MX2015001679A

MX2015001679A - Modificador del sabor dulce.

Info

Publication number: MX2015001679A
Application number: MX2015001679A
Authority: MX
Inventors: Catherine Tachdjian; Vincent Darmohusodo; Donald Karanewsky; Sara Werner; Jeff Yamamoto
Original assignee: Senomyx Inc
Priority date: 2012-08-06
Filing date: 2013-08-05
Publication date: 2015-06-23
Also published as: BR112015002380B1; US9420814B2; US20140094453A1; KR20150041040A; SG11201500880UA; PH12019500599A1; HK1209728A1; SA515360005B1; BR112015002380A2; KR20200028050A; WO2014025706A1; PH12016501522A1; CA2879554A1; PH12015500242B1; US20150374020A1; RU2018129982A3; SA515360953B1; AU2013299859A1; TW201408222A; EP2880031A4

Abstract

La presente invención incluye compuestos que tienen la fórmula estructural (I), o sales o solvatos de estos. Estos compuestos son útiles como modificadores del sabor dulce. La presente invención incluye además composiciones que comprenden los presentes compuestos y métodos para modular el sabor dulce de las composiciones.

Description

MODIFICADOR DEL SABOR DULCE REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos presentada el 13 de marzo de y la solicitud provisional de los Estados Unidos presentada el 6 de agosto de cuyo contenido se incorpora de este modo como referencia en su totalidad para todos los CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos adecuados para modificar receptores y sus ligandos asociados con una sensación o reacción quimiosensorial o relacionada con lo ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema del gusto proporciona información sensorial sobre la composición química del mundo La transducción del gusto es una de las formas más sofisticadas de una sensación desencadenada por una sustancia química en La señalización del gusto se encuentra en todo el reino desde los metazoos simples al más complejo de los Se cree que los mamíferos tienen cinco modalidades básicas del salado y umami sabor del glutamato conocido además como sabor La la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son problemas de salud en aumento a nivel pero están creciendo a un ritmo alarmante en los Estados El azúcar y las calorías son clave que pueden limitarse para producir un efecto nutricional positivo en la Los edulcorantes de alta intensidad pueden proporcionar el dulzor del con varias cualidades Debido a que son muchas veces más dulces que el se requiere mucho menos del edulcorante para reemplazar el Los edulcorantes de alta intensidad tienen una amplia variedad de estructuras químicamente distintas y por lo tanto poseen propiedades tales sin sensación en la y sabor Estas en particular el sabor y el sabor son bien conocidos por variar en el momento de la de tal manera que cada perfil temporal es un edulcorante específico Characteristics of Progress in Elsevier Applied Los edulcorantes tales como la sacarina y la sal potásica de se caracterizan comúnmente por tener sabores residuales amargos Los productos preparados con ácido dihidroxibenzoico se reivindican para mostrar sabores residuales indeseables reducidos asociados con y lo hacen a concentraciones por debajo de las concentraciones a las que sus propios sabores son los edulcorantes de alta intensidad tales como la sucralosa y el aspartamo se informan por tener problemas de entrega de por retraso en la aparición y persistencia del dulzor y Food 666 Se ha informado que un dominio por ejemplo el dominio de un receptor quimiosensorial de Venus especialmente uno o más sitios de interacción dentro del dominio de Venus es un objetivo adecuado para que compuestos u otras entidades modulen el receptor quimiosensorial sus Se ha informado que ciertos compuestos son moduladores de los receptores quimiosensoriales en la familia T1R sus ligandos y se describen en las cuatro solicitudes de patentes enumeradas más Solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie titulada of Chemosensory Receptors and Ligands Associated presentada el 8 de junio de Patente de los Estados Unidos titulada of Chemosensory Receptors and Ligands Associated concedida el 19 de abril de y Solicitud internacional titulada of Chemosensory Receptors and Ligands Associated presentada el 3 de junio de El contenido de estas solicitudes se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad para todos los Existe una necesidad en la téenica de desarrollar compuestos nuevos y originales adecuados para modificar receptores sus ligandos asociados con la sensación o reacción quimiosensorial o relacionadas con lo SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula estructural o una sal o solvato de en donde A es un anillo azacíclico de cuatro a ocho miembros opcionalmente X es un enlace covalente o R1 es hidrógeno o alquilo de C1 a y Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo En otra la presente invención proporciona una composición ingerible que comprende un compuesto de la presente y opcionalmente un excipiente aceptable para su En otra la presente invención proporciona un método para aumentar el sabor dulce de una composición ingerible que comprende poner en contacto la composición ingerible del mismo con un compuesto de la presente invención para formar una composición ingerible En el el presente compuesto puede ser un modificador de receptor un modificador del ligando del receptor o es un modificador parcial del receptor quimiosensorial y modificador parcial del ligando del receptor Por el presente compuesto puede ser un agonista del receptor del o un modulador del o un agonista parcial del receptor del dulzor y modulador parcial del En otra la presente invención proporciona una composición moduladora del que comprende un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar dulzor en combinación con una primera cantidad de en donde el dulzor es mayor que el dulzor proporcionado por la primera cantidad de edulcorante sin el En otra la presente invención proporciona una formulación de concentrado aromatizante que comprende como ingrediente modificador del un compuesto de la presente un y opcionalmente al menos un En otra la presente invención proporciona un método para tratar una o trastorno asociado con un receptor quimiosensorial que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente o una profármaco del DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Estas y otras y características de la presente invención se proporcionan en secciones más A menos que se definan de cualquier otra todos los términos téenicos y científicos usados en la presente tienen los mismos significados que se entienden comúnmente por el experto en la técnica a la cual pertenece la Definiciones por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente cíclico o de cadena saturado o insaturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alqueno o alquino El término incluye como se define en la presente más Los grupos alquilo típicos pero sin limitarse etilos tales como propilos tales como butilostales como y El término pretende incluir específicamente los grupos que tienen cualquier grado o nivel de es grupos que tienen exclusivamente enlaces grupos que tienen uno o más enlaces grupos que tienen uno o más enlaces triples y grupos que tienen mezclas de enlaces dobles y Cuando se pretende un nivel específico de se usan las expresiones y En algunas un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono de En otras un grupo alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono de En aún otras un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono de Se destaca que cuando un grupo alquilo se conecta además a otro se convierte en un grupo En otras el término se refiere a un alquilo Por es un mientras es un O por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical de hidrocarburo divalente cíclico o de cadena saturado o insaturado derivado por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un átomo de carbono simple o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno o alquino El término incluye como se define en la presente más El término pretende específicamente incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de es grupos que tienen exclusivamente enlaces grupos que tienen uno o más enlaces grupos que tienen uno o más enlaces triples y grupos que tienen mezclas de enlaces dobles y Cuando se pretende un nivel específico de se usan las expresiones y En algunas un grupo alquileno comprende de 1 a 20 átomos de carbono de En otras un grupo alquileno comprende de 1 a 12 átomos de carbono de C En aún otras un grupo alquileno comprende de 1 a 6 átomos de carbono de por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificado saturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alcano El termino incluye como se define en la presente más Los grupos aleando típicos pero sin limitarse propanilos tales como 1 butanilo tales como y por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace doble derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alqueno El término incluye como se define en la presente más El grupo puede estar en la configuración molecular cis o trans alrededor Los grupos alquenilo típicos pero sin limitarse propenilos tales como butenilos tales como y por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace triple derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alquino Los grupos alquinilo típicos pero sin limitarse propinilos tales como butinilos tales como y por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical de la fórmula donde R199 es alquilo o alquilo sustituido como se define en la por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical es alquilo arilo arilalquilo heteroalquilo heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en la Los ejemplos representativos pero sin limitarse a bencilcarbonilo y por sí solo o como parte de otro se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un sistema anular aromático como se define en la Los grupos arilo pero sin limitarse grupos derivados de trinaftaleno y En algunas un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono de es anillo de arilo de 6 a 20 En otras un grupo arilo comprende de de 6 a 15 átomos de carbono de es un anillo de arilo de 6 a 15 En aún otras un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono de es un anillo de arilo de 6 a 10 o por sí solo o como parte de otro se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de típicamente un átomo de carbono terminal o se reemplaza con un grupo como se define en la O un grupo arilalquilo o aralquilo se compone de un grupo arilo conectado a un grupo alquileno que está unido además a otra porción de una El grupo alquileno en el grupo arilalquilo o aralquilo puede ser un alquileno que tiene 1 a 12 átomos de o 1 a 6 átomos de o 1 a 3 átomos de Los grupos arilalquilo típicos pero sin limitarse y Cuando se destinan porciones se usa la nomenclatura arilalquenilo En algunas un grupo arilalquilo es arilalquilo por la porción alqueniol o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo de y la porción arilo es arilo de En otras un grupo arilalquilo es arilalquilo de por la porción alquenilo o alquinilo del grupoarilalquilo es alquilo de y la porción arilo es arilo de En aún otras un grupo arilalquilo es arilalquilo de por la porción alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo de y la porción arilo es arilo de o por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o como se define en la o por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical alquileno cíclico saturado o como se define en la Cuando se pretende un nivel específico de se usa la nomenclatura o Los grupos cicloalquilo típicos pero sin limitarse grupos derivados de y En algunas el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 10 átomos del anillo de En otras el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos del anillo de El cicloalquilo puede ser sustituido adicionalmente por uno o más heteroátomos que pero sin limitarse y que se une a los átomos de carbón del cicloalquilo a través de un enlace monovalente o y por sí solos o como parte de otros se refieren a grupos alquenilo y en los que uno o más de los átomos de carbono opcionalmente cualquiera de los átomos de hidrógeno son cada independientemente uno del reemplazados con el mismo grupo o diferentes grupos de heteroátomos o y por sí solos o como parte de otros se refiere a grupos alquenileno y en los que uno o más de los átomos de carbono opcionalmente cualquiera de los tomos de hidrógeno son cada independientemente uno del reemplazados con el mismo grupo o diferentes grupos de heteroátomos o Los grupos de heteroátomos o heteroatómicos que pueden reemplazar los átomos de carbono pero sin limitarse y similares y combinaciones de Los grupos de heteroátomos o heteroatómicos pueden colocarse en cualquier posición interior de los grupos alquenilo o Los grupos heteroatómicos que pueden incluirse en estos grupos pero sin limitarse y donde R207 y R208 son independientemente alquilo arilo arilalquilo sustituido sustituido heteroalquilo heteroarilo heteroarilalquilo o heteroarilalquilo o por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en el cual uno o más átomos de carbono opcionalmente cualquiera de los átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente con el mismo o diferente o por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical alquileno cíclico saturado o insaturado en el cual uno o más átomos de carbono opcionalmente cualquiera de los átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente con mismo o diferente El cicloheteroalquilo puede estar sustituido además por uno o más heteroátomos que pero sin limitarse y que se unen a los átomos de carbono del cicloheteroalquilo a través del enlace monovalente o Los heteroátomos típicos para reemplazar átomo de pero sin limitarse Cuando se pretende un nivel específico de la nomenclatura o se Los grupos cicloheteroalquilo pero sin limitarse grupos derivados de y En algunas el grupo cicloheteroalquilo comprende de 3 a 10 átomos del anillo de En otras el grupo cicloalquilo comprende de 5 a 7 átomos del anillo de Un grupo cicloheteroalquilo puede ser sustituido en un por un átomo de con un grupo alquilo de Como ejemplos y se incluyen dentro de la definición de Un grupo cicloheteroalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo o un heteroátomo del En una heterociclilo incluye el cual denota un heterociclo que tiene uno o más átomos de nitrógeno en el Un azaciclilo puede contener además tales como oxígeno y Un azaciclilo puede ser un anillo de siete u ocho miembros que tiene uno o más átomos de tales como y se refiere a los compuestos abarcados por las fórmulas estructurales descritas en la presente tales como y e incluye cualquiera de los compuestos específicos dentro de estas fórmulas cuya estructura se describe en la presente Los compuestos pueden identificarse por su estructura química nombre Cuando la estructura química y el nombre químico entran en la estructura química es determinante de la identidad del Los compuestos descritos en la presente descripción pueden contener uno o más centros quirales enlaces dobles y por pueden existir como tales como los isómeros de enlace doble isómeros enantiómeros o En las estructuras químicas representadas en la presente descripción abarcan todos los enantiómeros e estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados que incluyen la forma estereoisoméricamente pura geométricamente enantioméricamente pura o diastereoméricamente y mezclas enantioméricas y Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes usando téenicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los técnicos con Los compuestos pueden existir además en muchas formas tautoméricas que incluyen la forma la forma ceto y mezclas de En las estructuras químicas representadas en la presente descripción abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos El término como se usa en la presente descripción se refiere a isómeros que cambian uno al otro con gran facilidad para que puedan coexistir en los compuestos pueden ser solvatados o Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente descripción y se pretende que estén dentro del alcance de la presente debe entenderse cuando se ilustren las estructuras parciales de los esos paréntesis indican el punto de unión de la estructura parcial al resto de la por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical Br o por sí solo o como parte de otro se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático como se define en la Los grupos heteroarilos típicos pero sin limitarse grupos derivados de y En algunas el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 átomos del anillo de En otras el grupo heteroarilo comprende de 5 a 10 átomos del anillo de 10 Los grupos heteroarilos ilustrativos incluyen los derivados de isoxazol y por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de típicamente un átomo de carbono terminal o se reemplaza con un grupo Es un grupo heteroarilalquilo se compone de un grupo heteroarilo conectado a un grupo alquileno que está unido además a otra porción de una El grupo alquileno en el grupo heteroarilalquilo puede ser un alquileno que tiene a 12 átomos de o 1 a 6 átomos de o 1 a 3 átomos de Cuando se destinan porciones alquilo se usa la nomenclatura heteroarilaquenilo En algunas el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de por la porción alquenileno o alquinileno del heteroarilalquilo es alquileno de y la porción heteroarilo es un heteroarilo de En otras el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de por la porción alquenileno o alquinileno es alquileno de y la porción heteroarilo es un heteroarilo de se refiere a un grupo de átomos que cuando están unidos a un grupo funcional reactivo en una molécula reduce o evita la reactividad del grupo Los ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green y Groups in Organic 2da y Harrison y of Synthetic Organic Wiley and Los grupos protectores amino representativos pero sin limitarse benciloxicarbonilo trimetilsililo tritilo y grupos tritilo veratriloxicarbonilo y Los grupos protectores hidroxi representativos pero sin limitarse aquellos donde el grupo hidroxi es acilado o alquilado tal como éteres de tritilo así como éteres de éteres de éteres de trialquilsililo y éteres de se refiere a una sal de un que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto Tales sales sales de adición formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido ácido ácido acido ácido y o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido butilacético ácido lauril ácido ácido ácido ácido ácido ácido y o sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto original se sustituye con un ion por un ion de metal un ion de tierras o un ion de o coordinados con una base orgánica tal como y se refiere un compuesto formado por solvatación combinación de las moléculas de solvente con moléculas o iones del o un agregado que consiste en un ion o molécula de es un compuesto de la presente con uno o más moléculas de Cuando el solvente es el solvato correspondiente es también conocido como óxido de amina o se refiere un compuesto que se deriva de un compuesto de la presente invención a través de la oxidación de un grupo amina del compuesto de la presente Un contiene típicamente el grupo funcional veces escrito como o R3N cuando se usa para modificar un radical o grupo significa que uno o más átomos de hidrógeno del radical o grupo específico son cada independientemente uno del reemplazados con o El término significa sustituido o no Por un anillo azacíclico opcionalmente sustituido significa que el anillo azacíclico puede estar sustituido o no Los grupos de sustituyentes útiles para sustituir los átomos de carbono saturados en el radical o grupo específico pero sin limitarse a y donde es seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y cada Rb es independientemente hidrógeno o y cada es independientemente o los dos Rc pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un cicloheteroalquilo de 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N y Como ejemplos se entiende que incluye y Como otro ejemplo se entiende que un alquilo sustituido incluye y El uno o más grupos de tomados junto con los átomos a los cuales están pueden formar un anillo cíclico que incluye cicloalquilo y los grupos de sustituyentes útiles para sustituir los átomos de carbono insaturados en el radical o grupo específico pero sin limitarse y donde Rb y Rc son como los definidos Los grupos de sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo pero sin limitarse y donde Rb y son como los definidos Los grupos de sustituyentes de los enumerados anteriormente útiles para la sustitución de otros grupos o átomos específicos resultarán evidentes para los expertos en la Los sustituyentes anteriormente mencionados representados por las fórmulas químicas también son fácilmente reconocidos por sus nombres químicos conocidos por una persona con experiencia en la Por los sustituyentes incluyen carboxílico y Los sustituyentes usados para sustituir un grupo específico pueden ser adicionalmente típicamente con uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados de los diversos grupos especificados o de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a mejorar la enfermedad o trastorno detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de En otras modalidades o se refieren a mejorar al menos un parámetro que puede no ser discemible por el En aún otras o se refiere a inhibir la enfermedad o ya sea por estabilización de un síntoma estabilización de un parámetro o En aún otras o se refiere a retardar la aparición de la enfermedad o terapéuticamente significa la cantidad del presente compuesto cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad o es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad o La terapéuticamente variará en dependencia del la enfermedad o trastorno y su severidad y la del paciente a En una la cantidad terapéuticamente eficaz es diferente de la cantidad moduladora del tal como una cantidad moduladora de un receptor del una cantidad moduladora del ligando de un receptor del una cantidad moduladora del sabor o una cantidad del agente saborizante se refiere a un o portador con el que se administra un Como se usa en la una incluye cualquier sustancia ya sea sola o junto con otra pueda tomarse por vía ya sea que esté destinada para el consumo o La composición ingerible incluye tanto alimenticios o como no Por alimenticios o se entiende cualquier producto comestible destinado para el consumo de humanos o que incluye o líquidos El término no o no incluye cualquier producto o composición que puede ser tomada por los seres humanos o animales para propósitos diferentes del consumo o como alimento o Por el producto no comestible o la composición no comestible incluye productos alimenticios funcionales cualquier alimento fresco o procesado que tenga propiedades que promueven la salud que previenen una enfermedad más allá de la función nutricional básica de los nutrientes medicamentos farmacéuticos y de venta productos para la higiene bucal tales como dentífricos y enjuagues productos cosméticos tales como bálsamos edulcorados para los labios y otros productos para el cuidado personal que pueden o no contener cualquier Un o excipiente aceptable para su es un medio composición que se usa para preparar una forma de dosificación dispersa deseada del compuesto de la con el objetivo de administrar el compuesto de la invención en una forma de manera que la eficacia biológica del compuesto de la invención se El medio composición pueden estar en cualquier forma en dependencia del uso previsto de un por material o cualquiera de las combinaciones de estos como un líquido con contenidos Los portadores aceptables para su ingestión incluyen muchos ingredientes alimenticios tales como agua a pH ácido o jugos de frutas o emulsiones naturales de tal como la leche o la leche aceites y materias grasas ácidos grasos y sus ésteres de oligómeros de bajo peso molecular de gliceril ésteres de ácidos y dispersiones o emulsiones de tales sustancias hidrófobas en medios sales tales como cloruro harinas de disolventes tales como diluyentes comestibles sólidos tales como polvos o harinas u otros vehículos auxiliares para la dispersión o agentes de superficie agentes agentes espesantes o aglutinantes lubricantes y De acuerdo con la presente un receptor quimiosensorial puede ser cualquier receptor asociado con una sensación quimiosensorial o una transducción de señales desencadenada por un ligando por a través de receptores del gusto o receptores relacionados con el gusto expresados en las papilas gustativas u órganos intemos del tales como el tracto En una un receptor quimiosensorial es un receptor que pertenece a la superfamilia de receptores de 7 dominios de transmembrana o receptores acoplados a proteína G En otra un receptor quimiosensorial es un receptor que lleva a cabo una transducción de señales a través de una o más proteínas En todavía otra un receptor quimiosensorial es un receptor que pertenece a la familia C o a la clase C de En todavía otra un receptor quimiosensorial es un receptor que pertenece a la familia Todavía en otra un receptor quimiosensorial es un receptor de o sus equivalencias o variaciones o una combinación de En todavía otra un receptor quimiosensorial es un heterodímero de T1R2 y o sus equivalencias o En la presente un se refiere a un o una sal o solvato de éste aceptable para su que modula la activación de un receptor preferentemente el receptor por el receptor En la tales moduladores mejorarán la activación de un receptor quimiosensorial mediante su el será específico para un ligando es no mejorará la activación de un receptor quimiosensorial por otros ligandos quimiosensoriales diferentes del ligando o ligandos quimiosensoriales estrechamente relacionados con Algunos en su concentración de mejora del no resultan en la activación del receptor particular por sí Es las concentraciones de mejora del ligando de estos moduladores son niveles de concentración de los moduladores que aumentan o mejoran la activación de un receptor particular por un ligando sin activar sustancialmente el receptor particular por los propios En algunas ciertos cuando se usan en una concentración mayor que la concentración de mejora del pueden un receptor particular por sí además de modular aumentar o la activación del Por ciertos cuando se usan en una concentración mayor que la concentración de mejora del pueden ser edulcorantes saborizante como En otras ciertos moduladores pueden activar un receptor particular por sí además de modular aumentar o la activación del receptor simultáneamente a la misma En otras ciertos moduladores edulcorantes saborizante al mismo Un en la presente se refiere a la percepción del gusto en un que incluye amargo y El sujeto puede ser un ser humano o un En la presente un se refiere a un compuesto o la sal o solvato de éste aceptable para su ingestión que induce un sabor o gusto en un animal o un ser El agente saborizante puede ser o Un del o modificador del en la presente se refiere a un compuesto o la sal o solvato de éste aceptable para su ingestión que que incluye potenciar los gustos de un agente saborizante en un animal o un ser Un del en la presente se refiere a un compuesto o sal de éste aceptable para su ingestión que modula multiplica los gustos de un agente o una composición ingerible que comprende el agente Un se refiere al sabor dulce inducido típicamente por un tal como la en un animal o un ser Un saborizante de sabor o en la presente se refiere a un compuesto o sal de éste aceptable para su ingestión que produce un sabor dulce detectable en un por la fructosa o un compuesto que activa un receptor in El sujeto puede ser un ser humano o un Un del sabor o modificador del sabor en la presente se refiere a un compuesto o sal o solvato de éste aceptable para su ingestión que incluyendo inducir o el sabor dulce de un agente saborizante dulce en un animal o un ser El modificador del sabor dulce incluye tanto un modulador del sabor dulce como un agente saborizante Un del sabor o modulador del sabor en la presente se refiere a un modulador de un sabor dulce en donde el término modulador es el mismo que se definió Un activador de un receptor del o de un receptor del en la presente se refiere a un compuesto que activa un receptor del tal como un receptor Un ejemplo de un compuesto activador de un receptor del dulzor es un tal como la Un modulador de un receptor del en la presente se refiere a un compuesto que modula o la activación un receptor del dulzor tal como un receptor Por un compuesto modulador de un receptor del dulzor puede potenciar el efecto de un compuesto activador del receptor del por la El presente compuesto modulador de un receptor del en su concentración de mejora del ligando de puede resultar o no en la activación del receptor particular por sí Algunos de los compuestos moduladores de receptores del dulzor o moduladores del sabor pueden un receptor particular por sí además de modular la activación del Por algunos de los compuestos moduladores de receptores del dulzor o moduladores del sabor dulce pueden un receptor del tal como un receptor al actuar como los agonistas de los Una moduladora del sabor en la presente descripción se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula que es suficiente para modular el sabor dulce en una composición o un precursor de lo suficiente como para ser percibido por un sujeto En muchas modalidades de la al menos aproximadamente ppm del presente compuesto tendría que estar presente para que la mayoría de los sujetos humanos perciban una modulación del sabor dulce de una composición ingerible que comprende el presente Un amplio intervalo de concentración que normalmente se emplea con el fin de proporcionar económicamente un grado deseable de modulación de sabor dulce puede ser de aproximadamente ppm a 100 o un intervalo estrecho de aproximadamente ppm a aproximadamente 10 Los intervalos alternativos de la cantidad moduladora del sabor dulce pueden ser aproximadamente ppm a aproximadamente 30 de aproximadamente ppm a aproximadamente 15 de aproximadamente ppm a aproximadamente 5 o de aproximadamente ppm a aproximadamente 3 En algunas la cantidad moduladora del sabor dulce es la cantidad correspondiente a la mejora de de ligando de un modulador del sabor dulce de la presente Una moduladora del sabor en la presente descripción se refiere a una cantidad de un compuesto que es suficiente para modular mejorar o una proteína receptora del gusto En muchas modalidades de la una cantidad moduladora del sabor dulce es al menos aproximadamente 10 o al menos aproximadamente lOOnM decir aproximadamente o al menos aproximadamente 1 o al menos aproximadamente 10 Una moduladora o activadora del receptor es una cantidad del compuesto que es suficiente para modular o activar un receptor Un del es un receptor de sabor que puede modularse por un compuesto Preferentemente un receptor del dulzor es un receptor acoplado a la proteína y con mayor preferencia el receptor del dulzor es un receptor Compuestos En una la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula estructural o una sal o solvato de en donde A es un anillo azacíclico de u ocho miembros opcionalmente X es un enlace covalente o R1 es hidrógeno o alquilo de C1 a y Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo En una modalidad de la presente la Fórmula no incluye los siguientes En una modalidad de la Fórmula X es En una modalidad de la Fórmula X es un enlace En una modalidad de la Fórmula A es un anillo azacíclico de o siete miembros opcionalmente En una modalidad de la Fórmula A es un anillo azacíclico de seis miembros opcionalmente En una modalidad de la Fórmula A es una piperidina opcionalmente En una modalidad de la Fórmula el compuesto puede representarse por la Fórmula estructural en donde m es o n es 1 o con la condición de que es mayor que 1 y menor que q es o con condición de que q es menor que X es un enlace covalente o R1 es hidrógeno o alquilo de C1 a Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo y cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en ácido y En una modalidad de la Fórmula X es En una modalidad de la Fórmula X es un enlace En una modalidad de la Fórmula m es o y n es o En una modalidad de la Fórmula q es o En una modalidad de la Fórmula q es En una modalidad de la Fórmula m es y n es o m es y n es o m y n son ambos En una modalidad de la Fórmula el compuesto puede representarse por la Fórmula estructural en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo En una modalidad de la Fórmula el compuesto puede representarse por la Fórmula estructural en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo En una modalidad de la Fórmula el compuesto puede representarse por la Fórmula estructural en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo En una modalidad de la Fórmula el compuesto puede representarse por la Fórmula estructural en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo En una modalidad de la Fórmula o Y es alquilo de C1 a alquilo de C1 a C12 heteroalquilo de C1 a o heteroalquilo de C1 a C12 En una modalidad de la Fórmula o Y es carbocielilo de tres a diez carbociclilo de tres a diez miembros heterociclilo de tres a diez o heterociclilo de tres a diez miembros En una modalidad de la Fórmula o Y es arilo de seis a quince arilo sustituido de seis a quince heteroarilo de cinco a diez heteroarilo sustituido de cinco a diez En una modalidad de la Fórmula o Y es de C1 a o de C1 a En una modalidad de la Fórmula o Y es de C1 a o de C1 a En una modalidad de la Fórmula o Y es alquilo de C1 a alquilo de C1 a C12 heteroarilo de cinco o seis miembros heteroarilo sustituido de cinco o seis de C1 a de cinco o seis o de C1 a sustituido de cinco o seis En cualquiera de estas modalidades el heteroarilo es o cada una de las cuales es opcionalmente En cualquiera de estas modalidades el heteroarilo es una piridina opcionalmente En una modalidad de la Fórmula o Y es alquilo de C1 a alquilo de C1 a C12 heteroalquilo de C1 a o heteroalquilo sustituido de C1 a En cualquiera de estas modalidades el alquilo opcionalmente sustituido de C1 a C12 o heteroalquilo de C1 a C12 puede ser recto o En una modalidad de la Fórmula o Y es cicloalquilo de seis o siete cicloalquilo sustituido de seis o siete heterociclilo de seis o siete o heterociclilo sustituido de seis o siete En cualquiera de estas modalidades el cicloalquilo es o cada una de los cuales es opcionalmente En cualquiera de estas modalidades el heterociclcilo es tetrahidrofurano o cada uno de las cuales es opcionalmente En una modalidad de la Fórmula o Y es fenilo o fenilo En una modalidad de la Fórmula o Y es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido de diez a doce En cualquiera de estas modalidades el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en piridina y cada uno de las cuales está opcionalmente En una modalidad de la Fórmula o Y es o En una modalidad de la Fórmula o Y es o heteroarilo En cualquiera de estas modalidades el heteroarilo es o cada una de las cuales es opcionalmente En cualquiera de estas modalidades el heteroarilo es piridina opcionalmente En ciertas modalidades específicas de la Fórmula el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en ih o l o o O o II 1 Composiciones Los presentes compuestos pueden usarse para uno o más métodos de la presente por modificar receptores y sus ligandos asociados con la sensación o reacción quimiosensorial o relacionadas con lo De acuerdo con la presente un método de modulación de un receptor quimiosensorial su ligando incluye modular la modificación de un receptor así como o tomar medidas profilácticas de una por condición fisiológica o asociada con un receptor una condición fisiológica o patológica asociada con un receptor quimiosensorial incluye una enfermedad o trastorno asociado con el receptor quimiosensorial su por trastornos trastornos trastornos gastrointestinales En una el método incluye aumentar o potenciar el sabor En otra el método incluye modular un receptor del dulzor su ligando expresado en un lugar del cuerpo diferente a las papilas tal como un órgano los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse en una de manera individual o en tal por una composición En una el presente compuesto puede impartir un perfil temporal más parecido al azúcar un perfil de sabor a una composición edulcorante mediante la combinación de uno o más del presente compuesto con uno o más edulcorantes en la composición En otra el presente compuesto puede aumentar o potenciar el sabor dulce de una composición mediante el contacto de la composición del mismo con uno o más del presente compuesto para formar una composición En otra el presente compuesto puede estar en una composición que modula los receptores del dulzor sus ligandos expresados en el cuerpo salvo en las papilas Los compuestos de Fórmula y sus distintos subgéneros y y sus sales preferentemente deben ser aceptables para su por considerarse adecuados para el consumo en comidas o bebidas desde la perspectiva de dar a las composiciones comestibles no modificadas un gusto dulce mejorado y no deben ser significativamente tóxicos o causar efectos farmacológicos o toxicológicos desagradables o no deseados en un animal o ser humano en las concentraciones típicas que se emplean como agentes saborizantes para las composiciones Uno de los métodos para demostrar que un compuesto saborizante es aceptable para su consumo es haber probado evaluado el compuesto por un Panel de Expertos de la Asociación de Fabricantes de Sabores y Extractos y haberlo declarado como Reconocido como El proceso de evaluación de para compuestos saborizantes es complejo pero bien conocido por los expertos en las materias de preparación de productos como se discute por y otros en un artículo titulado Flavoring Substances Food págs mayo todo el contenido del cual se incorpora en la presente como Además del panel de expertos de el fabricante puede formar un panel de calificado en disciplinas científicas pertinentes para evaluar la seguridad de un compuesto específico para el estado Este proceso se conoce como del estatus Otro método para demostrar que un compuesto saborizante es aceptable para el consumo es obtener una revisión favorable del Comité de Expertos Unidos sobre Aditivos Alimentarios de la o Existen además otros métodos de tales como una revisión independiente por la agencia que generalmente son conocidos por los expertos en las materias de preparación de productos En una los compuestos de la presente invención pueden usarse en sus concentraciones de mejora del por concentraciones muy bajas en el orden de unas pocas partes por en combinación con uno o más edulcorantes naturales o a fin de reducir la concentración del edulcorante necesaria para preparar una composición ingerible con el grado de dulzor En una modalidad de la presente los presentes compuestos pueden es intensificar o el dulzor de un edulcorante en un intervalo de pH por de un pH inferior a pH El inferior a neutro pero sin limitarse un pH de aproximadamente a aproximadamente de aproximadamente a aproximadamente de aproximadamente a aproximadamente y de aproximadamente a aproximadamente En una los presentes compuestos pueden es intensificar o el dulzor de un edulcorante en un intervalo de pH de aproximadamente a aproximadamente En ciertas los presentes compuestos pueden potenciar el dulzor percibido de una concentración fijada de un edulcorante en pruebas de sabor a una concentración del compuesto de aproximadamente 50 40 30 20 o mM a los dos valores de pH inferior a En ciertas el factor potenciador de los presentes compuestos al pH inferior es prácticamente similar al factor potenciador de los compuestos a pH Dicha propiedad potenciadora del dulzor consistente en un amplio intervalo de pH hace que los presentes compuestos sean buenos candidatos para un uso amplio en una amplia variedad de alimentos y Los edulcorantes artificiales o conocidos usados comúnmente para usar en tales combinaciones de edulcorantes incluyen pero sin limitarse a los edulcorantes sacáridos por y composiciones edulcorantes que comprenden azúcares tales como jarabe de maíz incluyen jarabe de maíz de alto contenido de u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fruta natural y fuentes edulcorantes de tales como y y edulcorantes artificiales tales como y Los edulcorantes incluyen además ácido neotame y derivados de jarabe de glucosa hidrogenado hidrolizado de almidón hidrogenado rebaudiósido A y otros glucósidos basados en Stevia cairelame y otros edulcorantes a base de El término incluye además combinaciones de edulcorantes como se describe en la presente En una el presente compuesto se añade a una composición no comestible o producto no tales como alimentos funcionales cualquier alimento fresco o procesado reivindicado por tener propiedades promotoras de la salud de prevención de enfermedades más allá de la función nutricional básica de suministrar producto producto de venta libre the OTC por sus siglas en productos para la higiene productos cosméticos como bálsamos para labios y otros productos para el cuidado producto de venta libre y producto para la higiene bucal se refieren generalmente a productos para uso doméstico personal que puede venderse sin una graduación sin una visita a un profesional Los ejemplos de los productos OTC pero sin limitarse a Vitaminas y suplementos analgésicos anestésicos remedios para la resfriado y antihistaminas remedios para la y combinaciones de Las vitaminas y suplementos dietéticos pero sin limitarse a suplementos bebidas nutritivas vitaminas específicas para los suplementos cualquier otro producto de o que se relacione con o proporcione y combinaciones de Los analgésicos anestésicos tópicos incluyen cualquier crema geles tópicos usados para aliviar dolores y molestias superficiales o por ejemplo dolor gel para parches con ingrediente y combinaciones de Los remedios para la resfriado y alergia pero sin limitarse a remedios para la preparaciones confitería antihistaminas y remedios para resfriado y alergias y para la tos específicos para los y productos de Las antihistaminas remedios para la alergia pero sin limitarse a cualquier tratamiento sistémico para la fiebre del alergias picaduras de insectos y Los ejemplos de productos para la higiene bucal pero sin limitarse a tiras para la limpieza de la pasta de cepillos de enjuagues cuidado de la saborizantes de la boca en los blanqueadores de dientes e hilo En otra los presentes compuestos se añaden a productos o formulaciones alimenticias o Los ejemplos de productos o formulaciones alimenticias y bebidas pero sin limitarse a recubrimientos o glaseados para productos comestibles o cualquier entidad incluida en la categoría de la categoría de Alimentos Procesados la categoría de la categoría de Comidas la categoría de Alimentos Enlatados o en la categoría de Alimentos Procesados la categoría de Alimentos Procesados la categoría de Alimentos la categoría de Productos la categoría de la categoría de Productos la categoría de la categoría de Reemplazos de la categoría de Pastas y y la categoría de la categoría de Alimentos para la categoría de Productos para En la categoría de Sopas se refiere a sopas UHT y Para los propósitos de esta significa un alimento preparado a partir de frutas y otros cocinados en un líquido que puede incluir fragmentos visibles de todos o algunos de estos Puede ser clara un o espesa una sopa de en o lista para o condensada y puede servirse caliente o como un primer plato o como el plato principal de una comida o como un aperitivo entre comidas como una La sopa puede usarse como un ingrediente para preparar otros componentes de la comida y puede variar desde caldos hasta salsas o sopas a base de La Categoría de Alimentos Deshidratados y Culinarios usualmente Cocinar los productos auxiliares tales productos líquidos que incluyen concentrados de caldo y productos similares al caldo en cubos tabletas o en forma granulada o en que se venden por separado como un producto terminado o como un ingrediente dentro de un salsas y mezclas de recetas de la Productos de soluciones para comidas tales sopas deshidratadas y que incluyen mezclas de sopas sopas instantáneas sopas deshidratadas listas para preparaciones deshidratadas o al ambiente de platos comidas y platos principales individuales que incluyen platos de papas y y productos de decoración de comidas tales aderezos para recubrimientos para salsas para mezclas de productos para untar estables en salsas para mezclas de recetas salsas o mezclas de que incluyen mezclas de recetas para que se venden como un producto terminado o como un ingrediente dentro de un ya sea líquido o La categoría de Bebidas usualmente significa mezclas y concentrados de que incluyen pero sin limitarse bebidas carbonatadas y no bebidas alcohólicas y no bebidas listas para formulaciones de concentrados líquidos para preparar bebidas tales como y mezclas secas de precursores de bebidas en La categoría de Bebidas las bebidas bebidas bebidas isotónicas y bebidas Las bebidas alcohólicas pero sin limitarse a de y Los refrescos pero sin limitarse a tales como colas y carbonates sin jugo de tales como refrescos de jugos y bebidas con sabor a agua que incluye agua con agua de manantial y agua bebidas que pueden ser carbonatadas o destiladas e incluyen bebidas energéticas o tales como concentrados líquidos y en polvo en una medida lista para Las ya sean frías o pero sin limitarse a un café o un helado de tal como el café y té o té tal como té oolong y y otras que incluyen bloques o tabletas basados en un malta o mezclados con leche o La categoría de Alimentos Aperitivos generalmente se refiere a cualquier alimento que puede ser una comida informal ligera que pero sin limitarse a aperitivos dulces y gustosos y barras de Los ejemplos de alimentos aperitivos pero sin limitarse a aperitivos de papas fritas en aperitivos papas fritas de palomitas de bizcochos en forma de nueces y otros aperitivos dulces y Los ejemplos de barras de aperitivos pero sin limitarse a barras de barras para el barras barras de frutas y otras barras de La categoría de Productos Horneados generalmente se refiere a cualquier producto comestible del proceso de preparación que implica la exposición al calor o la luz solar Los ejemplos de productos horneados pero sin limitarse a repostería cualquiera de los productos y cualquier combinación de La categoría de Helados generalmente se refiere a un postre congelado que contiene crema y azúcar y Los ejemplos de helados pero sin limitarse helados de consumo helados para yogur congelado y helado helados a base de frijol frijol rojo y frijol y La categoría de Golosinas generalmente se refiere a un producto comestible que es dulce al Los ejemplos de golosinas pero sin limitarse a golosinas de golosinas de y similares y cualquiera de los productos de La categoría de Reemplazos de Comidas generalmente se refiere a cualquier alimento destinado a sustituir las comidas particularmente para personas que tienen problemas de salud o estado Los ejemplos de reemplazos de comidas pero sin limitarse a productos para adelgazar y productos de La categoría de Comida Precocinada generalmente se refiere a cualquier alimento que puede servirse como comida sin una extensa preparación o La comida precocinada incluye productos que tienen las de las recetas añadidas por el lo que resulta en un alto grado de terminación y Los ejemplos de comida precocinada pero sin limitarse a comidas precocinadas mezclas para pizzas pizzas y ensaladas La categoría de Pastas y Fideos incluye cualquiera de las pastas fideos que pero sin limitarse a pastas secas y fideos congelados y La categoría de Alimentos Conservas pero sin limitarse a carnes conservas y productos comidas y otros alimentos La categoría de Alimentos Procesados Congelados pero sin limitarse a carne roja procesada pollo verduras sustitutos de la papas productos de comidas y otros alimentos La categoría de Alimentos Procesados Secos pero sin limitarse a mezclas para comidas precocinadas sopas sopas pastas fideos y fideos La categoría de Alimentos Procesados Refrigerados pero sin limitarse a carnes procesadas productos de frutas frescas comidas ensaladas pastas y fideos La categoría de Aderezos y Condimentos pero sin limitarse a pastas y purés de cubos de hierbas y glutamato monosódico salsas de salsas a base de salsas para salsas mezclas secas de salsa de aderezos para salsas para productos y otras aderezos y La categoría de Comidas para Niños pero sin limitarse a fórmulas a base de leche o de frijol de y alimentos para secos y La categoría de Productos para Untar pero sin limitarse a mermeladas y chocolate para productos para untar a base de y productos para untar a base de La categoría de Productos Lácteos generalmente se refiere a un producto comestible producido a partir de leche de Los ejemplos de productos lácteos pero sin limitarse a productos de leche para yogur y bebidas de leche cortada y otros productos Los ejemplos adicionales de una composición particularmente las formulaciones o productos alimenticios y de se proporcionan como Las composiciones comestibles ilustrativas incluyen una o más golosinas de líneas líneas blandas surtidos en surtidos en cajas miniaturas torcidas chocolate de chocolate con otros productos de golosinas de caramelos de menta mentas dulces gelatinas y caramelos caramelos y confitería confituras con otros artículos de golosinas de goma de goma goma sin goma chicle de pan pan sin tortas tortas sin panecillos recubiertos con panecillos en panecillos galletas y panecillos sustitutos del cereales para el cereales listos para cereales para el desayuno de la otros cereales para el desayuno de cereales helados de consumo helado de lácteos en una sola helado granizado en una sola helado de lácteos en envases helados granizados en envases helados para helados de lácteos para postres de helado a helados granizados para yogur helado productos leche leche entera leche semidesnatada leche de larga leche entera de larga leche semidesnatada de larga leche desnatada de larga leche de leche leche simple leche condensada funcional y bebidas lácteas bebidas lácteas saborizadas solo con bebidas lácteas con sabor a jugo de leche de bebidas de leche bebidas lácteas blanqueadores de leche en bebidas de leche en polvo queso queso procesado queso procesado no queso no queso no procesado queso queso duro queso duro sin yogur yogur yogur con yogur yogur para yogur regular para yogur probiótico para postres refrigerados y estables en postres basados en postres basados en aperitivos queso fresco descremado y queso queso fresco descremado y queso quark queso fresco descremado y queso quark queso fresco descremado y queso quark aperitivos dulces y aperitivos de papas fritas en aperitivos papas fritas de palomitas de biscochos en forma de otros aperitivos dulces y barras de barras de barras para el barras barras de otras barras de productos de reemplazos de productos para bebidas para comidas comidas precocinadas comidas precocinadas comidas precocinadas comidas precocinadas mezclas para pizzas pizzas sopas sopas sopas sopas sopas sopas pastas pastas pastas fideos fideos fideos instantáneos en fideos instantáneos en fideos fideos de alimentos productos cárnicos y cárnicos verduras tomates frijoles frutas comidas precocinadas sopas pastas otros alimentos alimentos carne roja procesada carne de ave procesada procesado vegetales procesados sustitutos de carne papas papas fritas cocinadas al otros productos de papas cocinados al papas congeladas sin cocinar al productos de panadería postres comidas precocinadas pizzas sopas fideos otros alimentos alimentos mezclas para comidas precocinadas sopas sopas pastas fideos fideos fideos instantáneos en fideos instantáneos en alimentos carnes procesadas productos de pescados procesados pescados recubiertos pescados ahumados lonchera comidas precocinadas pizzas sopas pastas fideos aceites y aceite de aceite vegetal y de grasas para aceites y grasas aceites y grasas funcionales aderezos y pastas y purés de cubos de cubos de gránulos en reservas y fondos hierbas y salsas salsas a base de salsas para salsas mezclas de salsas salsa de mayonesa aderezos para aderezos para ensaladas aderezos para ensaladas bajos en salsas para productos otras aderezos y alimentos para fórmulas de fórmulas de leche fórmulas de leche de fórmulas de leche para el niño que comienza a fórmulas hipoalergénica de alimentos preparados para alimentos secos para otros alimentos para productos para mermeladas y productos para untar de productos para untar a base de y productos para untar a base de Las composiciones comestibles ilustrativas productos de productos aperitivos dulces y barras de productos de reemplazos de comidas alimentos alimentos alimentos alimentos aceites y alimentos para o productos para untar o una mezcla de Las composiciones comestibles ilustrativas cereales para el bebidas dulces o composiciones concentradas sólidas o líquidas para la preparación de idealmente a fin de permitir la reducción de la concentración de edulcorantes o edulcorantes artificiales conocidos Típicamente al menos una cantidad moduladora de un receptor del una cantidad moduladora del ligando de un receptor del una cantidad moduladora del sabor una cantidad del agente saborizante o una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los presentes compuestos se añadirá a la composición opcionalmente en la presencia de edulcorantes por de manera que la composición ingerible modificada con sabor dulce tenga un mayor sabor dulce en comparación con la composición ingerible preparada sin los compuestos de la presente a juzgar por seres humanos o animales en o en el caso de formulaciones que se a juzgar por una mayoría de un panel de al menos ocho catadores a través de procedimientos comúnmente conocidos en el La concentración del agente saborizante necesaria para modular o mejorar el sabor de la composición por supuesto dependerá de muchas que incluyen el tipo específico de la composición ingerible y sus otros varios especialmente la presencia de otros agentes saborizantes dulces conocidos y las concentraciones de la variabilidad genética natural y las preferencias individuales y las condiciones de salud de varios seres humanos que prueban las y el efecto subjetivo del compuesto particular sobre el gusto de tales compuestos Una aplicación de los presentes compuestos es para modular o el sabor dulce u otras propiedades de sabor de otros estimulantes del gusto dulce naturales o y composiciones ingeribles fabricadas de En una los compuestos de la presente invención se usan o proporcionan en sus que mejoran el Por se requerirá un amplio y pero también pequeño intervalo de concentraciones de los compuestos o entidades de la presente invención por de aproximadamente ppm a 100 o intervalos alternativos más estrechos de aproximadamente ppm a aproximadamente 10 de aproximadamente ppm a aproximadamente 30 de aproximadamente ppm a aproximadamente 10 de aproximadamente ppm a aproximadamente 5 o de aproximadamente ppm a aproximadamente 2 o de aproximadamente ppm a aproximadamente 1 En una la presente invención proporciona una composición moduladora del La composición moduladora del dulzor comprende un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar por una cantidad moduladora del sabor dulce en combinación con una primera cantidad de en donde el dulzor es mayor que el dulzor proporcionado por la primera cantidad de edulcorante sin el En una la presente invención proporciona una composición ingerible que comprende la composición moduladora del dulzor de la presente En ciertas la presente composición ingerible está en la forma de un producto alimenticio o una composición un producto un suplemento una medicación de venta o un producto para la higiene En una la presente invención proporciona una composición de sustitución de edulcorantes que comprende uno o más compuestos de la presente invención en una cantidad eficaz para proporcionar por a una concentración mayor que su concentración de mejora del ligando en la ausencia de un por sacarosa diferente De acuerdo con otro aspecto de la los compuestos de la presente invención se proporcionan en una formulación de concentrado por adecuada para el procesamiento posterior para producir un producto listo para el uso listo para Por formulación de concentrado se entiende una formulación que debe reconstituirse con uno o más medios de dilución para convertirse en una composición lista para el El término lista para el se usa en la presente indistintamente con el cual denota cualquier sustancia sola o junto con otra se puede tomar por la boca esté destinada o no al En una la composición lista para el uso incluye una composición que puede consumirse directamente por un ser humano o La formulación de concentrado saborizante se usa típicamente mediante la mezcla o la dilución con uno o más medios de por cualquier ingrediente o producto consumible o para impartir o modificar uno o más sabores al medio de Dicho proceso de uso frecuentemente se denomina La reconstitución puede realizarse en un entorno casero o un entorno Por un concentrado de jugo de frutas í congelado puede ser reconstituido con agua u otro medio acuoso por un consumidor en una cocina para obtener la bebida de jugo de frutas lista para el En otro un concentrado de jarabe para refrescos puede reconstituirse con agua u otro medio acuoso mediante una fabricación en grandes escalas industriales para producir los refrescos listos para el Dado que la formulación de concentrado saborizante tiene el agente saborizante o agente modificador del sabor en una concentración mayor que la composición lista para el la formulación de concentrado saborizante no es típicamente adecuada para consumirse directamente sin Existen muchos beneficios del uso y la producción de una formulación de concentrado Por un beneficio es la reducción en peso y volumen para la transportación ya que la formulación de concentrado saborizante puede ser reconstituida en el momento de su uso mediante la adición de disolvente sólido o En una la formulación de concentrado saborizante comprende como ingrediente modificador del un compuesto de la presente un y opcionalmente al menos un El término ingrediente modificador del denota que el compuesto de la presente invención actúa como un agente saborizante o un agente modificador del sabor como un modulador del en la El término denota una sustancia accesoria usualmente tal como u otro medio que se usa en combinación con el presente compuesto y uno o más adyuvantes opcionales para formar la Por el agua o el almidón puede ser un portador para una formulación de concentrado En algunas el portador es el mismo que el medio de dilución para reconstituir la formulación de concentrado y en otras el portador es diferente del medio de El término como se usa en la presente pero sin limitarse un portador aceptable para la El término denota un aditivo que o mejora la función o eficacia prevista del ingrediente tal como el compuesto de la presente En una el al menos un adyuvante comprende uno o más agentes El agente saborizante puede ser cualquier sabor conocido para un experto en la téenica o los tal como el sabor de vainilla mantequilla de o combinaciones de En otra el al menos un adyuvante comprende uno o más El uno o más edulcorantes puede ser cualquiera de los edulcorantes descritos en esta En otra el al menos un adyuvante comprende uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un un un conservante un concentrados y aislamientos de y combinaciones de Los ejemplos de conservantes concentrados y aislamientos de y sales se describen en la patente de Estados Unidos cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los En una la presente formulación de concentrado saborizante puede estar en una forma seleccionada del grupo que consiste en líquido que incluye solución y material y una combinación de tal como un líquido que contiene cierta cantidad de contenidos En una la formulación de concentrado saborizante está en forma de un líquido que incluye de base acuosa y de base no La presente formulación de concentrado saborizante puede ser carbonatada o no La formulación de concentrado saborizante puede comprender además un depresor del punto de agente de o ambos como el al menos un El depresor del punto de congelación es un compuesto o agente aceptable para la ingestión que puede disminuir el punto de congelación de un líquido o disolvente al que se añade el compuesto o Es un líquido o solución que contiene el depresor del punto de congelación tiene un punto de congelación menor que el líquido o disolvente sin el depresor del punto de Además de disminuir el punto inicial de el depresor del punto de congelación también puede disminuir la actividad del agua de la formulación de concentrado Los ejemplos del depresor del punto de congelación pero sin limitarse alcohol por y combinaciones de El agente de nucleación denota un compuesto o agente aceptable para la ingestión que es capaz de facilitar la La presencia de agente de nucleación en la formulación de concentrado saborizante puede mejorar la sensación bucal de los granizados congelados de un granizado congelado y ayudar a mantener las propiedades físicas y el desempeño del granizado a temperaturas de congelación al aumentar el número de centros de cristalización de hielo Los ejemplos de agentes de nucleación pero sin limitarse silicato carbonato de dióxido de y combinaciones de En una la formulación de concentrado saborizante se formula para que tenga una actividad del agua baja para una vida en estante La actividad del agua es la relación de la presión de vapor de agua en una formulación a la presión de vapor del agua pura a la misma En una la formulación de concentrado saborizante tiene una actividad del agua menor que aproximadamente En otra la formulación de concentrado saborizante tiene una actividad del agua menor que aproximadamente En otra la formulación de concentrado saborizante tiene una actividad del agua menor que aproximadamente En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 2 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 5 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 10 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 15 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 20 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 30 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 40 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 50 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 60 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el En una la formulación de concentrado saborizante tiene el presente compuesto en una concentración que es hasta 100 veces la concentración del compuesto en una composición lista para el Utilidades terapeuticas En un aspecto de la presente los presentes compuestos se pueden usar con propósitos Es los presentes compuestos se pueden usar en métodos para modular un receptor quimiosensorial su ligando para lograr un efecto Por el presente método incluye modular un receptor quimiosensorial su ligando expresado en el cuerpo que no sea en las papilas En una el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye modular la nivel funcional de las células que expresan T1R asociado con la producción de En un el método de la presente invención incluye modular el nivel de por pueden usarse inhibidores de un receptor quimiosensorial tal como T1R2 para disminuir el nivel de glucosa absorción de en un En otro el método de la presente invención incluye modular el nivel de por puede usarse un agonista de un receptor quimiosensorial tal como T1R2 para aumentar el péptido similar a glucagon 1 y así aumentar la producción de Aún en otro el método de la presente invención incluye modular la el nivel de actividad de hormonas o péptidos producidos por células que expresan T1R o células productoras de hormonas por ligandos para receptores 5HT incretinas y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa Aún en otro el método de la presente invención incluye modular las vías asociadas con enzimas secretadas por las células que expresan En otra el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye modular la actividad de células que expresan T1R o por células hepáticas células células de células células epiteliales del conducto células del corazón y células del músculo células pancreáticas célula célula célula célula PP célula células en el pezón células epiteliales células del estómago células de la células células células células células intestinales células células en células de las glándulas salivales células células células célula del conducto célula del conducto etc células L que expresan células enterocromafines que expresan células similares a las células G que expresan células D por que expresan células I que expresan colescistoquinina células K que expresan el polipéptido inhibidor células que expresan células principales por que expresan y células S que expresan En un el método de la presente invención incluye aumentar el nivel de expresión de T1R en células que expresan En otro el método de la presente invención incluye aumentar el nivel de secreción de células que expresan Aún en otra el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye la medida profiláctica de una afección asociada con el sistema gastrointestinal que incluye sin ninguna limitación las afecciones asociadas con la motilidad esofágica acalasia globo espasmo esofágico difuso y trastornos motores esclerodermia que involucra el trastornos inflamatorios reflujo gastroesofágico y esofagitis úlcera úlcera úlcera úlceras por estrés y úlceras asociadas a fármacos y cáncer tumores del trastornos de absorción absorción de nutrientes específicos tales como colesterol y vitaminas solubles en agua y vitaminas solubles en trastornos de defectos en la función de la mucosa trastornos inflamatorios o anomalías bioquímicas o trastornos endocrinos y enteropatía perdedora de enfermedades autoinmunes del tracto digestivo enfermedad enfermedad de colitis síndrome del intestino enfermedad inflamatoria del complicaciones de la enfermedad inflamatoria del manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria del trastornos de la motilidad trastornos vasculares del trastornos anorectiales inflamación cáncer tumores del intestino cánceres del alteraciones del metabolismo enfermedad hepática alcohólica y cirrosis neoplasmas del enfermedades infiltrativas y metabólicas que afectan el hígado hígado síndrome de glucogenosis enfermedad de almacenamiento del enfermedad de enfermedades de la vesícula y los conductos trastornos del páncreas insuficiencia pancreática cáncer tumores endocrinos del tracto gastrointestinal y el Todavía en otra el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye la medida profiláctica de una afección asociada con trastornos por peso consumo de alimentos o líquidos o la reacción de un sujeto al consumo de alimentos o o el estado de saciedad o la percepción de un sujeto de un estado de el consumo y regulación de la malnutrición proteico deficiencias fisiológicas asociadas con la malnutrición proteico obesidad secundaria enfermedad de trastornos trastornos alimentarios anorexia deficiencia y exceso de metabolismo de la diabetes I y tipo y complicaciones de esta anomalías nefropatía neuropatía úlceras de pie metabolismo de la metabolismo de las Aún en otra el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye la medida profiláctica de una afección asociada con trastornos gastrointestinales por en la ausencia de cualquier afección patológica particular tal como úlcera péptica y un sujeto tiene dispepsia por sensación de distensión dolor reflujo de ácido o movimiento anormal del intestino diarrea y opcionalmente en base a la retención de los contenidos en el tracto especialmente en el En un los trastornos gastrointestinales funcionales incluyen una afección sin ninguna enfermedad orgánica del tracto pero con uno o más síntomas gastrointestinales reproducibles que afectan la calidad de vida de un por un ser Los trastornos gastrointestinales funcionales ilustrativos sin ninguna dispepsia afección por reflujo gastroparesis esofagitis por disfúnción gastrointestinal postoperatoria y sensación ardor de sensación de distensión estómago retorcimiento del dolor de malestar reflujo de ácido dolor dificultad para sensación de nivel de energía o incentivo obstrucción sensación de sustancia fácil cuello sequedad bucal sensación de quemazón en el tracto sensación de frío en las dificultad de trastorno del malestar sudoración sudoración en Aún en otra el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye aumentar o promover la la el nivel de nutrientes en la la motilidad del tracto gastrointestinal en un por la promoción del vaciamiento gástrico depuración de los contenidos del la reducción de la distensión abdominal en el período postprandial la mejora de la dicha promoción puede lograrse ya sea directamente o mediante el aumento de la secreción de una entidad por Aún en otra el método de la presente por modular un receptor quimiosensorial su ligando incluye aumentar una o más funciones gastrointestinales de un por para mejorar la calidad de vida o el estado de salud de un En una la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente o una profármaco de opcionalmente con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente En otra la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente o una profármaco de y una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para una administración adecuada a un En una cuando se administra a un los compuestos de la presente invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables opcionales son En una el agua es un vehículo preferido cuando se administra un compuesto de la presente invención por vía Las soluciones salinas y las soluciones de dextrosa y glicerina acuosas se pueden emplear también como vehículos particularmente para soluciones Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen tales como gel de estearato de monoestearato de cloruro de leche seca y Las presentes composiciones si se también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o o agentes tampones de Además pueden usarse agentes y Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención pueden fabricarse por medio de los procesos convencionales de fabricación de atrapamiento o Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional usando uno o más excipientes o auxiliares fisiológicamente los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos de la presente invención en preparaciones que pueden usarse La formulación propia depende de la ruta de administración Las presentes composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de cápsulas que contienen formulaciones de liberación o cualquier otra forma adecuada para el En algunas el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula por Grosswald y patente de los Estados Unidos Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados han sido descritos en la téenica The Science and Practice of Philadelphia College of Pharmacy and 20 Para la administración un compuesto de la presente invención puede formularse como como se conoce bien en la Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración por por inyección intratecal o así como también las diseñadas para la administración oral o Las formulaciones sistémicas pueden elaborarse en combinación con un agente activo adicional que mejora la depuración mucociliar del moco de las vías respiratorias o reduce la viscosidad del Estos agentes activos pero sin limitarse bloqueadores de canales de homocisteína y En algunas los compuestos de la presente invención se formulan de acuerdo con los procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a seres los compuestos de la presente invención para la administración intravenosa son soluciones en amortiguador acuoso isotónico Para un compuesto de la presente invención puede formularse en soluciones preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de solución de o amortiguador de solución salina La solución puede contener agentes de formulación tales como agentes de estabilizantes Cuando sea las composiciones farmacéuticas pueden incluir además un agente de Las composiciones farmacéuticas para la administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la los ingredientes o se proporcionan o mezclados en forma de dosificación por como polvo liofilizado o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado como una ampolleta o indicando la cantidad de agente Cuando el compuesto de la presente invención se administra por puede por con un frasco para infusión que contiene solución salina o agua estéril de calidad Cuando el compuesto de la presente invención se administra por una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina se puede proporcionar de manera que los ingredientes se pueden mezclar antes de la Para la administración se usan penetrantes adecuados en la formulación para la barrera a Dichos penetrantes generalmente se conocen en la Las composiciones farmacéuticas para el suministro por vía oral pueden estar en la forma de suspensiones acuosas u o por Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral pueden contener opcionalmente uno o más por edulcorantes como aspartamo o agentes saborizantes como aceite de o agentes colorantes de cereza y agentes para proporcionar una preparación farmacéuticamente grata al cuando las composiciones farmacéuticas están en forma de tableta o estas pueden recubrirse para retardar la desintegración y absorción en el tracto proporcionando con esto una acción sostenida por un periodo extendido de Las membranas selectivamente permeables que rodean a un compuesto accionador osmóticamente activo también son adecuadas para los compuestos administrados por vía oral de la presente En estas el fluido del ambiente que rodea la cápsula es embebido por el compuesto activo que se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una Estas plataformas de administración pueden un perfil de liberación de orden cero en oposición a los perfiles de picos de las formulaciones de liberación Un material retardante como el monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo también puede Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándares tales como estearato sacarina carbonato Tales vehículos son preferentemente de grado Para las preparaciones líquidas orales tales por elixires y los excipientes o diluyentes adecuados incluyen solución alquilenglicoles aceites de polialquilenglicoles amortiguadores ligeramente ácidos entre pH 4 y pH 6 ascorbato entre aproximadamente mM a aproximadamente pueden añadirse agentes agentes sales acilcamitinas y Para la administración las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de formuladas de manera Las formulaciones líquidas de fármacos adecuadas para usar con dispositivos nebulizadores y de pulverización de líquidos y dispositivos de aerosol EHD incluirán típicamente un compuesto de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como polietilenglicol o un puede añadirse otro material para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de los compuestos de la este material es líquido tal como un poliglicol o un ácido Otros métodos de formulación de soluciones líquidas de fármacos o suspensión adecuados para usar en los dispositivos para aerosol son conocidos por los expertos en la téenica por patente de los Estados Unidos patente de los Estados Unidos Un compuesto de la presente invención puede formularse además en composiciones farmacéuticas rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de por que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros Además de las formulaciones descritas un compuesto de la presente invención también puede formularse como una preparación de Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar por implantación por vía subcutánea o o por inyección De esta un compuesto de la presente invención puede formularse con materiales poliméricos adecuados o hidrófobos en forma de emulsión en un aceite o como resinas de intercambio o en forma de derivados solubles en pequeñas por como sal soluble en pequeñas Un compuesto de la presente composición farmacéutica de se usará generalmente en una cantidad eficaz para lograr el propósito Para usar para tratar o prevenir enfermedades o los compuestos de la presente invención composiciones farmacéuticas de este se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente La cantidad de un compuesto de la presente invención que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular descrito en la presente dependerá de la naturaleza del trastorno o afección y puede determinarse mediante téenicas clínicas estándar conocidas en la los ensayos in vitro o in vivo pueden para ayudar a identificar los intervalos óptimos de La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención por entre otros el sujeto que se el peso del la gravedad de la la manera de administración y el criterio del médico que Por la dosificación puede suministrarse en una composición farmacéutica mediante una sola múltiples aplicaciones o liberación En algunas los compuestos de la presente invención se suministran por administración de liberación sostenida por vía La dosificación puede repetirse puede proporcionarse sola o en combinación con otros fármacos y puede continuar tanto como sea necesario para el tratamiento eficaz del estado de enfermedad o Los intervalos de dosificación adecuados para la administración oral dependen de la pero generalmente se encuentran entre aproximadamente mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso Los intervalos de dosificación pueden determinarse fácilmente mediante metodos conocidos para el téenico con experiencia en la Los intervalos de dosificación adecuados para la administración intravenosa son de aproximadamente mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso Los intervalos de dosificación adecuados para la administración intranasal son generalmente de aproximadamente de peso corporal a aproximadamente 1 de peso Los supositorios generalmente contienen aproximadamente miligramos a aproximadamente 50 miligramos de un compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal y comprende un ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente a aproximadamente en Las dosis recomendadas para la administración sublingual o intracerebral están en el intervalo de aproximadamente mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso Dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de las curvas de derivadas de los sistemas de prueba del modelo animal o in Dichos modelos y sistemas animales se conocen bien en la En una una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención descrito en la presente proporcionará un beneficio terapéutico sin causar toxicidad La toxicidad de los compuestos de la presente invención puede determinarse usando procedimientos farmacéuticos estándar y puede comprobarse fácilmente por el téenico con La relación de las dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice Un compuesto de la presente invención exhibirá preferentemente índices terapéuticos particularmente elevados en el tratamiento de enfermedades y La dosificación de un compuesto de la presente invención descrito en la presente estará preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una dosis eficaz con poca o ninguna En ciertas modalidades de la presente los compuestos de la presente invención composiciones farmacéuticas de estos pueden usarse en terapia de combinación con al menos un otro El compuesto de la presente invención composición farmacéutica de este y el otro agente pueden actuar de forma aditiva con mayor En algunas un compuesto de la presente invención composición farmacéutica de este se administra concurrentemente con la administración de otro el que puede ser parte de la misma composición farmacéutica que el compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica En otras una composición farmacéutica de la presente invención se administra antes de o posterior a la administración de otro Preparaciones Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la es decir las diversas subclases estructurales y especies de los compuestos de los precursores sintéticos de los presentes compuestos de la Fórmula frecuentemente son compuestos o pueden sintetizarse por métodos conocidos descritos en la o están disponibles comercialmente de varias fuentes bien conocidas para aquellos con experiencia en la tales como por Aldrich Corporation de Missouri Estados Unidos y sus filiales Fluka y en sus otras varias oficinas en todo el y otros proveedores de sustancias químicas bien conocidos tales como Fisher TCI America de ChemDiv de San Chembridge de San Asinex de de los Países Maybridge de TimTec de Comgenex de San Francisco y ASDI Biosciences de Se reconoce que el técnico con experiencia en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente la síntesis de muchos materiales de partida y las manipulaciones posteriores sin dirección es está bien dentro del alcance y la práctica del técnico con experiencia llevar a cabo muchas manipulaciones Estas incluyen la reducción de compuestos de carbonilo a sus alcoholes sustituciones tanto electrofílicas como animación reductora y Estas manipulaciones se discuten en textos estándar tales como Advanced Organic Chemistry de March Nueva Reagents for Organic Synthesis de Feiser y y en los varios volúmenes y ediciones oiMethoden der Organischen Chemie y Muchos métodos generales para la preparación de materiales de partida que comprenden anillos y arilo sustituidos de varias maneras precursores de pueden encontrarse en Methoden der Organischen Chemie cuyos distintos volúmenes y ediciones están disponibles de Georg Las descripciones completas de los tratados citados anteriormente se incorporan de ese modo como referencia en su totalidad para sus enseñanzas con respecto a los métodos para la síntesis de compuestos orgánicos y sus El experto en la téenica apreciará fácilmente además que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando hay otra funcionalidad enmascarada o protegida en la evitando así cualquier reacción secundaria indeseable aumentando el rendimiento de la el experto en la técnica utiliza grupos protectores para conseguir tales aumentos de los rendimientos o para evitar las reacciones no Estas reacciones se encuentran en la literatura y se encuentran también dentro del alcance de los expertos en la Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden por en Greene y Protecting Groups in Organic John Sons Algunos métodos de síntesis ilustrativos que pueden usarse para preparar los presentes compuestos o los productos intermedios de estos pueden encontrarse en el documento WO titulado and Intermediates for Making Sweet Taste y publicado en febrero Ejemplos Ahora que se ha descrito la invención de forma la misma se entenderá más fácilmente con referencia a los ejemplos los que se proporcionan a manera de ilustración y no pretenden ser Se entiende que pueden hacerse varias modificaciones y cambios a las modalidades ilustrativas descritas en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la Ejemplo A una solución agitada de en EtOH se añadió a temperatura ambiente NaOH 37 La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 4 hrs y después se enfrió hasta 0 y se neutralizó cuidadosamente con El precipitado se recogió por se recristalizó a partir de y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco con de NMR d J J 20 381 emplo 1 1 benzonitrilo A una solución de en DMA se añadió cloruro de sulfamoilo a temperatura ambiente bajo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante toda la después se concentró a presión se diluyó con se lavó sucesivamente con agua y se secó sobre se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como un gel incoloro con de MS 381 Ejemplo A una solución de en ácido acético y THF se añadió polvo de hierro a temperatura La mezcla de reacción se calentó hasta 70 y se agitó por 1 después se enfrió hasta temperatura se diluyó con se filtró a través de El filtrado se concentró a presión reducida y después se volvió a disolver en se lavó con agua y se secó sobre se filtró y se El residuo se cristalizó a partir de para dar el compuesto del título como un sólido blanco hueso por 2 MS 302 Ejemplo 1 A una suspensión de clorhidrato de en CH2C12 y DMF se añadió trietilamina Después de agitarse a temperatura ambiente por 5 se añadió una solución de ácido butírico EDCI y HOBt en DCM y la mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante toda la La mezcla resultante se diluyó con se lavó con y se secó sobre se filtró y se evaporó para dar el producto crudo como un gel marrón que se usó como tal en la próxima MS 332 Ejemplo clorhidrato de A una solución de butil carboxilato en dioxano enfriada hasta en un baño de hielo se añadió una solución de 4N en dioxano 280 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la después se evaporó a presión Et20 se añadió al residuo y la suspensión se sometió a reflujo por una El sólido se recogió por filtración y se secó bajo alto vacío para proporcionar clorhidrato de como un sólido color melocotón pálido de rendimiento durante dos NMR d J 262 Ejemplo 1 A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 equipado con un embudo de adición y un termómetro se añadieron THF anhidro y NaH en La suspensión se enfrió en un baño de seco hasta que la temperatura interna fue de aproximadamente disuelto en THF anhidro se añadió en forma de gotas a través del embudo de adición manteniendo la temperatura interna entre y Una vez que se completó la la reacción se agitó por 45 minutos a una temperatura entre y La reacción se enfrió después hasta y se añadió una solución de 103 en DMF anhidro en forma de gotas a través del embudo de La reacción se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente durante toda la noche y el THF se eliminó a presión La solución restante se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de NH4CI saturado fría La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y La capa orgánica se secó sobre se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar crudo como un sólido MS 262 Este material se usó sin purificación en la próxima Ejemplo Cloruro de sulfa oilo A una solución de isocianato de clorosulfonilo 461 en diclorometano 0 se añadió en forma de gotas una solución de ácido fórmico 461 en diclorometano La mezcla se agitó a 0 por 1 se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por La mezcla después se enfrió hasta se agitó por 2 horas y el volumen del disolvente se El sólido resultante se secó al vacio para proporcionar cloruro de sulfamoilo como un sólido Ejemplo A una solución de clorhidrato de 694 en se añadió trietilamina Después de agitar a temperatura ambiente por 5 una solución de ácido HOBt y en se añadió a la Un equivalente adicional de la trietilamina se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la El producto se trituró fuera de la solución y se recogió por filtración al El compuesto se purificó mediante RP HPLC preparativa a EtOH en después se diluyó con 10 mi de agua y se añadieron 200 mg de La solución se calentó a C por 20 minutos hasta que todo el compuesto se después se enfrió hasta C y se neutralizó con solución de El producto precipitó y se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título NMR 400 H Ejemplo clorhidrato de 1 tiadiazina Una solución de en HCLMeOH 170 se agitó a temperatura ambiente por 4 El precipitado se recogió por filtración al y se secó para proporcionar el producto deseado como un sólido NMR 400 J MS 311 Ejemplo 1 1 1 A una solución de carboxilato en DMA se añadió piridina 166 y cloruro de sulfamoilo en pequeñas La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 1 hora hasta que se completó la reacción de acuerdo con la saturado se añadió hasta que la mezcla fue neutral y la solución se extrajo con EtOAc Los productos orgánicos combinados se secaron sobre y se El residuo se diluyó con EtOH y se añadió NaOH solución y la solución se calentó hasta por 3 La mezcla de reacción se dejó enfriar después hasta la temperatura La solución se enfrió adicionalmente hasta y se neutralizó con Se añadió agua y el producto deseado se El producto se filtró después y se secó para producir el compuesto del título Boc Ejemplo 1 A una solución de carboxilato 13 36 en EtOAc se añadió mmol 10 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo H2 por 6 horas hasta que se completó la La mezcla se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título Boc Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato y ácido isonicotínico de 1H NMR DMSO MS 416 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato y ácido pentanoico de NMR 400 H Ejemplo A una solución agitada de en EtOH se añadió solución 2N de NaOH temperatura La mezcla de reacción se calentó después a hasta que la confirmó que el material de partida se había consumido en aproximadamente 18 La mezcla se concentró para eliminar el se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo mi x Etanol se añadió a la fase acuosa y la mezcla se acidificó con 1M de solución de hasta pH El precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío para dar un sólido blanco que se suspendió adicionalmente en etanol y la solución se calentó hasta reflujo por 1 hr después se enfrió hasta El precipitado se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco hueso de Este material se combinó con varios otros lotes sintetizados siguiendo el mismo Una suspensión de los lotes combinados en agua se trató con una solución de en agua y se calentó hasta por 12 hrs hasta la completa La solución caliente se filtró después para eliminar las partículas finas no disueltas y el filtrado se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató en forma de gotas con HC1 hasta un pH seguido por HC12M hasta un pH 3 y la solución se agitó adicionalmente por 30 El precipitado que se formó se recogió por filtración al se lavó con y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco hueso NMR d J MS 395 Mp Ejemplo benzonitrilo A una solución agitada de en DMA enfriada hasta en un baño de hielo se añadió cloruro de sulfamoilo 476 en dos porciones g y 35 La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a bajo despues a temperatura ambiente por 4 La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua fría agitada rápidamente para proporcionar una solución Unos 800 mL adicionales de agua se añadieron en varias porciones para precipitar el producto deseado este punto la solución lechosa se ha vuelto El precipitado se recogió por decantación del agua y se suspendió en acetato de etilo después se agitó rápidamente hasta que se volvió un sólido blanco El material sólido se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío para dar como un sólido blanco con de MS 395 Ejemplo 1 A una solución de nitrobenzonitrilo m en ácido acético glacial enfriada hasta en un baño de hielo se añadió polvo de hierro La solución se agitó bajo un balón de N2 a por 10 después a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró a través de un lecho de enjuagando bien con La solución de EtOAc se lavó después sucesivamente con y se secó sobre se filtró y se concentró para dar el producto crudo como un aceite El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de seguido por cristalización a partir de para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido durante dos NMR d J J J J MS 316 A benzonitrilo puede prepararse como Una solución de en THF anhidro se añadió en forma de gotas a a una suspensión de NaH en aceite en THF anhidro La mezcla se calentó hasta aproximadamente y se agitó por Ih mientras se mantenía la temperatura por debajo de Una solución de fluorobenzonitrilo en THF se añadió en forma de La reacción se calentó lentamente hasta reflujo y se agitó durante toda la La mezcla se enfrió hasta la temperatura se concentró hasta aproximadamente 400ml del material Se añadió cloruro de amonio saturado Después de agitar vigorosamente por 15 se añadió EtOAc y la agitación continuó por 30 minutos La fase orgánica se lavó posteriormente con salmuera y se secó sobre El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto deseado 1H NMR d J J J J MS 316 A una suspensión de clorhidrato de en DCM enfriada hasta en un baño de hielo se añadió trietilamina seguido por la adición en forma de gotas de cloruro de isovalerilo La mezcla de reacción se agitó bajo N2 por 30 minutos a después a temperatura ambiente durante toda la La solución se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con ácido solución de se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar crudo como un aceite dorado marrón MS 346 Este material se usó sin purificación en la próxima Ejemplo 1 1 1 Clorhidrato de en agua se trató en forma de gotas a con una solución de NaOH 5 en agua La mezcla se agitó por 15 min y una solución de cloruro de isovalerilo en THF anhidro se añadió en forma de gotas mientras se agitaba Después de 30 minutos a la reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la Et20 se añadió a la mezcla de reacción con agitación La capa orgánica se separó y se lavó con se secó sobre y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en sílice 0 para producir el compuesto deseado como un aceite incoloro 1H NMR d J J J J J J J MS 200 Ejemplo puede prepararse como Una solución de en THF anhidro se enfrió hasta y se trató con LiCl Después de agitar por se añadió a la misma La reacción se enfrió adicionalmente hasta y se añadió etanol anhidro en forma de La reacción se mantuvo en el baño de se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la Se añadió etanol y la reacción se trató en forma de porciones con solución de ácido cítrico acuoso saturado y se agitó por otros 30 Los volátiles se eliminaron al vacío para dar un material espeso Se añadieron agua y DCM al residuo y la mezcla se agitó vigorosamente por 15 Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM x 800 El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre El disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo incoloro que se purificó por cromatografía en gel de sílice 0 para producir el producto claro Ejemplo Etil en DCM anhidro se enfrió hasta y se trató con Una solución de cloruro de isovalerilo en DCM anhidro se añadió en forma de gotas a La mezcla de reacción resultante se mantuvo en el baño de enfriamiento y se dejó calentar lentamente hasta la temperatura Después de 6 hrs la reacción se lavó posteriormente con solución acuosa de se secó sobre se se concentró al vacío y se purificó por filtración sobre una columna corta de gel de sílice usando EtOAc como El disolvente se eliminó al vacío para producir el producto deseado como un aceite amarillo pálido que se usó en la próxima etapa sin purificación 1H NMR d J J J MS 242 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de ácido ciclohaxanocarboxílico y clorhidrato de 1 1 dióxido con 25 de NMR 400 H Ejemplo Ácido piválico y carbodiimida se colocaron en un matraz de microondas de 20 mi y se diluyó con CAN anhidro después se añadió una solución de clorhidrato 200 y TEA en DMF La mezcla se calentó con calentamiento en el microondas a 130 por 1 después se enfrió hasta la temperatura se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mi y se concentró mediante evaporación El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa a ACN en Las fracciones puras se recogieron y se después se diluyeron con agua y se añadió y la solución se calentó hasta C por 15 minutos hasta que el compuesto entero se La solución después se enfrió hasta 0o C y se neutralizó con solución de HC1 El precipitado se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título 48 NMR 400 J 8 J 12 J 16 J 8 J 8 J 8 H Ejemplo A una solución de clorhidrato de 1 528 en se añadió Después de la disolución completa del se añadió cloruro de ciclopentanocarbonilo en forma de La reacción se agitó toda la noche a temperatura El precipitado se recogió por filtración al vacío y se purificó por HPLC preparativa acetonitrilo en Las fracciones puras se se después se disolvieron en una solución de NaHC03 mg en 10 mi de Después de completar la la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con El sólido blanco resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido NMR 400 MS 407 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 8 a partir de clorhidrato de y ácido ciclobutanocarboxílico NMR 400 H Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de 1 y ácido 1H NMR J MS 430 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de y ácido carboxílico NMR 80o d J MS 417 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de l 1 y ácido 1H NMR MS 445 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de 1 y ácido 1HNMR d MS 430 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de 17 y ácido NMR d MS 459 Ejemplo A una solución de clorhidrato de 1 500 en DMF se añadió trietilamina y HOBt La mezcla de reacción se agitó a temperatura bajo nitrógeno por 18 después se filtró y se purificó por HPLC acetonitrilo en Las fracciones puras se se concentraron y se cristalizaron a partir de etanol y agua para dar el compuesto del título como un sólido blanco de 1H NMR d J J MS 395 Ejemplo Clorhidrato de 1 1 A una solución de en etanol se añadió HCI en etanol 261 La reacción se agitó a bajo nitrógeno por 4 El compuesto se recogió por filtración como un sólido blanco hueso de rendimiento para tres NMR MS 311 Ejemplo 1 m en etanol se añadió NaOH acuoso 130 La solución se sometió a reflujo por 18 horas bajo Después de enfriar hasta la temperatura la solución se enfrió hasta y se neutralizó con La mezcla se concentró parcialmente y el producto se recogió por filtración para proporcionar butil el cual se usó inmediatamente en la próxima MS 311 Ejemplo carboxilato A una solución de carboxilato en dimetil acetamida se añadieron piridina 104 y cloruro de sulfamoilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por se neutralizó con solución de saturado acuoso y se extrajo con acetato de El extracto se secó sobre se y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite el cual se usó inmediatamente en la próxima MS 311 Ejemplo 1 carboxilato A una solución de carboxilato en acetato de etilo se añadió 3 H2 se añadió por un y la mezcla se agitó por 48 horas a temperatura Después del la mezcla se filtró a través de una almohadilla de y el disolvente se eliminó al El residuo se recristalizó a partir de acetato de para proporcionar como un sólido blanco MS 323 Ejemplo A una solución de 1 y en THF enfriada hasta se añadió NaH de dispersión en La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y la agitación se continuó por 18 Después del la reacción se enfrió hasta y se apagó con La mezcla se extrajo con acetato de y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre se y se El residuo se recristalizó a partir de acetato de para proporcionar como un sólido MS 282 Ejemplo 1 Una solución de ácido en THF anhidro se enfrió hasta BH3Me2S se añadió en forma de gotas durante 15 Después de completar la la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura y la agitación se continuó por 18 La mezcla se apagó con y se extrajo con acetato de El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 se y se El residuo resultante se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice acetato de etilo en para proporcionar como un sólido blanco MS 116 Ejemplo Ácido 1 A una suspensión de ácido en agua y se añadieron dicarbonato 106 y trietilamina La solución se agitó a temperatura ambiente por 20 La mezcla se concentró al se diluyó con acetato de etilo y se lavó con La fase orgánica se se secó sobre se y se concentró para proporcionar el compuesto como un sólido blanco MS 130 Ejemplo A una solución de en DMA se añadió cloruro de sulfamoilo a temperatura ambiente bajo La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 2 hrs y la solución se diluyó con se lavó con y se secó sobre El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por Biotage de eluyendo con El producto intermedio se disolvió en EtOH y NaOH se añadió a temperatura La mezcla de reacción se sometió después a reflujo durante toda la después se enfrió hasta 0 y se neutralizó cuidadosamente con HC1 1 El precipitado se recogió por filtración y se recristalizó con 20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco de NMR temperatura d J J J 14 J 10 J J J J 1H NMR d J J J 10 J J J 381 Ejemplo 1 A una solución de en etanol se añadió 10 La mezcla de reacción se cargó con un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la despues se filtró a través de celita y se concentró a presión El residuo se purificó por Biotage de eluyendo con 70 para dar el producto deseado como un aceite NMR d J y MS 302 Ejemplo A una solución de en DCM anhidro se añadió trietilamina a temperatura La mezcla de reacción se enfrió hasta y se añadió cloruro de butirilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la El disolvente se eliminó después a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc la capa orgánica se lavó sucesivamente con salmuera y se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó por Biotage de eluyendo con para dar el producto deseado MS 332 Ejemplo trifluoroacetato A una solución de carboxilato en DCM anhidro se añadió ácido trifluoacético temperatura La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el producto del título el cual pudo usarse para la próxima etapa de reacción sin purificación MS 262 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido ciclohexanocarboxílico NMR 80O d MS 421 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido ciclobutanocarboxílico NMR d MS 393 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 8 a partir de clorhidrato de y cloruro de con de NMR 400 J 12 J 8 J 8 J 8 J 8 H Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de 1 1 y ácido dihidroxibenzoico como un sólido 1H NMR d MS 447 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de ácido y clorhidrato de dióxido con de 1H NMR 400 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de con de 1H NMR 400 80 J MS 444 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de ácido y clorhidrato de dióxido con de NMR d MS 430 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de 1 y ácido ciclopentil carboxílico con de NMR 400 t J MS 407 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido con 27 de NMR 400 J 8 J 8 J 8 J 8 J 8 J 8 H Ejemplo A una solución de carboxamida en EtOH se añadió NaOH 2M y la mezcla de reacción se calentó a por La solución se evaporó después hasta El residuo se diluyó con agua y se añadió AcOH a para proporcionar un precipitado blanco el cual se filtró y se lavó con agua fría y se purificó adicionalmente por el sistema de purificación Biotage Silicycle de como para dar el compuesto del título 382 Ejemplo carboxamida A una solución de carboxamida en DMA se añadió cloruro de sulfamoilo y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente at temperatura ambiente por 2 después se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se El residuo se purificó por el sistema de purificación Biotage Silicycle de como para proporcionar el producto deseado MS 382 Ejemplo A una solución de en EtOH se añadió ciclohexeno y una cantidad catalítica de La mezcla de reacción se calentó a por 40 después se filtró a través de se lavó con EtOH y se evaporó para dar 92 la cul se usó en la próxima etapa sin purificación MS 303 Ejemplo 1 A una solución de clorhidrato de en THF se añadieron trietilamina y etilisocianato y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 3 La solución se diluyó después con agua y se extrajo con las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se evaporaron para dar carboxamida 87 la cual se uso en la próxima etapa sin purificación MS 333 Ejemplo Clorhidrato de A una solución de butil carboxilato en EtOH se añadió in EtOH y la mezcla de reacción se agitó a 80 bajo nitrógeno por 1 Después de enfriar hasta la temperatura la mezcla de reacción se concentró al El residuo oleoso se lavó con y el disolvente se concentró al vacío para dar clorhidrato de 116 MS 262 Ejemplo 1 A una solución de butil 4 en THF seco se añadió a NaH 8 y la mezcla se agitó 10 min a y después 20 min a temperatura La mezcla de reacción después se enfrió hasta y 4 en THF seco y DMF se añadió en forma de gotas durante un periodo de 15 La solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 18 se diluyó con agua y se extrajo con las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se El residuo se purificó por el sistema de purificación Biotage Silicycle de como para dar MS 262 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 26 a partir de 1 como un sólido blanco NMR d MS 445 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 26a a partir de como un sólido MS 445 Ejemplo 1 A una solución de 365 en acético se añadió polvo de hierro La reacción se calentó hasta reflujo durante 15 min bajo y se agitó a reflujo por 30 Después del la reacción se enfrió hasta la temperatura se se diluyó con acetato de etilo y sucesivamente se lavó con una solución saturada de se secó sobre se se concentró y se sometió a cromatografía rápida metanol en para proporcionar el producto deseado MS 366 Ejemplo carboxamida A una solución de trifluoroacetato en diclorometano se añadió trietilamina A esa mezcla se añadió una suspensión de 980 en diclorometano seguido por trietilamina Después de agitar por 23 h a temperatura se añadieron porciones adicionales de y trietilamina y la mezcla de reacción resultante se agitó por 1 en cuyo tiempo se vertió en y se lavó sucesivamente con saturado agua y se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía rápida acetato de etilo en hexanos seguido por metanol en para proporcionar MS 396 Ejemplo Una solución de 5 y clorofonnato de nitrofenilo 5 en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 5 Despues del el producto se recogió por filtración al se lavó con diclorometano y se purificó por HPLC preparativa acetonitrilo en para proporcionar como un sólido MS 274 Ejemplo A una solución de clorhidrato de 346 y 518 en DMF se añadió carbonato potásico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 El compuesto se purificó mediante RP HPLC preparativa a acetonitrilo en agua para proporcionar el producto deseado 28 1H NMR 400 H Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 27d a partir de y cloroformato de nitrofenilo para proporcionar el compuesto como un sólido blanco MS 260 Ejemplo Una solución de clorhidrato de 100 y en DMF se agitó a temperatura ambiente durante toda la La mezcla resultante se filtró y se purificó por HPLC preparativa acetonitrilo en para proporcionar el producto del título como un sólido MS 445 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 29 a partir de y clorhidrato de MS 431 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de 1 y ácido de NMR d J J MS 431 Ejemplo A una solución de etil 410 en etanol se añadió NaOH 2N temperatura ambiente bajo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 72 después se concentró a presión El residuo se trituró con etanol y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del que se llevó a la próxima etapa sin purificación MS 139 Eiemplo etil A una solución de dietilmalonato en DMF se añadió NaH de dispersión en aceite La reacción se agitó por 10 min a se calentó hasta la temperatura ambiente y se añadió cloropirimidina en DMF La mezcla de reacción se calentó hasta 80 por 72 después hasta 120 por 18 y después del completamiento se enfrió hasta la temperatura La solución se apagó por la adición de se neutralizó con saturado acuoso y se extrajo con EtOAc Los productos orgánicos combinados se secaron sobre se se concentraron y se purificaron por cromatografía rápida en gel de sílice EtOAc en para dar el compuesto título como un aceite amarillo naranja MS 167 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido de NMR d MS 431 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido de NMR d J J MS 431 Ejemplo ácido A una solución de etil 450 en etanol se añadió NaOH 2N temperatura ambiente bajo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 24 se concentró a presión reducida y se suspendió en El sólido se eliminó por filtración al y el filtrado se concentró a presión se trituró con se concentró nuevamente y se llevó a la próxima etapa sin purificación MS 139 Ejemplo etil O A un matraz que contiene LiHMDS M en a se añadió lentamente Después de 5 min de agitación a se añadió dieti Icarbonato la reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó por 4 La mezcla de reacción se apagó por la adición de 1 N se neutralizó con saturado acuoso y se extrajo con EtOAc Los productos orgánicos combinados se secaron sobre se se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía rápida en gel de sílice EtOAc en para dar el compuesto del título como un aceite amarillo MS 167 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 5 a partir de benzonitrilo de 1H NMR d MS 395 Ejemplo 1 benzonitrilo Preparado como en el Ejemplo 5a a partir de MS 395 Ejemplo A una solución de 1 1 1 en THF se añadió NaH de dispersión en aceite a 0 La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 15 en cuyo tiempo se añadió La mezcla se calentó a 80 durante toda la se apagó con se concentró a presión reducida para eliminar el THF y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se secaron sobre se se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía rápida en gel de sílice El residuo se purificó adicionalmente por HPLC quiral para dar el compuesto del título como un sólido blanco MS 316 Ejemplo 34c 1 1 1 A una solución de ácido en THF 0 se añadió BH3Me2S en forma de gotas durante 15 La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la se enfrió hasta 0 se apagó con se concentró a presión reducida para eliminar el THF y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado se secaron sobre se se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía rápida en gel de sílice para dar el compuesto del título MS 200 Ejemplo A una solución de ácido í I ico en agua y THF se añadieron NaHC03 y cloruro de metilbutanoilo a temperatura La reacción se agitó durante toda la se concentró a presión se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc La capa acuosa se acidificó con se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título MS 214 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido isonicotínico de NMR 1H MS 416 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido de NMR J MS 430 Ejemplo 37 Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido 1HNMR 1 1 MS 446 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido NMR MS 494 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de 1 y ácido NMR J J MS 445 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido l NMR J MS 432 Ejemplo 41 Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido NMR J j MS 432 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido 1H NMR MS 480 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido 1H NMR DMSO J J MS 430 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido 1H NMR MS 417 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido NMR J MS 466 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido 1H NMR J MS 430 Ejemplo 47 Preparado como en el Ejemplo 5 a partir de de NMR DMSO d 2H MS 395 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 5a a partir de de MS 395 Ejemplo 1 Preparado como en el Ejemplo 2c a partir de de MS 316 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 34d a partir de clorhidrato de y cloruro de isovalerilo de MS 346 Ejemplo clorhidrato de Preparado como en el Ejemplo Id a partir de MS 262 Ejemplo 1 Preparado como en el Ejemplo le a partir de 47 y de MS 262 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15f a partir de ácido MS 116 Ejemplo sódico A una suspensión de 1 1 en agua se añadió La reacción se calentó hasta reflujo hasta que ocurrió la completa disolución del material y después se concentró a presión El residuo resultante se disolvió en agua y se liofílizó para dar el compuesto del título como un sólido beige 1H NMR J MS 395 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 5 a partir de de NMR 80 d MS 395 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 5a a partir de de MS 395 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 34b a partir de MS 316 Ejemplo 1 1 A una solución de en agua se añadió una solución de NaOH en agua en forma de gotas a 0 La mezcla se agitó por 15 después de cuyo una solución de cloruro de en THF se añadió en forma de gotas con agitación La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente después del completamiento se diluyó con Et20 se añadió con agitación Después de 15 las fases se y la fase acuosa se extrajo con Et 0 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre se concentraron a presión reducida y se sometieron a cromatografía rápida en gel de sílice EtOAc en para dar el compuesto del título como un aceite incoloro MS 200 Ejemplo etanosulfonato Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de y ácido de NMR d MS 595 Ejemplo ácido A una mezcla de y ácido se añadió ácido sulfúrico concentrado 96 a La mezcla de reacción se agitó a por 15 después se calentó hasta y se agitó bajo nitrógeno durante toda la Después del la reacción se enfrió hasta la temperatura se apagó con agua helada y se extrajo con éter Las fases se y la capa orgánica se lavó con NaOH 2N Las capas acuosas combinadas se acidificaron hasta pH 1 con 2N a y se extrajo con éter La capa orgánica se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite contenía de ácido NMR d Ejemplo metanosulfonato A una solución de y trietilamina en diclorometano anhidro se añadió cloruro de metanosulfonilo a bajo La mezcla de reacción se agitó a por 2 se apagó con agua helada y se transfirió a un embudo de La fase orgánica se lavó con una solución de NaOH en agua helada se secó sobre se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un líquido incoloro 100 NMR Ejemplo 51 A una solución de 1 en EtOH se añadió NaOH 2N acuoso La mezcla de reacción se agitó a por 3 se enfrió hasta y se neutralizó con La solución se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa acetonitrilo en para dar el compuesto del título 1H NMR d MS 517 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 2 a partir de clorhidrato de y ácido de 1H NMR MS 482 Ejemplo ácido 1 A una solución de ácido 1 y en DMSO se añadió La mezcla se calentó hasta se agitó por 18 se enfrió hasta la temperatura se filtró y se purificó por HPLC preparativa acetonitrilo en para dar el compuesto del título como un sólido rosa claro MS 190 Ejemplo Preparado como en el Ejemplo 15 a partir de clorhidrato de y ácido de NMR MS 482 Los compuestos en la Tabla A más abajo se sintetizaron siguiendo los procedimientos descritos Tabla Pruebas biológicas Los presentes compuestos se probaron y muestran actividades potenciadoras del sabor los presentes compuestos han demostrado activación del receptor y mejora de la activación del receptor así como también actividades potenciadoras del sabor dulce para un tal como Los compuestos y F3 descritos en el Experimento 1 y Experimento 2 más abajo para las pruebas de sabor en humanos son compuestos seleccionados de los compuestos descritos a través de este documento que incluye los Ejemplos y compuestos enumerados en la Tabla EXPERIMENTO Medición del sabor dulce y de la potenciación sabor dulce usando panelistas humanos mediante la realización de una prueba de comparación pareada Las muestras de prueba que contienen los compuestos experimentales se presentan en pares a los panelistas y se les pide que determinar cuál de la muestra es más Los presentes compuestos mostraron potenciación del sabor dulce en el medio con una amplia variedad de valores de y este Experimento proporcionó resultados para las muestras probadas a pH de aproximadamente o Un grupo de o más panelistas participaron en cada Los sujetos se abstuvieron de comer o beber durante al menos 1 hora antes de la Los sujetos se enjuagaron con agua varias veces para limpiar la Las pruebas de sabor se realizaron con sacarosa o HFCS como el edulcorante en presencia o ausencia del Una solución estándar al del compuesto en agua con bicarbonato de sodio preparado y después esta solución estándar se diluyó en la muestra final para alcanzar concentración final objetivo del Para la muestra evaluada a pH el pH de la solución se disminuyó hasta aproximadamente pH usando ácido Las muestras de prueba se prepararon además en un tampón de fosfato sódico inferior que carece de sacarosa o HFCS para evaluar el sabor del compuesto El tampón de fosfato sódico inferior consiste en mM de mM de y mM de Los volúmenes de las muestras son usualmente de 20 En una prueba de comparación el panelista se presenta con dos muestras diferentes y se les pidió identificar la muestra que es más Las muestras dentro de una prueba de comparación pareada se presentan en un orden alternado Los panelistas tienen un plazo de hasta 1 minuto entre las pruebas de sabor para limpiar la boca de cualquier Se usan tablas de probabilidad binomial para determinar la probabilidad de que ocurra el número correcto de las respuestas para cada prueba en Los resultados de las pruebas de sabor en humanos con el Compuesto Q1 se encuentran más La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa 21 mM del Compuesto Q1 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de de sacarosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto Q1 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto Q1 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto Q1 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla 3 indica que mM del Compuesto Q1 solo es tan dulce como de solución de Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 2 Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 30 panelistas x 2 Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 42 panelistas x pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 26 panelistas x 2 Los resultados de las pruebas de sabor en humanos con el Compuesto J2 se encuentran más La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto J2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto J2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto J2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto J2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla 6 indica que mM del Compuesto J2 solo es tan dulce como de solución de Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 39 panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 45 panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 26 panelistas x 2 Los resultados de las pruebas de sabor en humanos con el Compuesto K2 se encuentran más La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto K2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto K2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto K2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto K2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla 9 indica que mM del Compuesto K2 solo es tan dulce como de solución de Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 2 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 33 panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 51 panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 51 panelistas x 2 Los resultados de las pruebas de sabor en humanos con el Compuesto L2 se encuentran más La Tabla 10 indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto L2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla 11 indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto L2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla 12 indica que mM del Compuesto L2 solo es tan dulce como de solución de Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 36 panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 36 panelistas x 3 Los resultados de las pruebas de sabor en humanos con el Compuesto B1 se encuentran más La Tabla 13 indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto B1 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla 14 indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto B1 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla 12 indica que mM del Compuesto B1 solo es tan dulce como de solución de Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 2 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 34 panelistas x 2 pH 0 Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 45 panelistas x 3 Los resultados de las pruebas de sabor en humanos con el Compuesto F3 se encuentran más La Tabla 16 indica que los panelistas percibieron de sacarosa mM del Compuesto F3 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de sacarosa a pH La Tabla 17 indica que los panelistas percibieron de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa mM del Compuesto F3 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de jarabe de maíz de alto contenido en fructosa a pH La Tabla 18 indica que mM del Compuesto F3 solo es tan dulce como de solución de Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 51 panelistas x 3 pH Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n 30 panelistas x 2 EXPERIMENTO Medición del sabor dulce y de la potenciación del sabor dulce en prototipos de productos usando panelistas humanos Exp Potenciación de sacarosa del Compuesto K2 en café Todas las muestras se hicieron en formulación de café helado que consiste en café de sacarosa y Las muestras se prepararon usando de un compuesto base preparado con de bicarbonato de sodio y Las muestras de prueba se presentan en pares a los panelistas y se les pide que determinar cuál de la muestra es más En una prueba de comparación el panelista se presenta con dos muestras diferentes y se les pidió identificar la muestra que es más Las muestras dentro de una prueba de comparación pareada se presentan en un orden alternado Los panelistas tienen un plazo de hasta 1 minuto entre las pruebas de sabor para limpiar la boca de cualquier Se usan tablas de probabilidad binomial para determinar la probabilidad de que ocurra el número correcto de las respuestas para cada prueba en La Tabla indica que los panelistas percibieron de sacarosa en el café helado mM del Compuesto K2 como no significativamente diferente en dulzor a una solución de de sacarosa en el café Tabla Muestra seleccionada como más dulce por los n panelistas x 3 Todas las publicaciones y solicitudes de patente en la presente descripción se incorporan como referencia en la misma medida como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente para ser incorporada como La descripción detallada anterior se proporciona para claridad de la comprensión solamente y no deben entenderse limitaciones innecesarias de la misma ya que modificaciones resultarán obvias para los expertos en la No es una admisión de que cualquiera de la información aquí contenida es la técnica anterior o pertinente para las invenciones reivindicadas en la o que cualquier publicación específicamente o implícitamente referenciada constituye la técnica En la presente se describen modalidades de esta invención que incluyen el mejor modo conocido de los inventores para llevar a cabo la Las variaciones de esas modalidades preferidas se harán evidentes para aquellas personas con conocimiento ordinario en la técnica después de leer la descripción Los inventores esperan que los expertos en la técnica empleen tales variaciones según sea y los inventores pretenden que la invención se practique de cualquier otra forma a la descrita específicamente en la En esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia enunciada en las reivindicaciones adjuntas a este documento como se permite por la cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas las posibles variaciones de ésta se abarcan por la invención a menos que se indique lo contrario en la presente o que se contradiga claramente de cualquier otra forma por el insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la Fórmula estructural o una sal o solvato de caracterizado porque A es un anillo azacíclico de cuatro a ocho miembros opcionalmente X es un enlace covalente o R1 es hidrógeno o alquilo de C1 a y Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo con la condición de que la Fórmula no incluye los siguientes I El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque X es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque X es un enlace El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque A es un anillo azacíclico de cinco a siete miembros opcionalmente El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque A es una piperidina opcionalmente El compuesto de la reivindicación que se representa por la Fórmula estructural caracterizado porque m es o n es o con la condición de que es mayor que 1 y menor que q es 1 o con la condición de que q es menor que X es un enlace covalente o es hidrógeno o alquilo de C1 a Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo y cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en ácido y El compuesto de cualquiera de la reivindicación caracterizado porque X es El compuesto de cualquiera de la reivindicación caracterizado porque X es un enlace El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a caracterizado porque m es o y n es o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a caracterizado porque q es o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a caracterizado porque q es El compuesto de la reivindicación 9 o caracterizado porque m es y n es o m es y n es o m y n son ambos El compuesto de la reivindicación 6 o que se representa por la Fórmula estructural caracterizado en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo El compuesto de la reivindicación 6 o que se representa por la Fórmula estructural en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo El compuesto de la reivindicación 6 o que se representa por la Fórmula estructural en donde Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo El compuesto de la reivindicación 6 o que se representa por la Fórmula estructural caracterizado porque Y es alquilo heteroalquilo carbociclilo heterociclilo arilo heteroarilo aralquilo o heteroarilalquilo El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13 a caracterizado porque Y es alquilo de C1 a alquilo de C1 a C12 heteroalquilo de C1 a o heteroalquilo de C1 a C12 El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13 a caracterizado porque Y es carbociclilo de tres a diez carbociclilo de tres a diez miembros heterociclilo de tres a diez o heterociclilo de tres a diez miembros El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13 a caracterizado porque Y es arilo de seis a quince arilo de seis a quince miembros heteroarilo de cinco a diez o heteroarilo de cinco a diez miembros El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13 a caracterizado porque Y es de C1 a o de a El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13 a caracterizado porque Y es de C1 a o de C1 a El compuesto de la reivindicación 14 o caracterizado porque Y es alquilo de C1 a alquilo de C1 a C12 heteroarilo de cinco o seis heteroarilo de cinco o seis miembros de C1 a de cinco o seis o de C 1 a de cinco o seis miembros El compuesto de la reivindicación caracterizado porque el heteroarilo es o cada una de las cuales es opcionalmente El compuesto de la reivindicación 13 o caracterizado porque Y es alquilo de C1 a alquilo de C1 a C12 heteroalquilo de C1 a o heteroalquilo de C1 a C12 El compuesto de la reivindicación 13 o caracterizado porque Y es cicloalquilo de tres a siete cicloalquilo de tres a siete miembros heterociclilo de cinco a siete o heterociclilo de cinco a siete miembros El compuesto de la reivindicación caracterizado porque el cicloalquilo es o cada uno de las cuales es opcionalmente y el heterociclcilo es tetrahidrofurano o cada uno de los cuales es opcionalmente El compuesto de la reivindicación 13 o caracterizado porque Y es fenilo o fenilo El compuesto de la reivindicación 13 o caracterizado porque Y es un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente o un heteroarilo bicíclico de diez a doce miembros opcionalmente El compuesto de la reivindicación caracterizado porque el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en piridina y cada una de las cuales es opcionalmente El compuesto de la reivindicación 13 o caracterizado porque Y o El compuesto de la reivindicación 13 o caracterizado porque Y es heteroarilo o El compuesto de la reivindicación caracterizado porque el heteroarilo es o cada una de las cuales es opcionalmente El compuesto de la reivindicación el cual es seleccionado del grupo que consiste en O o o o o CI i i Una composición ingerible caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a y opcionalmente un excipiente aceptable para su La composición ingerible de la reivindicación caracterizado porque comprende adicionalmente uno o más La composición ingerible de la reivindicación caracterizada porque el edulcorante es seleccionado del grupo que consiste en jarabe de maíz incluyen jarabe de maíz de alto contenido en fructosa jarabe de maíz hidrogenado hidrolizado de almidón hidrogenado rebaudiósido otros glucósidos basados en otros edulcorantes a base de otros derivados de y combinaciones de los La composición ingerible de la reivindicación caracterizada porque tiene un sabor dulce mayor en comparación con la composición ingerible que no contiene el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a La composición ingerible de la reivindicación caracterizada porque es un producto alimenticio o una composición un producto un suplemento medicamentos de venta libre o producto de higiene La composición ingerible de la reivindicación caracterizada porque el producto alimenticio o bebida es para consumo humano o La composición ingerible de la reivindicación caracterizada porque el producto alimenticio o bebida es seleccionado del grupo que consiste en la categoría de la categoría de Alimentos Procesados la categoría de la categoría de Comidas la categoría de Alimentos Enlatados o en la categoría de Alimentos Procesados la categoría de Alimentos Procesados la categoría de Alimentos la categoría de Productos la categoría de la categoría de Productos la categoría de la categoría de Reemplazos de la categoría de Pastas y la categoría de la categoría de Alimentos para la categoría de Productos para recubrimientos o y combinaciones de Un método para aumentar el sabor dulce de una composición caracterizado porque comprende poner en contacto la composición de esta con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para formar una composición Una composición moduladora del caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones a 33 en una cantidad eficaz para proporcionar dulzor en combinación con una primera cantidad de en donde el dulzor es mayor que el dulzor proporcionado por la primera cantidad de edulcorante sin el Una composición ingerible caracterizada porque comprende la composición moduladora del dulzor de la reivindicación La composición ingerible de la reivindicación caracterizada porque está en forma de un producto alimenticio o una composición un producto un suplemento medicamentos de venta libre o producto de higiene Una formulación de concentrado aromatizante caracterizada porque comprende como ingrediente modificador del un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a un y opcionalmente al menos un La formulación de concentrado aromatizante de la reivindicación caracterizada porque el al menos un adyuvante comprende uno o más agentes La formulación de concentrado aromatizante de la reivindicación 45 o caracterizada porque el al menos un adyuvante comprende uno o más La formulación de concentrado aromatizante de cualquiera de las reivindicaciones 45 a caracterizada porque el al menos un adyuvante comprende uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un un un conservante un concentrados y aislados de un depresor del punto de agente de y combinaciones de La formulación de concentrado aromatizante de cualquiera de las reivindicaciones 45 a caracterizada porque está en una forma seleccionada del grupo que consiste en material y combinaciones de La formulación de concentrado aromatizante de cualquiera de las reivindicaciones 45 a caracterizada porque el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 está en una concentración que es al menos 2 veces la concentración de una composición lista para RESUMEN La presente invención incluye compuestos que tienen la fórmula estructural o sales o solvatos de Estos compuestos son útiles como modificadores del sabor La presente invención incluye además composiciones que comprenden los presentes compuestos y métodos para modular el sabor dulce de las insufficientOCRQuality