10μM或三倍于剂量-响应分析中所用最大刺激浓度的浓度将化合物加到未诱导的鲜味细胞中。当在FLIPR测定中使用未诱导的鲜味细胞时，本文包括的化合物没有显示出任何功能性响应。

时间-强度测试方案

概述：评审组成员评价了多种溶液随时间的鲜味强度。

一般方法：提供给评审组成员的样品包括多种浓度的MSG和研究化合物。样品可含有0.1％乙醇以有助于将化合物溶解到溶液中。对样品进行三位盲编码且以20ml体积保存。以随机平衡顺序将样品提供给评审组成员。所有数据使用Compusense Five软件程序来收集。按0至100(0＝无鲜味强度；100＝强鲜味强度)的等级对鲜味强度进行评分。评审组成员啜饮样品并开始对鲜味强度进行评分。评审组成员在水平标尺上将鼠标移动至相应于他们感知的鲜味强度。评审组成员历时70秒继续对强度进行评分，然后吐出样品。软件程序记录样品评价期间每名评审组成员在每1秒时段的强度分数。

品尝每种样品后，评审组成员在口中啜饮水且漱口数秒并吐出。他们可重复该操作数次。评审组成员等待30分钟，然后品尝下一样品。

数据分析：得到每种样品的时间-强度曲线，且对检验的各项参数进行统计学比较。

得到样品的图示：对于70秒中的每次评价，对各位评审组成员的评分进行平均，并以图示方式提供。例如，对每位评审组成员在时间＝0秒时的强度评分进行平均并绘图。对70秒中的每次评价进行相同的计算以得到时间-强度曲线。

评价达到最大强度的时间参数T：得到每名评审组成员的时间-强度曲线。每名评审组成员的图示分别显示了他们的最大鲜味强度点，且记录了达到最大值的具体时间。对每名评审组成员的具体时间评分进行平均。然后，使用ANOVA对各种样品的平均评分进行比较，且使用Tukey’s Honestly Significant Difference检验(α＝0.05)来进行多重比较。

实施例1与MSG的比较：

图1显示了三种样品在70秒时段的平均鲜味强度评分：

所有样品在pH为7.1的低钠缓冲液(LSB)中制备。

样品1：12mM谷氨酸钠(MSG)

样品2：16mM谷氨酸钠(MSG)

样品3：15ppm(41.62μM)N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例1)样品3的鲜味强度快速增加，且达到最大强度的平均时间为14.9秒(参见表1)。其达到的平均最大强度为57(参见表2)，然后其鲜味强度随时间逐渐降低。

样品2达到最大强度的平均时间为17秒(参见表1)，这比样品3长2秒。此外，样品2的平均最大鲜味强度为53.8(参见表2)，这略小于样品3。

表1和2显示了使用Tukey’s HSD检验来计算的对达到最大强度的平均时间和平均最大强度进行的多重比较。样品2和样品3就达到最大强度的平均时间(表1)和平均最大强度(表2)而言无显著性差异(p＞0.1)。与样品1相比，样品3被评分为显著更具有鲜味(表2)(p＜0.05)。

表1：达到最大强度的平均时间(n＝33)(17名评审组成员×一式一份×第1天及16名评审组成员×一式一份×第2天)[Tukey值＝6.796(α＝0.05)和6.014(α＝0.10)]

处理	平均值	SD	St Er	Tukey(5％)	Tukey(10％)
						样品3	14.9	9.8	1.7	a	a
样品1	15.9	13.1	2.3	a	a
						样品2	17.7	15.1	2.6	ab	ab

表2：平均最大强度(n＝33)(17名评审组成员×一式一份×第1天及16名评审组成员×一式一份×第2天)[Tukey值＝11.085(α＝0.05)和9.810(α＝0.10)]

处理	平均值	SD	St Er	Tukey(5％)	Tukey(10％)
						样品1	45.3	19.3	3.4	a	a
样品2	53.8	19.6	3.4	ab	ab
						样品3	57	21.4	3.7	bc	bc

实施例29与MSG的比较：

图2显示了三种样品在70秒时段的平均鲜味强度评分：

所有样品在pH为7.1的低钠缓冲液(LSB)中制备。

样品4：12mM谷氨酸钠(MSG)

样品5：16mM谷氨酸钠(MSG)

样品6：2.5ppm(6.86μM)N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-环己基丁酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29)

样品6的鲜味强度快速增加，且达到最大强度的平均时间为18.3秒(参见表3)。其达到的平均最大强度为57.9(参见表4)，然后其鲜味强度随时间逐渐降低。

样品5达到最大强度的平均时间为16.3秒(参见表3)，这比样品6短2秒。此外，样品5的平均最大鲜味强度为62.9(参见表4)，这略大于样品6。

表3和4显示了使用Tukey’s HSD检验来计算的对达到最大强度的平均时间和平均最大强度进行的多重比较。样品4、样品5和样品6就达到最大强度的平均时间(表3)而言无显著性差异。样品4和样品5就平均最大强度而言显示出显著性差异(表4)，而样品6与样品4或样品5相比没有显著性差异(表4)(p＞0.1)。

表3：达到最大强度的平均时间(n＝36)(18名评审组成员×一式两份)[Tukey值＝6.712(α＝0.05)]

处理	平均值	SD	St Er	Tukey(5％)
					样品5	16.3	13.0	2.2	a
样品6	18.3	9.0	1.5	a
					样品4	18.8	14.3	2.4	a

表4：平均最大强度(n＝36)(18名评审组成员×一式两份)[Tukey值＝12.020(α＝0.05)]

处理	平均值	SD	St Er	Tukey(5％)
					样品4	49.8	23.0	3.8	a
样品6	57.9	25.8	4.3	ab
					样品5	62.9	21.6	3.6	b

实施例

给出下列实施例以说明多种示例性的本发明实施方案，而非意在以任何方式来进行限制。

实施例1：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

将(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)(1.46g，5.0mmol)、环丙烷甲酸(418μL，5.0mmol)、EDCI(960mg，5.0mmol)和HOBt(676mg，5.0mmol)在CH₂Cl₂∶DMF的4∶1混合物(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。完成后，过滤反应混合物，且滤液用CH₂Cl₂稀释，用0.5N HCl、水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(880mg，53％)，其为灰白色固体，使所述固体从CH₂Cl₂/己烷中重结晶。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：0.64(m，4H)，0.90(m，2H)，1.13(m，3H)，1.52(m，2H)，1.63(m，4H)，2.47(m，2H)，3.71(dd，1H，J＝9.2Hz，2.4Hz)，3.95(dd，1H，J＝9.6Hz，4.8Hz)，4.02(dd，1H，J＝10.0，2.8Hz)，4.16(m，2H)，4.59(d，1H，J＝3.6Hz)，4.81(d，1H，J＝4.0Hz)，5.16(s，1H)，7.87(s，1H)，8.39(d，1H，J＝7.2Hz)。MS 361(MH⁺)。

实施例1a：(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺

向1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑(实施例1b)(5.26g，16.52mmol)在MeOH(45mL)中的溶液中加入催化量的10％Pd/C。在帕尔(Parr)振荡器上将反应混合物在40psi氢化过夜。完成后，反应混合物通过硅藻土来过滤，并浓缩，得到(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(4.35g，定量)，其为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：0.94(m，2H)，1.18(m，3H)，1.65(m，7H)，2.49(s，2H)，3.58(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，3.89(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.9，5.2Hz，1H)，4.45(d，J＝3.8Hz，1H)，4.83(d，J＝4.2Hz，1H)，5.11(m，1H)，7.88(s，1H)。MS293(MH⁺)。

实施例1b：1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑

将(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(实施例1c)(7.9g， 28.04mmol)、丙-2-炔基环己烷(4.05mL，28.04mmol)、CuSO₄(179mg，1.12mmol)和抗坏血酸钠(1.11g，5.61mmol)溶解在H₂O∶叔丁醇的5∶1混合物(240mL)中，并在室温搅拌过夜。沉淀的产物通过过滤来收集，并吸收在MeOH中。不溶性杂质通过过滤来除去，且将滤液真空浓缩，得到1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑(5.26g，53％)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：0.90(m，2H)，1.14(m，3H)，1.61(m，6H)，2.46(s，2H)，3.90(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.4，4.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝10.4，3.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝10.2，5.6Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.75(d，J＝4.4Hz，1H)，4.86(d，J＝4.4Hz，1H)，5.17(m，1H)，7.88(s，1H)。MS319(MH⁺)。

实施例1c：(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃

向二(三氟甲磺酸)(3R，3aS，6R，6aS)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二基酯(实施例1d)(7.86g，19.16mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入NaN₃(3.86g，59.39mmol)。将反应混合物加热至120℃且保持2小时，冷却至室温，并真空浓缩。剩余物用CH₂Cl₂稀释，且固体盐通过过滤来除去。滤液用H₂O和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(2.5g，67％)，其为浅棕色油状物。¹H NMR(CDCl₃400MHz)：3.90(dd，J＝10.4，4.2Hz，2H)，3.95(dd，J＝10.3，1.5Hz，2H)，4.08(m，2H)，4.63(s，2H)。

实施例1d：二(三氟甲磺酸)(3R，3aS，6R，6aS)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二基酯

在0℃向(3R，3aR，6R，6aR)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇(3.0g，20mmol)和吡啶(3.9mL，48mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(7.9mL，48mmol)。加完后，将反应混合物缓慢加热至室温，并在N₂下搅拌过夜。完成后，反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用1N HCl、水、饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到二(三氟甲磺酸)(3R，3aS，6R，6aS)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二基酯(7.86g，96％)，其为棕色胶状物。¹H NMR(CDCl₃400MHz)：4.17(d，J＝5.0Hz，4H)，4.78(m，2H)，5.23(m，2H)，4.63(s，2H)。

实施例2：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和苯甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺。MS 397(MH⁺)。

实施例3：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-环戊基乙酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和2-环戊基乙酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-环戊基乙酰胺。MS 403(MH⁺)。

实施例4：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)丙酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和丙酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)丙酰胺。MS 349(MH⁺)。

实施例5：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)吡啶-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和吡啶-2-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)吡啶-2-甲酰胺。MS 398(MH⁺)。

实施例6：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)吡啶-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和吡啶-3-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)吡啶-3-甲酰胺。MS 398(MH⁺)。

实施例7：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)呋喃-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和呋喃-2-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)呋喃-2-甲酰胺。MS 387(MH⁺)。

实施例8：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)呋喃-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和呋喃-3-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)呋喃-3-甲酰胺。MS 387(MH⁺)。

实施例9：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)噻吩-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和噻吩-2-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)噻吩-2-甲酰胺。MS 403(MH⁺)。

实施例10：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)噻吩-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和噻吩-3-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)噻吩-3-甲酰胺。MS 403(MH⁺)。

实施例11：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-甲基苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和3-甲基苯甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-甲基苯甲酰胺。MS 411(MH⁺)。

实施例12：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-羟基苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和3-羟基苯甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-羟基苯甲酰胺。MS 413(MH⁺)。

实施例13：3-氰基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和3-氰基苯甲酸得到3-氰基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺。MS 422(MH⁺)。

实施例14：3-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸得到3-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯。MS 455(MH⁺)。

实施例15：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和3-甲基呋喃-2-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺。MS 401(MH⁺)。

实施例16：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)异噁唑-5-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和异噁唑-5-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)异噁唑-5-甲酰胺。MS 388(MH⁺)。

实施例17：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1H-咪唑-5-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。MS 387(MH⁺)。

实施例18：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酰胺。MS 388(MH⁺)。

实施例19：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。MS415(MH⁺)。

实施例20：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。MS400(MH⁺)。

实施例21：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1H-吡唑-3-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS 387(MH⁺)。

实施例22：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1H-吡唑-4-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS 387(MH⁺).

实施例23：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS401(MH⁺)。

实施例24：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例1a)和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环己基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS 415(MH⁺)。

实施例25：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-异丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-异丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例25a)和环丙烷甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-异丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺。MS 321(MH⁺)。

实施例25a：(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-异丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺

按照实施例1a中的描述来制备，从1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-异丁基-1H-1，2，3-三唑(实施例25b)得到(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-异丁基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺。MS 253(MH⁺)。

实施例25b：1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-异丁基-1H-1，2，3-三唑

按照实施例1b中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(实施例1c)得到1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-异丁基-1H-1，2，3-三唑。

实施例26：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例26a)和环丙烷甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺。MS 347(MH⁺)。

实施例26a：(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺

按照实施例1a中的描述来制备，从1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑(实施例26b)得到(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺。MS 253(MH⁺)。

实施例26b：1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑

按照实施例1b中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(实施例1c)得到1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(环戊基甲基)-1H-1，2，3-三唑。

实施例27：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例27a)和环丙烷羧酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺。MS 341(MH⁺)。

实施例27a：(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺

按照实施例1a中的描述来制备，从1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苯基-1H-1，2，3-三唑(实施例27b)得到(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺。MS 273(MH⁺)。

实施例27b：1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苯基-1H-1，2，3-三唑

按照实施例1b中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(实施例1c)得到1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苯基-1H-1，2，3-三唑。

实施例28：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例28a)和环丙烷甲酸得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺。MS 355(MH⁺)。

实施例28a：(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺

按照实施例1a中的描述来制备，从1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苄基-1H-1，2，3-三唑(实施例28b)得到(3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺。MS 287(MH⁺)。

实施例28b：1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苄基-1H-1，2，3-三唑

按照实施例1b中的描述来制备，从(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(实施例1c)得到1-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苄基-1H-1，2，3-三唑。

实施例29：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-环己基丁酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-环己基丁酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(4-环己基丁酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(100mg，58.2％)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：0.66(m，4H)，0.83(m，2H)，1.15(m，6H)，1.49(m，2H)，1.58(m，2H)， 1.66(m，1H)，2.04(t，2H，J＝7.2Hz)，3.62(ddd，2H，J＝15.2，9.2，2.0Hz)，3.84(dd，2H，J＝9.2，4.8Hz)，4.11(m，2H)，4.38(m，2H)，8.07(d，1H，J＝7.2Hz)，8.37(d，1H，J＝7.2Hz)。M+H＝365。m.p＝181.5-182.5℃。

实施例29a：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1a中的描述来制备，从N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29b)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(1.06g，定量)，其为纯产物。M+H＝213。

实施例29b：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺：

按照实施例1中的描述来制备，从环丙烷甲酸和(3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(实施例29c)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(3.29g，69％)。M+H＝239。

实施例29c：(3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺：

在0℃历时1小时分小份向(3S，3aR，6S，6aR)-3，6-二叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃(7.84g，40mmol)(实施例1c)在EtOAc/Et₂O(1∶1，50mL)和5％HCl水溶液(40mL)中的溶液中加入Ph₃P(10.5g，40mmol)。然后，将混合物在室温搅拌过夜。弃去有机层，水层用二氯甲烷洗涤2×。然后，使用1N NaOH溶液将水层小心碱化至pH为9。然后，溶液用二氯甲烷萃取3×，且经Na₂CO₃干燥。蒸发二氯甲烷，得到(3S，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-胺(4.1g，60.2％)，其为黄色液体。M+H＝171。

实施例30：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-苯氧基苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺(11mg，54.5％)。M+H＝409。

实施例31：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺(10mg，54.1％)。M+H＝371。

实施例32：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(噻吩-2-基甲基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(2.8mg，27％)。M+H＝413。

实施例33：5-叔丁基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到5-叔丁基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(3.6mg，38.8％)。M+H＝377。

实施例34：4-叔丁基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环己烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-叔丁基环己烷甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到4-叔丁基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环己烷甲酰胺(3.4mg，36.3％)。M+H＝379。

实施例35：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(5-(4-氟苯基)戊酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从5-(4-氟苯基)戊酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(5-(4-氟苯基)戊酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(3.7mg，38％)。M+H＝391。

实施例36：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)环戊烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从1-(4-甲氧基苯基)环戊烷甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)环戊烷甲酰胺(3.7mg，36％)。M+H＝415。

实施例37：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫基)乙酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫基)乙酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫基)乙酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(3.3mg，34.4％)。M+H＝387。

实施例38：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-苯基噻唑-2-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺(4.0mg，40％)。M+H＝400。

实施例39：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从1H-吡咯-3-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.0mg，39.5％)。M+H＝306。

实施例40：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(2-(4-甲基环己基)乙酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(4-甲基环己基)乙酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(2-(4-甲基环己基)乙酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(3.5mg，40％)。M+H＝351。

实施例41：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(3-环戊基丙酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-环戊基丙酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(3-环戊基丙酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(4.3mg，51.2％)。M+H＝337。

实施例42：(1S，4S)-4-丁基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环己烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(1S，4R)-4-丁基环己烷甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到(1S，4S)-4-丁基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环己烷甲酰胺(3.8mg，40％)。M+H＝379。

实施例43：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(间甲苯基氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(间甲苯基氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(间甲苯基氧基)苯甲酰胺(11mg，74.1％)。M+H＝423。

实施例44：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-苯氧基苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺(10.7mg，75.5％)。M+H＝409。

实施例45：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(苯基氨基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(10.1mg，70.9％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：0.66(m，4H)，1.57(m，1H)，3.66(m，1H，)，3.77(dd，2H，J＝9.6，2.8Hz)，3.88(dd，2H，J＝9.6，4.8Hz)，3.95(dd，2H，J＝9.6，5.6Hz)，4.14(m，1H)，4.31(m，1H)，4.45(d，1H，J＝3.6Hz)，4.58(d，1H，J＝4.0Hz)，6.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.14(m，2H)，7.26-7.36(m，4H)，7.68(dd，2H，J＝8.0，5.2Hz)，8.37(d，1H，J＝7.2Hz)，8.67(d，1H，J＝6.8Hz)，9.46(s，1H)。M+H＝408。

实施例46：2-苄基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-苄基苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到2-苄基-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺(7mg，68.8％)。M+H＝407。

实施例47：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(11.6mg，75.7％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：0.65(m，4H)，1.56(m，1H)，3.64(m，1H，)，3.74(s，1H)，3.87(m，2H)，4.10(m，1H)，4.27(m，1H)，4.36(d，1H，J＝8.0Hz)，4.49(d，1H，J＝4.0Hz)，4.49(d，1H，J＝4.0Hz)，6.80(dd，2H，J＝8.0，0.8Hz)，6.93-7.03(m，4H)，7.15(m，1H)，7.40(m，1H)，7.57(dd，2H，J＝7.6，1.6Hz)，8.35(d，1H，J＝7.2Hz)，8.46(d，1H，J＝6.8Hz)。M+H＝439。

实施例48：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(邻甲苯基氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺(8.8mg，83.2％)。M+H＝423。

实施例49：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃 -3-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(10.6mg，69.3％)。M+H＝439。

实施例50：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(3-氟苯氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺(8.9mg，60％)。M+H＝427。

实施例51：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从2-(4-氟苯氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(8mg，75.6％)。M+H＝427。

实施例52：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰胺

接照实施例1中的描述来制备，从2，3，4，5，6-五甲基苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰胺(9.6mg，70.9％)。M+H＝387。

实施例53：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b] 呋喃-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-苯氧基苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺(8.1mg，56.6％)。M+H＝409。

实施例54：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-戊基苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-戊基苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-戊基苯甲酰胺(4.3mg，44.6％)。M+H＝387。

实施例55：3-氯-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-氯苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到3-氯-N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)苯甲酰胺(4.0mg，45.3％)。M+H＝351。

实施例56：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-(三氟甲氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(4.0mg，40％)。M+H＝401。

实施例57：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-5-丁基吡啶-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从5-丁基吡啶-2-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-5-丁基吡啶-2-甲酰胺(4.5mg，47.8％)。M+H＝374。

实施例58：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(3，7-二甲基辛-6-烯酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3，7-二甲基辛-6-烯酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(3，7-二甲基辛-6-烯酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(3.6mg，39％)。M+H＝365。

实施例59：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(十一碳-10-炔酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从十一碳-10-炔酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(十一碳-10-炔酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(2.4mg，25.9％)。M+H＝377。

实施例60：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-戊基环己烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从4-戊基环己烷甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-4-戊基环己烷甲酰胺(3.3mg，33.7％)。M+H＝393。

实施例61：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(5-环己基戊酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从5-环己基戊酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(5-环己基戊酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(5.0mg，53.2％)。M+H＝379。

实施例62：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(3-苯基丙炔酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-苯基丙炔酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(3-苯基丙炔酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(6.8mg，81％)。M+H＝341。

实施例63：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-甲基-1H-茚-2-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-甲基-1H-茚-2-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-甲基-1H-茚-2-甲酰胺(4.7mg，51.5％)。M+H＝369。

实施例64：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.4mg，44.4％)。M+H＝397。

实施例65：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-((E)-4-苯基丁-3-烯酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从(E)-4-苯基丁-3-烯酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-((E)-4-苯基丁-3-烯酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(4.0mg，44.5％)。M+H＝357。

实施例66：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(邻甲苯基氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(邻甲苯基氧基)苯甲酰胺(7.0mg，47.1％)。M+H＝423。

实施例67：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(间甲苯基氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(间甲苯基氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(间甲苯基氧基)苯甲酰胺(6.6mg，44.4％)。M+H＝423。

实施例68：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(对甲苯基氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(对甲苯基氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(对甲苯基氧基)苯甲酰胺(5.8mg，39.0％)。M+H＝423。

实施例69：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(6.0mg，39.4％)。M+H＝439。

实施例70：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(6.1mg，40.0％)。M+H＝439。

实施例71：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(6.8mg，44.6％)。M+H＝439。

实施例72：N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺

按照实施例1中的描述来制备，从3-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸和N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-氨基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)环丙烷甲酰胺(实施例29a)得到N-((3S，3aR，6S，6aR)-6-(环丙烷甲酰氨基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)-3-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺(6.8mg，47.3％)。M+H＝410。

Claims

1.具有结构式(I)的呈(3S，3aR，6S，6aR)构型的化合物或其盐：

其中

A为三唑基；

Y为氢；C1-C6烷基；C1-C6烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：C3-C7环烷基；苯基；苯基烷基，其中所述烷基为C1-C4烷基；

X为-N(R³)C(O)-或-N(R³)C(S)-；

Z为C1-C4烷基；苯基或取代的苯基，其中所述取代的苯基的取代基选自羟基、甲基、CO₂CH₃；杂芳基，其中所述杂芳基为具有1-4个杂原子的5元或6元共轭芳香族环系，所述杂原子独立选自氧、硫和/或氮且嵌到所述不饱和共轭杂环中；上述杂芳基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基；C3-C6环烷基；及

R³为氢。

2.权利要求1的化合物，其中

X为-N(R³)C(O)-。

3.具有结构式(I)的呈(3S，3aR，6S，6aR)构型的化合物或其盐：

其中

A为共价键；

Y为-N(R¹)C(O)R²或-N(R¹)C(S)R²；

X为-N(R³)C(O)-或-N(R³)C(S)-；

Z为C3-C8环烷基；及

R³为氢；

R¹为氢；

R²为C1-C6烷基；取代的C1-C6烷基，其中所述取代基选自C3-C7环烷基和噻吩基；C2-C7烯基；取代的C2-C7烯基，其中所述取代基为甲基；C2-C7炔基；C6-C12芳基；取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲氧基、单取代的氨基且其中取代基为苯基；杂芳基，其中所述杂芳基为具有1-4个杂原子的5元或6元共轭芳香族环系，所述杂原子独立选自氧、硫和/或氮且嵌到所述不饱和共轭杂环中；取代的上述杂芳基，其中所述取代基选自C1-C6烷基；C3-C7环烷基；取代的C3-C7环烷基，其中所述取代基选自C1-C4烷基和苯基。

4.化合物或其盐，所述化合物具有选自以下的结构式，且呈(3S，3aR，6S，6aR)构型：

5.权利要求3的化合物，其中Z为环丙基。

6.权利要求3的化合物或其盐，所述化合物具有结构式(Ib)：

其中

M为O或S；及

W为C1-C6烷基；取代的C1-C6烷基，其中所述取代基选自C3-C7环烷基和噻吩基；C2-C7烯基；取代的C2-C7烯基，其中所述取代基为甲基；C2-C7炔基；C6-C12芳基；取代的苯基，其中所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、三氟甲氧基、单取代的氨基且其中取代基为苯基；杂芳基，其中所述杂芳基为具有1-4个杂原子的5元或6元共轭芳香族环系，所述杂原子独立选自氧、硫和/或氮且嵌到所述不饱和共轭杂环中；取代的上述杂芳基，其中所述取代基选自C1-C6烷基；C3-C7环烷基或取代的C3-C7环烷基，其中所述取代基选自C1-C4烷基和苯基。

7.权利要求6的化合物，其中

Z为环丙基。

8.一种组合物，其包含权利要求1、3或4的具有结构式(I)的化合物或其盐。

9.权利要求8的组合物，其包括可摄入的组合物。

10.调节组合物鲜味的方法，所述方法包括将所述组合物与权利要求1、3或4的具有结构式(I)的化合物或其盐混合。

11.权利要求6的化合物，其中W为C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，其中所述取代基选自C3-C7环烷基和噻吩基；及Z为环丙基。

12.食品或饮料产品，其包含权利要求1、3或4的具有结构式(I)的化合物或其盐。