SA516380399B1 - معدِّل للنكهة الحلوة - Google Patents

معدِّل للنكهة الحلوة Download PDF

Info

Publication number
SA516380399B1
SA516380399B1 SA516380399A SA516380399A SA516380399B1 SA 516380399 B1 SA516380399 B1 SA 516380399B1 SA 516380399 A SA516380399 A SA 516380399A SA 516380399 A SA516380399 A SA 516380399A SA 516380399 B1 SA516380399 B1 SA 516380399B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
compound
piperidin
benzo
thiadiazin
Prior art date
Application number
SA516380399A
Other languages
English (en)
Inventor
ياماموتو جيف
كارانوسكي دونالد
ويرنر سارا
دارموهوسودو فينسينت
تاتشدجيان كاثرين
Original Assignee
سينوميكس، إنك.
فيرمينتش انكوربوريتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سينوميكس، إنك., فيرمينتش انكوربوريتد filed Critical سينوميكس، إنك.
Publication of SA516380399B1 publication Critical patent/SA516380399B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A23L2/56—Flavouring or bittering agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A23L2/60—Sweeteners
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/88—Taste or flavour enhancing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A23L29/35—Degradation products of starch, e.g. hydrolysates, dextrins; Enzymatically modified starches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L7/00—Cereal-derived products; Malt products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

يتضمن الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة التركيبية (Ia)، (Ia)، أو أملاح أو نواتج إذابة منها. تفيد هذه المركبات كمُعدِّلات للنكهة الحلوة. يتضمن الاختراع الحالي أيضًا تركيبات تحتوي على المركبات والطرق الحالية الخاصة بتنظيم المذاق الحلو للتركيبات.

Description

— \ — ‏معزّل للنكهة الحلوة‎
Sweet flavor modifier الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بالمركبات المناسبة لتعديل المستقبلات ‎receptors‏ والريائط ‎ligands‏ الخاصة بها المتعلقة بالإحساس أو التفاعل الحسي الكيميائي ‎chemosensory‏ أو الإحساس أو التفاعل المتعلق بالجانب الحسي الكيميائي. يقدم جهاز التذوق معلومات حسية عن التركيب الكيميائي للعالم الخارجي. يُعد نقل إشارات التذوق أحد أكثر أشكال الإحساس المستحث- كيميائيًا تطورًا في الحيوانات. توجد إشارات التذوق في كل كائنات مملكة ‎lal)‏ من عديدات الخلايا البسيطة إلى أكثر الفقاريات ‎les‏ وتُعتقد أن الثدييات تشعر بخمسة أنماط مختلفة للمذاق: الحلو والمر والحامض والمالح والأومامي (مذاق الجلوتامات أحادي الصوديوم ‎«monosodium glutamate‏ ويُعرف أيضًا بالمذاق اللاذع). وتُعد السمنة وداء السكري والأمراض القلبية الوعائية مخاوفًا صحية آخذة فى التزايد على المستوى العالمي؛ لكنها تنمو بمعدلات مفزعة في الولايات المتحدة. يُعد السكر والسعرات الحرارية مكونات أساسية يمكن الحد منها لإضفاء تأثير غذائي إيجابي على الصحة. يمكن أن تقدم المحليات عالية القوة مذاق السكر الحلوء؛ بخصائص متعددة للمذاق. ولأن هذه المحليات أكثر حلاوة من السكر بعدة أضعاف؛ يتطلب الأمر كمية أقل بكثير من المحلي لاستبدال السكر. وللمحليات عالية القوة نطاق واسع من التركيبات المختلفة كيميائيًا ولذلك فلها خصائتص ‎(de gia‏ مثل؛ على سبيل المثال لا الحصر 3 الرائحة والنكهة والإحساس ‎pill Jala‏ ومذاق ما يعد التذوق. هذه الخصائص؛ وبالأخص النكهة ومذاق ما بعد التذوق» معروفة بأنها تتفاوت على مدى وقت التذوق؛ ويذلك تكون كل الخصائص الزمنية متعلقة بنوع المحلي ) ‎Tunaley, A.,‏ ‎"Perceptual Characteristics of Sweeteners’, Progress in Sweeteners, ٠١ ٠‏ .(Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989 0
TY
د
تتسم المحليات مثل السكارين ‎saccharin‏ و = ‎OV =i‏ 7 7- أوكساثيازين- ؛ (311)- ون-7؛7-._ثنائي أكسيد ملح البوتاسيوم (أسيسولفام البوتاسيوم) -1,2,3- الإ6-0081 ‎oxathiazin—-4(3H)-one-2,2-dioxide potassium salt (acesulfame potassium)‏ بشكل عام بأنها تترك ‎Be Bae‏ و/أو معدنيًا بعد التذوق. ويُزعم أن المنتجات المعدة باستخدام
حمض ‎—£Y‏ ثنائي هيدروكسي بنزويك ‎2,4-dihydroxybenzoic acid‏ تترك_مذاقًا بسيطًا غير مرغوب فيه بعد التذوق في حالة المحليات؛ وتتسم بهذه الصفة عند معدلات تركيز أقل من معدلات التركيز التي تجعل الإحساس بمذاقها هي ممكدًا. بالإضافة إلى ذلك؛ أشارت تقارير إلى
أن المحليات عالية القوة ‎(ie‏ السكرالوز ‎sucralose‏ والأسبرتام 6 بها مشكلات في عملية نقل المذاق الحلوء أي ‎al‏ ظهور المذاق الحلو وتباطوّه ( .ل ‎Wiet, et al.,‏ .6 .5
‎.((Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993 0‏ كما أشارت تقارير إلى أن أحد المجالات خارج -الخلوية؛ مثل؛ مجال فينوس فلاي تراب ‎Venus flytrap domain‏ لأحد المستقبلات الحسية الكيميائية؛ وبالأخص موضع تفاعل واحد أو أكثر في نطاق مجال فينوس فلاي تراب؛ يُعد ‎Boa‏ مناسبًا للمركبات أو مواد أخرى لتنظيم المستقبل الحسي الكيميائي و/أو الربائط الخاصة به. وقد أشارت تقارير إلى أن بعض المركبات تُعد 5 منظمات للمستقبلات الحسية الكيميائية من ‎TIR dle‏ و/أو ‎LL‏ الخاصة بها وهي موصوفة
‏في طلبات تسجيل براءات الاختراع الأربعة المدرجة أدناه. ‎)١(‏ طلب تسجيل براءة اختراع بالولايات المتحدة يحمل الرقم التسلسلي ‎VT NY‏ بعنوان " ‎Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated‏ "7 _المقدم في / ‎(Y)s ؛٠٠١٠١٠ ong‏ براءة اختراع بالولايات المتحدة رقم ‎V,AYANYY 0‏ بعنوان " ‎Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands‏ ‎(Associated Therewith'‏ صادرة في ‎١9‏ إبريل ‎YN)‏ و(؟) طلب التسجيل العالمي رقم 01/0 © بعنوان " ‎Modulation of Chemosensory Receptors and‏
‏أ ‎THY‏
_ _ ‎cLigands Associated 106/7‏ المقدم في ؟ ‎Yer A sig‏ يعد محتوى هذه الطلبات مضمئًا بالكامل هنا بطريق الإشارة وذلك فيما يتعلق بكل الأغراض. هناك حاجة في المجال إلى تطوير مركبات جديدة ومبتكرة مناسبة لتعديل المستقبلات و/أو ‎ib)‏ الخاصة بها المتعلقة بالإحساس أو التفاعل الحسى الكيميائيى أو الإحساس أو التفاعل المتعلق بالجانب الحسي الكيميائي. الوصف العام للاختراع في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي مركبًا بصيغة تركيبية )1( ‎oN‏ ‏0 ‎N JO‏ مهل ‎NH,‏
2 ‏ما‎ hi Sy
© (ا)؛
أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) ‎sOIVate‏ لذلك المركب؛ حيث
يكون ‎A‏ عبارة عن حلقة 828 حلقية ‎azacyclic ring‏ مستبدّلة اختيارتًا تتكون من أربع إلى ثماني ذرات؛
يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية أو ‎=NRI-‏
يكون ‎RI‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎5¢C1-C6 alkyl‏
يكون ‎١‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل أو ‎carbocyclyl‏ أو ‎carbocyclyl‏ مستبدّل أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل أو ‎aralkyl‏ أو ‎aralkyl‏ مستبدّل أى ‎heteroarylalkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل. ا
_ Qo _
في أحد التمثيلات الأخرى؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة قابلة للبلع تحتوي على مركب من مركبات الاختراع الحالي؛ وسواغ قابل للبلع بشكل مقبول اختياريًا.
‎dg‏ أحد التمثيلات الأخرى» يقدم الاختراع الحالي طريقة لزيادة المذاق الحلو لتركيبة قابلة للبلع تحتوي على وصل التركيبة القابلة للبلع المذكورة بمركب من مركبات الاختراع الحالي لتكوين
‏5 تركيبة قابلة للبلع معدّلة. في الطريقة؛ يمكن أن يكون المركب الحالي ‎Vine‏ للمستقبلات الحسية
‏الكيميائية أو معدلًا لإحدى ربائط المستقبلات الحسية الكيميائية أو كليهماء أي ‎Jina‏ جزئي للمستقبلات الحسية الكيميائية ومعزّل جزئي لربيطة المستقبلات الحسية الكيميائية. فعلى سبيل ‎«Jal‏ يمكن أن يكون المركب الحالى أحد ناهضات مستقبلات المذاق الحلو أو أحد منظمات المذاق الحلو أو ناهضًا جزْثيًا لمستقبلات المذاق الحلو ومنظمًا ‎Gia‏ للمذاق الحلو.
‏10 في أحد التمثيلات الأخرى؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة منظمة للمذاق الحلو؛ تحتوي على مركب من مركبات الاختراع الحالي بكمية لها فعالية في تقديم التحلية عند المزج بكمية أولية من المحلي؛ حيث تكون التحلية ‎ST‏ من التحلية التي تقدمها الكمية الأولية من المحلي دون إضافة المركب.
‏وفي أحد التمثيلات ‎(AY)‏ يقدم الاختراع ‎Mal‏ تركيبة ركازة مُنكهَّة تحتوي على أ)
‏5 مركب من مركبات الاختراع الحالي؛ كمكون ‎Jn‏ للنكهة؛ وب) ‎ale‏ حاملة؛ وج) اختياريًا؛ مادة
‏مساعدة واحدة على الأقل.
‏في أحد التمثيلات ‎(AY)‏ يقدم الاختراع الحالي طريقة لمعالجة حالة أو مرض أو اضطراب مرتبط بأحد المستقبلات الحسية الكيميائية يحتوي على إعطاء أحد الأشخاص الذين فى حاجة لتلك المعالجة كمية فعالة علاجيًا من أحد مركبات الاختراع الحالي أو ملح أو ناتج إذابة
‏20 و/أو دواء أولي . الوصف التفصيلى:
‏3 ‏لفاح
-؟- هذه التمثيلات والمزايا والخصائص الخاصة بالاختراع الحالي؛ بالإضافة إلى تمثيلات ومزايا وخصائص أخرى؛ مُقدمة في الأقسام الموجودة أدناه. ما لم يتم تعريفها بشكل ‎AT‏ فإن جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة ههنا تحمل نفس المعنى الذي يشيع فهمه لدى أي شخص ذي خبرة في المجال الذي ينتمي إليه هذا الاختراع. التعريفات يشير مصطلح "الا6ا8؛ بمفرده أو كجزءِ من مستبيل ‎AT‏ إلى جذر هيدروكربون أحادي التكافؤ مشبع أو غير مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل مستقيمة- نتج من نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كريون مفردة ‎dail‏ إلى ‎alkane‏ أو ‎alkene‏ أو ‎alkyne‏ أساسي. يتضمن مصطلح "الإمالة" ‎"cycloalkyl‏ كما هو معرف أدناه. تتضمن مجموعات ‎alkyl‏ النموذجية؛ على سبيل 0 المثال لا الحصرء ‎ethyls smethyl‏ مثل ‎cethanyl‏ الإاصعطاع الإصلاطا؛ ‎propyls‏ مثل ‎«prop—1-en-1-yl «cyclopropan—-1-yl «propan—2-yl «(propan—1-yl‏ ‎¢cycloprop—1-en—1-yl «prop—2-en-1-yl (allyl) prop—1-en-2-yl‏ ‎prop—-2-yn—1-yl «prop-1-yn-1-yl «cycloprop-2-en-1-vl‏ إلخ؛ ‎butyls‏ مثل ‎«2—-methyl-propan-2-yl 2-methyl-propan—-1-yl <butan-2-yl <butan-1-yl‏ ‎«but-1-en-2-yl but-1-en-1-yl (cyclobutan-1-yl 5‏ ‎but-2-en-2-yl but-2-en-1-yl (2-methyl-prop—1-en—-1-vyl‏ ‎«cyclobut-1-en-1-yl <buta-1,3-dien-2-yl <buta—1,3-dien-1-yl‏ ‎<but-1-yn-1-yl «cyclobuta—-1,3—-dien—1-yl (cyclobut-1-en-3-yl‏ ‎dbut-3-yn-1-yl but-1-yn-3-vl‏ إلخ؛ وما شابهها. يُقصد بمصطلح ‎"alkyl"‏ بشكل خاص 0 أن يتضمن مجموعات ذات أي درجة أو مستوى من التشبع؛ أي؛ المجموعات التي تحتوي على روابط كريون-كريون أحادية بشكل حصري؛ والمجموعات التي تحتوي على رابط كربون كربون زوجي واحد أو أكثر؛ والمجموعات التي تحتوي على رابط كربون-كربون ثلاثي واحد أو ‎«AST‏ ‏والمجموعات التي تحتوي على روابط كريون-كربون مختلطة أحادية ومزدوجة وثلاثية. عندما يُقصد ‎o‏ ‎TY‏
ل مستوى محدد من التشبع يتم استخدام التعبيرات "الا8168" 5 ‎alkynyl’; alkenyl’‏ في بعض التمثيلات» تحتوي ‎alkyl de gene‏ على ما بين ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ذرة كربون ‎alkyl)‏ 01-020). وفي تمثيلات ‎(gal‏ تحتوي مجموعة ‎alkyl‏ على ما بين ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كربون ‎(C1-C12 alkyl)‏ وفي تمثيلات أخرى ‎(Lal‏ تحتوي مجموعة ‎alkyl‏ على ما بين ‎١‏ إلى 6 ذرات كريون ‎(C1-C6‏ ‎alkyl) 5‏ من الملاحظ أنه عندما تتصل إحدى مجموعات ‎alkyl‏ بذرة أخرى بصورة إضافية؛ تصبح مجموعة ‎"alkylene"‏ بعبارة أخرى ؛ يشير المصطلح ‎"alkylene!‏ إلى ‎alkyl‏ ثنائي التكافؤ. فعلى سبيل ‎«Jia‏ يُعد ‎~CH2CH3—‏ عبارة عن الا007©؛ ‎Law‏ يُعد ‎—CH2CH2-‏ عبارة عن ‎ethylene‏ أي أن المصطلح ‎"alkylene‏ يشير بمفرده أو كجزء من مستبيل ‎OAT‏ إلى جذر هيدروكربون ثنائي التكافؤ مشبع أو غير مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل مستقيمة- نتج من نزع 0 ذرتي هيدروجين من ذرة كريون مفردة أو من ذرتي كريون مختلفتين تابعة إلى ©8180 أو ‎alkene‏ أو ‎alkyne‏ أساسي. يتضمن مصطلح ‎alkylene’‏ '010816/1606/ا6" كما هو ‎“xe‏ ‏أدناه. ‎sad)‏ بمصطلح ‎"alkylene‏ بشكل خاص أن يضم مجموعات ذات أي درجة أو مستوى من التشبع؛ أي؛ المجموعات التي تحتوي على روابط كريون-كربون أحادية بشكل حصري والمجموعات التي تحتوي على رابط كربون-كربون مزدوج واحد أو أكثر والمجموعات التي تحتوي على ‎Luly‏ ‏5 كربون-كربون ‎DE‏ واحد أو أكثر والمجموعات التي تحتوي على روابط كربون-كريون مختلطة أحادية ومزدوجة وثلاثية. عندما يُقصد مستوى معين من التشبع؛ يتم استخدام التعبيرات ‎"alkanylene’‏ "216/1606" و ‎"alkynylene'‏ في بعض التمثيلات؛ تحتوي مجموعة ‎le alkylene‏ ما بين ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ذرة كربون ‎alkylene)‏ 01-620). وفي تمثيلات أخرى؛ تحتوي مجموعة ‎alkylene‏ على ما بين ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كريون ‎alkylene)‏ 01-012). وفي 0 تمثيلات ‎(lial al‏ تحتوي مجموعة ‎alkylene‏ على ما بين ‎١‏ إلى 6 ذرات كربون ‎(C1-C6‏ ‎.alkylene)‏ ‏يشير مصطلح "الا80ا80"؛ بمفرده أو كجزءِ من مستبيل آخرء إلى جذر ‎alkyl‏ مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل-مستقيمة ينتج عن نزع ذرة هيدروجين من ذرة كربون مفردة تابعة إلى 1
“A
‎alkane‏ الأساسي. يتضمن مصطلح ‎"alkanyl”‏ مصطلح ‎"cycloakanyl'‏ كما هو معرف أدناه.
‏تتضمن مجموعات ‎alkanyl‏ النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎cethanyl ¢methanyl‏
‎«cyclopropan—1-yl «propan-2-yl (isopropyl) «propan—1-yl ‏مثل‎ propanyls
‎«butan-2-yl (sec-butyl) «butan-1-yl ‏مثل‎ butanyls ‏إلخ؛‎
‎«2-methyl-propan-2-yl (t-butyl) «2-methyl-propan—-1-yl (isobutyl) 5‏ ‎ccyclobutan—1-yl‏ إلخ؛ وما شابهها. يشير مصطلح ‎Calkenyl‏ بمفرده أو كجزء من مستبيل آخرء إلى جذر ‎alkyl‏ غير مشبع
‏متفرع حلقي أو ذي سلاسل مستقيمة يحتوي على رابط كريون-كربون مزدوج واحد على الأقل ينتج
‏من نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كربون مفردة تابعة إلى ‎alkene‏ أساسي. يتضمن مصطلح ‎"alkenyl 0‏ مصطلح ‎cycloalkenyl”‏ كما هو معرف أدناه. يمكن أن تكون المجموعة في الهيئة
‏المقرونة ‎cis‏ أو المفروقة ‎trans‏ حول الرابط (الروابط) المزدوجة. تتضمن مجموعات ‎alkenyl‏
‏النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصر» ‎Ji. propenyls ¢tethenyl‏ الإ-0100-1-60-1؛
‎«prop—2-en-2-yl «prop-2-en-1-yl (allyl) .prop—-1-en-2-vyl
‎«but-1-en-1-yl ‏مثل‎ butenyls ¢cycloprop—2-en—-1-yl ¢«cycloprop—1-en—1-yl but-2-en-1-yl (2-methyl-prop—1-en—-1-yl but-1-en-2-yl 5
‎«buta—1,3-dien—-1-yl <but-2-en-2-yl cbut-2-en-1-yl
‎«cyclobut-1-en-3-yl (cyclobut-1-en—1-yl «buta—1,3-dien-2-yl
‎ccyclobuta—1,3-dien—1-yl‏ إلخ؛ وما شابهها.
‏يشير مصطلح ‎“alkynyl”‏ بمفرده أو كجزء من ‎Jase‏ آخرء إلى جذر ‎alkyl‏ غير مشبع
‏0 متفرع ‎ils‏ أو ذي سلاسل مستقيمة يحتوي على رابط كربون-كربون ثلاثي واحد على الأقل ينتج
‏من نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كريون مفردة ‎dali‏ إلى ‎alkyne‏ أساسي. تتضمن مجموعات
‎alkynyl‏ النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء» الا0/ا1©؛ ‎propynyls‏ مثل
‏لأ ‎THY‏
‎«prop—-1-yn-1-yl‏ الإ-000-2-2/0-1؛ إتخ؛ ‎butynyls‏ مثل الإ-0-1/-1حأناط؛ ‎but=3-yn-1-yl but-1-yn-3-yl‏ إلخ؛ وما شابهها. يشير مصطلح ‎“alkoxy”‏ بمفرده أو كجزء من مستبيل ‎aT‏ إلى جذر له التركيبة 0-8199-؛ ‎Gua‏ تكون ‎R199‏ مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل كما هو معرف هنا.
يشير مصطلح ”الا80"؛ بمفرده أو كجزءِ من مستبيل ‎«LAT‏ إلى جذر 0)0(200-؛ حيث تكون ‎R200‏ ذرة هيدروجين أو إحدى مجموعات ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ ‏مستبدّل أو ‎arylalkyl‏ أو ‎arylalkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroarylalkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل كما هو معرف هنا. تتضمن النماذج التمثيلية؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎«cyclohexylcarbonyl acetyl formyl‏
‎benzylcarbonyl (benzoyl (cyclohexylmethylcarbonyl 10‏ وما شابهها.
‏يشير مصطلح ‎CAI‏ بمفرده أو كجزءِ من مستبيل ‎(MOAT‏ مجموعة هيدروكربون
‏عطرية أحادية التكافؤ ناتجة عن نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كربون مفردة لنظام حلقة عطرية أساسي؛ كما هو معرف هنا. تتضمن مجموعات ‎Aryl‏ النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ المجموعات المشتقة من ‎«acephenanthrylene (acenaphthylene caceanthrylene‏
‎(anthracene 15‏ عصعاناع2ي ‎(coronene (chrysene (benzene‏ ©018711602ن11 ‎«s—indacene (as-indacene (hexalene <hexaphene (hexacene fluorene‏ ‎«ovalene (octalene (octaphene (octacene (naphthalene indene (indane‏ ‎«perylene (pentaphene (pentalene (pentacene (penta-2,4-diene‏ ‎«pyranthrene (pyrene (pleiadene (picene (phenanthrene (phenalene‏
‎rubicene 20‏ عد الصعم1 ‎«trinaphthalene‏ وما شابهها. في بعض التمثيلات» تحتوي ‎aryl de gens‏ على ما بين 6 إلى ‎٠١0‏ ذرة كربون ‎((C6-C20 aryl)‏ أي حلقة ‎aryl‏ تتكون من + ذرات إلى ‎Ye‏ ذرة. وفي أمثلة أخرى» تحتوي مجموعة ‎aryl‏ على ما بين 6 إلى ‎١5‏ ذرة كريون ‎((C6-C15 aryl)‏ أي حلقة ‎aryl‏ تتكون من 6 ذرات إلى ‎Vo‏ ذرة. وفي أمثلة أخرى أيضًاء
‎A ‎THY ye aryl ‏أي حلقة‎ ((C6-C10 aryl) ‏ذرة كربون‎ ١5 ‏على ما بين 6 إلى‎ aryl ‏تحتوي مجموعة‎ ‏ذرات.‎ ٠١ ‏ذرات إلى‎ ١ ‏تتكون من‎ ‏بمفرده أو كجزءِ من مستبيل آخرء إلى‎ “aralkyl” ‏أو‎ “arylalkyl” ‏يشير مصطلح‎ ‏ما‎ ale ‏غير حلقية يتم فيها استبدال إحدى ذرات الهيدروجين المرتبطة بذرة كربون؛‎ alkyl ‏مجموعة‎ ‎arylalkyl ‏كما هو مُعرف هنا. أي أن مجموعة‎ aryl ‏بمجموعة‎ SP3 ‏تكون ذرة كربون طرفية أو‎ 5 ‏آخر‎ ean ‏والتي ترتبط بدورها‎ alkylene ‏متصلة بمجموعة‎ Aryl ‏تتكون من مجموعة‎ aralkyl ‏أو‎ ‏عبارة‎ aralkyl ‏أو‎ arylalkyl ‏في مجموعة‎ alkylene ‏من أحد الجزيئات. يمكن أن تكون مجموعة‎ ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏إلى + ذرات كريون أو‎ ١ ‏ذرة كريون أو‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏يوجد به ما بين‎ alkylene ‏عن‎ ‎benzyl ‏النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ arylalkyl ‏كريون. تتضمن مجموعات‎ «naphthylmethyl (2-phenylethen-1-yl ‏الإ-1-مقطاءالرصعتم-ي‎ 0 «naphthobenzyl 2-naphthylethen—-1-yl ‏ال-61180-1ا/إ71م08-ي‎ ‏محددة؛ يتم استخدام‎ alkyl ‏أجزاء‎ aad ‏وما شابهها. عندما‎ <2-naphthophenylethan—1-yl ‏و/أو الا70ل81/18/7. في بعض التمثيلات؛ تكون‎ arylalkenyl ‏و/أو‎ arylalkanyl ‏التسميات‎ ‎alkanyl ‏على سبيل المثال» يكون جزءٍ‎ ((C6-C30) arylalkyl ‏عبارة عن‎ arylalkyl ‏مجموعة‎ ‎aryl ‏وجزء‎ (C1-C10) alkyl ce ‏عبارة‎ arylalkyl ‏في مجموعة‎ alkynyl alkenyl ‏أو‎ 5 ‏عبارة عن‎ arylalkyl ‏وفي تمثيلات أخرى؛ تكون مجموعة‎ .)06-020( aryl ‏عبارة عن‎ alkynyl ‏أو‎ alkenyl ‏أو‎ alkanyl ga ‏على سبيل المثال» يكون‎ ((C6-C20) arylalkyl ‏وفي‎ .)06-012( aryl ‏عبارة عن‎ aryl ‏وجزء‎ )01-08( alkyl ‏عبارة عن‎ arylalkyl ‏مجموعة‎ ‏على سبيل‎ ((C6-C15) arylalkyl ‏عبارة عن‎ arylalkyl ‏تكون مجموعة‎ (Load ‏تمثيلات أخرى‎ ‏عبارة عن‎ arylalkyl ‏في مجموعة‎ alkynyl ‏أو‎ alkenyl ‏أو‎ alkanyl ga ‏المثال» يكون‎ 0 .)06-010( aryl ‏عبارة عن‎ aryl gay (C1-C5) alkyl
AT ‏بمفرده أو كجزءِ من مستبيل‎ “carbocyclyl” ‏أو‎ “cycloalkyl” ‏يشير مصطلح‎ ‏مشبع أو غير مشبع؛ كما هو معرف هنا. وبالمثل يشير مصطلح‎ ils alkyl ‏إلى جذر‎ 9 ‏ا‎
-١١- ‏آخرء إلى جذر‎ Jase ‏بمفرده أو كجزءِ من‎ “Carbocyclylene” ‏أو‎ “cycloalkylene” ‏مستوى معين من التشبع؛‎ dah ‏مشبع أو غير مشبع؛ كما هو معرف هنا. عندما‎ ls alkylene ‏أو ”الا01/0108147/0". تتضمن‎ “cycloalkenyl” ‏أو‎ “cycloalkanyl” ‏يتم استخدام التسمية‎ ‏النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ مجموعات مشتقة من‎ cycloalkyl ‏مجموعات‎ ‏وما شابهها. في‎ «cyclohexane (cyclopentane (cyclobutane (cyclopropane 5
بعض التمثيلات» تحتوي مجموعة ‎cycloalkyl‏ على ما بين ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات في ‎all‏ ‎.(C3-C10 cycloalkyl)‏ في تمثيلات ‎«gal‏ تحتوي مجموعة ‎cycloalkyl‏ على ما بين ؟ إلى ‎١‏ ذرات في الحلقة ‎cycloalkyl)‏ 03-07). يمكن أيضًا استبدال ‎cycloalkyl‏ بذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر ومنهاء على سبيل المثال لا الحصر؛ النيتروجين ‎(N) (nitrogen)‏ والفوسفور
‎(P) (phosphorus) 0‏ والأوكسجين ‎(oxygen)‏ (0) والكبريت ‎(S) (sulfur)‏ والسيليكون ‎(Si) (silicon)‏ والتي ترتبط بذرات الكربون الموجودة في ‎cycloalkyl‏ عبر روابط أحادية أو عديدة ‎gall‏
‎“heteroalkenyl” ; “heteroalkanyl” ; “heteroalkyl” ‏تشير مصطلحات‎
‎alkanyl s alkyl ‏إلى مجموعات‎ cal ‏بمفردها أو كجزء من مستبدلات‎ “heteroalkynyl”
‎alkynyl; alkenyl; 5‏ « على التوالي؛ يتم ‎Led‏ استبدال ذرة واحدة أو أكثر من ذرات الكربون (واختياريًا أي ذرات هيدروجين مرتبطة بها)؛ بشكلٍ مستقل عن بعضها البعض؛ بذرات غير متجانسة أو مجموعات ذربة غير متجانسة متشابهة أو مختلفة. وبالمثل» تشير مصطلحات ‎“heteroalkenylene” ; “heteroalkanylene” ; “heteroalkylene”‏ ‎“heteroalkynylene”‏ بمفردها أو كجزءِ من مستبدلات أخرى؛ إلى مجموعات ‎alkylene‏
‎alkanylene ; 0‏ و606ا/ا60»ال8 5 ‎calkynyenel‏ على التوالي؛ يتم فيها استبدال ذرة واحدة أو أكثر من ذرات الكربون (واختياريًا أي ذرات هيدروجين مرتبطة بها)؛ بشكلٍ مستقل عن بعضها البعض؛ بذرات غير متجانسة أو مجموعات ذرية غير متجانسة متشابهة أو مختلفة. تتضمن الذرات غير المتجانسة أو المجموعات الذرية غير المتجانسة النموذجية التي يمكن أن تحل محل ذرات الكريون؛
‎٠١ ‏ا‎ yy ~S(0)2- =S(0)= ‏دقوت حلات دوت حلالات‎ =O ‏على سبيل المثال لا الحضن‎ ‏وما شابهها والمركبات من تلك الذرات أو المجموعات. يمكن‎ =S(0)2NH- ‏-11ل](5)0-؛‎ ‏وضع الذرات غير المتجانسة أو المجموعات الذرية غير المتجانسة عند أي موضع داخلي من‎ ‏تتضمن المجموعات الذرية غير المتجانسة النموذجية‎ alkynyl ‏أو‎ alkenyl ‏أو‎ alkyl ‏مجموعات‎ ‎,-8- =O ‏التي يمكن تضمينها في هذه المجموعات؛ على سبيل المثال لا الحصر؛‎ 5 «—N=N- ‏حلا-لات‎ (-NR201R202- ¢(-O-5- -5-5- -0-0- ‏-0(2)م-و-.‎ «~POR206~ «~P(0)2- «~-PR205- ~N=N-NR203R204
R203 5 R202 R201 ‏وما شابهها؛ حيث تكون‎ —SNR20TR208- ~SO2- (~SO-
Salkyl ‏بشكلٍ مستقل عبارة عن هيدروجين أو‎ R208 5 R207 5 R206 5 R205 (R204 ‏أو‎ cycloalkyl ‏مستيدّل أو‎ arylalkyl ‏أو‎ arylalkyl ‏مستبدّل أو‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏الأمالة مستبدّل أو‎ 0 heteroalkyl ‏مستبّل أى‎ cycloheteroalkyl of cycloheteroalkyl ‏مستبدّل أى‎ cycloalkyl ‏أو‎ heteroarylalkyl ‏مستبدّل أو‎ heteroaryl ‏أو‎ heteroaryl ‏مستبدّل أو‎ heteroalkyl ‏أو‎ ‏مستبدّل.‎ heteroarylalkyl ‏بمفرده أو كجزء من مستبيل‎ “heterocyclyl” ‏أو‎ “cycloheteroalkyl” ‏يشير مصطلح‎ ‏حلقي مشبع أو غير مشبع يتم فيه استبدال ذرة كربون واحدة أو أكثر‎ alkyl ‏آخره إلى جذر‎ 5 ‏(واختياريًا أي ذرات هيدروجين مرتبطة بها) بشكلٍ مستقل بذرة غير متجانسة متشابهة أو مختلفة.‎ ‏بمفرده أو كجزءٍ‎ “Heterocyclylene” ‏أو‎ “cycloheteroalkylene” ‏وبالمثل» يشير مصطلح‎ ‏حلقي مشبع أو غير مشبع يتم فيه استبدال ذرة كريون‎ alkylene ‏من مستبيل آخرء إلى جذر‎ ‏واحدة أو أكثر (واختياربًا أي ذرات هيدروجين مرتبطة بها) بشكلٍ مستقل بذرة غير متجانسة‎ ‏بذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر‎ cycloheteroalkyl ‏استبدال‎ Wall ‏مشابهة أو مختلفة. يمكن‎ 0 ‏والتي ترتبط بذرات الكريون الموجودة‎ Sig ‏ومنهاء على سبيل المثال لا الحصر؛ لا و5 و0 و5‎ ‏عبر روابط أحادية أو عديدة التكافؤ. تتضمن الذرات غير المتجانسة‎ cycloheteroalkyl ‏في‎ ‏محل ذرة (ذرات) الكريون؛ على سبيل المثال لا الحصرء !ا و5 و0 و5‎ dad ‏النموذجية التي‎ ١١ ‏ا‎
س١‏ ‎«Sig‏ إلخ. عندما يُقصد مستوى محدد من التشبع؛ يتم استخدام التسمية ‎“cycloheteroalkanyl”‏ ‏أو ”الا6»/ا07/0100616:08”. تتضمن مجموعات ‎cycloheteroalkyl‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ مجموعات مشتقة من ‎(epoxides‏ 32111085 1011180285 1082010108 ‎«quinuclidine pyrrolidone «pyrazolidine «piperidine (piperazine «morpholine‏ وما شابهها. في بعض التمثيلات» تحتوي مجموعة ‎cycloheteroalkyl‏ على ما بين ؟ إلى ‎٠١‏
ذرات في الحلقة ‎cycloheteroalkyl)‏ مكون من ‎٠١-7‏ ذرات). وفي تمثيلات أخرى؛ تحتوي مجموعة ‎cycloalkyl‏ على ما بين © إلى ‎١‏ ذرات في الحلقة ‎cycloheteroalkyl)‏ مكوّن من ‎V-0‏ ذرات). ‎(Sa‏ استبدال مجموعة ‎cycloheteroalkyl‏ عند موضع ذرة غير متجانسة؛ على سبيل المثال» ذرة نيتروجين ‎alkyl de ganar‏ (06©-061). كأمثلة محددة؛ يتضمن تعريف
‎“cycloheteroalkyl” 0‏ على ‎«N-methyl-morpholinyl <(N-methyl-imidazolidinyl‏ ‎N-methyl-pyrazolidinyl <N-methyl-piperidinyl <N-methyl-piperazinyl‏ ‎.N-methyl-pyrrolidinyl 4‏ قد ترتبط مجموعة ‎cycloheteroalkyl‏ ببقية الجزيء عبر ذرة كربون من الحلقة أو ذرة غير متجانسة من الحلقة. في أحد التمثيلات» يتضمن ‎heterocyclyl‏ وجود ‎“azacyclyl™‏ والذي يشير إلى حلقة غير
‏5 متجانسة توجد بها ذرة نيتروجين واحدة أو أكثر. كما يمكن أن يحوي ‎azacyclyl‏ ذرة (ذرات) غير متجانسة إضافية أخرى» مثل الأكسجين والكبريت. يمكن أن يكون ‎dala azacyclyl‏ مكونة من أربع أو خمس أو ست أو سبع أو ثمان ذرات توجد بها ذرة نيتروجين واحدة أو أكثر؛ مثل ‎«pyrazolidine «piperidine «piperazine «morpholine imidazolidine 26101086‏ ‎.azocane 4 «diazocane (azepane «diazepane (pyrrolidone‏
‏20 يشير مصطلح "المركبات" إلى المركبات التي تشملها الصيغ الهيكلية التي تم الكشف عنها هناء مثل )1( 5 ‎(1a)‏ و(0ا) 5 ‎(le) 5 (1d) 5 (Ic)‏ ويتضمن أي مركبات محددة داخل هذه الصيغ يتم الكشف عن تركيبها هنا. يمكن التعرف على المركبات بواسطة تركيبها الكيميائي و/أو اسمها الكيميائي. عندما يتعارض التركيب الكيميائي مع الاسم الكيميائي؛ يكون التركيب الكيميائي هو
‎١١ ‎THY yee ‏الذي يحدد هوية المركب. يمكن أن تحوي المركبات الموصوفة هنا مركزًا غير متناظر واحدًا أو‎ «stereoisomers ‏أكثر و/أو روابط مزدوجة ولذاء يمكن أن تتواجد في صورة متزامرات فراغية‎ ‏(أي» المتزامرات الهندسية‎ double—bond isomers ‏مثل المتزامرات مزدوجة-الرابطة‎ ‏أو المتقابلات غير الضوئية‎ enantiomers ‏أو المتقابلات الضوئية‎ (geometric isomers ‏التركيبات الكيميائية الممثلة هنا جميع المتقابلات الضوئية‎ Jods ‏وبالتالي؛‎ (diastereomers 5 ‏والمتزامرات الفراغية الممكنة للمركبات الموضحة بما في ذلك الصيغة النقية من حيث التزامر‎ ‏الفراغي (على سبيل المثال؛ نقي هندسيًا أو نقي بشكل متقابل ضوئيًا أو نقي بشكل غير متقابل‎
Wig ‏ضوئيًا) والمخاليط المتقابلة ضوئيًا والمتزامرة فراغيًا. يمكن تحليل المخاليط المتقابلة‎ ‏والمتزامرة فراغيًا إلى المتقابلات الضوئية والمتزامرات الفراغية المكونة لها باستخدام أساليب الفصل‎ ‏يمكن أن تتواجد‎ ls ‏أو أساليب تصنيع التركيبات المتناظرة التي يعرفها المتمرس في المجال‎ 0 ‏ومخاليط‎ keto ‏وصيغة الكيتو‎ enol ‏في صيغ صنوانية تتضمن صيغة الإينول‎ Lad ‏المركبات‎ ‏منهما. وبالتالي؛ تشمل التركيبات الكيميائية الممثلة هنا جميع الصيغ الصنوانية الممكنة للمركبات‎ ‏كما هو مُستخدم هنا إلى المتزامرات التي تتغير‎ tautomer gia’ ‏الموضحة. يشير المصطلح‎ ‏في توازن. بشكلٍ عام؛ يمكن‎ Ge ‏إلى أشكال بعضها البعض بسهولة كبيرة حتى تتمكن من التواجد‎ ‏يمكن أن تتواجد‎ N-oxides ‏أن تكون المركبات مميهة أو مُذابة أو في صورة أكسيدات-أمينية‎ 5 ‏تتكافاً جميع الأشكال‎ ale ‏بعض المركبات في أشكال متعددة بلورية أو غير متبلورة. بشكلٍ‎ ‏لها أن تكون في نطاق هذا الاختراع. بالإضافة إلى‎ dally ‏الفيزيائية للاستخدامات المطروحة هنا‎ ‏عند توضيح التركيبات الجزئية للمركبات؛ تشير الأقواس إلى نقطة ارتباط‎ cal ‏ينبغي الفهم‎ cells ‏التركيب الجزئي ببقية الجزيء.‎ (F) fluoro ‏إلى جذر فلورو‎ ¢ AT ‏بمفرده أو كجزء من مستبيل‎ “halo” ‏يشير المصطلح‎ 20 ‏(ا).‎ iodo) ‏أو أيودو‎ (Br) bromo ‏أو برومو‎ (Cl) chloro ‏أو كلورو‎ ‏بمفرده أو كجزء من مستبيل آخرء إلى جذر عطري غير‎ heteroaryl” ‏يشير مصطلح‎ ‏متجانس أحادي التكافؤ ناتج عن نزع ذرة هيدروجين من ذرة مفردة في نظام حلقة عطرية غير‎
VY
-١ ‏على سبيل المثال لا‎ cheteroaryl ‏متجانسة أساسية؛ كما هو معرف هنا. تتضمن مجموعات‎ «chromene (chromane (f—carboline (acridine ‏الحصر؛ مجموعات مشتقة من‎ ‏112:086ا000ل‎ «indoline (indole ‏6ا00820‎ (imidazole (furan ‏عصاامقصماى‎ ‎dsoquinoline cisoindoline cisoindole (isochromene cisobenzofuran «perimidine (oxazole (oxadiazole (naphthyridine isoxazole cisothiazole 5 «purine pteridine (phthalazine (phenazine (phenanthroline (phenanthridine «pyrrole (pyrimidine (pyridine (pyridazine (pyrazole «pyrazine (pyran «tetrazole (quinoxaline (quinolizine (quinoline (quinazoline «pyrrolizine ‏وما شابهها. في بعض‎ «xanthene triazole (thiophene thiazole (thiadiazole ‏ذرة في الحلقية‎ ٠١0 ‏على ما بين © ذرات إلى‎ heteroaryl ‏التمثيلات» تحتوي مجموعة‎ 0 ‏على ما‎ heteroaryl ‏تحتوي مجموعة‎ ٠» ‏؟ ذرة). في تمثيلات أخرى‎ ٠ -# ‏مكون من‎ heteroaryl) ‏ذرات). تتضمن أمثلة‎ ٠٠-* ‏مكون من‎ heteroaryl) ‏ذرات في الحلقة‎ ٠١ ‏بين © ذرات إلى‎ «benzothiophene (pyrrole (thiophene furan ‏تلك المشتقة من‎ heteroaryl ‏مجموعات‎ ‎«quinoline (pyrazole (pyridine indole (benzimidazole «benzofuran .pyrazine ‏و‎ isoxazole (oxazole (imidazole 5 de gana ‏بمفرده أو كجزءِ من مستبل آخرء إلى‎ “heteroarylalkyl” ‏يشير مصطلح‎ ‏ذرة‎ Bale ‏غير حلقية يتم فيها استبدال إحدى ذرات الهيدروجين المرتبطة بذرة كريون؛ تكون‎ alkyl ‏تتكون من‎ heteroarylalkyl ‏كريون طرفية أو 503؛ بمجموعة ا/5616:081. أي أن مجموعة‎ ‏من الجزيء.‎ AT ‏والتي ترتبط بدورها بجزءِ‎ alkylene ‏متصلة بمجموعة‎ heteroaryl ‏مجموعة‎ ‏عبارة عن‎ heteroarylalkyl ‏الموجودة في مجموعة‎ alkylene ‏يمكن أن تكون مجموعة‎ 0 ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏إلى + ذرات كريون أو‎ ١ ‏ذرة كريون أو‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏يوجد به ما بين‎ alkylene ‏و/أو‎ heteroarylalkanyl ‏محددة»؛ يتم استخدام التسميات‎ alkyl ‏كريون. عندما تُقصد أجزاء‎ ‏في بعض التمثيلات»؛ تكون مجموعة‎ .heteroarylalkynyl ‏و/أو‎ heteroarylakenyl ٠
TINY
“yi ‏ذرة؛ على سبيل المثال» يكون‎ 7١-7 ‏مكون من‎ heteroarylalkyl ‏عبارة عن‎ heteroarylalkyl ‏عبارة عن‎ heteroarylalkyl ‏الموجود في‎ alkynylene ‏أو‎ alkenylene ‏أو‎ alkanylene ‏جزءِ‎ ‎.ةرذ-١‎ ٠9-8 ‏مكون من‎ heteroaryl ‏عبارة عن‎ heteroaryl ca ‏ويكون‎ )01-06( alkylene ‏ذرق‎ ١-7 ‏مكون من‎ heteroarylalkyl ‏عبارة عن‎ heteroarylalkyl ‏أخرى» يكون‎ cD Ua ‏في‎ ‏عبارة عن‎ alkynylene ‏أو‎ alkenylene ‏أو‎ alkanylene ‏على سبيل المثال» يكون جزءِ‎ 5 ‏ذرات.‎ ٠٠-* ‏مكون من‎ heteroaryl ‏عبارة عن‎ heteroaryl ‏ويكون جزءٍ‎ (C1-C3) alkylene ‏إلى تجمع من الذرات التي؛ عند‎ protecting group ‏يشير مصطلح 'مجموعة الحماية‎
Jolin ‏ارتباطها بمجموعة وظيفية تفاعلية في أي جزيء؛ تحجب أو تخفض أو تمنع إمكانية‎
Green et al., ‏المجموعة الوظيفية. يمكن العثور عل أمثلة على مجموعات الحماية في‎ (“Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991 0
A-Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. ‏و1‎ ‏تتضمن الأمثلة على مجموعات الحماية الأمينية؛‎ L(Y 997-(John Wiley and Sons, 1971 «benzyl trifluoroacetyl (acetyl formyl ‏على سبيل المثال لا الحصرء‎ trimethylsilyl <tert-butoxycarbonyl (“Boc”) «benzyloxycarbonyl (“CBZ”) trityl ‏ومجموعات‎ trityl <2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl (“SES”) (“TMS”) 5 «9-fluorenylmethyloxycarbonyl (“FMOC”) .allyloxycarbonyl ‏المستبدلة؛‎ ‏وما شابهها. تتضمن الأمثلة على مجموعات‎ cnitro—veratryloxycarbonyl ("“NVOC?) ‏على سبيل المثال لا الحصرء تلك التي تكون بها مجموعة‎ hydroxy ‏الحماية الهيدروكسيلية‎ ‏إلى جانب‎ trityl ethers 5 benzyl ‏مثل‎ alkylated ‏أو مؤلكّلة‎ acylated ‏الهيدروكسيل مؤسّلة‎ .allyl ethers ‏و‎ trialkylsilyl ethers tetrahydropyranyl ethers ‏ابقالق‎ ethers 0 ‏يشير مصطلح "الملح 5814" إلى ملح أي مركب؛ والذي يمتلك النشاط الدوائي المطلوب‎ ‏أملاح إضافة الأحماض؛ والتي تتكون من‎ )١( ‏هذه الأملاح:‎ ie ‏للمركب الأساسي. تتضمن‎ ‏وحمض الهيدروبروميك‎ hydrochloric acid ‏أحماض غير عضوية مثل حمض الهيدروكلوريك‎ yo
THY
-١١7- ‏وحمض‎ Nitric acid ‏وحمض النيتريك‎ sulfuric acid ‏وحمض الكبريتيك‎ hydrobromic acid ‏حمض الأسيتيك‎ Jie ‏وما شابهها؛ أو تتكون من أحماض عضوية‎ phosphoric acid ‏الفسفوريك‎ ‎hexanoic acid ‏وحمض الهكسانويك‎ propionic acid ‏وحمض البروبيونيك‎ acetic acid glycolic ‏وحمض الجليكوليك‎ cyclopentanepropionic acid ‏وحمض سيكلوينتان البروبيونيك‎ ‏وحمض المالونيك‎ lactic acid ‏وحمض اللاكتيك‎ pyruvic acid ‏وحمض البيروفيك‎ acid 5 ‏وحمض‎ Malic acid ‏وحمض الماليك‎ succinic acid ‏وحمض السكسينيك‎ malonic acid tartaric acid ‏وحمض الطرطريك‎ fumaric acid ‏وحمض الفيوماريك‎ maleic acid ‏المالييك‎ ‏و7-(؟ -هيدروكسي بنزويل)‎ benzoic acid ‏وحمض البنزويك‎ citric acid ‏وحمض السيتربك‎ 06170785016 ‏وحمض السيناميك‎ 3—-(4-hydroxybenzoyl) benzoic acid ‏حمض البنزويك‎ methanesulfonic acid ‏وحمض الميثان سلفونيك‎ mandelic acid ‏وحمض المندليك‎ 8010 0 ‏7؟-إيثان ثنائي السلفونيك‎ ١ ‏وحمض‎ ethanesulfonic acid ‏وحمض الإيثان سلفونيك‎ ‏وحمض 7-هيدروكسي إيثان السلفونيك‎ 1,2-ethane-disulfonic acid benzenesulfonic acid ‏وحمض البنزين سلفونيك‎ 2-hydroxyethanesulfonic acid ‏وحمض ؟-تفثالين‎ 4-chlorobenzenesulfonic acid ‏وحمض ؟ -كلوروينزين السلفونيك‎ ‏وحمض ؟ -طولوين السلفونيك‎ 2—-naphthalenesulfonic acid ‏السلفونيك‎ 5 ‏وحمض‎ camphorsulfonic acid ‏وحمض كافور السلفونيك‎ 4-toluenesulfonic acid ‏-الكريوكسيليك‎ ١ ‏؛-ميثيل ثنائي سيكلو[؟, 7, 7]-أوكت- 7-ين-‎ ‏وحمض الجلوكوهبتونيك‎ 4—methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene—1-carboxylic acid ‏وحمض‎ 3—phenylpropionic acid ‏وحمض ؟-فينيل البروبيونيك‎ glucoheptonic acid tertiary ‏وحمض بوتيل أسيتيك الثالثي‎ timethylacetic acid ‏الأسيتيك‎ dine ‏ثلاثي‎ 0 ‏وحمض الجلوكونيك‎ lauryl sulfuric acid eli, ll ‏ولوريل حمض‎ butylacetic acid ‏وحمض هيدروكسي نفثويك‎ glutamic acid ‏وحمض الجلوتاميك‎ gluconic acid stearic ‏وحمض الستياريك‎ salicylic acid ‏وحمض الساليسيليك‎ hydroxynaphthoic acid ‏الأملاح التي تتكون عند استبدال‎ )١( ‏وما شابهها؛ أو‎ muconic acid ‏وحمض الميوكونيك‎ 0 ‏ل‎ ‏بح‎
“yA ‏بروتون حمضي موجود في المركب الأساسي بأيون فلزي؛ على سبيل المثال» أيون فلز قلوي أو‎ ‏أيون أرضي قلوي أو أيون ألومنيوم؛ أو مركبات تناسقية مع قاعدة عضوية مثل إيثانول أمين‎ ‏وثلاثي إيثانول أمين‎ diethanolamine ‏وثنائي إيثانول أمين‎ 0068 ‏وما شابهها.‎ N-methylglucamine ‏جلوكامين‎ ليثيم-١لو‎ triethanolamine 'ناتج الإذابة 5017816" هو مركب يتكون عن طريق الإذابة (المزج بين جزيئات المُذيب وجزيئات أو أيونات ‎(IRR‏ أو تراكم يتكون من أيون أو جزيء ‎«IA‏ أي مركب من مركبات الاختراع الحالي؛ مع واحد أو أكثر من جزيئات المُذيب. عندما يكون الماء هو المُذيب؛ يكون "الهيدرات" هو ناتج الإذابة المناظر. "ل١١-أكسيد ‎'N-oOXide‏ المعروف أيضًا بأكسيد أمين ‎amine oxide‏ أو أمين-ل]- 0 أكسيد ‎c@mine—N-oxide‏ هو مركب مشتق من مركب من مركبات الاختراع الحالي عن ‎Gob‏ ‏أكسدة مجموعة أمين من مركب الاختراع الحالي. يحوي ل١-‏ أكسيد ‎Bale‏ المجموعة الوظيفية ‎R3N+-O-‏ (التي تُكتب في بعض الأحيان بالشكل ‎R3N=O‏ أر وبلا3>). يعني التعبير 'مُستبدّل ‎(substituted‏ عند استخدامه لتعديل جذر أو مجموعة محددين؛ أن ذرة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بالجذر أو المجموعة المحددين يتم استبدال كلٍ منهاء بشكل 5 مستقل عن بعضها ‎andl‏ بمُستبيل ‎(Waid)‏ متشابه (متشابهة) أو بأخرى مختلفة. يعني المصطلح 'مُستبدّل اختياريًا ‎"optionally substituted‏ أنه مُستبدّل أو غير مُستبدّل. على سبيل ‎Jill‏ تعني حلقة 828 حلقية مُستبدّلة اختياريًا أن حلقة 828 الحلقية يمكن أن تكون مُستبدلة أو غير مُستبدَلة. تتضمن المجموعات المُستبيلة الصالحة لاستبدال ذرات كربون مشبعة في الجذر أو المجموعة المحددين» على سبيل المثال لا الحصرء ‎(halo —Ra‏ -0-؛ «=N-ORDb (=NRb (-NRcRc ‏وح‎ (-S- (-SRb «(-ORb «=O 0 «—NO2 ‏قلات‎ (-SCN (-OCN (-CN -CF3 trihalomethyl «~8(0)20Rb -5)0(20- ~S(0)2NRb ~S(0)2Rb «-N3 ‏ديا‎ ‎«—P(0)(ORb)(O-) «-P(0)(O-)2 ~OS(0)20Rb (-0S(0)20- «-OS(0)2Rb
VY
TY
-؟١-‏ ‎«~C(O)Rb ~P(O)(ORb)(ORb)‏ مات" ارق)نا-. ‎«—C(0)O- «—C(NRb)Rb‏ ‎«—OC(O)Rb —C(NRb)NRcRc «—~C(O)NRcRe -C(S)ORb «—C(O)ORb‏ ‎«—NRbC(O)Rb «~OC(S)ORb (-~OC(O)ORb ~OC(0)O- ~OC(S)Rb‏ ‎«~NRbC(S)Rb‏ -0(0)ن مع الا ‎«—NRbC(S)ORb «~NRbC(O)ORb‏ ‎«~NRbC(NRb)NRcRc 5 -NRbC(NRb)Rb «(~NRbC(O)NRcRc 5‏ حيث يتم اختيار ‎Ra‏ ‏من المجموعة التي تتكون ‎aryl s cycloheteroalkyl 4 heteroalkyl 5 cycloalkyl 5 alkyl we‏ ‎¢heteroarylalkyl 5 heteroaryl arylalkyl 4‏ كل ‎Rb‏ هو عبارة عن هيدروجين بشكل مستقل أو ‎Ra‏ وكل ‎Re‏ هو عبارة عن ‎Rb‏ بشكل مستقل أو بدلا من ذلك؛ يمكن ‎pan‏ كلا مجموعتي ال ‎RC‏ مع ذرة النيتروجين المرتبطة بها لتكوّن ‎cycloheteroalkyl‏ مكوّنًا من 4- أو *- أو 7- أو 0 - ذرات والتي قد تتضمن اختياريًا ما بين ‎١‏ إلى ؛ ذرات غير متجانسة إضافية متشابهة أو مختلفة تختار من المجموعة المكونة من ‎O‏ ولا و5. كأمثلة محددة» يقصد أن ‎NRCRc-‏ ‏تتضمن ‎.N-morpholinyl § N-pyrrolidinyl «(~NH-alkyl (—NH2‏ وكمثال محدد آخرء يقصد أن يتضمن ‎alkyl‏ المُستبدّل ‎«—alkylene—heteroaryl —alkylene—-O-alkyl‏ ‎«—alkylene-C(O)NRbRb .-alkylene-C(O)ORb «-alkylene-cycloheteroalkyl‏ و0113-(0112-0112-0)0-. قد تُكوّن ‎do gana‏ أو أكثر من المجموعات المُستبدلة» مدروسة ‎Gis‏ إلى جنب مع الذرات المرتبطة بهاء حلقة حلقية تتضمن ‎cycloalkyl‏ و ‎.cycloheteroalkyl‏ ‎Jag‏ مماثل؛ ‎acai‏ المجموعات المُستبيلة الصالحة لاستبدال ذرات ‎Oe‏ غير مشبعة في الجذر أو المجموعة المحددة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎—Ra‏ ‎(-SRb (-ORb (-O- (halo‏ -كتك مت امك الات ‎(trihalomethyl‏ ذانات ‎«—CN‏ ‎«~NO ~SCN -OCN 0‏ 02لا ذلا ‎«—S(0)20Rb -5)0(20- «~=S(0)2Rb‏ ‎«—P(0)(ORb)(O-) «—P(0)(0-)2 «-OS(0O)20Rb .-05)0(20- «~OS(O)2Rb‏ ‎«—C(0)O- «—C(NRb)Rb —C(S)Rb «~C(O)Rb ~P(O)(ORb)(ORb)‏ ‎«—OC(O)Rb —C(NRb)NRcRc «—~C(O)NRcRe -C(S)ORb «—C(O)ORb‏ ‎YA‏ ‎THY‏
=« \ _ ‎«—NRbC(O)Rb «~OC(S)ORb (~OC(O)ORb «~OC(O)O- «~OC(S)Rb‏ ‎«~NRbC(S)Rb‏ -0(0)ن ما الا ‎«—NRbC(S)ORb (~NRbC(O)ORb‏ ‎«~NRbC(NRb)NRcRe 5 -NRbC(NRDb)Rb «(—NRbC(O)NRcRe‏ حيث تكون ‎Ra‏ ‎Re Rb‏ كما تم تعريفها فيما سبق. تتضمن المجموعات المُستبدلة الصالحة لاستبدال ذرات نيتروجين فى مجموعات ‎«cycloheteroalkyl 4 heteroalkyl‏ على سبيل المثال لا الحصن ‎«—ORb -0- -Ra‏ مك( ‎trihalomethyl «—NRcRc (-S-‏ فنك ‎«—S(0)2Rb «—NO2 (-NO (CN‏ -0)20(§~ ط5)0(204- م05)0(24- -08§(0)20- ‎«—0S(0)20RDb‏ ‎«—C(S)Rb «—C(O)Rb «—P(O)(ORb)(ORb) ~P(O)(ORb)(O-) -0)0()0-2‏ ‎«—C(NRb)NRcRc «~C(O)NRcRc «—C(S)ORb «—C(O)ORb ~C(NRb)Rb 0‏ ‎«—NRbC(O)Rb —OC(S)ORb ~OC(O)ORb —OC(S)Rb «~OC(O)Rb‏ ‎«—NRbC(O)NRcRc «(~NRbC(S)ORb (-NRbC(O)ORb «~NRbC(S)Rb‏ ‎«(~NRDC(NRDb)NRcRe 5 -NRbC(NRDb)Rb‏ حيث تكون ‎Re 3 Rb yg Ra‏ كما تم تعريفها ستكون المجموعات المُستبيلة من القوائم المذكورة أعلاه والصالحة لاستبدال مجموعات أو ذرات محددة أخرى جلية للمتمرسين فى المجال. إن المُستبدلات المشار إليها أعلاه كما هي ممثلة بالصيغ الكيميائية يتم التعرف عليها بسهولة ‎Wail‏ عبر أسمائها الكيميائية المعروفة للشخص المتمرس فى المجال. على سبيل ‎Jad‏ ‏تتضمن تلك المستبدلات ‎heteroalkyl alkyl‏ ملق ‎«amino «alkoxy hydroxyl‏ ‎«acyl «ester amide (carboxylic acid <haloalkyl «nitro «cyano <alkylamino 20‏ ‎sulfonamide «alkylthio «thiol‏ وغيرها. ‎V4‏ ‎TINY‏
— \ \ — يمكن بشكل إضافى استبدال المُستبد لات المستخدمة لتحل محل ‎de gana‏ محددة»؛ ‎sale‏ ‏بمجموعة أو أكثر من المجموعات المتشابهة أو المختلفة والمختارة من المجموعات المتعددة المحددة أعلاه. يشير مصطلح ‎"treating dalled’‏ أو 'علاج ‎treatment‏ أي ‎Alla‏ أو مرض أو اضطراب إلى تحسين هذه الحالة أو المرض أو الاضطراب (أي؛ تحجيم أو الحد من تفاقم الحالة أو المرض أو الاضطراب أو على الأقل واحد من الأعراض السريرية الخاصة بها). في تمثيلات ‎(gal‏ تشير "المعالجة' أو "العلاج” إلى تحسين معامل فيزيائي واحد على الأقل؛ والذي قد لا يكون المريض مدركًا له. وفي تمثيلات أخرى ‎Lal‏ تشير "المعالجة" أو "العلاج” إلى تخفيف الحالة أو المرض أو الاضطراب؛ إما ‎clay‏ (أي»العمل على إحداث استقرار لعرض قابل للإدراك) أو 0 فضسيولوجيًاء؛ (أي؛ العمل على إحداث استقرار لمعامل فيزيائي) أو كليهما. وفي تمثيلات أخرى ‎(Lia‏ تشير "المعالجة' أو "العلاج" إلى تأخير بداية ظهور الحالة أو المرض أو الاضطراب. يشير تعبير 'كمية فعالة علاجيًا ‎"therapeutically effective amount‏ إلى كمية المركب الحالي التي؛ عند إعطائها لمريض ما لعلاج حالة أو مرض أو اضطراب؛ تكون كافية لإحداث مثل هذا الأثر العلاجى للحالة أو المرض أو الاضطراب. ستتفاوت "الكمية الفعالة 5 علاجيًا" تبعًا للمركب أو الحالة أو المرض أو الاضطراب وتبعًا لشدة كل منها وعمر ووزن» إلخ المريض الذي سيخضع للعلاج. في أحد التمثيلات»؛ تختلف الكمية الفعالة علاجيًا عن الكمية المنظمة للتذوق؛ مثل كمية منظمة لمستقبل المذاق الحلو أو كمية منظمة ‎ddan}‏ مستقبل المذاق الحلو أو كمية منظمة للنكهة الحلوة أو كمية من المنكّه الحلو. يشير تعبير 'مادة وسيطة ‎"Vehicle‏ إلى ‎sale‏ مخففة أو مساعدة أو سواغ أو مادة حاملة 0 يتم إعطاؤها مع المركب. ‎LS‏ يُستخدم هناء يتضمن تعبير ‎LuS‏ قابلة للبلع ‎'ingestible composition‏ أي مادة يمكن تناولها عن طريق الفم؛ إما وحدها أو مع مادة أخرى؛ سواء كانت معدة للاستهلاك ‎al‏ ‎Yo‏ ‎TINY‏
ال لا. وتتضمن التركيبة القابلة للبلع كلا من 'منتجات الأطعمة أو المشرويات ‎food or beverage‏ 00005 و'المنتجات غير الصالحة للأكل ‎Mall ."7000-©01016 products‏ بتعبير "منتجات الأطعمة أو المشرويات" أي منتج صالح للأكل معد للاستهلاك من قبل البشر أو الحيوانات؛ بما في ذلك المواد الصلبة أو شبه الصلبة أو السوائل (مثل؛ المشرويات). ويتضمن مصطلح 'المنتجات غير الصالحة للأكل" أو "التركيبة غير الصالحة للأكل" أي منتج أو تركيبة يمكن أن يتناولها البشر أو الحيوانات لأغراض أخرى غير الاستهلاك أو غير كونها أطعمة أو مشرويات. على سبيل المثال؛ يتضمن المنتج غير الصالح للأكل أو التركيبة غير الصالحة للأكل المكملات الغذائية والمغذيات الدوائية والمنتجات الغذائية الوظيفية ‎cia)‏ أي أطعمة طازجة أو مصنعة يزعم أن لها خصائص معززة للصحة و/أو واقية من الأمراض تتعدى الوظيفة الغذائية 0 الأساسية التي تتمثل في توفير العناصر الغذائية) والأدوية الصيدلانية والتي تُصرف دون وصفة طبية ومنتجات العناية بالفم؛ ‎Jie‏ منظفات الأسنان وغسولات الفم؛ ومنتجات التجميل مثل مرطبات الشفاه المحلاة وغيرها من منتجات العناية الشخصية التي قد تحتوي أو لا تحتوي على أي ‎Ja‏ ‏"المادة الحاملة ‎carrier‏ أو السواغ ‎excipient‏ القابل للبلع بشكل مقبول" هو وسيط و/أو تركيبة تُستخدم لإعداد شكل جرعة منتشر مطلوب من مركب الاختراع؛ من أجل إعطاء مركب 5 الاختراع في شكل مخفف/ منتشر؛ بحيث تضاعف الفعالية الحيوية لمركب الاختراع. قد يكون الوسيط و/أو التركيبة في أي شكل من الأشكال اعتمادًا على الغرض الشخصص لاستخدام المنتج؛ مثل؛ في شكل صلب أو شبه صلب أو سائل أو معجون أو جل أو لوشن أو كريم أو مادة رغوية أو معلق أو محلول أو أي مركبات منها ‎Jie)‏ السائل الذي يحتوي على محتوبات صلبة). تتضمن المواد الحاملة القابلة للبلع بشكل مقبول العديد من المكونات الغذائية الشائعة؛ مثل الماء عند درجة 0 حموضة متعادلة أو حمضية أو قاعدية وعصائر الفواكه أو الخضروات والخل والتتبيلات والبيرة والنبيذ ومستحلبات الماء/الدهون الطبيعية مثل الحليب أو الحليب ‎CAS‏ وزبوت الطعام والسمن الصالح للأكل والأحماض الدهنية و ‎alkyl esters‏ المشتقة منها , ‎propylene oligomers‏ ‎glycol‏ منخفضة الوزن ‎glyceryl esters all‏ الأحماض الدهنية والمحاليل المنتشرة أو ‎AR‏ ‎TY‏
اس
المستحلبات لمثل هذه المواد الطاردة للماء معدّة في أوساط مائية والأملاح مثل كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ وأنواع دقيق القمح والمذيبات ‎Jie‏ الإيثانول ‎ethanol‏ والمخففات الصلبة الصالحة للأكل مثل المساحيق النباتية أو الدقيق أو المواد الوسيطة السائلة الأخرى؛ العوامل المساعدة على الانتشار أو التعليق؛ المواد الفعالة بالسطح؛ العوامل متساوية التوتر؛ العوامل
المثخنة أو الاستحلابية والمواد الحافظة؛ المواد الماسكة الصلبة؛ والمواد المزلقة وما شابهها.
‎Gig‏ للاختراع الحالي؛ يمكن للمستقبل الحسي الكيميائي أن يكون ‎Ble‏ عن أي مستقبل
‏مرتبط بشعور حسي كيميائي أو بنقل إشارة محفز بربيطة حسية كيميائية؛ على سبيل المثال»عن طريق مستقبلات المذاق أو المستقبلات ذات الصلة بالمذاق المتمثلة في براعم التذوق أو الأعضاء الداخلية للجسم؛ ‎Jie‏ القناة المعدية المعوية؛ إلخ. ‎Ag‏ أحد التمثيلات؛ يكون المستقبل الحسي
‏0 الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي إلى العائلة الكبيرة للمستقبلات السباعية العابرة للأغشية أو المعروفة بالمستقبلات المقترنة بالبروتين ‎G protein-coupled receptors G‏ (45ا60). وفي أحد التمثيلات الأخرى؛ يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل يعمل على نقل الإشارة عبر بروتين أو أكثر من بروتينات 6. وفي أحد التمثيلات الأخرى أيضًاء يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي للعائلة © أو الفئة © من المستقبلات المقترنة بالبروتين
‏5 6. وفي أحد التمثيلات الأخرى أيضًاء يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي لعائلة ‎TIR‏ وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎Lal‏ يكون المستقبل الحسي ‎Ble Shall‏ عن مستقبل ينتمي لعائلة 1151 أو 1152 أو ‎TIR3‏ أو ‎Welle‏ أو الصور المتنوعة منها أو مركب منها. وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎Lad‏ يكون المستقبل الحسي الكيميائي ‎Ble‏ عن دايمر-غير متجانس من عائلة 1182 3 ‎TIR3‏ أو مكافئاتها أو الصور المتنوعة منها.
‎jul 20‏ مصطلح 'منظم ‎"modulator‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج إذابة منه؛ والذي ينظم (يزيد) تنشيط مستقبل معين؛ والذي من المفضل أن يكون المستقبل الحسي الكيميائي؛ على سبيل المثال؛ مستقبل 11)43/11142._ستعمل ‎Jie‏ هذه المنظمات هنا على تعزيز تنشيط المستقبل الحسي الكيميائي من خلال ربيطته. سيكون "المنظم" في العادة
‎YY ‎TY
_— ¢ \ _ مخصصًا لربيطة معينة؛ أي أنه لن يعزز تنشيط مستقبل حسي كيميائي بواسطة ربائط حسية كيميائية غير الربيطة أو الربائط الحسية الكيميائية المعينة وثيقة الصلة بها. لا تؤدي بعض المنظمات؛ عند مستوى تركيزها المعزز للربيطة؛ إلى تنشيط المستقبل المعين بمفردها. أي أن التركيزات المعززة ‎daw‏ لهذه المنظمات عبارة عن مستويات تركيز للمنظمات التي تزيد أو تعزز تنشيط مستقبل معين بواسطة ‎dav)‏ دون تنشيط المستقبل المعين بدرجة كبيرة بواسطة المنظمات نفسها. فى بعض التمثيلات؛ يمكن لبعض المنظمات أيضًاء عند استخدامها فى مستوى تركيز أعلى من التركيز المعزز للرييطة؛ تنشيط مستقبل معين بمفردها بالإضافة إلى تنظيم (على سبيل ‎(Jal)‏ زيادة أو تحسين) تنشيط المستقبل. على سبيل المثال؛ يمكن لبعض المنظمات؛ عند استخدامها في مستوى تركيز أعلى من التركيز المعزز للربيطة؛ أن تكون عبارة عن مُحليَّات (أي؛ 0 مُنكّه حلو/مادة نكهة حلوة) أيضًا. ‎By‏ تمثيلات أخرى؛ يمكن لبعض المنظمات تنشيط مستقبل معين بمفردها بالإضافة إلى تنظيم (على سبيل المثال؛ زيادة أو تحسين) تنشيط المستقبل في نفس الوقت وفي نفس مستوى التركيز. وبعبارة أخرى؛ فإن بعض المنظمات هي ‎Lal‏ عبارة عن ‎lida‏ (أي؛ ‎ai‏ حلو/مادة نكهة حلوة) في نفس الوقت. يشير مصطلح "نكهة ‎"flavor‏ هنا إلى إدراك المذاق عند كائن ‎cle‏ والذي يتضمن المذاق 5 الحلو والحامض والمالح والمر والأومامي. قد يكون الكائن الحي من البشر أو الحيوانات. يشير مصطلح 48 ‎"flavoring agent‏ هنا إلى مركب أو الملح القابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج الإذابة لذلك المركب والذي يستثير نكهة أو مذاقًا ما لدى حيوان أو إنسان. يمكن أن يكون المُنكّه طبيعيًا أو شبه اصطناعى أو اصطناعيًا. يشير مصطلح 'مُعدّل للنكهة ‎"flavor modifier‏ أو "عامل مُعدزِّل للنكهة ‎flavor‏ ‎"modifying agent 0‏ هنا إلى مركب أو الملح القابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج الإذابة لذلك المركب والذي ‎Jang Jia‏ في ذلك تقوية و/أو استثارة؛ مذاقات ‎afi‏ ما لدى حيوان أو إنسان. ل لفاح
اج \ — يشير مصطلح ‎ali‏ للنكهة ‎"flavor modulator‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول لذلك المركب والذي ينظم (يقوي) و/أو يضاعف مذاقات ‎alk‏ ما أو تركيبة قابلة للبلع تحتوي على المُنكه. يُشير مصطلح "نكهة حلوة ‎"sweet flavor‏ إلى المذاق الحلو الذي يستثيره السكر عادة؛ مثل الفركتوز ‎(fructose‏ لدى حيوان أو إنسان. يشير مصطلح ‎aX‏ حلو ‎"sweet flavoring agent‏ أو 'مادة نكهة حلوة ‎sweet‏ ‎"flavor entity‏ أو ‎"sweetener Jax‏ أو 'مركب حلو ‎"sweet compound‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول لذلك المركب والذي يُعطي إحساسًا بنكهة ‎sla‏ قابلة للاكتشاف لدى ‎AS‏ حي؛ على سبيل المثال؛ الفركتوز أو مركب ينشط مستقبل ‎TIR3/TIR2‏ في المعمل. قد 0 يكون الكائن الحي من البشر أو الحيوانات. يشير مصطلح 'مُعدّل للنكهة الحلوة ‎flavor modifier‏ 810/661" أو "عامل ‎Jak‏ للنكهة الحلوة ‎"sweet flavor modifying agent‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج إذابة لذلك المركب والذي يُعزّل» ‎dang‏ في ذلك تقوية أو استثارة أو حصرء المذاق الحلو )4&2 حلو لدى حيوان أو إنسان. يتضمن المُعيّل للنكهة الحلوة ‎SIS‏ من المنظم للنكهة الحلوة 5 والمُنكّه الحلو. يشير مصطلح 'منظم للنكهة الحلوة ‎"sweet flavor modulator‏ أو "عامل منظم للنكهة الحلوة ‎"sweet flavor modulating agent‏ هنا إلى منظم لنكهة حلوة حيث يكون مصطلح منظم هو نفسه المصطلح المعرّف أعلاه. يشير مصطلح "مركب تنشيط مستقبل المذاق الحلو ‎sweet receptor activating‏ ‎"compound 0‏ أو ‎(mal‏ مستقبل المذاق ‎"sweet receptor agonist gall‏ هنا إلى مركب ينشط أحد مستقبلات المذاق الحلو؛ مثل مستقبل ‎TIR3/TIR2‏ أحد الأمثلة على مركب تنشيط مستقبل المذاق الحلو هو ‎(Jak‏ مثل الفركتوز. 9 بح
—yv- sweet receptor modulating gall ‏يشير مصطلح "مركب منظم لمستقبل المذاق‎ ‏إلى مركب ينظم (ينشط أو يحصر أو يعزز/ يقلل تنشيط) أحد مستقبلات‎ Lia "compound ‏قد يعمل مركب منظم لمستقبل‎ (Jal ‏مستقبل 11)43/11142. على سبيل‎ Jie ‏المذاق الحلو‎ ‏المذاق الحلو على تقوية تأثير مركب منظم لمستقبل المذاق الحلو» مثل» الفركتوز.‎ قد يؤدي المركب الحالي المنظم لمستقبل المذاق الحلو؛ في مستوى تركيز الاستخدام المعزز للربيطة الخاص به؛ إلى تنشيط المستقبل المعين بمفرده أو قد لا يؤدي إلى ذلك. يمكن أيضًا لبعض المركبات المنظمة لمستقبل المذاق الحلو أو المنظمات للنكهة الحلوة تنشيط مستقبل معين بمفردها بالإضافة إلى تنظيم (زيادة) تنشيط المستقبل. على سبيل المثال؛ يمكن أيضًا لبعض من المركبات المنظمة لمستقبل المذاق الحلو أو المنظمات للنكهة الحلوة تنشيط أحد مستقبلات 0 المذاق ‎lal‏ مثل مستقبل ‎(TIR3[TIR2‏ لاعبة دور ناهضات المستقبل. يشير مصطلح "كمية منظمة للنكهة الحلوة ‎"sweet flavor modulating amount‏ هنا إلى كمية من أحد مركبات الصيغة )1( كافية لتنظيم المذاق الحلو في تركيبة ‎ALE‏ للبلع» أو مركب طليعي منهاء بشكل كاف ليتم إدراكها من قبل ‎GIS‏ بشري. وفي كثير من تمثيلات الاختراع؛ سيُتطلب وجود قدر يبلغ على الأقل حوالي 0.001 جزءِ في المليون من المركب الحالي حتى 5 يتسنى لمعظم الكائنات البشرية إدراك تنظيم النكهة الحلوة لتركيبة قابلة للبلع تحتوي على ‎Call‏ ‏الحالي. يمكن أن يتراوح نطاق واسع من التركيز والذي من شأنه أن يُستخدم ‎Bale‏ من أجل توفير درجة مطلوية من التنظيم للنكهة الحلوة بشكل اقتصادي ما بين حوالي ‎0000١‏ جزء في المليون إلى ‎٠٠١‏ جزءِ في المليون؛ أو يكون في نطاق ضيق يتراوح ما بين حوالي ‎١.١‏ جزءِ في المليون إلى حوالي ‎٠١‏ أجزاء في المليون. يمكن أن تتراوح نطاقات بديلة للكميات المنظمة للنكهة الحلوة ما 0 بين حوالي ‎0.0٠‏ جزء في المليون إلى حوالي ‎Tr‏ جزءًا في المليون أو ما بين حوالي 0.06 جزء في المليون إلى حوالي ‎١١‏ جزءًا في المليون أو ما بين حوالي ‎١0١‏ جزء في المليون إلى حوالي > أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎0١‏ جزء في المليون إلى حوالي ؟ أجزاء في المليون. في
Yo
TINY
بعض التمثيلات؛ تُعد الكمية المنظمة للنكهة الحلوة هي الكمية المقابلة للتركيز (التركيزات) المعزز للربيطة لمنظمات لنكهة حلوة من نكهات الاختراع الحالي. يشير مصطلح "كمية منظمة لمستقبل المذاق الحلو ‎sweet receptor modulating‏ ‎"amount‏ هنا إلى كمية من مركب كافية لتنظيم (تنشيط أو ‎BY‏ أو حصر) بروتين مستقبل للمذاق الحلو. في كثير من تمثيلات الاختراع؛ تبلغ كمية منظمة لمستقبل المذاق الحلو حوالي ‎٠١‏ ‏نانومول على الأقل أو حوالي ‎٠٠١‏ نانومول على الأقل (أي حوالي ‎١‏ ميكرومول) أو حوالي ميكرومول واحد على الأقل أو حوالي ‎٠١‏ ميكرومول على الأقل. إن "الكمية المنظمة أو المنشطة لمستقبل ‎'TIR3[TIR2‏ هي عبارة عن كمية من مركب كافية لتنظيم أو تنشيط مستقبل 11>3/112. إن 'مستقبل المذاق الحلو" هو عبارة عن مستقبل مذاق يمكن تنظيمه بواسطة 0 مركب حلو. وبشكل مفضل؛ يكون مستقبل المذاق الحلو هو أحد المستقبلات المقترنة بالبروتين 6؛ وبشكل أكثر تفضيلًا يكون مستقبل المذاق ‎shall‏ هو مستقبل ‎TIR3/TIR2‏ ‏المركبات في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي مركبًا بصيغة تركيبية )1( oN {oe
Nx
NH, O_A.__X 2 ‏مهنا‎ hig Sy «(1 © أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) لذلك المركب؛ حيث يكون ‎A‏ عبارة عن حلقة 828 حلقية مُستبدلّة اختياريًا تتكون من أريع أو خمس أو ست أو سبع أو ثماني ذرات؛ يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية أو ‎—NRI-‏ ص ‎TY‏
5¢C1-C6 alkyl ‏عبارة عن هيدروجين أو‎ RI ‏يكون‎ ‏مستبدّل‎ heteroalkyl ‏أو‎ heteroalkyl ‏مستبدّل أو‎ alkyl ‏أو‎ alkyl ‏عبارة عن‎ ١ ‏يكون‎ ‏مستبدّل أو‎ heterocyclyl ‏أو‎ heterocyclyl ‏مستبدّل أو‎ carbocyclyl ‏أو‎ carbocyclyl ‏أو‎ ‏مستبدّل‎ aralkyl ‏أو‎ aralkyl ‏مستبدّل أو‎ heteroaryl ‏أو‎ heteroaryl ‏مستبدّل أو‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏مستبدّل.‎ heteroarylalkyl ‏أو‎ heteroarylalkyl ‏أو‎ 5 ‏في أحد تمثيلات الاختراع الحالي؛ لا تتضمن الصيغة )1( المركبات التالية:‎ oH oH ‏تأيه اليه ايه‎ : =
Ni Ni 1 JC
NH, O. NH, 0 NH, 0
JP 1 ‏انس ل ] ربلا ل‎ 7 ¢
OH oH oH ‏الاين لالبو للج‎
Fo ‏م هذ‎
Na Na Nx
NH, O NH, O NH, O 0 0 pu
AN ‏ي ص , بحلا‎ ¢
OH ol N O=g- N 0 4 N JO 7 be oe NH, O NH; O
NH, O A A 0 ‏بض‎ | 58 | 3 ¢ ‏ل‎ ‏ا‎
OH
I_N ga gee
OH 150 Na
N O=g-
O=g- 5
NH, Ow NH, O 0 H N ~N~ N H N =o
H 9. , ~~ 3 , HN ° { ‘
OH OH OH
١١ _N
O=g- O=g- N O=g- N 1 1
Na Na Na ‏ولا‎ O( NH, O NH, O 0 8 0 | 0
A \ ,
N ’ H H ‘ H
OH
OH ost N Osg-N oN = 1 oe 5 ‏كل‎ ‎NH, 0
NH, ONG 2 NH, O © ‏يربلا‎ ‏بخ‎ N
N N y ‏ير‎ , SN ‏و‎ H H
H
‏اليه‎ ‎1 ‎Na ‎NH, O__ 0 8 ‏حر‎ ‎NN ‎. H
NH ‏فى أحد تمثيلات الصيغة )1( تكون )ل هى‎
YA
TY
=« اذ
في أحد تمثيلات الصيغة )1( تكون ل رابطة تساهمية.
في أحد تمثيلات الصيغة ‎ol)‏ يكون ‏ عبارة عن حلقة 828 حلقية مُستبدّلة اختياريًا تتكون من خمس أو ست أو سبع ذرات. في أحد تمثيلات الصيغة ‎ol)‏ يكون ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎aza‏ ‏حلقية مُستبدّلة اختياريًا مكونة من ست ذرات. في أحد تمثيلات الصيغة )1( يكون ‎A‏ عبارة عن
‎piperidine 5‏ مستبدّل اختياريًا. في أحد تمثيلات الصيغة ‎ol)‏ يمكن أن ‎Jia‏ المركب بالصيغة التركيبية (8ا): ‎oN‏ ‎oS‏ ‎oe 0‏ ‎NH, Aa‏ ‎(la) (RB‏ ‎Cus‏ ‏يكون ‎m‏ بقيمة ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎Y‏ أو 2 أو © أو 1 يكون ‎٠ dain‏ أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎oF‏ مع التحفظ على أن قيمة 00+80 أكثر من ‎١‏ وأقل من
‎13%
‏يكون 9 بقيمة ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎Y‏ أو 2 أو 2 أو 1 مع التحفظ على أن قيمة 9 أقل من قيمة ‎‘m+n‏
‏يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية أو ‎—NRI-‏
‏15 يكون ‎R1‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎«C1-C6 alkyl‏
‏يكون ‎١‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل
‏أو ‎carbocyclyl‏ أو ‎carbocyclyl‏ مستبدّل أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل أو ‎YQ‏ ‎TINY‏
_— \ اذ ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل أو ‎aralkyl‏ أو ‎aralkyl‏ مستبدّل ‎heteroarylalkyl i‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل؛ و ‏يتم اختيار كل ‎R2‏ بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من ‎<heteroalkyl alkyl‏ ملق ‎amino alkoxy hydroxyl‏ 00اقابعااق ‎«haloalkyl «nitro «cyano‏ ‎.sulfonamide 4 «alkylthio «thiol «acyl «ester amide (carboxylic acid 5 ‏فى أحد تمثيلات الصيغة ‎(la)‏ يكون ‎X‏ هو ‎NH‏ ‏في أحد تمثيلات الصيغة ‎(1a)‏ يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية. ‏في أحد تمثيلات الصيغة ‎(la)‏ ‘ يكون ‎m‏ بقيمة ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو 1 ويكون ‎n‏ بقيمة ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎.١‏ ‏10 في أحد تمثيلات الصيغة ‎(la)‏ يكون 0 بقيمة ‎١‏ أو ‎FAY‏ ‏فى أحد تمثيلات الصيغة ‎a)‏ { » يكون 0 بقيمة ‎٠‏ . ‏في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يكون ‎M‏ بقيمة ؛؛ ويكون ‎N‏ بقيمة 0٠؛‏ أو يكون 77 بقيمة ‎oY‏ ويكون ‎dan‏ ١؛‏ أو يكون كل من ‎Nem‏ كليهما بقيمة 7. ‏في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Jian‏ المركب بالصيغة التركيبية ‎(Ib)‏ ‎oN ‎21 ‎N JO be SL «(Ib) 0 15
Cus 9١
THY
يكون ‎١‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل أو ‎carbocyclyl‏ أو ‎carbocyclyl‏ مستبدّل أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل أو ‎aralkyl‏ أو ‎aralkyl‏ مستبدّل أى ‎heteroarylalkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Jia‏ المركب بالصيغة التركيبية (6ا): ‎o HM‏ 2 ‎Na‏ ‎NH 0 1‏ اج ‎hil‏ 2 ‎(Ic) 0‏ ‎Cus‏ ‏يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل أو ‎carbocyclyl‏ أو ‎carbocyclyl‏ مستبدّل أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل أو ‎aryl jaryl 0‏ مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل أو ‎aralkyl‏ أو ‎aralkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroarylalkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Siar‏ المركب بالصيغة التركيبية ‎(1d)‏ ‎ON‏ ‏2 ‏0ن ‎NH, O N‏ بض ‎(Id)‏ ‎Cus‏ ‏ص ‎TY‏
الناخ_ يكون ‎١‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل أو ‎carbocyclyl‏ أو ‎carbocyclyl‏ مستبدّل أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل أو ‎aralkyl‏ أو ‎aralkyl‏ مستبدّل أى ‎heteroarylalkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Jian‏ المركب بالصيغة التركيبية ‎(le)‏ ‎ON‏ ‏0 ‎NH, O N‏ ‎BE‏ ‎(le) H‏ ‎Cus‏ ‏يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ أو ‎heteroalkyl‏ مستبدّل أو ‎carbocyclyl‏ أو ‎carbocyclyl‏ مستبدّل أو ‎heterocyclyl‏ أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل أو
‎aryl jaryl 0‏ مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل أو ‎aralkyl‏ أو ‎aralkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroarylalkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل.
‏في أحد تمثيلات الصيغ ‎(Ib)‏ أو ‎(Ic)‏ أو ‎(Id)‏ أو (©ا)» يكون ‎Y‏ عبارة عن 01-012 ‎alkyl‏ أو ‎C1-C12 alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ 61-612 أو ‎C1-C12 heteroalkyl‏ مستبدّل.
‏15 في أحد تمثيلات الصيغ ‎(Ib)‏ أو ‎(Ic)‏ أو ‎(1d)‏ أو (ا)؛ يكون 1 عبارة عن ‎carboceyclyl‏ يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات أو ‎carbocyelyl‏ مستبدّل يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات أو ‎heterocyclyl‏ يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات.
‎YY ‎TINY
في أحد تمثيلات الصيغ ‎(Ib)‏ أو ‎(Ie)‏ أو ‎(Id)‏ أو ‎ole)‏ يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎aryl‏ يتكون من ست ذرات إلى خمس ‎die‏ ذرة أو ‎aryl‏ مستبدّل يتكون من ست ذرات إلى خمس عشرة ذرة أو ‎heteroaryl‏ يتكون من خمس إلى عشر ذرات أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل يتكون من خمس إلى عشر ذرات. في أحد تمثيلات الصيغ ‎(Ib)‏ أو ‎(le)‏ أو ‎(Id)‏ أو (8ا)؛ يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎—(C1-C3 alkylene)-aryl‏ أو ‎.—(C1-C3 alkylene)—Jaiws aryl‏ في أحد تمثيلات الصيغ ‎(Ib)‏ أو ‎(le)‏ أو ‎(Id)‏ أو (8ا)؛ يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎—(C1-C3 alkylene)-heteroaryl‏ أو ‎.—(C1-C3 alkylene)—Jaiius heteroaryl‏ في أحد تمثيلات الصيغتين (©ا) أو ‎c(le)‏ يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎alkyl‏ 01-012 أو ‎alkyl 0‏ 61-012 مستبدّل أو ‎heteroaryl‏ يتكون من خمس إلى ست ذرات أو ‎heteroaryl‏ ‏مستبدّل يتكون من خمس إلى ست ذرات أو ‎heteroaryl)‏ يتكون من خمس إلى ست ذرات)-(81/4/1608 ‎—(C1-C3‏ أو ‎heteroaryl)‏ مستبدّل يتكون من خمس إلى ست ذرات)-(81/0/608 ‎.—(C1-C3‏ فى أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون ‎heteroaryl‏ عبارة عن ‎pyrrole‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎pyrimidine‏ أو ‎pyridazine‏ أو ‎«pyrazine‏ ويكون كل من تلك 5 المركبات مستبدَلًا اختياريًا. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون ‎heteroaryl‏ عبارة عن 86 مستبدل اختياريًا. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو ‎(Id)‏ يكون 1 عبارة عن ‎alkyl‏ 01-012 أو ‎Cl-‏ ‎C12 alkyl‏ مستبدّل أو ‎heteroalkyl‏ 01-612 أو ‎heteroalkyl‏ 01-012 مستبدّل. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يمكن أن يكون كل من ‎C1-C12 alkyl‏ المستبدّل اختياريًا أو ‎Cl-‏ ‎C12 heteroalkyl 0‏ المستبدّل اختياربًا مستقيمين أو متفرعين. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو (1)» يكون 7 عبارة عن ‎cycloalkyl‏ يتكون من ثلاث أو أربع أو خمس أو ست أو سبع ذرات أو ‎cycloalkyl‏ مستبدّل يتكون من ثلاث أو أربع أو ‎YY‏
اج اذ خمس أو ست أو سبع ذرات أو ‎heterocyclyl‏ يتكون من خمس أو ست أو سبع ذرات أو ‎heterocyclyl‏ مستبدّل يتكون من خمس أو ست أو سبع ذرات. في أي من هذه التمثيلات السابقةء يكون ‎cycloalkyl‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ أى ‎cyclobutyl‏ أو ‎cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ أو ‎ccycloheptyl‏ ويكون كل من تلك المركبات ‎Vitae‏ اختياريًا. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون ‎heterocyclyl‏ عبارة عن ‎tetrahydrofuran‏ أى ‎tetrahydropyran‏ ‏ويكون كل منهما مستبدّلًا اختياريًا. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو ‎»)١0(‏ يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎phenyl sf phenyl‏ مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو ‎(Id)‏ يكون ‎١‏ عبارة عن ‎heteroaryl‏ أحادي الحلقة 0 مستبدّل ‎Bid)‏ يتكون من خمس أو ست ذرات أو ‎heteroaryl‏ ثنائى الحلقات مستبدّل اختيارتًا يتكون من عشر ذرات إلى اثنتى عشرة ذرة. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون ‎heteroaryl‏ ‏مختارًا من المجموعة ‎All‏ تتكون من ‎pyrrole‏ و ‎pyridine‏ و ‎pyrimidine‏ و ‎pyridazine‏ ‏و ‎pyrazine‏ و ‎pyridine N-oxide‏ و ‎quinoline‏ و ‎imidazopyridine‏ و1768 8201007/110ل/ا ويكون كل من تلك المركبات مستبدّلًا اختياريًا. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو (10)؛ يكون 1 عبارة عن الا1180م-0112- أو ‎phenyl‏ مستبدّل-0)0113(2)-. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو ‎¢(Id)‏ يكون ‎١‏ عبارة عن ال0112-06181081- أو ‎heteroaryl‏ مستبدّل-0113(2)©-. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون ‎heteroaryl‏ عبارة عن ‎pyrrole‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎pyrimidine‏ أو ‎pyridazine‏ أو ‎«pyrazine‏ ويكون كل من تلك 0 المركبات مستبدَلًا اختياربًا. فى أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون ‎heteroaryl‏ عبارة عن 86 مستبدل اختياريًا. وفيى بعض التمثيلات المحددة للصيغة )1( يتم اختيار المركب من المجموعة المكونة من ‎Y¢‏ ‎THY‏
!و ‎Oo H oH‏ ‎١ _N‏ ‎oh ot‏ صصح" 0 ‎NH, 0 N > NH,‏ 0 1 0 ‘ ‎H H‏ ‎N 1 3 N‏ 4 1 ‎N oS N NS‏ حب ‎YY NH; FO‏ ل ‎NH;‏ ‏0 6 0 4[ ‎H H‏ ‎ob N ok N‏ ‎N SN N NS‏ ببح ل ‎NH, TO ve NH,‏ 0 6 0 4[ ‎H H‏ ‎ok N 1 4 N‏ ‎N > N NS‏ ‎bn 8 LAO he 8 A‏ 0 4[ 0 4[ با و ‎H‏ 0 ار ‎N‏ اع دن 0-5 نل ‎N Ha 0 N TO NH, FO‏ 0 اصح ° ‎H oH‏ 0 ‎N 0 5 N‏ %=0 ‎Na AN Na 7 N‏ ‎NH, O No I NT NH, O No ISN‏ ‎H [4 0‏ 0 4[ ‎Yo‏ ‏للحتي
_ 7 اذ ‎H H‏ ‎ob ok N‏ ‎Na AN Na oN‏ ‎NH, O N‏ م ‎NH, O N GP‏ 0 6 | 0 4[ ‎H‏ ‎oH 7 N‏ 0-5 لمن ‎Nx‏ لا ‎NH, SQ N‏ لآل ‎NH TO N‏ ‎TN TC‏ ‎N‏ ص 0 ‘ 0 3[ ‎H‏ ‎oN‏ ‎oH 0-5‏ ‎I‏ لا ‎vw‏ ‎N NN‏ 0-53 ‎N‏ ‎WEL ee‏ ‎NH, O‏ ‎N 0‏ ‎Cr h PY‏ 1 3[ 0 3[ ‎Oo H OH‏ ‎o=s" o=s"‏ ‎N NY‏ ب ‎N‏ ‏] ‏م 0 ‘ ‎A‏ ‘ ‎H‏ ‏9 ‎oH‏ 0-5 ‎Na‏ ‎NH, O‏ ‎N‏ )0 ‎oP 5‏ 9
H oN oR = ‏دن‎ ‎NH, O N NH, TO)
N
0 ~N ‏سه مح‎ [4 7 [4
H
SN
9 0 0 TO)
Na
SoD
NH x _N ‘ 0 ‏لا‎ ‏جو‎ H aK ‏"لودو‎ ‎05 ‏حلا‎ ‎N ‎| ge re LL
NH
2 0 2 0 07 NT ¢ H ‘ HO OH
Oo H
H \ _N ok N 1 : 0=8" | N NY
Na 0" "©
NH, 0
N
NH, O NT PN JY 2 ‏ا -0 لجل‎ 7 ‏مر !| " يض‎ [4 H [4 ‏ب‎ ‎oH oH
N
0-57 N 0-5
N ‏ب‎ N NY
NH; SQ yO NH; ge hi ‘ 0 ¢ 0 5 ‏لت‎ ‏للحتي‎ oH ‏و‎ H
N
0 ‏با‎ 0 5 N 0 [
N ‏ب‎ 2 8 N ‏ب‎ N 13 0 ¢ 0 oH H ‏لاا‎ 0 N 0 5 0 ‏ب‎ ‏كم لكلا‎
NH N
, O NH, O NANA on ‘ 0 0
H
IA oN 0-5 0=5"
TC 5 1
NH N 0. 2 O ‏لب‎ NH, O N LL, ‘ 0 ‘ 0 oH oH ١ ‏لا‎ ‎0 5 0 57 N
Na Na
NH; FO rs 0 NH, IO + ‘ 0 0
H H eK oN 0=S 0-5
N ‏ب‎ N NS
NH, TO ‏0ح‎ H NH, FO ye ‘ 0 ‘ 0 5 0 oH
N
0 57 0 5 N ‏ابض‎ '
NH, 0 N yO NH, O N
OH
‘ 0 0
YA
TINY
_ «= oH Oo H \ ‏لا‎ ‎0 57 0 ‏بحا‎ N
Na N x
N ‏ان و‎ yO ‏ص‎ N Ho FO 0 0 ‏ا‎ ~ ‘ 0 ¢ 0
H H ot ob
N "NS N NY
NH, TO LJ NH, TO ‏هليل‎ ‎¢ 0 0 oH 0
N
0 5 N 0 57 ‘ 0 ‘ 0
H oN 9 7 JO N 0
NS Na CN “3
NH, O N x N NH, O N ¢ 0 0
H oN 0-5 oH
N NS 0=S" N ]
NH, 8 Nx ge SD
NH, O N
JEN N avd 0
H ¢ 0 5 ‏زه‎ ‏لخي‎
H OH ok N 0=5 N
NH, O 1 2 I oo NN oA N ‘ H ‘ H
H oN
Oo H 0=S vw ‏لا‎ I 0-3 N ‏ب‎ ‎4 20 ‏ل‎ 1 NHz Ow N
NH, O NN _~_- hg ‏ل‎ N NN ¢ 0 3 H
H ob N
H
8 ‏حم ان‎ 2 N Na
OH H
6) NH, ‏.م‎ 0" N ‏ص‎ ‎HO } lo) ‏و‎ H oH
N o=5-" 0-5 ‏ل‎ oN
NH, 0 N 2 N ‘ ‏ص : لض‎
H ob N 0 oR
WL), CF
NH N
NH, O ‏لا‎ 0 5 2
H
ON
H 0-5
QN
IC Na
NS NH "©
NH, 0 N 3 OH 0 | x ¢ ‏لا‎ OH oO H
OH ١١ _N 0-57 N 0-5
NH, 0
NH» FO) 2 N
A 0 | > ‏ص‎ N ‘ 7 N
Oo H w_N 0=5
Na ‏لذ .م‎ 2 0 N
N
0 | 5 ‏لا‎ ‎oH 0 H 0 57 N 0 57 N 7 ‏ل 7 برل‎
NH, 0 N
NH, O ‏لهل 2 ب‎ ¢ 0 ‘ 0 oN oH ‏لاطا‎ Ww _N 2 0
Na Na . 0 OL . 0 5 2 ‏لخي‎ oH oN = 0 5 ‏وم‎ ‎Ny Na 0 ‘ 0 F ‘ 0
OH OH
0 5 N 0 =§ N
TL LOL
NH, O N LL, NH, O N ge } fo) ; fo) oR oH o=5" o=sN F
Na 0 ‏حلا‎ PN 6 Seve; ‏ما‎ IC [3 0 [3 0
Oo H oN o=sN ¢ 0 ¢ 0 OH 0 0 gee gee ‏جلا‎ Na N_ _OH 6 [4 0 C N ¢ 0 5
OH 0 H ‏لاخ‎ ١ = 0 =% N
Ho LJ " 40
CY OT we A ¢ 0 ¢ 0 ‏إل‎
9 oH 0-57 N 0-57 N
N ‏ب‎ N NY
NH, S@ re NH, SQ ‏ب‎ ‎ . 0 a 0 _N
Oo H 0, 1 ‏كل‎ N 2 2 0 oe
N NY
‏مك مم‎ a Ss OO 0 0 0 o H OH 025 N 0-57 N
N
NH, O N ‏ب‎ NH, O NAS . 0 ‏يردا‎ ‘ 0 9 o H \ 0=% N ‏دن‎ N
WOU ‏مجم‎ ‎[ ‎NH, O N 2 > OH NH, 0 N [nn ‘ 0 ‘ 0
Oo H
BR) _N 0 H 025 ‏دو‎ N ) ‏ل‎ 1 0"
NH, 0 N TC NH, FO J, ‘ 0 0 5
OH OH
\ N 0-57 N OH 0-5 7 _ 7 ge © 0
NH, O N =
NH, O N oH 2 LX N [3 0 [3 0 ‏لا‎
_ ‏اج‎ ‎H ‏الكو 2 الكو‎
NH, O No sx NH, O NAS ¢ 0 ‘ 0 o H O H ‏السو الوذ‎
Na <> Na ‏ب‎ ‎NH, O N ‏لا‎ NH, 0 ‏جلي«‎ ‎0 ‘ 0
OH o=sN oN
Nx An Ns OH
NH, O PP NH, O N ‘ 0 4 0 OH
Oo H ٠١ _N oR 0=5 0-3 7
NS
Na 2 0 2 ١
NH, O No As NH, O NAN ‘ 0 0 o H o H ‏الوذ‎ o=-5-N
Na Na | NN
NH; O N TCL NH, O N = N— 0 Oo ‏اح‎ ‎02 5 121
TINY o H nN ‏جه‎ ‎Na ‎0" oN \
NH, O N ‏دن‎ ‎07 NS
SN NH, O N OL \ ~N 0
N \ . 2 ‏و‎ H ‏لاج‎ ‏جه‎ 12
Na
NH TO
0 K : N
Wo 0=S 0 ‏أ ص‎ ‏ا‎ hg \
NH, O N NN 1 7 [4 [4 oN
Eee o H
N WN _N x 0=8
NH, FO © N ‏بم لبك‎ 8 O NH, O N <> : OH 0 2
H oN 0-5 0 H
N ~ w_N
SOU Wile
NH NX ny LUO 0 ‏حب‎ 2 N N ¢ ¢ 0 ‏يرا‎ ‎$0 ‎THY
0 oH
N
0-57 o=s"
NS ZN OH NS ZN
NH, O No As NH, O No ‏را‎ ‎0 0 [3 [3 oH OH
N ot ot
NH, O No ‏ل‎ F NH, O No 0 0 F oH oH
N
0=§ o=5" ‏كما .لت‎
NH; 0 N > NH, NH; 0 N A OH ‘ 0 0 0 ‏با و‎
Ww _N OH =S” ‏ل‎ _N 0 > 0=%
NH, O ‏حل‎ NH, O No AS ‘ 0 ¢ 0 ‏بو‎ 0:
WN 9 0 ‏ود‎ ‎NH; 0 NX 0 NH; 0 ‏لحل“‎ NTN ‘ 0 0 5 5
H oR QN 0-57 0=S
N
Nx AN 5 2 N 0
NH, 0 N NY NN NH, 0 N > ‏سمحن‎ ‎N ‎‘ 0 N= + o) H £1
TY
‎A —_‏ _ 0 ‎os!‏ : ‎N‏ 7 ل ‎oN NS‏ 1 ‎Na "9 Za NH, 0 N > Ny‏ ن 0 ‎A,‏ جل#. ‎NH, O‏ و لمحا 0 : التركييبات يمكن استخدام المركبات الحالية في واحد أو أكثر من طرق الاختراع الحالي؛ مثل؛ تعديل المستقبلات والريائط الخاصة بها المتعلقة بالإحساس أو التفاعل الحسي الكيميائي أو الإحساس أو التفاعل المتعلق بالجانب الحسي الكيميائي. وفقًا للاختراع الحالي» تتضمن إحدى طرق تنظيم مستقبل حسى كيميائى و/أو الربائط الخاصة به تنظيم ‎Jalal‏ و/أو التركيب و/أو الوظيفة و/أو الظهور و/أو التعديل للمستقبل الحسي الكيميائي بالإضافة إلى تنظيم أو معالجة أو اتخاذ إجراء وقائى تجاه ‎gaa)‏ الحالات؛ ‎Ala Jie‏ فيسيولوجية أو مرضية متعلقة بأحد المستقبلات الحسية 0 الكيميائية. بصفة عامة؛ تتضمن الحالة الفيسيولوجية أو المرضية المتعلقة بالمستقبل الحسى الكيميائي حالة أو مرضًا أو اضطرابًا متعلقًا بالمستقبل الحسي الكيميائي و/أو الريائط الخاصة به؛ مثل؛ الاضطرابات المعدية المعوية والاضطرابات الأيضية والاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية؛ إلخ. ‎dg‏ أحد التمثيلات» تتضمن الطريقة زيادة أو تقوية النكهة الحلوة. في أحد التمثيلات ‎(AY)‏ ‏تتضمن الطريقة تنظيم ‎aa‏ مستقبلات المذاق الحلو و/أو الربائط الخاصة به التى تظهر في الجسم 5 غير براعم التذوق»؛ ‎Jie‏ أحد الأعضاء الداخلية. بصفة عامة؛ يمكن تقديم مركبات الاختراع ‎(all‏ ‏بشكل فردي أو مركب» في تركيبة؛ ‎le‏ تركيبة قابلة للبلع. في أحد التمثيلات؛ يمكن أن يضفي المركب الحالي خصائص مؤقتة و/أو خصائص نكهة شبيهة بالسكر على تركيبة المحلي عن طريق مزج واحد أو أكثر من المركبات الحالية بواحد أو أكثر من المحليات في تركيبة المحلي. وفي أحد التمثيلات الأخرى؛ يمكن للمركب ‎Jal‏ أن يزيد أو يقوي المذاق الحلو لإحدى التركيبات 3 ‎TINY‏
عن طريق وصل التركيبة المذكورة بأحد هذه المركبات أو أكثر لتكوين تركيبة معدّلة. وفي أحد التمثيلات الأخرى؛ يمكن أن يكون المركب الحالي في تركيبة تنظم مستقبلات المذاق الحلو و/أو ‎Lill‏ الخاصة بها التي تظهر في الجسم في مناطق غير براعم التذوق. يُفضل أن تكون المركبات الخاصة بالصيغ (ا)» ‎((1a)‏ (0ا)» ‎(le) ¢(Id) ¢(Ic)‏ وأجناسها الفرعية وأنواعها المتعددة والأملاح و/أو نتائج الإذابة الخاصة بهاء مواد صالحة للأكل بشكل مقبول»؛ مثل أن تكون مؤهلة لأن تكون مناسبة للاستهلاك في الطعام أو الشراب من منظور إعطاء التركيبات الصالحة للأكل غير المعدّلة مذاقًا ‎fla‏ محسدًا و/أو لذيذًا وألا تكون سامة بشكل مؤثر أو تسبب تأثيرات صيدلانية أو سمية مزعجة أو غير مرغوبة في ‎Als‏ الحيوانات أو البشر وفي معدلات التركيز النموذجية التي تُستخدم في حالة المنكهات الخاصة بالتركيبات الصالحة للأكل. إحدى طرق إثبات أن المركب المُنكه صالح للأكل بشكل مقبول هي بأن تقوم لجنة خبراء تابعة لرابطة مصبْعي النكهات والمستخلصات ‎Flavor and Extract Manufacturers‏ ‎(FEMA) Association‏ باختبار و/أو تقييم المركب وإعلان أنه ‎Bal aad‏ بشكلٍ عام ‎("GRAS") "Generally Recognized As Safe‏ عملية تقييم ‎(an daily‏ النكهات والمستخلصات للمواد المعدودة آمنة بشكلٍ عام ‎(FEMA/GRAS)‏ للمركبات المُنكهة عملية معقدة 5 ولكنها معروفة بشكلٍ جيد لذوي المهارة العادية في مجال إعداد المنتجات الغذائية؛ كما تمت مناقشتها من قبل ‎.Smith, et al‏ في مقال بعنوان "21 ‎"«GRAS Flavoring Substances‏ مجلة ‎(Food Technology‏ المجلد ‎¢(0)oV‏ صفحة 5-47©؛ مايو ‎«Yo oF‏ والذي تعد محتوياته مُضمنة هنا بالكامل بطريق الإشارة. بالإضافة إلى لجنة الخبراء التابعة لرابطة مصنّعي النكهات والمستخلصات؛ يمكن أن تقوم الجهة المُصبّعة بتشكيل لجنة مستقلة مؤهلة من الخبراء في 0 التخصصات العلمية ذات الصلة لتقييم سلامة مركب محدد ومدى موافقته لحالة "يعد ‎Bal‏ بشكلٍ ‎Cajal ale‏ هذه العملية باسم "التحديد الذاتي لحالة "يعد ‎Gal‏ بشكلٍ عام"." تتمثل طريقة أخرى لإثبات أن أحد المركبات المُنكّهة قابل للأكل بشكل مقبول في الحصول على تقييم إيجابي من قبل لجنة الخبراء المشتركة المعنية بالمواد المضافة إلى الأغذية ‎Joint Expert Committee on‏ ب ا
مه
World Health ‏التابعة لمنظمة الصحة العالمية‎ (JECFA) Food Additives
Food and Agricultural ‏منظمة الأغذية والزراعة‎ /(WHO) Organization ‎(FAO) Organization‏ كما توجد أيضًا طرق تقييم أخرى؛ مثل المراجعة المستقلة من قبل الوكالة التنظيمية؛ وهي طرق معروفة بشكلٍ عام لذوي المهارة العادية في مجال إعداد المنتجات ‏5 الغذائية. في أحد التمثيلات؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في مستويات تركيزاتها المعززة ‎ddan)!‏ على سبيل ‎JE)‏ تركيزات منخفضة للغاية في مستوى بضعة أجزاء في المليون في تركيبة مع واحد أو أكثر من المُحليات المعروفة؛ الطبيعية أو الصناعية؛ وذلك لخفض تركيز المحلي المعروف اللازم لتحضير تركيبة قابلة للبلع لها الدرجة المطلوية من الحلاوة. ‏10 في أحد تمثيلات الاختراع الحالي» يمكن للمركبات الحالية أن ثقوي؛ أي تُزيد أو تُضاعف؛ حلاوة أحد المحليات داخل نطاق واسع من درجات الحموضة؛ على سبيل المثال من درجة حموضة منخفضة إلى درجة حموضة متعادلة. تتضمن درجات الحموضة الأكثر انخفاضًا ودرجات الحموضة المتعادلة؛ على سبيل المثال لا الحصرء درجة حموضة تتراوح ما بين حوالي ‎7.١‏ إلى حوالي ‎$A‏ وما بين حوالي “,7 إلى حوالي 8.0 وما بين حوالي ‎Y,0‏ إلى حوالي 9,0 وما بين ‏5 حوالي 7,1 إلى حوالي ‎ALYY‏ أحد التمثيلات؛ يمكن للمركبات الحالية أن ثقوي؛ أي تُزيد أو تُضاعف؛ حلاوة أحد المحليات ضمن نطاق من درجات الحموضة يتراوح ما بين حوالي ‎SYA‏ ‏حوالي ‎BLY,‏ بعض ‎DUAN‏ يمكن للمركبات الحالية أن ثقوي درجة الحلاوة ‎AS‏ لتركيز ثابت لمحلٍ في اختبارات المذاق في مستوى تركيز للمركب يبلغ حوالي ‎٠‏ * ميكرومولار أو 56 ميكرومولار أو ‎7١‏ ميكرومولار أو ‎٠١‏ ميكرومولار أو ‎٠١‏ ميكرومولار وذلك في كل من قيمتي ‏0 درجة الحموضة المنخفضة إلى المتعادلة. في بعض التمثيلات؛ يكون العامل المقوي للمركبات الحالية في درجة الحموضة الأقل يشبه إلى حد كبير العامل المقوي للمركبات في درجة الحموضة المتعادلة. مثل هذه الخاصية المتسقة المقوية للحلاوة ضمن نطاق واسع من درجات الحموضة ‎4 ‎TY
-ه- تجعل المركبات الحالية مرشحة جيدة لاستخدام واسع في مجموعة واسعة من الأطعمة والمشروبات. تتضمن المُحليات شائعة الاستخدام المعروفة أو الأخرى الصناعية التي تُستخدم في مثل مركبات المُحليات هذه على سبيل المثال لا الحصر؛ مُحليات السكاريد ‎saccharide‏ الشائعة؛
على سبيل المثال؛ السكروز ‎sucrose‏ والفركتوز ‎fructose‏ والجلوكوز ‎glucose‏ ومركبات الشحليات التي تحتوي على سكريات طبيعية؛ مثل شراب الذرة ‎La)‏ في ذلك شراب الذرة عالي الفركتوز) أو الشرابات الأخرى أو ركازات مُحليات مشتقة من مصادر فاكهة وخضروات طبيعية والمُحليات شبه-الاصطناعية "السكر الكحولي ‎alcohol‏ 500981" مثل الإريثريتول ‎erythritol‏ ‏والإيسومالت ‎isomalt‏ واللاكتيتول ‎lactitol‏ والمانيتول ‎mannitol‏ والسوربيتول ‎sorbitol‏
0 والزبليتول ‎xylitol‏ والمالتودكسترين ‎maltodextrin‏ وما شابهها والمُحليات الاصطناعية مثل الأسبرتام 6 والسكارين ‎saccharin‏ وأسيسولفام -البوتاسيوم ‎acesulfame-K‏ ‏والسيكلامات ‎cyclamate‏ والسكرالوز ‎sucralose‏ والأليتام ©1806. تتضمن المُحليات أيضًا حمض السيكلاميك ‎cyclamic acid‏ والموجروسيد ‎mogroside‏ والتاجاتوز ‎tagatose‏ والمالتوز ‎maltose‏ والجلاكتوز ‎galactose‏ والمانوز ‎mannose‏ والسكروز ‎sucrose‏ والفركتوز
‎fructose 5‏ واللاكتوز ‎lactose‏ والنيوتام ‎Neotame‏ وغيرها من مشتقات الأسبرتام ‎aspartame‏ ‏والجلوكوز ‎glucose‏ (ا-التريتوفان ‎D—tryptophan‏ والجليسين ‎glycine‏ والمالتيتول ‎maltitol‏ ‏واللاكتيتول ‎lactitol‏ والإيسومالت ‎isomalt‏ وشراب الجلوكوز المهدرج ‎hydrogenated‏ ‎(HGS) glucose syrup‏ وحلامة النشا المهدرج ‎hydrogenated starch hydrolyzate‏ ‎(HSH)‏ والستيفيوسيد ‎Stevioside‏ والريبوديوسيد أ ‎rebaudioside A‏ وغيرها من الجليكوسيدات
‏0 الحلوة المعتمدة على الستيفيا ‎(Stevia—based glycosides‏ والكاريلام ‎carrelame‏ والمُحليات ‎GAY!‏ المُرتكزة على -الجوانيدين ‎cguanidine-based sweeteners‏ إلخ. كما يتضمن المصطلح 'مُحليات ‎"sweeteners‏ أيضًا مركبات من المُحليات كما تم الكشف عنه هنا.
‎ou ‎TINY
7ن في أحد التمثيلات؛ تتم إضافة المركب الحالي إلى تركيبة غير صالحة للأكل أو منتج غير صالح ‎(SU‏ مثل المكملات الغذائية والمغذيات الدوائية والمنتجات الغذائية الوظيفية (مثل» أي أطعمة طازجة أو مصنعة يزعم أن لها خصائص معززة للصحة و/أو واقية من الأمراض تتعدى الوظيفة الغذائية الأساسية التي تتمثل في توفير العناصر الغذائية) والمنتجات الصيدلانية والمنتجات التي تُصرف دون ‎diay‏ طبية ‎(OTC) over the counter‏ ومنتجات العناية بالفم؛ مثل منظفات الأسنان وغسولات الفم؛ ومنتجات التجميل مثل مرطبات الشفاه المحلاة وغيرها من منتجات العناية الشخصية. ‎ale dag‏ تشير المنتجات ‎OTC‏ ومنتجات العناية بالفم ‎le‏ إلى المنتجات الفخصصة للاستخدام المنزلي و/أو الشخصي والتي يمكن أن باع دون وصفة طبية و/أو دون زيارة أحد 0 الأخصائيين الطبيين. تتضمن أمثلة المنتجات التي نُصرف دون وصفة طبية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الفيتامينات والمكملات الغذائية؛ والمسكنات و/أو العقاقير المخدرة الموضعية؛ وعلاجات السعال والبرد والحساسية؛ ومضادات الهيستامين ‎Antihistamines‏ و/أو علاجات الحساسية؛ ومركبات منها. تتضمن الفيتامينات والمكملات الغذائية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الفيتامينات والمكملات الغذائية والمقويات/ المشرويات المغذية المعبأة والفيتامينات الشفخصصة للأطفال 5 والمكملات الغذائية وغيرها من منتجات التغذية أو المنتجات المتعلقة بالتغذية أو التي توفر التغذية ومركبات منها. تتضمن المسكنات و/أو العقاقير المخدرة الموضعية أي كريم/ مرهم/ جل موضعي يُستخدم لتخفيف الأوجاع والآلام السطحية أو المستحكمة؛ مثل؛ ألم العضلات؛ وجل التسنين ‎steething gel‏ واللاصقات التي تحتوي على عنصر ‎(Rua‏ ومركبات منها. تتضمن علاجات السعال والبرد والحساسية؛ على سبيل المثال لا الحصرء مزيلات الاحتقان وعلاجات السعال 0 والمستحضرات البلعومية والحلويات التي تحتوي على دواء ومضادات الهيستامين وعلاجات السعال والبرد والحساسية الشفخصصة للأطفال؛ والمنتجات المركبة. تتضمن مضادات الهيستامين و/أو علاجات الحساسية؛ على سبيل المثال لا الحصرء أي علاجات جهازية ‎ead‏ القش وحساسية الأنف ولدغات ولسعات الحشرات. تتضمن أمثلة منتجات العناية بالفم؛ على سبيل المثال لا ‎eo)‏ ‎TY‏
سرج
الحصر؛ شرائط تنظيف ‎pill‏ ومعجون الأسنان وفرشاة الأسنان وغسول الفم/غسول الأسنان
ومنتجات العناية بأطقم الأسنان الصناعية ومعطرات الفم ومبيضات الأسنان المخصصة للاستخدام
المنزلي ومنظفات الأسنان وخيط تنظيف الأسنان.
في أحد التمثيلات الأخرى؛ تتم إضافة المركبات الحالية إلى منتجات أو تركيبات الأطعمة أو المشرويات. تتضمن أمثلة منتجات أو تركيبات الأطعمة والمشرويات؛ على سبيل المثال لا
الحصرء الطبقات الخارجية الحلوة أو سكر ‎dul‏ أو الطبقة الملساء الخارجية للمنتجات الصالحة
للأكل أو أي مواد متضمّنة في فئة الحساء و/أو فئة الأطعمة المعالجة المجففة و/أو فئة
المشرويات و/أو فئة الوجبات الجاهزة و/أو فئة الأطعمة المعلبة أو المحفوظة و/أو فئة الأطعمة
المعالجة المجمدة و/أو فئة الأطعمة المعالجة المبردة و/أو فئة الأطعمة الخفيفة و/أو فئة السلع 0 المخبوزة و/أو فئة الحلويات و/أو فئة منتجات الألبان و/أو فئة المثلجات و/أو فئة بدائل الوجبات
و/أو فئة المعكرونة والشعيرية (النودل) و/أو فئة التوابل والصلصات والتتبيلات و/أو فئة أطعمة
الأطفال و/أو فئة الأطعمة القابلة للدهن.
‎das‏ عام؛ تشير فئة الحساء إلى الحساء المُعلب/المحفوظ والمُحفُف وسربع التحضير
‏والحساء ‎Sul‏ والمُعالج بدرجة حرارة عالية للغاية والحساء المُجمد. لغرض هذا التعريف؛ يعني 5 مصطلح الحساء الطعام المُعّد من اللحوم والدواجن والأسماك والخضروات والحبوب والفاكهة
‏والمكونات الأخرى المطبوخة في سائل ويمكن أن يتضمن الحساء قطعًا مرئية لبعضٍ من تلك
‏المكونات أو جميعها. وبمكن أن يكون الحساء صافيًا (مثل المرق) أو كثيقًا ‎Jie)‏ التشاودر) أو
‏متجانسًا أو مهروسًا أو يحتوي على قطع كبيرة أو جاهرًا للتقديم أو شبه مُكثّف أو ‎(Say WSs‏
‏تقديمه ‎Bali‏ أو باردًا أو تقديمه كطبق أول أو كطبق رئيسي في أي وجبة أو كوجبة خفيفة بين 0 الوجبات ‎cad)‏ مثل المشروبات). يمكن أن يستخدم الحساء كمكون لتحضير مكونات الوجبة
‏الأخرى التي يمكن أن تتراوح من المرق (كونسوميه) إلى الصلصات (أنواع الحساء التي أساسها
‏الكريمة -أو الجبن).
‎oy ‎TY
دوه يُقصد بفئة أطعمة الطبخ والأطعمة المجففة ‎shale‏ (أ) المنتجات المساعدة في الطبخ مثل: المساحيق والحبيبات والمعاجين والمنتجات السائلة المركزة وتتضمن المرق المركز ومنتجات المرق والمماثلة للمرق التي على هيئة مكعبات مضغوطة أو أقراص أو مسحوق أو حبيبات؛ والتي تباع بشكل منفصل كمنتج جاهز أو كمكون في منتج؛ ومخاليط الوصفات والصلصات (بغض النظر عن التكنولوجيا المستخدمة لتحضيرها)؛ (ب) منتجات محاليل الوجبات مثل: الحساء المجفف أو المجمد المجفف؛ وتتضمن مخاليط الحساء المجفف والحساء الفوري المجفف والحساء المجفف الجاهز للطبخ-والأطباق الجاهزة المحضرة في صورة مجففة أو في صورة تلائم درجة الحرارة المحيطة-؛ والوجبات والأطباق الرئيسية المفردة وتتضمن أطباق المعكرونة والبطاطس والأرز؛ )=( منتجات تزيين الوجبات ‎Jie‏ التوابل والتتبيلات وتتبيلات وإضافات السلطات والغموس والخبز 0 ومخاليط المخيض والأطعمة القابلة للدهن التي لا تتأثر بالتخزين وصلصات الشواء ومخاليط الوصفات السائلة والزكازات والصلصات أو مخاليط الصلصات؛ وتتضمن مخاليط الوصفات للسلطة التي تباع كمنتج جاهز أو كمكون في منتجات أخرى سواء كانت مجففة أو سائلة أو مجمدة. يُقصد بفئة المشرويات ‎Bale‏ المشرويات ومخاليط وزكازات المشرويات؛ وتتضمن على سبيل المثال لا الحصرالمشرويات المكرينة وغير المكرينة-؛ والمشرويات الكحولية وغير الكحولية-؛ والمشرويات الجاهزة للشرب؛ وتركيبات الزكازات السائلة لتحضير المشرويات مثل الصوداء والمخاليط الطليعية للمشرويات الموجودة على هيئة مسحوق جاف. تتضمن فئة المشرويات أيضًا المشرويات الكحولية والمرطبات والمشرويات الرياضية والمشرويات متساوية التوتر والمشروبات الساخنة. تتضمن المشرويات الكحولية على سبيل المثال لا الحصر الجعة وخمر التفاح/الإجاص 0 والمشروبات الكحولية المنكّهة والنبيذ والمشروبات الروحية. تتضمن المرطبات على سبيل المثال لا الحصر المشرويات الغازية مثل مشرويات الكولا وغير الكولا؛ عصير الفاكهة؛ ‎Jie‏ العصير وزكازات الفاكهة ومشروبات العصير والمشرويات بنكهات الفاكهة؛ المياه المعبأة؛ والتي تتضمن المياه الفوارة ومياه الينابيع والمياه المنقاة/ مياه المائدة؛ المشرويات الوظيفية والتي يمكن أن تكون ‎oY‏ ‎TY‏
غازية أو غير غازية وتتضمن المشرويات الرياضية ومشرويات الطاقة والإكسير؛ الزكازات ‎Jie‏ ‏ركازات المساحيق والسوائل التى تأتى فى معيار جاهز للشرب. تتضمن المشرويات؛ سواء كانت باردة أو ساخنة؛ على سبيل المثال لا الحصر القهوة أو القهوة المثلجة؛ ‎Jie‏ القهوة الفورية والطازجة والمخلوطة؛ الشاي أو الشاي المثلج؛ ‎Jie‏ الشاي الأسود والأخضر والأبيض والمنكة وشاي أولونج؛ ومشروبات أخرى تتضمن المساحيق أو الحبيبات أو المكعبات أو الأقراص التي تخلط مع اللبن أو الماء والتى أساسها النباتات أو الشعير أو المنكهات. تشير فئة أطعمة الوجبات الخفيفة عمومًا إلى أي أطعمة يمكن أن تكون وجبة خفيفة وغير رسمية وتتضمن على سبيل المثال لا الحصر الوجبات الخفيفة الحلوة والمالحة وألواح الوجبات الخفيفة. تتضمن الأمثلة على أطعمة الوجبات الخفيفة على سبيل المثال لا الحصر وجبات الفاكهة 0 الخفيفة والرقائق/المقرمشات والأطعمة الخفيفة المبثوقة ورقائق التورتيلا/الذرة والفشار والبسكويت المملح والمكسرات والوجبات الخفيفة الحلوة والمالحة الأخرى. تتضمن الأمثلة على ألواح الوجبات الخفيفة على سبيل المثال لا الحصر ألواح جرانولا/ موزلي وألواح الإفطار وألواح الطاقة وألواح الفاكهة وألواح الوجبات الخفيفة الأخرى. تشير فئة السلع المخبوزة عمومًا إلى أي منتج قابل للأكل ينطوي إجراء تحضيره على 5 تعريضه للحرارة أو ضوء الشمس الشديد. تتضمن الأمثلة على السلع المخبوزة على سبيل المثال لا الحصر الخبز والكعك والكوكيز والمافن والحبوب والمعجنات المحمصة والمعجنات والوافل والتورتيلا والبسكويت والفطائر والبيجل والتارت وفطائر الكيش والكيك ‎(gly‏ أطعمة مخبوزة وأي توليفة منها. تشير فئة المثلجات عمومًا إلى الحلوى المجمدة التى تحتوي على كريمة وسكر ومُنكّه. 0 تتضمن الأمثلة على المثلجات على سبيل المثال لا الحصر: المثلجات التي يتم تناولها في الحال؛ المثلجات التي يمكن أخذها إلى المنزل؛ الزيادي المجمد والمثلجات المصنوعة بحرفية؛ المثلجات التي أساسها الصويا والشوفان والبقول (مثل الفاصوليا الحمراء وبقلة الماش) والأرز. 4 لفاح
‎h —_‏ جم
‏تشير فئة الحلويات عمومًا إلى المنتجات القابلة للأكل حلوة المذاق. تتضمن الأمثلة على الحلويات على سبيل المثال لا الحصر الحلوى والحلوى الجيلاتينية والحلويات المصنوعة من الشوكولاتة والحلويات المصنوعة من السكر والعلك وأشباهها وأي منتجات من توليفاتها.
‏تشير فئة بدائل الوجبات عمومًا إلى أي أطعمة تهدف إلى استبدال الوجبات الاعتيادية؛
‏5 خصوصا للأشخاص الذين لديهم مخاوف متعلقة بالصحة أو اللياقة. تتضمن الأمثلة على بدائل
‏الوجبات على سبيل المثال لا الحصر منتجات التنحيف ومنتجات النقاهة.
‏تشير فئة الوجبات الجاهزة عمومًا إلى أي أطعمة يمكن أن تُقدّم كوجبات دون تحضير أو ‎dalla‏ مكثفين. تتضمن الوجبات الجاهزة المنتجات التي أضاف إليها المُصيّع مهاراته ووصفاته لينتج عنها منتجات ذات درجة عالية من الجهوزية والاكتمال والملاءمة. تتضمن الأمثلة على
‏0 الوجبات الجاهزة على سبيل المثال لا الحصر الوجبات الجاهزة المعلبة/المحفوظة والمجمدة والمجففة والمبردة؛ مخاليط العشاء؛ البيتزا المجمدة؛ البيتزا المبردة؛ والسلطات الجاهزة.
‏تتضمن فئة المعكرونة والشعيرية أي نوع من المعكرونة و/أو الشعيرية؛ على سبيل المثال لا الحصر المعكرونة المعلبة والمجففة والمبردة/الطازجة؛ والشعيرية الاعتيادية والفورية والمبردة والمجمدة والمُجهزة كوجبة خفيفة.
‏15 تتضمن فئة الأطعمة المعلبة/المحفوظة على سبيل المثال لا الحصر اللحوم ومنتجات اللحوم المعلبة/المحفوظة والأسماك/المأكولات البحرية والخضراوات والطماطم والبقوليات والفاكهة والوجبات الجاهزة والحساء والمعكرونة والأطعمة المعلبة/المحفوظة الأخرى.
‏تتضمن فئة الأطعمة المعالجة المجمدة على سبيل المثال لا الحصر اللحوم الحمراء المعالجة المجمدة والدواجن المعالجة والأسماك/المأكولات البحرية المعالجة والخضروات المعالجة
‏0 وبدائل اللحوم والبطاطس المعالجة والمخبوزات والحلويات والوجبات الجاهزة والبيتزا والحساء والشعيرية والأطعمة المجمدة الأخرى.
‏ده ‏لفاح
الاج
تتضمن فئة الأطعمة المعالجة المجففة على سبيل المثال لا الحصر الأرز ومخاليط الحلوى والوجبات الجاهزة المجففة والحساء المجفف والحساء الفوري والمعكرونة المجففة والشعيرية الاعتيادية والشعيرية الفورية.
تتضمن فئة الأطعمة المعالجة المبردة على سبيل المثال لا الحصر اللحوم المعالجة
المبردة ومنتجات الأسماك/المأكولات البحرية المعالجة وتجهيزات الغداء والفاكهة المجنية ‎Baas‏
والوجبات الجاهزة والبيتزا والسلطات الجاهزة والحساء والمعكرونة والشعيرية الطازجتين. الطماطم ومكعبات المرق والأعشاب والبهارات والجلوتامات أحادية الصوديوم ‎monosodium‏ ‎(MSG) glutamate‏ وصلصات المائدة والصلصات التي أساسها الصوبا وصلصات المعكرونة والصلصات والتتبيلات والتوابل الأخرى.
تتضمن فئة أطعمة الأطفال على سبيل المثال لا الحصر التركيبات التي أساسها اللبن أو فول الصويا؛ وأطعمة الأطفال الجاهزة والمجففة وأطعمة الأطفال الأخرى.
تتضمن فئة الأطعمة القابلة للدهن على سبيل المثال لا الحصر ‎pall‏ بأنواعها والعسل
والشوكولاتة القابلة للدهن والأطعمة القابلة للدهن التي أساسها المكسرات أو الخمائر.
تشير فئة منتجات الألبان عمومًا إلى المنتجات القابلة للأكل المنتجة من لبن الثدييات. تتضمن الأمثلة على منتجات الألبان على سبيل المثال لا الحصر منتجات اللبن القابلة للشرب والأجبان والزبادي ومشروبات اللبن الرائب ومنتجات الألبان الأخرى.
أمثلة إضافية على التركيبات الصالحة للأكل» خصوصًا منتجات أو تركيبات الأطعمة والمشرويات؛ معطاة كما يلى: تتضمن التركيبات الصالحة للأكل النموذجية نوعًا أو أكثر من الحلويات والحلويات المصنوعة من الشوكولاتة وأقراص الحلوى وألواح الحلوى والسكاكر الصغيرة
51 لفاح
CoA- ‏المعبأة وتشكيلات الحلوى المعلبة وتشكيلات الحلوى المعلبة العادية والسكاكر الصغيرة الملفوفة‎ ‏والشوكولاتة المخصصة للمناسبات المختلفة والشوكولاتة المصحوبة بألعاب وحلوى الفاخور وحلوى‎ ‏الشوكولاتة الأخرى وحلوى النعناع وحلوى النعناع العادية وحلوى النعناع ذات المذاق الحاد‎ ‏والسكاكر الصلبة المصنوعة عن طريق الغليان والحلويات التي تأخذ شكل الحب والعلكات والحلوى‎ ‏الجيلاتينية والحلوى المخصصة للمضغ وحلوى الطوفي وحلوى الكراميل والنوجة والحلوى المعالجة‎ 5 والمصاصات وحلوى العرقسوس وحلوى السكر الأخرى والعلكة والعلكة المخصصة للمضغ والعلكة المحلاة والعلكة الخالية من السكر والعلكة الوظيفية والعلكة المصممة لعمل فقاعات والخبز والخبز المعباً/الصناعي والخبز غير المعباً/الذي خبزه الحرفيون والمعجنات والكعك والكعك المعباً/الصناعي والكعك غير المعباً/الذي خبزه الحرفيون والبسكويت والبسكويت المغلف بالشوكولاتة 0 والبسكويت المصنوع على شكل شطائر والبسكويت المحشو والبسكويت المالح والقراقيش وبدائل الخبز وحبوب ‎HUY)‏ وحبوب الجاودار وحبوب الإفطار العائلية والرقائق وحبوب الإفطار بالمكسرات والفواكه المجففة والحبوب الأخرى وحبوب الإفطار المخصصة للأطفال والحبوب المخصصة ‎JOU‏ ساخنة والمثلجات والمثلجات التي يتم تناولها في الحال والمثلجات المصنوعة من منتجات الألبان ذات الحصة الواحدة والمتلجات المصنوعة من الماء ذات الحصة الواحدة والمثلجات المصنوعة من منتجات الألبان متعددة القطع والمثلجات المصنوعة من الماء متعددة القطع والمثلجات التي يمكن أخذها إلى ‎Jill‏ والمثلجات المصنوعة من منتجات الألبان التي يمكن أخذها إلى المنزل والحلويات المصنوعة بالمثلجات والمثلجات غير المعبأة والمثلجات غير المعبأة التي يمكن أخذها إلى المنزل والمثلجات المصنوعة من الزيادي المثلج والمثلجات التي صنعها الحرفيون ومنتجات الألبان والحليب والحليب الطازج/المبستر والحليب الطازج/المبستر كامل 0 الدسم والحليب الطازج/المبستر النصف منزوع الدسم والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة كامل الدسم والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة النصف منزوع الدسم والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة خالي الدسم وحليب الماعز والحليب المركز/المكثف والحليب المركز/المكثف الخالي من النكهات والحليب المركز/المكثف المنكّه والحليب المركز الوظيفي وذو ov
TY
-4ه- الأنواع الأخرى ومشروبات الحليب المنكّهة ومشرويات الحليب المنكّهة التي تحتوي على منتجات الألبان فحسب ومشرويات الحليب المنكّهة التي تحتوي على عصير الفواكه وحليب الصويا ومشروبات الحليب الرائب ومشرويات منتجات الألبان المخمرة ومبيضات القهوة والحليب المجفف ومشرويات الحليب المجفف المنكّهة والقشدة والجبن والجبن المعالج والجبن المعالج القابل للدهن والجبن الصلب والجبن الصلب المعباً والجبن الصلب غير المعباً والزيادي والزيادي غير المنكّه/الطبيعي والزيادي المنكّه والزيادي بالفواكه والزيادي بالبروبيوتيك ‎Probiotic‏ ومشروب الزيادي ومشروب الزبادي العادي ومشروب الزيادي بالبروبيوتيك والحلويات المبردة والمصممة ليصلح ‎Leas‏ في درجة حرارة الغرفة والحلويات التي يكون أساسها من منتجات الألبان والحلويات التي يكون أساسها من الصويا والوجبات الخفيفة المبردة والجبن الأبيض الطري والجبن الأبيض 0 الطري غير المنكّه والجبن الأبيض الطري المنكّه والجبن الأبيض الطري المالح والوجبات الخفيفة الحلوة والمالحة والوجبات الخفيفة المصنوعة من الفاكهة والرقائق/المقرمشات والوجبات الخفيفة المبثوقة ورقائق التورتيلاً/الذرة والفشار والبسكويت المملح والمكسرات والوجبات الخفيفة الحلوة والمالحة الأخرى وألواح الوجبات الخفيفة وألواج الجرانولا وألواح الإفطار وألواح الطاقة وألواح الفاكهة وألواح الوجبات الخفيفة الأخرى ومنتجات استبدال الوجبات الأخرى ومنتجات التنحيف ومشرويات 5 التقاهة والوجبات الجاهزة والوجبات الجاهزة المعلبة والوجبات الجاهزة المجمدة والوجبات الجاهزة المجففة والوجبات الجاهزة المبردة ومخاليط العشاء والبيتزا المجمدة والبيتزا المبردة والحساء والحساء المعلب والحساء المجفف والحساء الفوري والحساء المبرد والحساء الساخن والحساء المجمد والمعكرونة والمعكرونة المعلبة والمعكرونة المجففة والمعكرونة المبردة/الطازجة والشعيرية والشعيرية العادية والشعيرية الفورية والشعيرية الفورية الموضوعة في أكواب/زيديات والشعيرية الفورية 0 الموضوعة في أكياس والشعيرية المبردة والشعيرية المخصصة للوجبات الخفيفة والطعام المعلب واللحم المعلب ومنتجات اللحوم المعلبة الأسماك/فواكه البحر المعلبة والخضروات المعلبة والطماطم المعلبة والفاصوليا المعلبة والفواكه المعلبة والوجبات الجاهزة المعلبة والحساء المعلب والمعكرونة المعلبة والأطعمة المعلبة الأخرى والطعام المجمد واللحوم الحمراء المعالجة المجمدة والدواجن المعالجة المجمدة والأسماك/فواكه البحر المعالجة المجمدة والخضروات المعالجة المجمدة وبدائل oA
TY
اللحوم المجمدة والبطاطس المجمدة ورقائق البطاطس المخبوزة في الفرن المجمدة ومنتجات البطاطس المخبوزة في الفرن الأخرى والبطاطس المجمدة غير المخبوزة في الفرن والمخبوزات المجمدة والحلويات المجمدة والوجبات الجاهزة المجمدة والبيتزا المجمدة والحساء المجمد والشعيرية المجمدة والأطعمة المجمدة الأخرى والأطعمة المجففة ومخاليط الحلويات والوجبات الجاهزة المجففة والحساء المجفف والحساء الفوري والمعكرونة المجففة والشعيرية غير المنكّهة والشعيرية الفورية والشعيرية الفورية الموضوعة في أكواب/زيديات والشعيرية الموضوعة في أكياس والأطعمة المبردة واللحوم المعالجة المبردة ومنتجات الأسماك/فواكه البحرالمبردة والأسماك المعالجة المبردة والأسماك المدخنة المبردة ومجموعات الغداء المبردة والوجبات الجاهزة المبردة والبيتزا المبردة والحساء المبرد والمعكرونة المبردة/الطازجة والشعيرية المبردة والزيوت والدهون وزيت الزيتون وزبوت الخضروات 0 والبذور والدهون المخصصة للطبخ والزيدة والمرغرين والزيوت والدهون القابلة للدهن والدهون القابلة للدهن الوظيفية والصلصات ومزائج التتبيل والتوابل ومعاجين الطماطم والطماطم المهروسة ومكعبات المرق والأعشاب ومكعبات المرق وحبيبات المرق والمرق السائل والأعشاب والتوابل والصلصات المخمرة والصلصات المصنوعة من الصويا وصلصات المعكرونة والصلصات السائلة ومخاليط الصلصات المجففة/المساحيق والكاتشب والمايونيز والمايونيز العادي والخردل ومزائج 5 تتبيل السلطة ومزائج تتبيل السلطة العادية ومزائج تتبيل السلطة قليلة الدهون ومزائج الخل والزيوت والغموس والمخللات والصلصات الأخرى ومزائج التتبيل والتوابل وأطعمة الرضع ولبن الرضع الصناعي ولبن الرضع الصناعي العادي ولبن الرضع الصناعي المخصص للأطفال بعد عمر + أشهر ولبن الرضع الصناعي المخصص للأطفال بعد عمر العام ولبن الرضع الصناعي ضعيف التأريج وطعام الرضع الجاهز وطعام الرضع المجفف وأطعمة الرضع الأخرى والأطعمة 0 المخصصة للدهن والمريات والأطعمة المحفوظة والعسل والشوكولاتة المخصصة للدهن والأطعمة المخصصة للدهن المصنوعة من المكسرات والأطعمة المخصصة للدهن المصنوعة من الخميرة. كما تتضمن التركيبات النموذجية الصالحة ‎JOU‏ الحلوى والمخبوزات والمثتلجات ومنتجات الألبان والوجبات الخفيفة الحلوة واللذيذة وألواح الوجبات الخفيفة ومنتجات بدائل الوجبات والوجبات الجاهزة والحساء والمعكرونة والشعيرية والأطعمة المعلبة والأطعمة المجمدة والأطعمة المجففة والأطعمة oq
TY
-١؟-‏ المبردة والزيوت والدهون وأطعمة الرضع أو الأطعمة المخصصة للدهن أو مزيج من هذه التركيبات. وتتضمن التركيبات النموذجية الصالحة للأكل أيضًا حبوب الإفطار أو المشرويات الحلوة أو تركيبات الركازة السائلة لتحضير المشرويات؛ وبشكل مثالي للتمكن من تقليل تركيز المحليات المصنوعة من السكاريد أو المحليات الصناعية المعروفة سابكًا. بشكل نموذجي ستتم إضافة كمية منظمة لمستقبلات المذاق ‎shall‏ أو كمية منظمة ‎Lily!‏ ‏مستقبلات المذاق الحلو أو كمية منظمة لمستقبلات المذاق الحلو أو كمية من المنكّه الحلو أو كمية مؤثرة علاجيًا لواحد أو أكثر من المركبات الحالية على الأقل إلى التركيبة القابلة للبلع؛ اختياريًا في وجود المحليات ‎cdg pall‏ على سبيل المثال» لكي يكون لتركيبة النكهة الحلوة المعذّلة القابلة للبلع زيادة في المذاق الحلو مقارنة بالتركيبة القابلة للبلع المعدة دون مركبات الاختراع 0 الحالي؛ كما يحكم البشر والحيوانات بصفة عامة؛ أو في حالة اختبار التركيبات؛ كما يحكم أغلب أعضاء لجنة مكونة من ثمانية مختبرين للمذاق من البشرء بواسطة الإجراءات المعروفة بصفة عامة في المجال. ومن الأكيد أن معدل التركيز اللازم للمنكّه الحلو لتنظيم أو تحسين النكهة الخاصة بالتركيبة القابلة ‎alll‏ سيعتمد على عدة عوامل متنوعة؛ وتتضمن النوع المحدد للتركيبة القابلة للبلع 5 ومكوناتها المتنوعة ‎(AY)‏ وبالأخص وجود المنكهات الأخرى المعروفة وتركيزات تلك المنكهات والتنوع الجيني الطبيعي وتفضيلات الأشخاص والأوضاع الصحية الخاصة بالأشخاص المتنوعين الذين يتذوقون التركيبات والتأثير الشخصي لبعض المركبات عند تذوق تلك المركبات الحسية الكيميائية. يُعد أحد تطبيقات المركبات الحالية هو تنظيم (استثارة أو تقوية أو تثبيط) المذاق الحلو أو 0 خصائص المذاق الأخرى لمنبهات حاسة تذوق المذاق الحلو الطبيعية أو الصناعية الأخرى والتركيبات القابلة للبلع المصنوعة من تلك التركيبات. في أحد التمثيلات؛ تُستخدم مركبات الاختراع الحالي أو ثقدم في تركيزاتها المعززة للريائط. على سبيل المثال» سيتطلب الأمر نطاقًا متسعًا لكن منخفضًا من تركيزات مركبات أو مواد الاختراع الحالي بشكل نموذجي؛ أي ما بين حوالي ‎٠.001‏ ‎Ts‏ ‎TY‏
‎h \ —_‏ _ جزء في المليون إلى ‎ga ٠٠١‏ في المليون أو نطاقات بديلة أكثر ضيفًا ما بين حوالي ‎Sa 0.١‏ في المليون إلى حوالي ‎٠١‏ أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎0.0٠‏ جزءِ في المليون إلى حوالي ‎"٠‏ جزءًا في المليون أو ما بين حوالي 0.05 جزءِ في المليون إلى حوالي ‎٠١‏ أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎0.0٠‏ جزء في المليون إلى حوالي © أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎٠,07‏ ‏5 جزءٍ في المليون إلى حوالي ؟ جزءٍ في المليون أو ما بين حوالي ‎0.0٠‏ جزءِ في المليون إلى حوالي ‎١‏ جزءٍ في المليون. في أحد التمثيلات»؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة منظمة للمذاق الحلو. تحتوي التركيبة المنظمة للمذاق الحلو على مركب من الاختراع الحالي بكمية لها فعالية في تقديم التحلية؛ مثل كمية منظمة للمذاق الحلو ممزوجة بكمية أولية من المحلي؛ حيث تكون التحلية أكثر من التحلية 0 التي تقدمها الكمية الأولية من المحلي دون المركب. في أحد التمثيلات»؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة قابلة للبلع تحتوي على التركيبة المنظمة للطعم الحلو للاختراع الحالي. في بعض التمثيلات» تكون التركيبة القابلة ‎alll‏ الحالية في شكل أحد الأطعمة أو المشرويات أو تركيبة صيدلانية أو منتج غذائي أو مكمل غذائي أو دواء يُسرف دون وصفة طبية أو أحد منتجات العناية بالفم . في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة بديلة للمحلي تحتوي على مركب واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي بكمية مؤثرة في تقديم التحلية؛» على سبيل ‎(JE‏ بتركيز أعلى من تركيزها المعزز للريائط عند غياب المحلي؛ ‎(Jie‏ السكروز غير المركبات الحالية. ‎lg‏ لأحد الجوانب الأخرى للاختراع؛ ثقدم مركبات الاختراع الحالي في تركيبة ‎BIS)‏ ‏منكّهة؛ على سبيل ‎(JED‏ مناسبة للمعالجة التالية لإنتاج منتج جاهز للاستخدام (أي؛ جاهز 0 لتقديم). ‎sadly‏ "بتركيبة ركازة منكّهة ‎(flavoring concentrate formulation‏ تركيبة ينبغي ‎sale)‏ بنائها بوسيط تخفيف واحد أو أكثر لتصبح تركيبة جاهزة للاستخدام. ويُستخدم مصطلح 'تركيبة جاهزة للاستخدام ‎"ready-to-use composition‏ هنا بالتبادل مع 'تركيبة قابلة للبلع 11 لفاح
اس ‎composition‏ 719651001 والذي يشير إلى أي مادة يمكن تناولها عن طريق الفم؛ إما وحدها أو مع مادة أخرى؛ سواء كانت معدة للاستهلاك أم لا. في أحد التمثيلات؛ تتضمن التركيبة الجاهزة للاستخدام تركيبة يمكن أن يستهلكها إنسان أو حيوان بشكل مباشر. ونموذجيًاء؛ تُستخدم تركيبة الركازة المنكّهة عن طريقة خلطها مع أو تخفيفها بوسيط تخفيف واحد أو أكثر؛ على سبيل المثال؛ أي مكون أو منتج قابل للاستهلاك أو قابل للبلع» لإضفاء نكهة واحدة أو أكثر على الوسيط المخفف أو تعديلها. غالبًا ما يُشار إلى عملية الاستخدام تلك بإعادة البناء. يمكن أن يتم إجراء إعادة البناء في بيئة منزلية أو بيئة صناعية. على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن يقوم أحد المستهلكين في أحد المطابخ بإعادة بناء ركازة عصير فاكهة مجمدة بالماء أو وسيط مائي آخر للحصول على مشروب عصير الفاكهة الجاهز للاستخدام. في مثال ‎(arc OAT‏ أن تقوم جهة 0 صناعية وعلى نطاقات صناعية كبيرة بإعادة بناء ركازة شراب مشروب غازي بالماء أو وسيط ‎AT Jk‏ لإنتاج المشروبات الغازية الجاهزة للاستخدام. ويما أن تركيبة الركازة المنكّهة بها منكّه أو ‎Jina‏ نكهة بتركيز أعلى من التركيبة الجاهزة للاستخدام؛ فتُعد تركيبة الركازة المنكّهة نموذجيًا غير مناسبة للاستهلاك بشكل مباشر دون إعادة بناء. يوجد العديد من المنافع لاستخدام وإنتاج تركيبة ‎BIS)‏ منكّهة. على سبيل المثال؛ تُعد إحدى المنافع هي تقليل الوزن والحجم للنقل بما أن 5 تركيبة الركازة ‎ddl‏ يمكن أن تتم إعادة بنائها في وقت الاستخدام عن طريق إضافة المادة المذيبة أو الصلبة أو السائلة المناسبة. وفي أحد التمثيلات» تحتوي تركيبة الركازة المنكّهة على أ) مركب من مركبات الاختراع الحالي؛ كمكون معدل للنكهة؛ وب) ‎Bale‏ حاملة؛ وج) اختياريًا؛ مادة مساعدة واحدة على الأقل. يشير المصطلح "كمكون معدل للنكهة ‎"flavor modifying ingredient‏ إلى أن مركب 0 الاختراع الحالي يعمل كمنكّه أو معدّل نكهة (كمنظم نكهة؛ على سبيل المثال) في التركيبة. ونشير المصطلح 'مادة حاملة ‎"carrier‏ إلى ‎sale‏ ملحقة ‎Bole‏ ما تكون غير نشطة؛ ‎Jie‏ المواد المذيبة أو المواد الماسكة أو وسيط خامل آخرء ‎Ally‏ تستخدم في تركيب مع المركب الحالي ومادة مساعدة اختيارية واحدة أو أكثر لتكوين التركيبة. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن أن يكون الماء أو النشا عبارة ل لفاح vg ‏عن مادة حاملة لتركيبة ركازة مُنكهَة. في بعض التمثيلات؛ تُعد المادة الحاملة هي نفسها وسيط‎ ‏التخفيف المُستخدم لإعادة تشكيل تركيبة الركازة المُنكهّة؛ وفي تمثيلات أخرى؛ تختلف المادة‎ ‏الحاملة عن وسيط التخفيف. يتضمن مصطلح 'مادة حاملة" كما هو مستخدم هناء على سبيل‎ ‏المثال لا الحصرء مادة حاملة قابلة للبلع بشكل مقبول.‎
يشير مصطلح 'مادة ‎"adjuvant sae lus‏ إلى مادة مضافة تعمل على تكميل أو تثبيت أو تعزيز أو المحافظة على الوظيفة أو الفعالية المطلوية للمادة الفعالة. ‎Jie‏ المركب الخاص با لاختراع التالي. في أحد التمثيلات؛ تحتوي المادة المساعدة الواحدة على الأقل على واحد أو أكثر من المُتكّهات. قد يكون ‎Ul al‏ من النكهات المعروفة للشخص المتمرس في المجال أو للمستهلكين» مثل نكهة الشوكولاتة أو القهوة أو الشاي أو الموكا أو الفانيليا الفرنسية أو زيدة الفول
0 السوداني أو الشاي المتبل أو مركبات منها. في أحد التمثيلات الأخرى؛ تحتوي المادة المساعدة الواحدة على الأقل على واحد أو أكثر من المُّنكّهات. يمكن أن يكون واحد أو ‎SST‏ من المحليّات على أي من المحليّات الموصوفة في هذا الطلب. في أحد التمثيلات الأخرى؛ تحتوي المادة المساعدة الواحدة على الأقل على واحد أو أكثر من المكونات المختارة من المجموعة المكونة من مستحلب ‎emulsifier‏ ومادة مثبتة ‎Stabilizer‏ ومادة حافظة مضادة للميكرويات ‎antimicrobial‏
‎preservative 5‏ ومضاد للأكسدة ‎antioxidant‏ وفيتامينات ‎Vitamins‏ ومعادن ‎minerals‏ ‏ودهون ‎fats‏ ونشويات ‎starches‏ وركازات ومستفردات البروتين ‎protein concentrates and‏ 65 وأملاح ومركبات منها. هناك أمثلة على المستحلبات والمواد المثبتة والمواد الحافظة المضادة للميكرويات ومضادات الأكسدة والفيتامينات والمعادن والدهون والنشويات وركازات ومستفردات البروتين والأملاح موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 147/5176 والذي تعد
‏0 محتوباته مُضمنة هنا بالكامل بطريق الإشارة لجميع الأغراض.
‏في أحد التمثيلات» يمكن أن تكون تركيبة الركازة ‎aga‏ الحالية في شكل مُختار من المجموعة التي تحتوي على سائل؛ بما في ذلك محلول ومعلق؛ ومادة صلبة ومادة رغوية ومعجون وجل وكريم ومركب منهاء مثل سائل يحتوي على كمية معينة من المحتويات الصلبة. في أحد ‎Ty‏ ‎TY‏ von ‏التمثيلات؛ تكون تركيبة الركازة المُنكهّة في شكل سائل بما في ذلك السائل المعتمد على المياه‎
Aue ‏وغير المعتمد على المياه. يمكن أن تكون تركيبة الركازة المُنكهّة الحالية مكرينة أو غير‎ ‏قد تحتوي تركيبة الركازة المُنكهّة أيضًا على مثبط لنقطة التجمد أو عامل مكوّن للنوى أو‎ ‏كليهما في دور المادة المساعدة الواحدة على الأقل. إن مثبط نقطة التجمد هو عبارة عن مركب أو‎ ‏عامل قابل للبلع بشكل مقبول والذي يمكنه تثبيط نقطة تجمد السائل أو المذيب الذي يُضاف إليه‎ 5 ‏المركب أو العامل. أي أن؛ السائل أو المحلول الذي يحتوي على مثبط نقطة التجمد به نقطة تجمد‎ ‏أكثر انخفاضًا من السائل أو المذيب الذي لا يحتوي على مثبط نقطة التجمد. بالإضافة إلى تثبيط‎ ‏نقطة بداية التجمد؛ قد يعمل مثبط نقطة التجمد أيضًا على خفض نشاط الماء الخاص بتركيبة‎ ‏الركازة المُنكّهة. تتضمن الأمثلة على مثبط نقطة التجمد؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ «polyol ‏والبوليول‎ ethyl alcohol ‏والزيوت والكحول الإيثيلي‎ carbohydrates ‏الكربوهيدرات‎ 0 ‏إلى‎ nucleating agent ‏ومركبات منها. يشير العامل المكوّن للنوى‎ glycerol ‏مثل؛ الجليسرول‎ ‏مركب أو عامل قابل للبلع بشكل مقبول قادر على تسهيل تكوين النوى. يمكن أن يحسن وجود‎ ‏عامل مكوّن للنوى في تركيبة الركازة المُنكهَّة من الإحساس بقطع الثلج المجروش في شراب سلاش‎ ‏مثلج داخل الفم وأن يساعد في الحفاظ على الخصائص المادية وعمل الشراب المثلج في درجات‎ ‏حرارة التجمد عبر زيادة عدد مراكز تبلور الثلج المطلوية. تتضمن الأمثلة على العوامل المكونة‎ 5 ‏وكريونات الكالسيوم‎ calcium silicate ‏للنوى؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ سليكات الكالسيوم‎ ‏ومركبات منها.‎ titanium dioxide ‏وثاني أكسيد التيتانيوم‎ calcium carbonate ‏بحيث يكون لها نشاط منخفض في‎ Sl) ‏في أحد التمثيلات؛ تم تحضير تركيبة الركازة‎ ‏الماء للحصول على فترة صلاحية طويلة. النشاط المائي هو نسبة ضغط بخار الماء في تركيبة‎ ‏في نفس درجة الحرارة. في أحد التمثيلات» يكون لتركيبة الركازة‎ all ‏إلى ضغط بخار الماء‎ 0 ‏يكون لتركيبة الركازة‎ (AY) ‏أحد التمثيلات‎ ov Ae ‏المُنكهّة نشاط مائي أقل من حوالي‎ ‏يكون لتركيبة الركازة‎ (AY) ‏في أحد التمثيلات‎ . 0,8٠ ‏المُنكهّة نشاط مائي أقل من حوالي‎ . ٠,16 ‏المُنكهّة نشاط مائي أقل من حوالي‎
Tt
TY qt ‏في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهَة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل‎ ‏ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة‎ ‏المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل © أضعاف تركيز المركب في تركيبة جاهزة‎ gS) ‏للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهَّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على‎ ‏أضعاف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات؛ تحوي تركيبة‎ ٠١ ‏الأقل‎ 5 ‏ضعف تركيز المركب في تركيبة‎ Vo ‏الركازة المُنكهَة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل‎ ‏جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهّة المركب الحالي في تركيز يبلغ‎ ‏ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات»؛ تحوي‎ Yo ‏على الأقل‎ ‏ضعف تركيز المركب في‎ ٠١ ‏تركيبة الركازة المُنكهَّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل‎ ‏تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهّة المركب الحالي في‎ 0 ‏تركيز يبلغ على الأقل ٠؛ ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات؛‎
Call ‏ضعف تركيز‎ 5٠ ‏تحوي تركيبة الركازة المُنكهّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل‎ ‏في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهّة المركب الحالي في‎ ‏تركيز يبلغ على الأقل 70 ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات؛‎ ‏ضعف تركيز‎ ٠٠١ ‏تحوي تركيبة الركازة المُنكهّة المركب الحالي في تركيز يبلغ ما يصل إلى‎ 5 ‏المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام.‎ ‏الاستخدامات العلاجية‎ ‏في أحد الجوانب الخاصة بالاختراع الحالي؛ يمكن استخدام المركبات الحالية لأغراض‎ ‏علاجية. أي؛ أنه يمكن استخدام المركبات الحالية بطرق لتنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو‎ ‏تتضمن الطريقة الحالية تنظيمًا‎ JB ‏الربيطة الخاصة به للوصول إلى تأثير علاجي. على سبيل‎ 0 ‏الخاصة به التي تظهر في الجسم في مناطق غير براعم‎ das ‏لمستقبل حسي كيميائي و/أو‎ ‏التذوق.‎ ‎10 ‎TY
وفي أحد التمثيلات؛ تتضمن الطريقة الخاصة بالاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به تنظيم مستوى الإنتاج و/أو الإفراز و/أو المستوى الوظيفي للخلايا المنتجة لمستقبلات ‎TIR‏ المتعلق بإنتاج الهرمون والببتيد والإنزيم. في أحد الأمثلة. تتضمن طريقة الاختراع الحالي تنظيم مستوى الجلوكوز؛ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مثبطات مستقبل حسي كيميائي ‎(ie‏ 1182 في خفض مستوى الجلوكوز (على سبيل المثال؛ امتصاص الجلوكوز) في أحد الكائنات الحية. وفي أحد الأمثلة الأخرى» تتضمن طريقة الاختراع الحالي تنظيم مستوى الإنكرتينات 0036005 على سبيل المثال؛ ‎(Sa‏ استخدام ناهض مستقبل حسي كيميائي مثل 11542 في زيادة الببتيد-١‏ المشابه للجلوكاجون ‎glucagon-like peptide‏ ‎(GLP-1) 1‏ وبالتالي زيادة إنتاج الإنسولين. وفي أحد الأمثلة الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة 0 الاختراع الحالي تنظيم مستوى إنتاج و/أو إفراز و/أو نشاط الهرمونات أو الببتيدات التي تنتجها الخلايا المنتجة لمستقبلات ‎TIR‏ أو الخلايا المنتجة للهرمون المعدي المعوي؛ على سبيل ‎(Ji)‏ ‎Lil,‏ مستقبلات ‎Je) ١115‏ سبيل المثال؛ سيروتونين ‎(serotonin‏ والإنكرتينات (على سبيل المثال؛ الببتيد-١‏ المشابه للجلوكاجون وعديد الببتيد الُفرز للأنسولين المُعتمد على الجلوكوز ‎(GIP) 91060586-0608600601 insulinotropic polypeptide‏ والجاسترين ‎gastrin‏ ‏5 والسكريتين ‎secretin‏ والببسين ‎pepsin‏ والكوليسيستوكينين ‎cholecystokinin‏ وإنزيم الأميلاز 6 والجربلين ‎ghrelin‏ واللبتين ‎leptin‏ والسوماتوستاتين ‎somatostatin‏ إلخ. وفي أحد الأمثلة الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة الاختراع الحالي تنظيم المسارات المرتبطة بالهرمونات و/أو الببتيدات و/أو الإنزيمات التي تفرزها الخلايا المنتجة لمستقبلات ‎TIR‏ ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى؛ تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم 0 مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به؛ تنظيم نشاط مستقبلات ‎TIR‏ (على سبيل المثال» 11841 أو 1142 أو ‎«TIR3)‏ ومن هذه الخلايا على سبيل المثال؛ خلايا الكبد ‎(Jig)‏ ‏الخلايا الكبدية؛ الخلايا البطانية؛ خلايا ‎(Kupffer‏ الخلايا النجمية؛ الخلايا الظهارية الخاصة بقناة الصفراء؛ إلخ.) وخلايا القلب (مثل؛ الخلايا البطانية؛ القلبية؛ خلايا العضلات الملساء؛ إلخ.) 11 بح
CA
‏خلية ألفاء خلية بيتاء خلية دلتاء خلية البنكرياس عديدة الببتيدات الإفرازية‎ (Ji) ‏خلايا البنكرياس‎ ‏إلخ.) والخلايا الموجودة بحلمة الثدي (مثل» الخلايا الظهارية القنوية إلخ.)‎ (D1 ‏العصبية؛ خلية‎ ‏الخلايا المخاطية؛ الخلايا الجدارية؛ الخلايا الرئيسية؛ الخلايا 6؛ الخلايا‎ (Jie) ‏وخلايا المعدة‎ ‏الفرشاتية؛ إلخ.) وخلايا الغدة‎ WAN ‏المعوية الصماوية؛‎ WAY (fie) ‏والخلايا المعوية‎ ) 1 ‏العضلية الظهارية؛ خلايا‎ WAY ‏المخاطية؛‎ WAY ‏اللعابية (مثل؛ الخلايا المصلية المخاطية؛‎ 5 ‏الخلايا المنتجة لل 610-1؛ إلخ.)‎ (Jig) L ‏القناة المقحمة؛ خلايا القناة المخططة؛ إلخ.) وخلايا‎ ‏الخلايا المنتجة للسيروتونين) والخلايا شبيهة أليفة الكروم‎ cia) ‏والخلايا المعوية أليفة الكروم‎ ‏الخلايا‎ «Jie ‏المعوية وخلايا © (مثل؛ الخلايا المنتجة للجاسترين) والخلايا 0 (الخلايا دلتاء‎ ‏والخلايا | (مثل؛ الخلايا المنتجة للكوليسيستوكينين‎ (somatostatin ‏المنتجة للسوماتوستاتين‎ ‏(مثل؛ الخلايا المنتجة لعديد الببتيد المعدي المثبط)‎ K ‏والخلايا‎ (CCK) cholescystokinin 0 ‏والخلايا 0/101 (مثل؛ الخلايا المنتجة للجريلين) والخلايا الرئيسية (مثل؛ الخلايا المنتجة للببسين)‎ ‏الخلايا المنتجة للسكريتين). في أحد الأمثلة. تتضمن طريقة الاختراع الحالي‎ (Jie) 5 ‏والخلايا‎ ‏وفي أحد الأمثلة‎ TIR ‏في الخلايا المنتجة لمستقبلات‎ TIR ‏زيادة مستوى إنتاج مستقبلات‎
TIR ‏الأخرى؛ تتضمن طريقة الاختراع الحالي زيادة مستوى إفراز الخلايا المنتجة لمستقبلات‎ (Ja ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل‎ 15 ‏وتنظيم و/أو معالجة و/أو اتخاذ إجراء‎ cay ‏تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة‎ ‏وقائي تجاه إحدى الحالات المرتبطة بالجهاز المعدي المعوي بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا‎ ‏تعذر الارتخاء الحلقي البلعومي واللقمة الهيستيرية‎ Jie) ‏الحصرء الحالات المرتبطة بحركة المريء‎ ‏وتعذر الارتخاء والتشنج المريئي المنتشر واضطرابات الحركة ذات الصلة وتصلب الجلد المتعلق‎ ‏بالمريء إلخ.) والاضطرابات الالتهابية (مثل» الارتجاع المعدي المريئي والتهاب المريء والتهاب‎ 0 ‏المريء الناتج عن العدوى إلخ.) والقرحة الهضمية وقرحة الاثنى عشر والقرحة المعدية والورم‎ ‏الغاستريني والقرح والتأكلات الناجمة عن التوتر والقرح والتأكلات المرتبطة بالدواء والتهاب المعدة‎ ‏امتصاص عناصر غذائية معينة‎ (Jie) ‏وسرطان المريء وأورام المعدة واضطرابات الامتصاص‎ 13%
TY vq ‏مثل الكربوهيدرات والبروتين والأحماض الأمينية والدهون والكوليسترول والفيتامينات القابلة للذويان‎ ‏في الدهون والماء والصوديوم والكالسيوم والحديد والفيتامينات القابلة للذويان في الماء؛ إلخ.)‎ ‏الهضم وخلل وظيفة الغشاء المخاطي (مثل؛ الاضطرابات الالتهابية أو‎ gu ‏واضطرابات‎ ‏الارتشاحية وحالات الخلل الكيميائي الحيوي أو الجيني واضطرابات الغدد الصماء والاضطرابات‎ (Jie) ‏الأيضية واعتلال الأمعاء المفقد للبروتين» إلخ.) وأمراض المناعة الذاتية بالقناة الهضمية‎ 5 ‏الداء البطني وداء كرون والتهاب القولون التقرحي؛ إلخ.) ومتلازمة القولون العصبي والمريض‎ ‏المعوي الالتهابي ومضاعفات المرض المعوي الالتهابي والمظاهر الخارج معوية للمرض المعوي‎ ‏الالتهابي واضطرابات حركة الأمعاء واضطرابات الأوعية الدموية للأمعاء والاضطرابات الشرجية‎ ‏المستقيمية (مثل؛ البواسير والالتهاب الشرجي؛ إلخ.) وسرطان القولون والمستقيم وأورام الأمعاء‎ ‏الدقيقة وسرطانات الشرج واختلالات الأيض الكبدي وفرط بيليروبين الدم والتهاب الكبد وأمراض‎ 0 ‏الكبد الناتجة عن تناول الكحول وتليف الكبد وتليف الكبد الصفراوي وأورام الكبد والأمراض‎ ‏الارتشاحية والأيضية التي تؤثر على الكبد (مثل؛ الكبد الدهني ومتلازمة راي والداء الجليكوجيني‎ ‏السكري وأمراض تخزين الجليكوجين وداء ويلسون وداء ترسب الأصبغة الدموية) وأمراض المرارة‎ ‏التهاب البنكرياس وقصور إفرازات البنكرياس‎ Jie) ‏والقنوات الصفراوية واضطرابات البنكرياس‎ ‏الخارجية وسرطان البنكرباس» إلخ.) وأورام الغدد الصماء للقناة الهضمية والبنكرياس؛ إلخ.‎ 5 (Ja ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل‎ ‏تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به»؛ تنظيم و/أو معالجة و/أو اتخاذ إجراء‎ ‏وقائي تجاه إحدى الحالات المرتبطة بالاضطرابات الأيضية؛ على سبيل المثال؛ الشهية أو وزن‎ ‏الجسم أو مدخول الطعام أو السوائل أو تفاعل أي كائن حي تجاه مدخول الطعام أو السوائل أو‎ pom ‏حالة التخمة أو إدراك أي كائن حي لحالة التخمة وتناول الغذاء وتنظيمه (على سبيل المثال؛‎ 0 ‏التغذية الناتج عن نقص البروتين والطاقة؛ العلل الفسيولوجية المرتبطة بسوء التغذية الناتجة عن‎ ‏قصور الغدة الدرقية؛ مرض كوشنج؛‎ ¢ Jie) ‏نقص البروتين والطاقة؛ إلخ) والسمنة والسمنة الثانوية‎ ‏فقدان الشهية العصبي؛‎ (Jia) ‏الورم الإنسوليني؛ الاضطرابات الوطائية؛ إلخ) واضطرابات الأكل‎
TA
TY
١ ‏النّهام؛ إلخ) ونقص وفرط الفيتامينات وأيض الإنسولين ومرض السكري (النوع الأول والنوع الثاني)‎ ‏سبيل المثال» اضطرابات الدورة الدموية؛ اعتلال الشبكية؛ اعتلال الكلية‎ le) ‏ومضاعفات ذلك‎ ‏السكري؛ اعتلال الأعصاب السكري؛ قرح القدم السكري؛ إلخ) وأيض الجلوكوز وأيض الدهون‎ ‏ونقص سكر الدم وفرط سكر الدم وفرط بروتينات الدم الشحمية؛ إلخ.‎ (Ja ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل‎ 5 ‏تنظيم و/أو معالجة و/أو اتخاذ إجراء‎ cay ‏تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة‎ ‏وقائي تجاه إحدى الحالات المرتبطة بالاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية؛ على سبيل المثال؛‎
Blas all ‏القرحة الهضمية والسرطان؛ يكون الكائن‎ Jie ‏في حالة غياب أي حالة مرضية محددة‎ ‏بعسر الهضم في البطن؛ على سبيل المثال؛ الشعور بانتفاخ البطن أو الغثيان أو القيء أو ألم‎ ‏البطن أوفقدان الشهية أو ارتجاع الحمض المعدي أو حركة الأمعاء غير الطبيعية (الإمساك‎ 0 ‏اعتمادًا على احتباس المحتويات داخل القناة المعدية المعوية؛‎ Gilad) ‏والإسهال وما شابههما)؛‎ ‏خاصة في المعدة. في أحد الأمثلة. تتضمن الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية حالة دون أي‎ ‏مرض عضوي في القناة المعدية المعوية ولكن مع وجود عرّض واحد أو أكثر من الأعراض‎ ‏المعدية المعوية القابلة للتكرار والتي تؤثر على نوعية حياة أحد الكائنات الحية؛ على سبيل المثال؛‎ ‏كائن بشري.‎ 5 ‏تتضمن أمثلة الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية؛ دون أي قيود؛ عسر الهضم الوظيفي‎ ‏وحالة الارتجاع المعدي المريئي وخزل المعدة السكري والتهاب المريء الناتج عن الارتجاع وخلل‎ ‏وظائف المعدة والأمعاء بعد العمليات الجراحية وما شابهها والغثيان والقيء والشعور بتوعك وحرقة‎ ‏فم المعدة والشعور بانتفاخ البطن وثقل المعدة والتجشو وألم يعتصر الصدر وألم الصدر والشعور‎ ‏بالإزعاج في المعدة وفقدان الشهية وعسر البلع وارتجاع الحمض المعدي وآلام البطن والإمساك‎ 0 ‏والإسهال وصعوبة التنفس والشعور بالاختناق ومستوى تحفيز أو مستوى طاقة منخفض وانسداد‎ ‏البلعوم والشعور بمادة غريبة والشعور بالتعب بسهولة وتيبس الرقبة وتشنج العضل التوتري وجفاف‎ ‏الفم (جفاف الفم؛ العطش؛ إلخ) وتسرع التنفس والشعور بحرقان في القناة المعدية المعوية والشعور‎ 14 ‏لفاح‎
بالبرودة في الأطراف وصعوبة التركيز والتملثل واضطراب النوم والصداع والشعور بالتوعك بشكلٍ عام والخفقان والتعرق الليلي والقلق والدوار والدوخة والإحساس بسخونة مفاجئة وفرط التعرق والاكتئاب» إلخ. وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(Wall‏ تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي ‎has‏ و/أو الرريطة الخاصة به زيادة أو ‎BOLE‏ الهيضم و/أو ‎f‏ لامتصاص و/أو مستوى العنصر الغذائي في الدم و/أو حركة القناة المعدية المعوية في أي كائن حي؛ على سبيل المثال؛ تعزيز الإفراغ المعدي ‎(Jia)‏ إفراغ محتويات المعدة) وخفض انتفاخ البطن في الفترة المبكرة بعد تناول الوجبات وتحسين حالة فقدان الشهية إلخ. بوجه عام؛ يمكن تحقيق ‎Jie‏ هذا التعزيز إما بطريقةٍ مباشرة أو عبر زيادة إفراز إحدى المواد التنظيمية؛ ‎cia‏ الهرمونات؛ إلخ. وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(Wall‏ تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي ‎has‏ و/أو الرريطة الخاصة ‎cdo‏ زيادة وظيفة واحدة أو أكثر من وظائف المعدة والأمعاء لأحد الكائنات الحية؛ على سبيل المثال؛ لتحسين نوعية الحياة أو الحالة الصحية لأحد الكائنات الحية. في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تحوي كمية فعالة علاجيًا من 5 مركب واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي أو ملح و/أو ناتج إذابة و/أو دواء أولي من تلك التركيبة؛ اختياريًا مع كمية مناسبة من مادة وسيطة مقبولة صيدلانيًا. في أحد التمثيلات الأخرى؛ تحتوي التركيبة الصيدلانئية على كمية فعالة علاجيًا من مركب واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي أو ملح و/أو ناتج إذابة و/أو دواء أولي من تلك التركيبة؛ وكمية مناسبة من مادة وسيطة مقبولة دوائيًا لتوفير الشكل الدوائى المناسب لإعطائه للمريض. في أحد التمثيلات» تكون مركبات الاختراع الحالي والمواد الوسيطة الاختيارية المقبولة صيدلانيًا مُعقمة؛ وذلك عند إعطائها لأي مريض. في أحد التمثيلات؛ يعتبر الماء مادة وسيطة مفضلة عندما يكون أحد مركبات الاختراع الحالي سيستعمل وربديًا. كما يمكن أيضًا استخدام
Ye
TY
اللا المحاليل الملحية والديكستروز ‎dextrose‏ المائي ومحاليل الجليسرول ‎glycerol‏ كمواد سائلة وسيطة؛ خاصة لمحاليل الحقن. تتضمن المواد الوسيطة الصيدلانية المناسبة أسوغة مثل النشا والجلوكوز واللاكتوز والسكروز والجيلاتين والملت والأرز والدقيق والجير والسيليكا جل وستيارات الصوديوم ‎sodium stearate‏ ومونوستيارات الجليسرول ‎lilly glycerol monostearate‏ ‎tale 5‏ وكلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ واللبن المجفف منزوع الدسم والجليسرول ‎glycerol‏ ‏والبروييلين ‎propylene‏ والجلايكول ‎glycol‏ والماء والإيثانول ‎ethanol‏ وما شابهها. يمكن ‎Lia‏ ‏في حال الرغبة في ‎lly‏ أن تحتوي التركيبات الصيدلانية الحالية على كميات طفيفة من عوامل التبليل أو الاستحلاب أو العوامل المنظمة لدرجة الحموضة. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام عوامل مساعدة وعوامل مثبتة وعوامل متخنة وعوامل ‎dle‏ وعوامل تلوين.
10 يمكن تصنيع التركيبات الصيدلانية التي تحتوي على أحد مركبات الاختراع الحالي من خلال عمليات الخلط التقليدي أو الإذابة أو التحبيب أو عملية صناعة المُلبسات أو السحق أو التحويل إلى مستحلب أو الوضع داخل كبسولة أو الاحتجاز أو التجفيد. يمكن أن يتم تحضير التركيبات الصيدلانية بطرقٍ تقليدية باستخدام مادة واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو المواد المخففة أو الأسوغة أو العوامل المساعدة المقبولة فسيولوجيًا؛ والتي تسهل عملية تحويل مركبات
الكشف الحالي إلى مستحضرات يمكن أن تُستخدم ‎les‏ يعتمد التركيب الملائم على طريقة الاستعمال المُختارة. يمكن للتركيبات الصيدلانية الحالية أن تأخذ شكل المحاليل أو المعلقات أو المستحلبات أو الأقراص أو الحبوب أو ‎CBR‏ أو الكبسولات أو الكبسولات التي تحوي سوائل أو المساحيق أو التركيبات ممتدة المفعول أو التحميلات أو المستحلبات أو البخاخات أو الرذاذات أو المعلقات أو أي شكلٍ
‎AT 20‏ مناسب للاستخدام. في بعض التمثيلات؛ تكون المادة الوسيطة المقبولة دوائيًا ‎Ble‏ عن كبسولة (انظر على سبيل المثالء ‎Grosswald et al., United States Patent No.‏ 5 . تم وصف أمثلة أخرى للمواد الصيدلانية الوسيطة الملائمة في المجال (انظر
‏١لا‏ ‏بح
‎Ad —‏ 7 — ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College‏ ‎.(of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000‏ للاستعمال الموضعي؛ يمكن أن يتم تحضير أي مركب من مركبات الاختراع الحالي في صورة محلول أوجل أو مرهم أو كريم أو معلق؛ إلخ كما هو معروف جيدًا في المجال.
‏5 تتضمن التركيبات الجهازية؛ تلك المصممة للإستعمال عن طريق الحقن على سبيل ‎JEL‏ الحقن تحت الجلد أو الحقن الوربدي أو الحقن في العضل أو الحقن داخل القراب أو الحقن داخل الصفاق؛ إلى جانب تلك المُصممة للاستعمال الجلدي أو عبر الأغشية المخاطية أو الاستعمال ‎(spall‏ أو الرئوي. يمكن أن يتم تحضير التركيبات الجهازية بتركيبها مع مادة فعالة أخرى تعمل على تحسين التصفية المخاطية الهدبية لمخاط مجرى الهواء أو تقلل من لزوجة المخاط. تتضمن
‏0 1 هذه المواد الفعالة؛ على سبيل المثال لا الحصرء محصرات قناة الصوديوم والمضادات الحيوية وا١-أسيتيل‏ سيستين ‎N-acetyl cysteine‏ وهوموسيستين ‎homocysteine‏ والشحميات الفوسفورية ‎.phospholipids‏ ‏في بعض التمثيلات؛ يتم تحضير مركبات الاختراع الحالي ‎By‏ للإجراءات الروتينية كتركيبة صيدلانية مهيأة للاستعمال ‎asl‏ في البشر. ‎Bale‏ ما تكون مركبات الاختراع الحالي المُهيأة
‏5 للاستعمال الوربدي عبارة عن محاليل في محلول ‎Sle‏ عازل معقم متساوي التوتر. للحقن» يمكن تحضير أحد مركبات الاختراع ‎Jad)‏ في محاليل مائية؛ وبفضل أن تكون في مواد ضبط متوافقة فيسيولوجيًا ‎Jie‏ محلول هانك أو محلول رينجر أو محلول ملحي فيسيولوجي عازل. يمكن أن يحتوي المحلول على عوامل صائغة مثل العوامل ‎dab‏ و/أو المثبتة و/أو الناشرة. عند الحاجة؛ يمكن أن تتضمن التركيبات الصيدلانية ‎Sale Lead‏ محفرًا للذويان.
‏0 يمكن أن تتضمن التركيبات الصيدلانية اللشخصصة للاستعمال الوريدي اختياريًا مخدرًا موضعيًا مثل لجنوكايين ‎lignocaine‏ لتخفيف الألم عند موضع الحقن. بشكلٍ عام؛ يتم توفير المكونات ‎JS Lo}‏ منفصل أو مختلطة ‎Gee‏ في شكل وحد ات حقن على سبيل المثال كمسحوق مجفد أو
‏لا ‎TY‏
ولا ركازة خالية من الماء في حاوية مغلقة بإحكام مثل أمبولة أو كيس تشير إلى كمية المادة الفعالة. عندما يتم استعمال مركب الاختراع الحالي عن طريق التسريب؛ يمكن أن يتم صرفه؛ على سبيل ‎JU‏ مع ‎dala)‏ تسريب تحوي ‎3le‏ معقمًا من الفئة الصيدلانية أو محلولًا ملحيًّا معقمًا. ‎Lovie‏ ‏يتم استعمال مركب الاختراع الحالي عن طريق الحقن؛ يمكن أن يتم توفير أمبولة تحتوي على ماء معقم للحقن أو على محلول ملحي حتى يمكن خلط المكونات قبل الاستعمال. للاستعمال عبر الأغشية المخاطية؛ يتم استخدام مواد ثاقبة ملائمة للحائل الذي سيتم اختراقه في التركيبة. ومثل هذه المواد الثاقبة معروفة بشكلٍ عام في المجال. ‎(Sa‏ أن تكون التركيبات الصيدلانية المخصصة لتلقيها عبر الفم في شكل أقراص أو أقراص استحلاب أو معلقات مائية أو ‎di)‏ أو حبيبات أو مساحيق أو مستحلبات أو كبسولات أو شراب أو 0 أكاسير؛ على سبيل المثال. يمكن أن تحوي التركيبات الصيدلانية التي تُستعمل فمويًا عاملًا اختياريًا واحدًا أو أكثر؛. على سبيل المثال؛ مُحليات مثل الفركتوز أو الأسبرتام أو السكارين؛ ومنكّهات مثل النعناع الفلفلي أو زبت شاي كندا أو الكرز؛ وملونات ومواد حافظة؛ لتوفير مستحضر مستساغ صيدلانيًا. وعلاوة على ذلك عندما تكون التركيبات الصيدلانية في شكل أقراص أو حبوب؛ يمكن أن يتم 5 تغليفها لإبطاء التفكك والامتصاص في القناة المعدية المعوية؛ وبالتالي توفير فعالية مستدامة لفترة ممتدة من الوقت. تكون الأغشية ذات النفاذية الاختيارية التي تحيط بمركب رئيسي نشط أسموزيًا أيضًا ملائمة لمركبات الاختراع الحالي التي تُستعمل فمويًا. في تلك الوسائل السابقة؛ يتشرب المركب الرئيسي السائل من البيئة المحيطة بالكبسولة وينتفخ ليُخرج العامل أو تركيبة العامل عبر فتحة. يمكن لوسائل الإيصال هذه أن توفر صور إيصال تعتبر من الدرجة صفر مقارنة بالصور 0 الخاصة بالتركيبات ذات الإطلاق الفوري المتسمة بوجود ذروات إطلاق. يمكن أيضًا استخدام مادة تبطئ الوقت مثل مونوستيارات الجليسرول أو ستيارات الجليسرول. يمكن أن تتضمن التركيبات الفموية مواد وسيطة قياسية مثل المانيتول واللاكتوز والنشا وستيارات المغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎stearate‏ وسكارين الصوديوم ‎sodium saccharine‏ والسليولوز ‎cellulose‏ وكريونات ل لفاح
ا الم المغنيسيوم ‎«magnesium carbonate‏ إلخ ونفضل أن تكون مثل هذه المواد الوسيطة من الفئة الصيدلانية. بالنسبة للمستحضرات السائلة الفموية مثل؛ على سبيل المثال؛ المعلقات والأكاسير والمحاليل؛ تتضمن المواد الحاملة أو الأسوغة أو المواد المخففة الملائمة؛ الماء والمحلول الملحى وجليكولات الألكيلين ‎Je) alkyleneglycols‏ سبيل ‎(JBN‏ جليكول ‎(propylene glycol plug ll‏ وجليكولات البولي ألكيلين ‎polyalkylene glycols‏ (على سبيل المثال؛ جليكول البولي إيثيلين ‎(polyethylene glycol‏ والزبوت والكحوليات والمواد العازلة ذات درجة الحموضة المنخفضة التي تقع بين 4 ‎pH‏ و6 ‎PH‏ (على سبيل المثال» الأسيتات ‎cacetate‏ السترات ‎citrate‏ ‏الأسكوريات ‎ascorbate‏ بتركيز يتراوح بين حوالي ‎٠‏ ,© ملي مولار ‎Mong‏ 5058 ملي مولار) 0 إلخ. بالإضافة إلى ذلك؛ تمكن إضافة المنكهات والمواد الحافظة والملونات وأملاح الصفراء وأسيل الكارنيتين ‎acylcarnitines‏ وما شابهها. للإستعمال الشدقى» يمكن أن تأخذ التركيبات الصيدلانية شكل الأقراص أو أقراص الاستحلاب؛ إلخ والتي يتم تحضيرها بطريقة تقليدية. ستتضمن تركيبات العقار السائلة المناسبة للاستخدام مع الرذاذات وأجهزة بخ السوائل وأجهزة الرذاذ 5 الهيدروديناميكية الكهربية بشكلٍ نموذجي أحد مركبات الاختراع الحالي مع مادة وسيطة مقبولة صيدلانيًا. يُفضل أن تكون المادة الوسيطة المقبولة صيدلانيًا سائلًا ‎Jie‏ الكحول أو الماء أو البولى ‎pli)‏ جليكول ‎polyethylene glycol‏ أو البيرفلوروكريون 0611100700810501. ‎(Ka‏ إضافة مادة أخرى اختياريًا لتغيير الخصائص الرذاذية للمحلول أو المعلق الخاص بمركبات الاختراع. وبشكل مفضل؛ تكون هذه المادة سائلًا مثل الكحول أو الجليكول أو البولي جليكول أو الأحماض 0 الدهنية. الطرق الأخرى لتحضير محاليل أو معلقات عقار سائلة ملائمة للاستخدام في أجهزة الرذاذ معروفة للمتمرسين في المجال (انظرء على سبيل المثال» ‎Biesalski, United States Patent‏ ‎.(No. 5,112,598; Biesalski, United States Patent No. 5,556,611‏ ل ‎TY‏
‎h —_‏ 7 _ يمكن ‎Lad‏ تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي في شكل تركيبات صيدلانية مستقيمية أو مهبلية مثل التحاميل أو الحقن الشرجية الاحتباسية؛ على سبيل المثال» تحوي قواعد تحاميل تقليدية ‎Jie‏ ‎sa)‏ الكاكاو أو الجليسريدات الأخرى. بالإضافة إلى التركيبات الموصوفة ‎(ails‏ يمكن أن يتم تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي كمستحضر تخزبني. يمكن استعمال ‎Jie‏ هذه التركيبات ممتدة المفعول عن طريق الزراعة (على
‏سبيل المثال؛ تحت الجلد أو داخل العضلات) أو عن طريق الحقن في العضلات. ولذاء على سبيل المثال» يمكن تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي باستخدام مواد بلمرية أو طاردة للماء (على سبيل ‎(Jal)‏ كمستحلب في زبت مقبول) أو راتينج مبادل للأيونات أو كملح قليل الذوبانية. سيتم استخدام أحد مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية لتلك المركبات بشكلٍ عام
‏0 بكمية ‎dled‏ لتحقيق الغرض المقصود. عند استخدام مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية منها لعلاج الأمراض أو الاضطرابات أو الوقاية منهاء يتم إعطاؤها أو استعمالها بكمية فعالة علاجيًا. ستعتمد كمية أحد مركبات الاختراع الحالي التي ستكون فعالة في علاج اضطراب أو حالة محددة تم الكشف عنها هناء على طبيعة الاضطراب أو الحالة ‎(Sarg‏ تحديد هذه الكمية عن ‎Gob‏
‏5 الأساليب السريرية القياسية المعروفة في المجال. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام مقايسات معملية أو داخل الجسم ‎all‏ اختياريًا للمساعدة على تحديد نطاقات الجرعة المثلى. ستعتمد كمية أحد مركبات الاختراع الحالي؛ بالطبع؛ بين عوامل أخرى؛ على الكائن ‎al‏ الذي تتم معالجته ووزن الكائن الحي وشدة المرض وطريقة الاستعمال وحكم الطبيب المعالج. على سبيل المثال» يمكن إيصال الجرعة في تركيبة صيدلانية عن طريق استعمال مفرد أو
‏0 استعمالات متعددة أو إطلاق منظم. في بعض التمثيلات؛ يتم إيصال مركبات الاختراع الحالي عن طريق الاستعمال الفموي ممتد المفعول. يمكن تكرار الجرعات بشكلٍ متقطع ويمكن أن تُعطى
‎Yo ‎TY
‎Vv 7 _‏ _ بمفردها أو مع عقاقير أخرى ويمكن أن تستمر حسبما يلزم لتحقيق العلاج الفعال لحالة المرض أو ا لاضطراب . تعتمد نطاقات الجرعات الملائمة للاستعمال الفموي على ‎sll‏ ولكنها تتراوح بشكلٍ عام بين حوالي 060 مجم إلى حوالي ‎٠٠١٠‏ مجم من أحد مركبات الاختراع الحالي لكل كيلوجرام من وزن الجسم. يمكن أن يتم تحديد نطاقات الجرعات بسهولة باستخدام طرق معروفة لذوي المهارة العادية
‏فى المجال. تتراوح نطاقات الجرعات الملائمة للاستعمال الوريدي ‎Jd Vv)‏ ( بين حوالى ‎١‏ 6 مجم وحوالى ‎٠‏ ‏مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم. تتراوح نطاقات الجرعات الملائمة للإستعمال داخل الأنف بوجه عام بين حوالي ‎+١‏ مجم/كجم من ‎U9‏ الجسم وحوالي ‎١‏ مجم/كجم من ‎U9‏ الجسم . تحوي
‏0 التحميلات ‎dag‏ عام حوالي ‎0.0٠‏ ملي جرام إلى حوالي ‎٠‏ 5 ملي جرام من أحد مركبات الاختراع الحالي لكل كيلوجرام من وزن الجسم وتحتوي على مادة فعالة في نطاق يتراوح بين حوالي ‎Yo‏ ‏وحوالي ‎90٠١‏ من الوزن. تقع الجرعات الموصى بها للاستعمال عبر الجلد أو في العضل أو داخل الصفاق أو عبر النسيج تحت الجلد أو فوق الجافية أو تحت اللسان أو داخل الدماغ في نطاق يتراوح بين حوالي 0.001 مجم وحوالي ‎٠٠٠0‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم. يمكن
‏5 استنتاج الجرعات الفعالة من خلال منحنيات الجرعة والاستجابة المستقاة من أنظمة الاختبار النموذجية المعملية أو المُجراة على الحيوانات. مثل هذه النماذج والأنظمة المطبقة على الحيوانات معروفة جيدًا فى المجال. في أحد التمثيلات» ستوفر إحدى الجرعات الفعالة علاجيًا من أحد مركبات الاختراع الحالي الموصوفة هنا منفعة علاجية دون أن تتسبب في حدوث سمية كبيرة. يمكن تحديد سمية مركبات
‏0 الاختراع الحالي باستخدام إجراءات صيدلانية قياسية ويمكن للمتمرس في المجال جيدًا التأكد منها بسهولة. وتكون نسبة الجرعات بين التأثير السام والتأثير العلاجي هي المؤشر العلاجي. سيكون من المفضل أن يُظهر أحد مركبات الاختراع ‎Jal‏ مؤشرات علاجية عالية في علاج الأمراض
‎Vi ‎TINY
‎A —_‏ 7 _ والاضطرابات. سيكون من المفضل أن تقع جرعة أحد مركبات الاختراع الحالي الموصوفة هنا ضمن نطاق من التركيزات المنتشرة التي تتضمن ‎deja‏ فعالة مع نسبة سمية ضئيلة أو معدومة. في بعض التمثيلات الخاصة بالاختراع الحالي؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية منها في علاج مركب مع عامل واحد آخر على الأقل. يمكن لمركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية منها والعامل الآخر أن تعمل بشكلٍ جمعي أو؛ بشكلٍ أكثر ‎Sluis‏ بصورة متآزرة. في بعض التمثيلات؛ يتم استعمال أحد مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبة الصيدلانية منه بالتزامن مع استعمال عامل ‎AT‏ والذي يمكن أن يكون جزءًا من التركيبة الصيدلانية نفسها ‎Jie‏ مركب الاختراع الحالي أو تركيبة صيدلانية مختلفة. في تمثيلات أخرى؛ يتم إعطاء تركيبة صيدلانية خاصة بالاختراع الحالي قبل أو بعد استعمال عامل ‎AT‏ ‏10 ‏عمليات التحضير غالبًا ما تكون المواد الأولية المُستخدمة في تحضير مركبات الاختراع؛ أي مختلف الفئات الفرعية الهيكلية وأنواع مركبات الطلائع الاصطناعية للمركبات الحالية الخاصة بالصيغة )1( مركبات معروفة؛ أو يمكن أن يتم تصنيعها باستخدام الطرق المعروفة الموصوفة في المنشورات 5 العلمية أو المركبات المتاحة تجاريًا من مصادر مختلفة معروفة جيدًا لذوي المهارة العادية فى المجال؛ ‎Jie‏ على سبيل المثال» شركة ‎Aldrich Corporation‏ -519018 بسانت ‎«ug‏ ‏ميزوري؛ الولايات المتحدة وشركاتها التابعة ‎Fluka‏ و1860 ‎(Riedel-de‏ في مختلف مكاتبهم الأخرى المنتشرة حول ‎called)‏ وموردي المواد الكيميائية المعروفين الآخرين ‎Fisher (fie‏ ‎Scientific‏ و ‎TCI America‏ فى فيلادلفيا» بينسيلفانيا 5 ‎ChemDiv‏ فى سان دييجوء كاليفورنيا ‎Chembridge ; 20‏ فى سان دييجوء كاليفورنيا و*«85106 فى موسكوء؛ روسيا ‎SPECS/BIOSPECS‏ فى ‎Maybridge lass‏ فى كورنوال» إنجلترا ‎Acros g‏ و ‎TimTec‏ ‏إلا ‎TINY‏
4لا في ‎bug)‏ و*001719610©6 في جنوب سان فرانسيسكو» كاليفورنيا 5 ‎ASDI Biosciences‏ في نيوارك؛ ديلاوير. من المعروف أن بإمكان المتمرس في مجال الكيمياء العضوية أن يقوم بسهولة بتصنيع العديد من المواد الأولية وإجراء معالجات لاحقة دون الحصول على أي توجيه إضافي؛ وهذا يعني أن الأمر يقع داخل مجال ممارسة ذوي المهارة في المجال وأنه باستطاعة أي منهم القيام بالعديد من المعالجات المطلوية. تتضمن هذه المعالجات اختزال مركبات الكريونيل ‎carbonyl‏ إلى الكحولات المناظرة لها والأكسدة ‎oxidations‏ والأسيلة 80/181005 والاستبدال العطري ‎aromatic substitutions‏ وأليف الإلكترونات ‎both electrophilic‏ وأليف النواة ‎nucleophilic‏ واستحصال الأثير ‎etherifications‏ والأسترة ‎esterification‏ والتصيّن ‎saponification 0‏ والنيترة 01081005 والهدرجة ‎hydrogenations‏ والأميّنة الاختزالية ‎reductive animation‏ وما شابهها. تتم مناقشة هذه المعالجات في النتصوص العلمية القياسية ‎March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley— Ji‏ ‎(Interscience, New York‏ و ‎Feiser and Feiser's Reagents for Organic‏ 5 وفي مختلف مجلدات وإصدارات ‎oiMethoden der Organischen Chemie‏ ‎((Houben-Weyl 5‏ وما شابهها. يمكن العثور على العديد من الطرق العامة لتحضير المواد الأولية التي تحتوي على حلقات حلقية غير متجانسة وحلقات ‎hetereoaryl‏ وحلقات ‎aryl‏ ‏مستبدّلة بشكلٍ متنوع (الطلائع ‎Ar‏ و/أو ‎hArl‏ و/أى ‎Methoden der (hAr2‏ ‎(Organischen Chemie (Houben-Weyl‏ والتي ‎a‏ مجلداتها وإصداراتها المختلفة من ‎Thieme Verlag, Stuttgart‏ 68019. تعد جميع عمليات الكشف عن الأطروحات المذكورة 0 أعلاه مُضمنة هنا بالكامل بطريق الإشارة نظرًا للتعليمات التي تحتويها ‎Lash‏ يتعلق بطرق تصنيع مركبات عضوية وطلائعها. سيقيّر المتمرسون في المجال أيضًا بسهولة أنه من الأفضل أن يتم تنفيذ بعض التفاعلات ‎Lovie‏ يتم حجب أو حماية وظيفة أخرى في الجزيء؛ وبالتالي تجنب أي تفاعلات جانبية غير ‎YA‏ ‎TINY‏
=« - مرغوية و/أو زيادة ناتج التفاعل. ‎Ble‏ ما يستخدم المتمرسون في المجال مجموعات الحماية لتحقيق ‎(fie‏ هذه الزيادة في ناتج التفاعل أو لتجنب حدوث تفاعلات غير مرغوية. توجد هذه التفاعلات في المنشورات العلمية وهي ‎Wad ai‏ داخل مجال ممارسة ذوي المهارة في المجال. يمكن العثور على أمثلة على العديد من هذه المعالجات على سبيل المثال فى ‎Greene and‏ .1 ‎P.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley & 5‏ ‎.(Sons (1999‏ يمكن العثور على بعض الأمثلة لطرق التصنيع التي يمكن أن تُستخدم لتحضير المركبات الحالية أو وسائط منها فى 2010/014666 ‎(WO‏ بعنوان 800 ‎“Processes‏ ‎Intermediates for Making Sweet Taste Enhancers”‏ والمنشورة فى ؛ فبراير ‎Node‏ ‏10 ‏الأمثلة ‏وبعد أن تم وصف الاختراع بشكلٍ عام؛ فإن المذكور سابقًا سيكون مفهومًا بشكلٍ أسهل بالإشارة إلى الأمثلة التالية والتي يتم تقديمها على سبيل التوضيح ولا يُقصد منها التقييد. من المعلوم أنه يمكن إدخال مختلف التعديلات والتغييرات على التمثيلات التي تم الكشف عنها هنا دون الخروج عن مفهوم ونطاق الاختراع. المثال ‎:١‏ ‎(S)-1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin—5-yl)oxy)‏ ‎methyl)piperidin—1-yl)butan—1-one‏ ‎OH‏ ‎N‏ 0-5 ‎Nx‏ ‏صمحب 9 ‎NH;‏ ‏0 ‎v4‏ ‎TY‏
“AY —
تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم ‎(NaOH) sodium hydroxide‏ المائي (بتركيز ‎«he 7,٠‏
)5(-2- ‏ممول) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب مكون من‎ 6,51 (da TY
١ ‏(المثال‎ sulfamoylamino—6-((1-butyrylpiperidin—3-yl)methoxy)benzonitrile
‎ax 4,0‏ 2.57 ممول) في الإيثانول ‎ethanol‏ )° 1 مل). تم إخضاع خليط التفاعل لعملية
‏5 إعادة سريان لمدة ؛ ساعات ثم تبريده إلى صفر درجة “مئوية ومعادلته بحرص باستخدام كلوريد
‏هيدروجين ‎(HCI) hydrogen chloride‏ بتركيز ‎١‏ عياري. تم جمع الترسيب عن طريق الترشيح
‏وإعادة بلورته من إيثانول/ ماء وتجفيفه تحت التفريغ للحصول على المركب المذكور في العنوان في
‏صورة مادة صلبة بيضاء )1 جم) بنسبة 717 من الناتج. -01/450 ‎1H NMR (400 MHz,‏
‎d6,) 6 0.82-0.86 (m, 3H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.71-3.12 (m, 2H), 3.63- 0
‎3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (t, J = 8.0
‎Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.77 (d, J = 20 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H),
‎10.91 (s, 1H). MS 381 (MH+).
‏تحليل العناصر المحسوب: © بتركيز 757,197؛ ‎H‏ بتركيز 75,77؛ لا بتركيز 6,77 71. وجد: 0 بتركيز 7573,14؛ ‎١‏ بتركيز 7؟75,1؛ ل بتركيز 6,77 71
‎(S)—2-sulfamoylamino—6-((1-butyrylpiperidin—3-yl) methoxy) :أ١ ‏المثال‎
‎benzonitrile
‎0 ‎HoN-S-HN ‏بل‎ ‎ee ‎0 N
‎I
‏تمت إضافة كلوريد سلفامويل ‎sulfamoyl chloride‏ (المثال او ‎can ٠١,54‏ 51,548 ممول) 0 عند درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين إلى محلول مكون من -2-80100-6-(5)
‎As
م ‎((1-butyrylpiperidin—3-yl)methoxy)benzonitrile‏ (المثال ابء 5,7 جم ‎٠١87‏ ‏ممول) في ثنائي ميثيل أمين ‎٠١( (DMA) dimethylamine‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين طوال الليل ثم تم تركيزه تحت الضغط وتخفيفه باستخدام إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ (10/0ح)؛ وتم غسله بعد ذلك باستخدام بيكربونات
الصوديوم ‎(N@aHCO3) sodium bicarbonate‏ وماء وماء مالح على التوالي وتم تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم ‎(Na2S04) Sodium sulfate‏ وترشيحه وتمت إزالة المحلول تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة جل عديم اللون )0,0 جم) بنسبة 7 من الناتج. ‎MS 381 (MH+)‏ المثال ١اب: ‎(S)—2-amino-6—((1-butyrylpiperidin—3-ylmethoxy)benzonitrile‏
لاو 20 حب" 0 0 تمت إضافة مسحوق الحديد )0,© جم» 9,76 ممول) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مكون من ‎(S)-2—((1-butyrylpiperidin—3-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile‏ (المثال ‎iz)‏ ‎aa 7‏ 77,97 ممول) في حمض أستيك ‎els (de T+) (acetic acid)‏ هيدروفيوران ‎(THF) tetrahydrofuran‏ )10 مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎Ve‏ درجة مثوية 5 وتقليبه ‎sad‏ ساعة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام 10/86 وترشيحه عبر 686 . تم تركيز السائل المرشح تحت ضغط منخفض ثم تمت ‎sale)‏ إذابته في ‎EtOAC‏ وتم غسله باستخدام بيكريونات الصوديوم وماء وماء مالح؛ وتم تجفيفه فوق كبريتات المغنيسيوم ‎(MgSO4) Magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره. تمت بلورة الراسب من ثنائي كلوروميثان ‎EtOAC/(DCM) dichloromethane‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎sale 0‏ صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة (9,97 ‎can‏ 747 لخطوتين).(+1/111) 302 ‎MS‏ ‎AN‏ ‎TY‏
اسم المثال ١ج: ‎(S)—2~((1-butyrylpiperidin—-3-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile‏ ‏اوه ‏صم ‎N‏ 0 ‎I‏ ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين ‎(Ja 4,Y) triethylamine‏ 19,84 ممول) إلى معلق مكون من ‎(S)-2-nitro—6—(piperidin—3-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride‏ (المثال )2 ‎7١,17 can 4A 5‏ ممول) في كلوريد ميثيلين ‎(Je 00. ) (CH2CI2) methylene chloride‏ وثنائي ميثيل فورماميد ‎٠ (Je 5 ١( (DMF) dimethylformamide‏ بعد أن تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ تمت إضافة محلول مكون من حمض بوتيريك ‎7.7١ «Js ¥,YY) butyric acid‏ ممول) و- ‎1-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)—‏ ‎(EDCI) carbodiimide‏ )1,3¢ جم» ‎17١‏ ؟ ممول) وهيدروكسي بنزوتريازول ‎hydroxy‏ ‎£,A9) (HOB) benzotriazole 0‏ جم؛ ‎1:7١‏ ممول) في ‎DCM‏ )00 مل)؛ ثم بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎DCM‏ ‏وغسله باستخدام ‎HOI‏ بتركيز 0,+ عياري وماء و 1811003 وماء ‎exile‏ وتم تجفيفه فوق 4 وترشيحه وتبخيره للحصول على المنتج الخام في صورة جل بني خفيف؛ وتم استخدامه في صورته هذه في الخطوة التالية. ‎MS 332 (MH+)‏ المثال ١د: ‎(S)—2-nitro—6-(piperidin—3-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride‏ ‎O,N‏ ‏0 ‎NHHCI‏ 0 ‎AY‏ ‎THY‏
“AE ‏ممول)‎ YA+ (Je V+) dioxane ‏بتركيز ؛ عياري في دايوكسان‎ HO ‏تمت إضافة محلول من‎ (S)—tert-butyl 3—((2—-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine— ‏إلى محلول من‎ ‏تم تبربده إلى درجة حرارة‎ (Je ١١*( ‏جم) في دايوكسان‎ £), VE) ‏(المثال‎ 1-carboxylate ‏صفر درجة مئوية في حمام تلج. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل‎ ٠٠١( (Et20) diethyl ether ‏ثم تبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ثنائي إيثيل الإيثر‎ 5 ‏مل) إلى الراسب وتمت إعادة سريان المحلول لمدة ساعة واحدة. تم جمع المادة الصلبة عن طريق‎ )5(-2-0110-6-)010811017-3- ‏الترشيح وتجفيفها تحت درجة تفريغ عالية لإنتاج‎
YE,7¢) ‏صلبة بلون الخوخ الباهت‎ sale ‏في شكل‎ ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1.47 — ‏على خطوتين).‎ ZA ‏جم؛ ناتج بنسبة‎ 1.30 (m, 1H). 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.84 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (d, J 0 = 9.4 Hz, 1H), 2.87 — 2.68 (m, 2H), 3.27 — 3.16 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.9
Hz, 1H), 7.96 — 7.86 (m, 2H), 9.20 — 8.89 (m, 2H). MS 262 (MH+). (S)—tert-butyl 3—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1- :ه١ ‏المثال‎ ‎carboxylate 15
O.N
Le 0 NBoc 7 7+) (NaH) sodium hydride ‏وهيدريد الصوديوم‎ (de Ver) ‏لا مائي‎ THF ‏تمت إضافة‎ ‏جم؛ 97,5 ممول) في دورق مختبر دائري القاعدة ذي ؟ فوهات سعة لترين‎ ,9٠0 ‏من الوزن»‎ ‏ثلج‎ ales [isopropanol ‏مزود بقمع إضافة ومقياس حرارة. تم تبريد المعلق في أيزوبروبانول‎ (S)-tert— ‏درجة مئوية. تمت إضافة‎ Yom ‏جاف حتى وصلت درجة الحرارة الداخلية إلى حوالي‎ 20 ‏جم؛ 17,1 ممول) مذاب‎ Yo, +) butyl 3—(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate
AY
—No- shall ‏بالتقطير بواسطة قمع الإضافة مع الحفاظ على درجة‎ (Jo Yo 0) ‏لا مائي‎ THF ‏في‎ ‏؟ درجة مثئوية و-5١ درجة مئوية. بمجرد الانتهاء من الإضافة؛ تم تقليب خليط‎ ٠ - ‏الداخلية بين‎ ‏درجة مئوية. وتم تبريد‎ ٠١ ‏التفاعل لمدة £0 دقيقة في درجة حرارة بين صفر درجة مئوية إلى‎ -767 ‏ا درجة مئوية وتمت إضافة محلول من‎ ٠- ‏خليط التفاعل بعد ذلك إلى درجة حرارة تبلغ‎ le ‏لا‎ DMF ‏ممول) في‎ ٠١ ‏جم»‎ 14,4) 2,6-dinitrobenzonitrile ‏داي نيتروبنزونيتريل‎ 5
‎(de Yo 0)‏ بالتقطير بواسطة قمع الإضافة. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً تدريجيًا ‎dead‏ إلى درجة حرارة الغرفة على مدار الليل وتمت إزالة ‎THE‏ تحت ضغط منخفض. تم تبريد المحلول المتبقي في حمام ثلج وتمت معالجته باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع مبرد ‎Yr)‏ مل). تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام 10/86 وغسله بالماء والماء المالح على التوالي. تم تجفيف الطبقة
‏0 العضوية فوق سلفات الصوديوم وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لإنتاج ‎(S)—tert—‏ ‎butyl 3—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ ‎£),VE)‏ جم) خام في شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون برتقالي. 262 ‎«(MH+ - Boc) MS‏ تم استخدام هذه المادة دون تنقية في الخطوة التالية. ‎Jill‏ ١و:‏ كلوريد سلفامويل ‎Sulfamoyl chloride‏
‏5 تمت إضافة محلول من حمض فورميك ‎51١ «Ja VV, 2) formic acid‏ ممول) في ‎DCM‏ ‎٠٠١(‏ مل) بالتقطير إلى محلول من أيزوسيانات كلو روسلفونيل ‎chlorosulfonyl isocyanate‏ ‎aa 18,7(‏ )£7 ممول) في ‎٠٠١( DOM‏ مل) في درجة حرارة تبلغ صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط في درجة حرارة تبلغ صفر درجة مئوية لمدة ساعة واحدة وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم تم تبريد الخليط بعد ذلك إلى درجة حرارة ‎YA=‏ درجة مئوية ثم
‏0 تقليبه لمدة ساعتين وتم تفريغ الجزءِ الأكبر من المذيب في وعاء آخر. تم تجفيف المادة الصلبة الناتجة تحت التفريغ لتوفير كلوريد السلفامويل (8؛ جم ‎(X90‏ في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض.
‎At ‎THY
“AY (S)-1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin— :Y ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-cyclopropylethanone ‎ge ‎WO ‎NH, O N
Tv (S)—4-amino- ‏ممول) إلى محلول من‎ ٠٠0 ‏ميكرولتر؛‎ YYA) ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين‎ 5(piperidine—3-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin 2,2-dioxide 5 acetonitrile ‏ممول) في الماء/ أسيتونتريل‎ ٠,٠ cane 84 JY ‏المثال‎ ) hydrochloride ‏بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ تمت إضافة محلول من‎ (V2) de ©) (ACN) ‏ممول)‎ ٠.١ cane ٠٠١( 2-cyclopropylacetic acid ‏أستيك‎ Jug pola =F ‏حمض حمض‎ ‏ممول) في الماء/‎ ٠,١ ‏مجم؛‎ YAY) EDCI= HCl ‏ممول)‎ ٠,٠ cane YVY) ‏و1081‎ ‏إلى الخليط. تمت إضافة كمية مكافئة إضافية من ثلاثي إيثيل أمين‎ (V1) ١ ‏أسيتونيتريل )© مل‎ 0 ‏ممول) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم‎ ٠,٠ ‏ميكرولتر»‎ YYA) ‏فصل المنتج عن المحلول وترسيبه وتم جمعه عبر الترشيح تحت التفريغ. تم تنقية المركب بالفصل‎ ‏إلى 790 من الإيثانول في الماء) ثم‎ ٠١( ‏الأداء معكوس المرحلة التحضيري‎ le ‏اللوني السائل‎ ‏مجم من بيكريونات الصوديوم. تم تسخين‎ ٠٠١ ‏مل من الماء وتمت إضافة‎ ٠١ ‏تخفيفه بمقدار‎ ‏دقيقة حتى ذاب المركب بالكامل ثم تم‎ ٠١ ‏تبلغ 90 درجة مئوية لمدة‎ Bla ‏المحلول في درجة‎ 5 ‏عياري. ترسب‎ ١ ‏تبريده إلى درجة حرارة صفر درجة مئوية وتمت معادلته بمحلول ااا بتركيز‎ (LOTT ‏مجم‎ 5٠١( ‏المنتج وجمعه بالترشيح وتجفيفه لإعطاء المركب المذكور في العنوان‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 0.12 (br s, 2H), 0.44 (m, 2H), 0.96 (brs, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (brs, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (br s, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.67 (br s, 0.5H), 3.85 0 (br 5, 0.5H), 4.09 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4
Ao
_ A 7 _
Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.16 (br 5, 1H), 10.79 .(s, 1H). M+ H = 393 (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6] ‏المثال ؟أ:‎ thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride
OH
0-5 N
Nx
NH, Ca 5 (S)-tert-butyl-3-(((4-amino-2,2-dioxido—1H~- ‏تم تقليب محلول من‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidine—1-carboxylate
We :1( ‏مركز‎ (MeOH) (methanol) ‏ميثانول‎ :HCI ‏ممول) في‎ ١7,١ ‏,ا جم»‎ ٠ eV ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تم جمع الراسب بالترشيح تحت التفريغ وتجفيفه‎ (Je
IH ‏صلبة ذات لون أبيض.‎ sale ‏في شكل‎ (7 77,7 pa 7.,75( ‏الإعطاء المنتج المطلوب‎ 0
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ‏ل‎ 1.29 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 10.98 (s, 1H). MS 311 (MH+). 5 (S)-tert-butyl 3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‏المتال "ب:‎ benzol[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidine—1-carboxylate
OH
‏لودو‎ ‎Nx ‎NH, TL ewe
AT
TY
م ‎“A‏ ‏تمت إضافة بيريدين ‎VT, 8) pyridine‏ مل؛ 1676 ممول) وكلوريد سلفامويل (14,/ جم؛ ‎TLE‏ ‏ممول) بكميات صغيرة إلى محلول من -3-800100-2))-3 ‎(S)-tert-butyl‏ ‎cyanophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ (المثال ‎١١١ zY‏ جم 77,7 ممول) في ‎٠٠١( DMA‏ مل). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين لمدة ساعة واحدة حتى اكتمل التفاعل ‎Gg‏ لعملية الفصل اللوني السائل-القياس الطيفي الكتلي. تمت إضافة بيكربونات الصوديوم المشبع حتى أصبح الخليط متعادلًا وتم استخلاص المحلول باستخدام 10/86 (267). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎Na2S04‏ ‏وتركيزها. تم تخفيف المتخلف باستخدام الإيثانول ‎(Jo ٠٠١(‏ وتمت إضافة ‎«Je 11.4( NaOH‏ ‎٠,4‏ ممول» محلول بتركيز ؟ جزيئي جرامي) وتم تسخين المحلول إلى درجة حرارة ‎Av‏ درجة 0 مثوية لمدة ؟ ساعات. ثم تم تبريد خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. تم تبريد المحلول بعد ذلك إلى درجة حرارة صفر درجة مئوية وتمت معادلته باستخدام ‎HOE‏ بتركيز ؟ عياري. تمت إضافة الماء ثم تم فصل المنتج المطلوب عن المحلول وترسيبه. تم ترشيح المنتج بعد ذلك وتجفيفه لإنتاج المركب المذكور في العنوان (7/,0 جم ‎(M+ H) .)7 8٠.4‏ - 311 = 806. المثال ‎(S)-tert-butyl 3—((3—amino—-2-cyanophenoxy)methyl)piperidine— :z¥‏ ‎1-carboxylate 15‏ ‎HN‏ ‎es‏ ‎NBoc‏ 0 تمت إضافة محفز البالاديوم ‎/(Pd) palladium‏ الكريون ‎YAY) (C) carbon‏ جم؛ 7,6 ممول ‎٠‏ 7 من المحلول) إلى محلول من ‎(S)-tert-butyl 3—((2-cyano-3-‏ ‎nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ (المثال ‎YT can VY ca)‏ ممول) في إيثانول ‎Yor)‏ مل) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز الهيدروجين لمدة + ساعات حتي اكتمل التفاعل. تم ترشيح وتركيز الخليط. تمت تنقية الراسب عن طريق الفصل ‎AY‏ ‎THY‏
_ A q —_ ‏لإنتاج المركب المذكور في العنوان‎ (hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAC) ‏اللوني على جل السيليكا‎ .Boc = 232 - (M+ H) (% 57,7 ‏جم؛‎ WY) (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- ‏المثال ؟:‎ ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridin—4-yl)methanone oH o=s"
Na AN
NH, O ‏جل«‎ ‎0 5 (S)=5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H- ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—4-amine-2,2-dioxide hydrochloride
You< ‏(ناتج بنسبة 700( درجة حرارة الذويان:‎ isonicotinic acid ‏وحمض أيزونيكوتينيك‎ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1.41-1.89 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), C° 2.92-3.09 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.12-4.31 0 (m, 2H), 6.57-6.80 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 3H), 7.51,7.81 (s, 1H), 8.16, 8.40 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), 10.95 (s, 1H). MS 416 (MH+). (S)-1-(3—-(((4-amino-2,2-dioxido—-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin— :¢ ‏المثال‎ ‎5-ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)pentan-1-one 5 oH 0=§ N
Nx
NH, TO 1
AA
TY
=« 4— تم تحضيره كما في المثال ¥ من ‎(S)=5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H-‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—4-amine-2,2-dioxide hydrochloride‏ (المثال ‎(Iv‏ و ‎pentanoic acid‏ (ناتج بنسبة 6,1 لا %( ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 800C):‏ ‎2H, J = 7.0 Hz), 1.40 (m, 2H), 1.47‏ ة) 1.28 ‎(t, 3H, J = 7.0 Hz),‏ 0.85 ‎(pent, 2H, J = 7.3 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.27 5‏ ‎(t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.93 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 6.64 (d,‏ ‎1H, J - 5.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.43 ) 1H, J = 8.3 Hz), 7.78‏ ‎(brs, 1H), 7.99 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H). M+ H = 395.‏ ‎(S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—- :o Judi 0‏ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one‏ ‎oH‏ ‎o=s"‏ ‎Nx‏ ‎NH, SQ‏ ‎rr‏ ‏تمت إضافة محلول ‎NaOH‏ بتركيز ¥ عياري ‎AE)‏ مل) إلى محلول تم تقليبه من -2-(5) ‎sulfamoylamino-6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin—-3-‏ ‎yl)methoxy)benzonitrile 15‏ (المثال ‎٠5 Jo‏ جم 5.4 ممول) في إيثانول ) ‎YY.‏ مل) في درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل بعد ذلك في درجة حرارة 10 درجة مئوية حتى أكد الفصل اللوني السائل/القياس الطيفي الكتلي أنه قد تم استهلاك المادة الأولية لحوالي ‎VA‏ ‏ساعة. تم تركيز الخليط لإزالة الإيثانول وتم تخفيفه بالماء )000 ‎(Je‏ وغسله باستخدام ‎EtOAC‏ ‏)0 مل ‎cas L(Y X‏ إضافة الإيثانول ‎(de ٠٠١(‏ في الوسط المائي وتم تحميض الخليط 0 باستخدام محلول ‎HCE‏ المائي بتركيز ‎MY‏ حتى درجة حموضة = ‎LY‏ تم جمع الراسب الذي تكوّن كم ‎THY‏
عبر الترشيح تحت التفريغ لإعطاء مادة صلبة ذات لون أبيض تم تعليقها بعد ذلك في إيثانول
Sha ‏مل) وتم تسخين المحلول لإعادة سريانه لمدة ساعة واحدة ثم تم تبريده إلى درجة‎ Yo v) صفر درجة مئوية. تم جمع الراسب وتجفيفه تحت التفريغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة ‎١١7,7(‏ جم؛ ناتج بنسبة ‎AY‏ 7). تم جمع هذه المادة مع دفعات عديدة أخرى تم تحضيرها باتباع نفس الإجراء. تمت معالجة معلق من الدفعات المجمعة (7,6 ‎١8,5١ (aan‏ ممول) في الماء )+ ‎Vor‏ مل) بمحلول من ‎NaHCO3‏ (ارة؟ ‎can‏ 577,47 ممول»؛ 7,5 مكافئ) في الماء (0 0 © ‎(de‏ وتم تسخينه إلى درجة حرارة 98 درجة ‏مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة إلى أن ذاب بالكامل. ثم تم ترشيح المحلول الساخن لإزالة الجزيئات الدقيقة ‏غير الذائبة وتم تبريد السائل المرشح ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت معالجته بالتقطير مع ‎HCE 0‏ بتركيز ‎١,7‏ جزيئي جرامي حتى الوصول إلى درجة حموضة متعادلة؛ وبعد ذلك مع ‎HCl‏ ‏بتركيز ¥ جزيئي جرامي حتى الوصول إلى درجة الحموضة “ ثم تم تقليب المحلول أكثر لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. تم جمع الراسب الذي تكوّن عبر الترشيح تحت التفريغ وغسله بالماء وتجفيفه تحت التفريغ ‏لإنتاج المركب المذكور في العنوان في شكل مسحوق ذي لون أبيض مائل إلى الصفرة )£8 ‎VY,‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) § 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), ‏جم).‎ ‎1.37-1.47 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.94-2.19 5 ‎(m, 4H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), ‎6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 ) 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (br. s, 1H) 8.00 ‎(br. 5, 1H), 10.69 (s, 1H). MS 395 (MH+). Mp 237-238. ‎(S)—2-sulfamoylamino—6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin—-3-yI) Jo ‏المتال‎ ‎methoxy) benzonitrile 0 ‏زموه ‎>A‏ ‎NC g@‏ ‎TT‏ ‎qe‏ ‎THY‏
—qy— ‏جم) إلى محلول مقلب‎ To 5 ‏جم‎ Yo) ‏ممول بحصتين‎ £VT 2200) ‏تمت إضافة كلوريد سلفامويل‎ (S)—-2-amino—6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3- ‏من‎ ‎VY.) DMA ‏ممول) في‎ ١١7",55 aa 54,55 «0 ‏(المتال‎ yl)methoxy)benzonitrile ‏؟ دقيقة في‎ ٠ ‏مل) مبرد بدرجة صفر درجة مئوية في حمام ثلج. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ‏درجة حرارة قدرها صفر درجة مئوية في جو من غاز النيتروجين» ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ 5 ساعات. وتم صب خليط التفاعل ببطء في ماء بارد ‎(LAY)‏ مقلب بسرعة للحصول على محلول مشابه للبن. وتمت إضافة كمية إضافية من الماء قدرها ‎Ave‏ مل بحصص متعددة لترسيب المنتج المرغوب فيه (في هذه اللحظة أصبح المحلول المشابه للبن شفاقًا). تم جمع الراسب عن طريق سكب الماء وتم تعليقه في 10/86 )+ © ‎(Je‏ ثم تقليبه بشكل سريع حتى أصبح مادة 0 صلبة بيضاء ناعمة. وتم جمع المادة الصلبة عن طريق الترشيح تحت التفريغ وتجفيفها تحت التفريغ للحصول على ‎(S)-2-sulfamoylamino—6—((1-(3-methylbutanoyl)‏ ‎piperidin—-3-yl)methoxy)benzonitrile‏ كمادة صلبة بيضاء ‎04,Y0)‏ جم؛ ‎YOu,‏ ممول) بناتج بنسبة ‎MS 395 (MH+) ZAY‏ المثال دب: ‎(S)—-2-amino-6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3-‏ yl)methoxy)benzonitrile 5
H,N de 0 N
TY
)5(-2-))1-)- ‏ممول) إلى محلول من‎ "7.١ can V0 ¥) ‏تمت إضافة مسحوق الحديد‎ ‏(المثال دج؛‎ methylbutanoyl)piperidin—3-ylymethoxy)-6-nitrobenzonitrile ‏مل) مبرد بدرجة صفر درجة‎ TO) ‏ممول) في حمض أستيك مثلج‎ ١8060 ‏جم حوالي‎ 71 مثوية في حمام ثلج. تم تقليب المحلول تحت بالون من النيتروجين بدرجة حرارة قدرها صفر درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل وتم ترشيحها من خلال سطح من 91
THY
و التراب ‎Celite‏ ؛ مع الشطف الجيد مع 51086._ بعد ذلك تم غسل محلول ‎EtOAC‏ على التوالي بكربونات الصوديوم بتركيز ¥ عياري والماء والماء المالح» وتجفيفه على 0182504 وترشيحه وتركيزه للحصول على المنتج الخام كزيت برتقالي اللون. وتمت تنقية الراسب عن طريق الفصل اللوني بجل السيليكا باستخدام مكون به ‎7060-٠‏ من 0/6]/ هكسانات وبيتبعه البلورة من ‎[EtOAC 5‏ هكسانات ليصبح المركب المذكور في العنوان مادة صلبة باللون الأصفر الشاحب ‎can YY, 41)‏ 48,17 ممول؛ ‎ZV)‏ على خطوتين). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎20°C) 6 0.79-0.92 (3xd, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01‏ ‎(m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-‏ ‎(m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (m, 3.6H), 4.27-4.40‏ 2.88 ‎(dm, 0.3H), 5.98 & 6.00 (s 8 5, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 0‏ ‎1H), 6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316‏ ‎.(MH+)‏ ‎Yay‏ من ذلك» يمكن إعداد ‎(S)—-2-amino—6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin—3—‏ ‎yl)methoxy) benzonitrile 15‏ (مثال ‎(wo‏ كالآتي: تمت إضافة محلول ‎(S)—1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—‏ ‏1-08 (مثال 2( ‎Y1 4,0 cant)‏ ممول؛ ‎٠,7‏ مكافئ) في ‎THF‏ لا مائي ‎(Ja To)‏ بالتقطير بدرجة حرارة قدرها صفر درجة مئوية لمعلق ‎NaH‏ (770 في زيت معدني؛ 8,47 جم؛ ,17/3 ممول» 1,17 مكافئ) في ‎THE‏ لا ‎Tov) Sle‏ مل). تمت تدفئة الخليط لدرجة ‎Sha‏ ‏0 قدرها حوالي ‎Yo‏ درجة ‎gia‏ وتقليبه لمدة ساعة مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎Yo‏ درجة مئوية. وتمت إضافة محلول من ؟- ‎sal‏ == فلورو بنزونيتريل ‎2-amino—6-‏ ‎١17 (ax YY, 4 °) fluorobenzonitrile‏ ممولء ١مكافئ)‏ في ‎(Je Yoo ) THF‏ بالتقطير. تم تسخين التفاعل ببطء حتى ‎sale)‏ السريان وتم تقليبه على مدار الليل. تم تبريد الخليط لتكون ‎ay‏
PP
‏مل من المادة‎ 50٠0 ‏درجة حرارته بدرجة حرارة الغرفة وتركيزه ليكون معدل التركيز يساوي حوالي‎ ‏مل). بعد التقليب‎ Yo +) ‏المشبع‎ ammonium chloride ‏الراسبة. وتمت إضافة كلوريد الأمونيوم‎ ‏دقيقة‎ Vo ‏مل) مع التقليب المستمر لمدة‎ Av +) 10/86 ‏تمت إضافة‎ didn Vo ‏بقوة لمدة‎
Na2S04 ‏إضافية. وتم غسل الوسط العضوي بالماء والماء المالح على التوالي وتجفيفه فوق‎ ‏تحت التفريغ؛ كما تم الفصل اللوني للراسب على جل السيليكا‎ cud) ‏وتمت إزالة‎ 5 ‏ممول؛‎ ١1.56 can £6,71) ‏(هكسانات/0/6]) للحصول على المنتج المرغوب فيه‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) 6 0.79-0.92 (3xd, J = .(ZAY,AY 6.4 Hz/each, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92- 3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (m, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H), 5.98 & 6.00 0 (s &s, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 1H), 6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316 (MH+) (S)-2-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3-yl)methoxy)-6- ‏المتال دج:‎ nitrobenzonitrile
O,N 0 N 11 ‏د‎ ‎)5(-2-0100-6- ‏ممول) لمعلق من‎ 7٠0:94 ca £Y) ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين‎ ‏(المثال )2 8,84 جم‎ (piperidin—-3-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride ‏مبرد بدرجة صفر درجة مئوية في حمام ثلج؛ وأعقب ذلك‎ (Je 100) DCM ‏ممول) في‎ ١١ ‏ممول) بالتقطير. وتم‎ ١١ 7,7©5 ‏مل‎ Y,YY) isovaleryl chloride ‏إضافة كلوريد أيزوفالريل‎ ‏دقيقة في درجة حرارة صفر درجة منوية؛‎ Tr ‏تقليب خليط التفاعل في جو من غاز النيتروجين لمدة‎ 0 ‏وغسله على التوالي مع‎ DOM ‏ثم في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم تخفيف المحلول مع‎ ‏ال‎ ‎TY
اج ‎q‏ _ حمض سيتريك ‎citric acid‏ بتركيز ‎AR‏ ومحلول ‎NaHCO3‏ مشبع؛ والماء؛ والماء المالح ثم تجفيفه على 4 وترشيحه وتركيزه للحصول على خام -3)- ‎(S)-2-((1‏ ‎methylbutanoyl)piperidin—-3-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile‏ كزيت بني ذهبي ‎£V,Y7)‏ جم). ‎MS 346 (MH)‏ تم استخدام هذه المادة دون تنقية في الخطوة التالية.
‎Jt‏ دد: ‎(S)—-1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—-1-one‏ ‏ركيب ‏104 ‏تمت ‎(aa) +) (S)-piperidin-3-ylmethanol hydrochloride dallas‏ 10,90 ممول) في ‎Y °) sla‏ مل) بالتقطير عند درجة حرارة صفر درجة ‎Lge‏ بمحلول ‎NaOH‏ ) رد جم؛ 79 0 ممول؛ © مكافئ) في الماء ‎YO)‏ مل). وتم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة ومحلول كلوريد أيزوفالريل ‎١٠68 )‏ جم؛ ‎(J gan ١‏ ¥ مكافئ) في ‎THF‏ لا ‎le‏ )° ¥ مل) بالتقطير مع التقليب بقوة. بعد ‎٠‏ ؟ دقيقة وفي درجة حرارة صفر درجة مئوية تمت تدفئة التفاعل ببطء ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه على مدار الليل. تمت إضافة 5420 )+ 04 مل) لخليط التفاعل مع التقليب بقوة. وتم فصل الطبقة العضوية وغسلها بالماء المالح 3 وتجفيفها فوق 2804 ‎Na‏ وتركيزها للحصول 5 على راسب تم تنقيته بالفصل اللوني على السيليكا (هكسانات/10/86 ‎(V+ += jaa‏ للحصول على المركب المرغوب كزيت بدون لون (116,797 جم 87,17 ‎H NMR (400 ١ .)194 «Jone‏ ‎MHz, DMSO-d6, 20°C) 6 0.88 (pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.06-1.75‏ ‎(m, 5H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 10.8,‏ ‎Hz, 0.5H), 2.64 (ddd, J = 3.2, 10.8, 13.2 Hz, 0.5H), 2.78 (dd, J =‏ 12.8 ‎Hz, 0.5H), 2.93 (ddd, J = 2.4, 11.6, 13.6 Hz, 0.5H), 3.14- 0‏ 13.2 ,10.4 ‎(m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.08-4.18 (dm, 0.5H), 4.31-4.40‏ 3.35 ‎q¢‏ ‎THY‏
_ q ‏أ‎ _ (dm, 0.5H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.58 ) J = 5.2 Hz, 0.5H). MS .200 (MH+) (S)—1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)=3— ‏من ذلك؛ يمكن إعداد‎ Yay ‏(المثال #د) كالآتي:‎ methylbutan—1-one ‏الا1©-(5) (المثال‎ 1-(3-methylbutanoyl)piperidine-3-carboxylate ‏تم تبريد محلول‎ 5
دى لا جم؛ ‎٠١‏ ممول) فى ‎THF‏ لا مائى ) ‎Yeo‏ مل) إلى درجة حرارة قدرها صفر درجة مثوية ومعالجتها بواسطة كلوريد الليثيوم ‎lithium chloride‏ (اننا) ‎«aha VY)‏ 4 001.6 ممول). بعد التقليب لمدة © دقائق؛ تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borhohydride‏ ‎١ °) (NaBH4)‏ جم؛ 7168 ممول) بنفس درجة الحرارة. وتم تبريد التفاعل بشكل إضافى
10 ليصل إلى درجة حرارة ‎Yom‏ درجة مئوية وتمت إضافة إيثانول لا مائي )£00 مل) بالتقطير. وتم الاحتفاظ بالتفاعل في ‎ales‏ بارد» وتم تركه ‎olay lad‏ ليصبح بدرجة حرارة الغرفة وتقليبه على مدار الليل ‎٠‏ وثمت إضافة ا لإيثانول ) ‎Je lal) dallas (Je ١٠١‏ بالحصص بواسطة محلول حمض سيتريك ‎Sl‏ المشبع ‎(Jo Tv)‏ وتقليبه لمدة ‎To‏ دقيقة أخرى. وتمت إزالة المواد الطيارة تحت التفريغ للحصول على مادة سميكة بدون لون ‎Giddy ٠‏ إضافة الماء ) ‎DCM, (Je ١٠١‏ ) يا مل)
للراسب وتم تقليب الخليط بقوة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تم فصل الأوساط وتم استخلاص الوسط المائي بواسطة ‎DCM‏ ) أ 800 ‎(Je X‏ . وتم غسل المادة المستخلصة العضوية المدمجة بالماء المالح وتجفيفها فوق 182504ل. وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ للحصول على راسب شفاف تمت تنقيته بالفصل اللوني على جل السيليكا (؟ مادة الشطف: هكسانات/10/86 صفر-١٠٠)‏ للحصول على المنتج النظيف )4,70 جم ‎YEA‏ ممول» ‎(AT‏
(S)—ethyl 1-(3-methylbutanoyl)piperidine-3—carboxylate ‏المثال دم:‎ 0
ره ‎T‏ 0 ‎q0‏ ‎THY‏
_ q 7 _ تم تبريد ‎Yo) Ethyl (S)-Piperidine—-3—carboxylate‏ جم؛ 194,07 ممول) في ‎DCM‏ ‎(Je 50 0( Sle DU‏ لدرجة حرارة صفر درجة مئوية ومعالجته بواسطة ثلاثي إيثيل أمين. تمت ‏إضافة محلول كلوريد أيزوفالريل (77,71 ‎٠,7 ؛لومم١٠90.04 cde‏ مكافئ) في ‎DOM‏ مائي ‎(de ٠060(‏ بالتقطير بدرجة حرارة صفر درجة مئوية. وتم الاحتفاظ بخليط التفاعل الناتج في حمام تبريد وتركه ‎dead shy Bal‏ لدرجة حرارة الغرفة. بعد 7 ساعات تم غسل التفاعل على التوالي ‏بمحلول ‎le HCI‏ (بتركيز جزيثي جرامي) 1811003 مشبعة؛ ماء مالح؛ وتجفيفه على ‏4 وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ والتنقية بالترشيح على عمود قصير من جل السيليكا ‏باستخدام 10/6 كمذيب. وتمت إزالة المنيب تحت التفريغ للحصول على المنتج المرغوب في ‏شكل زبت باللون الأصفر الشاحب )8 ‎caalV,‏ 154,99 ممول» 7997,5) تم استخدامه في الخطوة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) § 0.88 ‏بدون تنقية إضافية.‎ dull 10 ‎(pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 1H), ‎1.47-1.75 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.28-2.39 ‎(m, 0.5H), 2.45-2.56 (m, 0.5H), 2.84 (dd, J = 10.0, 12.8 Hz, 0.5H), ‎2.97-3.11 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 0.5H), 3.63-3.83 (m, ‎1.5H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.26-4.36 (dm, 0.5H). MS 242 (MH). 5 (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- :71 ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclohexyl)methanone ‏و‎ ‎Nx ‎CLO O 0 a1
TINY
4A تم تحضيره كما في المثال ¥ من ‎(S)—4-amino-5- , cyclohaxanecarboxylic acid‏ (piperidin—3-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ١ .7 Yo ‏بناتج بنسبة‎ (Iv Jul) hydrochloride 80° C): 1.07-1.50 (m, 7H), 1.51-1.77 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.95 (br m, 2H), 3.88 (br m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, 8.4 5
Hz), 6.76 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), 8.14 (br .s, 1H), 10.78 (s, 1H). M+ H = 421 (S)-1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin— :١ ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one 0 ge
Na 6 ‏بار‎ ‎0 تم وضع حمض بييفاليك ‎VY) pivalic acid‏ مجم؛ 1957 ممول)؛ -151 ‎cane VY) benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol‏ 8715 ممول) و-3)-1 ‎Dimethylaminopropyl)-3-ethyl carbodiimide HCI‏ )171 مجمء ‎V+ A‏ ممول) في دورق مختبر مخصص للميكروويف سعته ‎٠١‏ مل ومخفف مع ‎CAN‏ لا مائي ‎(Je VY)‏ ثم تمت ‏إضافة محلول ‎(S)—4-amino-5—(piperidin—-3-yImethoxy)-1H-‏ ‎cane ٠ JY ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride ‎٠,9‏ ممول) ‎Ns‏ إيثيل أمين ‎YY 1) (TEA) triethylamine‏ ميكرولتر؛ ‎7,٠١‏ ممول) في ‎Y) DMF‏ مل). تم تسخين الخليط مع التقليب في الميكروويف في درجة حرارة ‎dap ٠7١‏ مئوية ‎saad 0‏ ساعة ثم تبريده ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ونقله إلى دورق مختبر دائري القاعدة سعته ‎ay
‎YOu‏ مل وتركيزه من خلال التبخير الدائري. تمت تنقية الراسب بواسطة الفصل اللوني السائل
‎Je‏ الأداء معكوس المرحلة التحضيري ‎٠١(‏ إلى 798 أسيتونيتريل في ماء). وتم جمع الكميات
‏النقية وتجفيفها ثم تخفيفها بالماء (7 مل) وتمت إضافة بيكربونات الصوديوم ‎٠٠١(‏ مجم) وتم
‏تسخين المحلول لتكون درجة حرارته ‎٠0‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ دقيقة حتى يذوب المركب بالكامل.
‏5 وتم تبريد المحلول بعد ذلك لتصل درجة حرارته إلى صفر درجة مئوية وتمت معادلته باستخدام
‏محلول ‎HC‏ بتركيز ‎NY‏ وتم جمع الراسب وتجفيفه للحصول على المركب المذكور في العنوان
‎H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.15 (s, OH), ١ .)7 £A ‏مج‎ ٠١١(
‎1.35 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.85 (brs, 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.83 (br
‎5, 2H), 2.16 (br 5, 2H), 4.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 0
‎7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). M+ H =
‎395
‎(S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :A ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclopentyl)methanone 5
‎ge ‎Nx ‎NH, LAO 0
‏تمت إضافة ‎NaHCO3‏ (140 مجمء ‎١,60‏ ممول) لمحلول ‎(S)=3—(((4-amino—2,2—‏
‎dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium
‎hydrochloride‏ (المثال ‎OYA JY‏ مجم ‎٠,57‏ ممول) في ماء ‎:١ (Je Yo JTHF:‏ ). وتمت إضافة كلوريد سيكلوينتان كريونيل ‎cyclopentanecarbonyl chloride‏ )£0 4 ميكرولترء
‎aA
Nam ‏ممول) بالتقطير؛ عند الذويان الكامل لبيكريونات الصوديوم. وتم تقليب التفاعل في درجة‎ ٠ ‏حرارة الغرفة على مدار الليل. تم جمع الراسب بالترشيح تحت التفريغ وتثقيته بالفصل اللوني السائل‎ ‏أسيتونيتريل في ماء). تم خلط الكميات النقية وتركيزها ثم‎ 79 0-٠١( ‏عالي الأداء التحضيري‎ ‏مل من الماء). بعد الذويان الكامل؛ تم تبريد‎ ٠١ ‏مجم في‎ YOu) 11811003 ‏إذابتها في محلول‎ ‏بتركيز ١لا. وتم جمع المادة الصلبة البيضاء الناتجة‎ HOI ‏الخليط في حمام ثلج ومعادلته‎ 5
TH ‏كمادة صلبة.‎ )757 cane 77( ‏بالترشيح تحت التفريغ للحصول على المنتج المرغوب‎
NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.43 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 10H), 1.90 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 4.01 (br m, 2H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t,
MSJ = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 10.70 (br 5, 1H). MS = 407 (MH+). 0 (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- :4 ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclobutyl)methanone ‎gee ‎Nx ‎0 ‎(S)—-4-amino-5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H- ‏من‎ A ‏تم تحضيره كما في المثال‎ 5 ‏وحمض‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride
HNMR ١ .(7¢Y,¢ ‏(ناتج:‎ cyclobutanecarboxylic acid ‏سيكلويوتان كريوكسيليك‎ (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): 1.35 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.82- 1.98 (m, 2H), 2.00-2.23 (m, 5H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.88 (brs, 1H), 3.07 (brs, 0.5H), 3.30(m, 1H), 3.54 (brs, 0.5H), 3.70 (brs, 3H), 4.09 20 19
-١ ٠ \ —_ (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br 5, 1H), 8.20 (br 5, 1H), .10.79 (s, 1H). M+ H = 393 (S)-1-(3-(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :٠١ ‏المثال‎ 5 5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-(pyridin-4-yl)ethanone
Oo H o=5"
Na fo EL (S)~4-amino-5-(piperidin—-3-ylmethoxy)~1H- ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من‎ ‏و-11010-4/ا0)-2‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) § : (% Y¢,9 ‏(ناتج:‎ yl)acetic acid 0 1.35 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.79 ) 5, 1H), 1.89 (br 5, 1H), 2.09 (br s, 2H), 3.55 - 3.91 (m, 3H), 4.01 (br 5, 3H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (br s, 2H), 8.55 (d, 2H, 8.4 Hz), 10.54 (br 5, 1H). MS 430 (MH+) 5 (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- :١١ ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridazin—4-yl)methanone ‎١ ٠*٠ ‏ب‎
-١,7- ‏الى‎ ‏لك جل"‎
NH, O NAN 0 ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من -111-(/008617070ال/إ-01081010-3)-4-320100-5-(5)‎ ‏و‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-) (7 ¢+,A ‏(ناتج:‎ pyridazine—4-carboxylic acid 06 , 80° © § : 1.41 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.87 (brs, 1H), 1.98 (brs, 5 1H), 2.16 (br 5, 2H), 3.65 - 4.00 (br 5, 1H), 4.08 (br 5, 3H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 8.12 (d, J =8.0 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 9.82 (s, 1H), .10.69 (br 5, 1H). MS 417 (MH+) (S)—(3—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :١١ Jud 0 yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-(methylamino)pyridin—4-yl)methanone gee
Na AN ‏ل‎ H (S)~4-amino-5-(piperidin—-3-ylmethoxy)~1H- ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من‎ ‏و-2‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-\ (% 24 ‏(الناتج:‎ .(methylamino)isonicotinic acid 15 d6, 600C) 6 1.45 (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.91 (br m, 1H), 2.15 (br m, 1H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.02 (br m, 1H), 1.97 (br m, 1H), 2.13 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.19 (br m, 1H), 3.30 — 4.09 (br m, 4H), ٠١١
TY
-١ ٠ ".- 6.34 (br m, 1H), 6.38 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H), 8.01 (m, 1H), 10.70 (br 5, 1H). . MS 445 (MH+) (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- :٠١ ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin-4-yl)methanone 5 oH 0=§ N
Na AN
NH, O No As) 0 ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من -111-(/008617070ال/إ-01081010-3)-4-320100-5-(5)‎ ‏و-2‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 600C) ١ (% yo ‏(ناتج:‎ methylisonicotinic acid § 1.48 (br m, 2H), 1.70 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 1H), 10 3.02 (br m, 2H), 3.30 — 4.09 (br m, 4H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H). MS 430 (MH+) (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- :١ ¢ ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-(dimethylamino)pyridin-4-ylmethanone 5 0 H o=5"
Na AN
NH,» 0 N > ٍ ‏"م‎ ‎0 ٠١١
THY
-١.- ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من -111-(/008617070ال/إ-01081010-3)-4-320100-5-(5)‎ ‏و-2‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, (7A) (dimethylamino)isonicotinic acid 600C) § 1.45 (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5 6.47 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (t,
J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (br 5, 2H), 10.67 (br 5, 1H). MS 459 (MH+) (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : Yeo ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one ‎ge ‎Nx ‎AA 10 3- ‏ميثيل بوتانويك‎ =F ‏ممول) وحمض‎ 7,848 ¢ ils Kae F419) ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين‎ ٠,554 ‏مجم‎ YY) HCI-EDCI 5 ‏ممول)‎ ٠,44 «ily SY 04) methylbutanoic acid (R)-4-amino—5—(piperidin—2- ‏ممول) لمحلول‎ V,£¢ ‏مجم؛‎ YY +) HOBt 5 ‏ممول)‎ ‏(المثال‎ yimethoxy)—-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hyrochloride ‏مل). وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة‎ VY) DMF ‏ممول) في‎ ٠,44 aan 506 Vo 5 ‏ساعة؛ ثم تم ترشيحه وتنقيته بالفصل اللوني السائل‎ VA ‏الغرفة في جو من غاز النيتروجين لمدة‎ ‏أسيتونيتريل في ماء). وتم المزج بين الكميات النقية وتركيزها‎ 79 0-٠١( ‏عالي الأداء التحضيري‎ ‏وبلورتها من الإيثانول والماء للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة‎
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 800C) 6١ (% ١١ ‏مجم؛ ناتج بنسبة‎ VY) ‏بيضاء‎ ‎0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (m, 1H), 1.51 - 1.70 (m, 4H), 1.78 (d, J 0 ٠١
TY
-١ ‏مج‎ ‎= 12.8 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 -2.27 (m, 2H), 3.02 (brs, 1H), 3.89 (brs, 1H), 4.18 (br 5, 1H), 4.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.82 (brs, 2H), 10.63 (s, 1H). MS 395 (MH+) (R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5- :أ١١ ‏المثال‎ 5 yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride oH vw _N
Na
H HCl ‏ممول) لمحلول‎ 776١ ‏جزيئي جرامي؛‎ V,0 ‏بتركيز‎ oda V0 8) ‏في الإيثانول‎ HCI ‏تمت إضافة‎ (R)-tert-butyl-2-(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- ‏ممول) في‎ 71,١ ٠7 ءبا١١ ‏(المثال‎ yl)oxy)methyl)piperidine—1-carboxylate 0 ‏لمدة § ساعات. وتم‎ Lge ‏درجة‎ Toe ‏في درجة حرارة‎ Je tall ‏تم تقليب‎ . (Je ١ Ye) ‏الإيثانول‎ ‎TAS ‏جم»‎ VY 0) ‏جمع المركب بالترشيح على شكل مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة‎
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1.03 - 1.90 (br m, ١ ‏ناتج لثلاث خطوات).‎ 6H), 2.89 (br t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.27 (br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 4.27 - 4.40 (br m, 2H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5 7.46 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 9.26 (br s, 2H), .10.97 (br 5, 1H). MS 311 (MH+) (R)-tert-butyl-2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- : oo ‏المتال‎ ‎benzol[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidine—1-carboxylate ‎Yok ‎TY
-١- ‏ب‎ ‎Nx oo تمت إضافة ‎NaOH‏ مائي (بتركيز ¥ عياري؛ ‎cde ١١‏ 71,1 ممول) لمحلول ‎(R)—tert—‏ butyl-2-((2-cyano-3—(sulfamoylamino)phenoxy)methyl)piperidine—1- bale] ‏مل). وتمت‎ ١٠١( ‏ممول) في إيثانول‎ YT, aba ٠١,7 ج١١‎ JU) carboxylate سريان المحلول لمدة ‎VA‏ ساعة في جو من غاز النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة ‎BAN Bla‏ تم تبريد المحلول ‎dead‏ إلى درجة صفر درجة مئوية ومعادلته ‎HOG‏ بتركيز ‎١‏ عياري. تم تركيز الخليط ‎Bisa‏ وتم جمع المنتج بالترشيح للحصول على ‎(R)-tert-butyl 2—(((4-amino—‏ 2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin—5-yl)oxy)methyl)piperidine—1- 008 الذي استخدم بشكل مباشر في الخطوة التالية. ‎MS 311 (MH+ - boc)‏ 0 المثال ك١١ج: ‎(R)-tert-butyl-2-((2-cyano-3—(sulfamoylamino) phenoxy)‏ methyl) piperidine-1-carboxylate 0 ‏لاو‎ LS
AY ‏بم‎ ‎0 N لمي تمت إضافة بيربدين )££ ‎٠٠١4 cde A‏ ممول) وكلوريد سلفامويل (1.,07 ‎OFX can‏ ممول) إلى محلول من ‎(R)-tert-butyl-2-((3-amino—-2-cyanophenoxy)methyl)piperidine—‏ ‎1-carboxylate 5‏ (المثال ‎a)o‏ 4,15 جم؛ ‎771,١‏ ممول) في ثنائي ميثيل أسيتاميد ‎(dimethyl‏ ‎acetamide)‏ (58 مل). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ومعادلته ‏باستخدام محلول 1811003 مشبع مائي واستخلاصه مع 10/6. تم تجفيف المستخلص فوق ‎Yio
لا ‎٠‏ \ _ 4 لا ‎Sle‏ وتم ترشيحه وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل ‎cu)‏ ‏صافي؛ والذي تم استخدامه على الفور في الخطوة ‎MS 311 (MH+ - boc) alll‏ المثال ١١د: ‎(R)-tert-butyl-2—((3—amino-2-‏ ‎cyanophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ ‎HN‏ ‏0 ‎N‏ ‏5 كمض تمت إضافة ‎7٠١‏ من محفذ 00/60 ‎can VY, vA)‏ ¥ ممول) ‎١!‏ ل من ‎R)-tert-‏ ‏! من محفر ‎١ co‏ ممول) ! من ‎butyl-2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ (المثال داه ‎١٠١‏ جم؛ عل ممول) فى ‎EtOAc‏ ) تم مل) ‎٠.‏ ثمت إضافة الهيدروجين بواسطة بالون وتم تقليب الخليط لمدة ‎$A‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. وبمجرد الاكتمال؛ تم ترشيح الخليط عبر 0 حشية من ‎celite‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ. تمت إعادة بلورة الراسب من ‎EtOAC‏ ‏يه من ‎Dl Cag‏ 2 بع 1 من هكسانات لإنتاج ‎(R)—tert-butyl-2—((3—amino—-2-‏ ‎(ZAA can Ao) cyanophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ في شكل ‎sale‏ ‏صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. ‎MS 323 (MH+ - boc)‏ المثال ‎(R)-tert-butyl-2-((2-cyano-3- :a)o‏ ‎nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate 5‏ ‎O.N‏ ‏نب ‏0 ‎N‏ ‎AK‏ ‎٠١‏ ‎THY‏
_ \ ٠ ‏م‎
تمت إضافة ‎NaH‏ )+77 انتشار في الزيتء 1,45 ‎YY can‏ ممول) إلى محلول من -()
‎tert-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate‏ (المثال © او ‎1,٠١‏ جم؛
‎٠7٠١ ‏جم‎ 1,YY) 2,6-dinitrobenzonitrile ‏نيت روينزونيتريل‎ AE ‏ممول) و7‎ YY,
‏ممول) في ‎(de VY) THF‏ تم تبريده إلى درجة حرارة ‎YAS‏ درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل
‎dead Bad 5‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم الاستمرار في التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة. بمجرد الاكتمال؛ تم
‏تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة صفر درجة مئوية ثم تبريده سريعًا بالماء. تم استخلاص
‏الخليط مع 10/86 وتم تجميع المستخلصات العضوية وتجفيفها على 182504 لا مائي
‏وترشيحها وتركيزها. تمت إعادة بلورة الراسب من ‎[EtOAC‏ هكسانات لإنتاج ‎(R)-tert-butyl—‏
‎+,A) 2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ 1 جم 0 )73( في شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر. ‎MS 282 (MH+ - boc)‏
‎(R)-tert-butyl-2—(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate : j)o ‏المثال‎
‏لله ‎N‏
‎AK
‏تم تبريد محلول من ‎(R)-1~(tert-butoxycarbonyl)piperidine—2-carboxylic acid‏
‏(المثال ‎e‏ ازء عا جم؛ ‎AY‏ ممول) في ‎THF‏ لا ‎le‏ ) 0 مل) إلى درجة حرارة صفر درجة مئوية. تمت إضافة بوران .كبربتيد ‎AU‏ الميثيل ‎dimethyl sulphide .Bourin‏
‎(BH3.Me2S)‏ (4.,4؛ ‎AAA (Je‏ ممول) بالتقطير على مدار ‎١5‏ دقيقة. بعد اكتمال الإضافة؛
‏تم ترك الخليط ‎dead Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم الاستمرار في التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة. تم
‏تبريد الخليط سريعًا بالماء واستخلاصه مع 10/86]. تم تجفيف المستخلص العضوي فوق
‏4 لا ‎Sle‏ وترشيحه وتركيزه. تمت معالجة الراسب الناتج بالفصل اللوني السريع على جل ‎Kb 0‏ (775 من ‎EtOAC‏ في هكسانات) لإعطاء ‎(R)-tert-butyl-2—‏
‎٠١ ‎THY
‎٠ q —_‏ \ _ ‎(hydroxymethyl)piperidine—]1-carboxylate‏ شكل مادة صلبة بيضاء اللون ‎VEY)‏ جم؛ ‎MS 116 (MH+ - boc) .(ZAY‏ المثال ‎(R)-1~(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid : ye‏ .0 مض 0 تمت إضافة ثنائي- ترت- بوتيل ‎SW‏ كريونات ‎YY,Y) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم 7 ممول) وثلاثي إيثيل أمين ‎١,*(‏ ملء 57.8 ممول) إلى محلول من ‎(R)-piperidine—‏ ‎can VY,0) 2—carboxylic acid‏ 97,8 ممول) في الماء ‎(de AA)‏ و٠0‏ - دايوكسان -1,4) ‎VTY) dioxane)‏ مل). وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تركيز الخليط تحت التفريغ وتخفيفه مع ‎(de Yo +) EtOAC‏ وغسله باستخدام تركيز 70 من ‎HCl‏ ‎Sul 1 0‏ . تم فصل الوسط العضوي وتجفيفه مع 4 لا ماثي وترشيحه وتركيزه لإنتاج المركب
‎MS 130 (MH+ - boc). (ZAY ‏جم؛‎ YA,0) ‏في شكل مادة صلبة بيضاء اللون‎ (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :١١ ‏المتال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)butan—1-one
‎O H
‎w_N
‏10“ ‎Nx‏ ‎NH, 8‏ ‎PN‏ ‏5 1 تمت إضافة كلوريد سلفامويل ‎Y J A)‏ جم « ‎YY , YY‏ ممول) في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين إلى محلول من ‎(R)-2-amino—6—((1-butyrylpiperidin—2—‏ ‎ylymethoxy)benzonitrile‏ (المثال اذ ‎٠‏ جمء 777 ممول) فى ‎DMA‏ ) ا مل). ثم تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين لمدة ساعتين وتم تخفيف ‎٠١‏ ‎THY‏
Ny المحلول مع ‎EtOAC‏ وغسله بالماء والماء المالح وتجفيفه على ‎Na2804‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام نظام 50-1 ‎Biotage‏ (أسطوانة نوع + ‎(st‏ مع الشطف مع 510/86/ هكسانات ‎١-7 ٠١(‏ 7). تمت إذابة الوسيط في إيثانول (725,0 مل) وتمت إضافة ‎NaOH‏ مائي (بتركيز 7.0 عياري» ‎5,٠‏ مل) في درجة حرارة الغرفة. ثم تم إخضاع خليط التفاعل لعملية إعادة سريان على مدار الليل ثم تم تبريده إلى درجة ‎Bla‏ صفر درجة مئوية ومعادلته بحرص باستخدام ‎HOI‏ بتركيز ‎١‏ عياري. تم جمع الراسب عن طريق الترشيح وإعادة بلورته باستخدام ‎7١‏ 7 من الماء/الإيثانول للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون )1 ‎con‏ ناتج بنسبة 758). ,01/150-06 ‎1H NMR (400 MHz,‏ room temperature) § 0.86 ) J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.76 (m, 8H), 2.28- 2.32 (m, 2H), 3.14 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.07- 0 4.11 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, isomer), 4.50 ) J = 10 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, isomer), 7.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (s, isomer), 10.89 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 800C) & 0.88 {t,
J =7.6 Hz, 3H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.49-1.67 (m, 7TH), 1.77 (d, J = 5 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.32 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.64 (s, 1H).MS 381 (MH+) (R)-2-amino-6—((1-butyrylpiperidin—2-ylmethoxy)benzonitrile dy ‏المثال‎ 0 لاو رم ‎SS‏ ‎EN‏ ‎ye‏
-١١١- )(-2-))1- ‏مجم) إلى محلول من‎ Yo 0) 00/0 ‏من محفز‎ 7 ٠١ ‏تمت إضافة‎ 6,57 an V,0 »با١ ‏(المثال‎ butyrylpiperidin—2-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile ‏ممول) في إيثانول )£14 مل). خضع خليط التفاعل للتشبع باستخدام بالون من الهيدروجين في‎ ‏درجة حرارة الغرفة على مدار الليل ثم تم ترشيحه عبر 06/46 وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت‎ [EtOAC ‏مع الشطف مع‎ )54 ٠ ‏(أسطوانة نوع‎ Biotage 50-1 ‏تنقية الراسب باستخدام نظام‎ 5
HO .)7481 ‏جم‎ 1,١( ‏للحصول على المنتج المطلوب في شكل زيت‎ (7 70-7 ٠١( ‏هكسانات‎ ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0.86 ) J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.65 (m,
TH), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.56- 2.63 (m, 0.5H), 3.1-3.16 (m, 0.5H), 3.71-3.74 (m, 0.3H), 3.92-3.98 .(m, 1H), ‏لا‎ 2H), 7.15-7.19 (m, 1H). MS 302 (MH+) 10 (R)—2—((1-butyrylpiperidin—2-yl)methoxy)—-6-nitrobenzonitrile :با١‎ ١ ‏المثال‎ ‎O,N ‎J ‎I) ‏سخ‎ ‎(R)=2-((2-cyano- ‏ممول) إلى محلول من‎ 7٠00٠ cde £,Y) ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين‎ «z ٠١ ‏(المثال‎ 3-nitrophenoxy)methyl)piperidin—1-ium 2,2,2-trifluoroacetate ‏لا مائي )00 مل). تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ DOM ‏جم؛ 6.07 ممول) في‎ 1,11 5 ‏ملء 9,00 ممول)‎ +,90) (butyryl chloride) ‏صفر درجة مثوية وتمت إضافة كلوريد بوتيريل‎ ‏وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. ثم تمت إزالة المذيب تحت ضغط‎ ‏وتم غسل الطبقة العضوية بالماء‎ (Jo ٠5١( 10/6 ‏منخفض وتم تخفيف الراسب باستخدام‎ ‏وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية الراسب‎ Na2804 ‏والماء المالح على التوالي وتجفيفها فوق‎ ٠١( hexanes/EtOAC ‏(أسطوانة نوع + 54) مع الشطف مع‎ Biotage 50-1 ‏باستخدام نظام‎ 0
MS 332 (MH+) .)7975 can 1,0) ‏للحصول على المنتج المطلوب‎ (7 76-7 ١٠
TY
-١١"- (R)-2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidin-1-ium ‏ج:‎ ١١6 ‏المثال‎ ‎2,2,2~trifluoroacetate ‏لاو0‎ ‎HP ‏بم‎ ‎0 ‏000يع > ل‎ ‏ل‎ ‏ممول) إلى‎ Vo) ‏ملء‎ 4.7( trifluoroacetic acid ‏تمت إضافة حمض ثلاثى فلورو أستيك‎ (R)-tert-butyl 2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine-1- ‏محلول من‎ 5 ‏مل) في درجة‎ 65( SLY DCM ‏ممول) في‎ 1.07 can 7,١8 Yo ‏(المثال‎ carboxylate ‏حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار ساعة واحدة. تمت إزالة‎ ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتم تجفيف الراسب تحت التفريغ للحصول على المركب المذكور في‎
MS 262 (MH+) ‏العنوان والذي يمكن استخدامه في تفاعل الخطوة التالية دون تنقية إضافية.‎ (R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- :\V ‏المثال‎ 0 ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclohexyl)methanone oH o=s"
Nx
NH, 0" 0) (R)—4-amino-5—(piperidin—2-ylmethoxy)—1H- ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏وحمض‎ 0 o ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-010006 hyrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, (NY ‏(ناتج:‎ cyclohexanecarboxylic acid 15 80° C) 6 1.80-1.20 (m, 17H), 2.55-2.52 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.51-4.20 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 6.63 (d, J = ١١١
THY
-١- 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (br .s, 2H), 10.5 (brs, 1H). MS 421 (MH+) (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- : YA ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclobutyl)methanone ‎0 ‎Nx ‎NH, 1".
Ny (R)~4-amino-5-(piperidin—2-ylmethoxy)-1H- ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏و‎ 0 o ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-010006 hyrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1 NPA 2 ‏(ناتج:‎ cyclobutanecarboxylic acid 80° C) 6 1.67-1.35 (m, 6H), 1.94-1.85 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 4.21-4.20 10 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (br 5, 2H), 10.6 (brs, 1H), MS 393 MS 393 (MH+) (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : 14 ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone 5 oH o=5"
Nx 0 ١١ ‏ب‎
-١١5- تم تحضيره كما في المتال ‎A‏ من -4-80100-2,2-00<000-111)))-2-(م٠)‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride‏ (المثال ‎HNMR ١ 7146 ‏في ناتج بنسبة‎ 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride , 0 ° ‎(DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.15-1.29 (m, 1H), 1.44-1.65 (m, 4H), ‎1.70-1.78 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (brs, 5 ‎1H), 4.19 (br 5, 1H), 4.43 (t, J = 12 Hz, 1H), 5.03 (brs, 1H), 5.64 (d, J ‎= 8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 ) J = 8 ‎Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 10.63 (s, 1H). M+ H = 459 ‎(R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :¥ + ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2,4-dihydroxyphenyl)methanone 0 ‎LG ‎Na ‎Bo! ‎HO OH ‏تم تحضيره كما في المثال ‎Yo‏ من ‎(R)~4-amino-5-(piperidin—2-ylmethoxy)-1H-‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hyrochloride‏ (المثال ‎(Ye‏ و-2,4 ‎HNMR )400 ١ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ )7٠١ ‏(ناتج:‎ dihydroxybenzoic acid
MHz, DMSO-d6, 80° C) ‏ق‎ 1.81-1.51 (m, 6H), 3.71-3.70 (m, 1H), 4.30- 5 ‎4.26 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 2.4, ‎8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, ‎J =8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 ‎١١ ‎TY
-١ \ ‏اج‎ ‎(br 5, 2H), 9.24 (br 5, 1H), 9.40 (br 5, 1H), 10.6 (br 5, 1H). MS 447 .(MH+) (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :7١ ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3—(pyridin-3-yl)propan—1-one ‎Oo H o=s"
TO)
NH, O N 0 i SN 7 5 تم تحضيره كما في المثتال ‎Yo‏ من ‎3—(pyridine=3-yl)propanoic acid‏ و-4-ز() ‎amino-5-(piperidin—2-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-‏ ‎dioxide hyrochloride‏ (المثال © 0 في ناتج بنسبة ‎H NMR (DMSO-d6, ١ .771١,١‏ ‎MHz, 60° C): 1.20-1.40 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.74 (m, 1H),‏ 400 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 4.17 (brs, 10 1H), 4.45 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), .10.74 (s, 1H). (444 MH+) (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : YY ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3—(pyridin-4-yl)propan—1-one ١٠ ‏ب‎
-١١-
Oo H o=5"
TO)
NH, O N 0 ‏جح‎ ‎١ ‎(R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C): 1.34 (m, ١ .777 ‏في ناتج بنسبة‎ 0 ° 1H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.67 (brt, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 5 7.3 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.91 (br 5, 1H), 8.40 (m, 2H), 10.65 (s, 1H). MS 444 (MH+) 0 (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :7١ ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-(pyridin-3-yl)ethanone ‎0 H o=5"
Na
TQ
0 AN 2~(pyridine=3-yl)acetic and (R)-4-amino—-5- ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ (piperidin—2-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine2,2-dioxide 5
H NMR (400 MHz, 01/50-06, ١ .740 ‏(المثال © 0 في ناتج بنسبة‎ hydrochloride 800C) § 1.31 (br m, 1H), 1.60 (br m, 3H), 1.77 (br m, 2H), 3.04 (br m, ١١ ‏ب‎
-١١/-
1H), 3.77 ) 5, 2H), 3.95 (br 5, 1H), 4.23 (brs, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.02
(brs, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m,
1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H),
8.39 (m, 1H), 8.43(m, 1H), 10.66 (s, 1H). MS 430 (MH+).
(R)-(2-(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- : 4 Judi 5 ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclopentyl)methanone 0 ‏با‎ ‏لودو‎ ‎TL) ‎NH, O N
0
تم تحضيره كما في المثال ‎Yo‏ من ‎(R)=2—(((4-amino-2,2~dioxido—1H~‏
‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride‏ (المثال ‎oc 10‏ 0 و8610 ‎cyclopentyl carboxylic‏ في ناتج بنسبة ‎H NMR (DMSO-d6, ١ ./Yo‏
‎400 MHz, 80° C): 1.40 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 8H), 1.77 (m,
‎4H), 3.00 (m, 1H), 3.97 (br m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, , J = 8.0 Hz,
‎1H), 5.06 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
‎7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 10.6 (br s, 1H). MS = 407 (MH+) 5
‎(R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : Yo ‏المثال‎
‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-(pyridin-4-yl)ethanone
‎١١ ‎THY
-١١ A-
O H o=s"
TL)
NH, O N Ny
BQ
(R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (DMSO-d6, ١ .7 YV ‏و8610 866116( الإ-11010-4/ا0)-2 في ناتج بنسبة‎ 0 ° 400 MHz, 80° ©: 1.21-1.37(m, 1H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 5 1H), 3.01 (m, 1H), 3.78 (brs, 3H), 4.22 (brs, 1H), 4.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.05 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.82 ) 5, 2H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H). M+ H = 430. 2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- :Y1 ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)-N-ethylpiperidine—1-carboxamide
O H o=5"
TO)
NH, O N ‏يض‎ ‎H تمت إضافة ‎NaOH‏ بتركيز ¥ جزيئي جرامي ‎٠,5١ cde V,0V)‏ ممول) إلى محلول مكون ‎2-((2-cyano-3-(sulfamoylamino)phenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine-1-¢.. 5‏ 756 (المثال ‎٠,5١ aa 0,1 (IVT‏ ممول) في إيثانول ‎(Je ٠١(‏ وتم تسخين خليط ‏ا ‏ب
-١١4- ‏درجة مئوية لمدة ساعتين. تم بعد ذلك تبخير المحلول إلى أن جف.‎ ٠٠١ ‏التفاعل عند درجة حرارة‎ ¥,0 cde ¥,0) 7٠ ‏بتركيز‎ ACOH ‏مل) وتمت إضافة‎ V, 0) ‏تم تخفيف الراسب باستخدام الماء‎ ‏ممول) عند درجة حرارة صفر درجة مثوية للحصول على راسب أبيض والذي تم ترشيحه وغسله‎
THF:DCM (Silicycle ‏جم من عمود‎ VY) ‏للتنقية‎ Biotage ‏بماء بارد وتنقيته باستخدام نظام‎
MS .)757 can 0,718( ‏كمادة شطف) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ £2) - 5 .382 (MH+) ((2-cyano-3-(sulfamoylamino)phenoxy)methyl)~N-:1y< ‏المتال‎ ‎ethylpiperidine—1-carboxamide ‎0 ‎o=3N ‎HN ‎“LQ ‎0 N ‏ميض‎ ‎H 0 تمت إضافة كلوريد سلفامويل ‎TYE)‏ ,+ مجم؛ ‎٠,٠١7‏ ممول) إلى محلول مكون من -3))-2 ‎amino-2-cyanophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine—1-carboxamide‏ (المثال تناب ‎٠١ © can, EY‏ ممول) فى ‎DMA‏ )° مل) وتم تقليب خليط التفاعل بفوة فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم تم استخلاصه باستخدام الماء ‎EtOAC/‏ تم غسل الأوساط العضوية المجمعة باستخدام ‎slo‏ مالح وتجفيفها على 10504/ا وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية الراسب باستخدام نظام ‎Biotage‏ للتنقية )+ ‎VY‏ جم من عمود 51107016 ‎5:١ = THF:DCM‏ كمادة شطف) للحصول على المنتج المرغوب )1 ‎.MS 382 (MH+) (% a. a ٠ Je‏ المتال ‎2-((3—amino-2-cyanophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine—1- :Y1‏ ‎carboxamide‏ لا ‎THY‏
SAY
HN
0 © N يض تمت إضافة سيكلوهكسان ‎٠,١ 8) cyclohexene‏ مل؛ 7,/ا ممول) وكمية محفزة من محفز 2-))2-01800-3- ‏مجم) إلى محلول مكون من‎ +, VE) 7٠ ‏بنسبة‎ Pd/C ‎nitrophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine—1-carboxamide‏ (المثال 7١ج‏ فى ‏5 جم ‎VET‏ ممول) في إيثانول ‎Vo)‏ مل). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎dad ٠‏ ثم تم ترشيحه عبر ‎celite‏ وغسله باستخدام الإيثانول ‎(Jo ٠٠١(‏ وتبخيره للحصول ‎2-((3—amino-2-cyanophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine-1- ‏على‎ ‎Y) carboxamide‏ ,+ جم» 7247) والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون أي تنقية ‎MS 303 (MH+) ‏إضافية.‎ ‎2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine-1- :~¥1 ‏المثال‎ 0 ‎carboxamide ‎O,N ‎Re ‎0 N
PN
‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين )8 )4,00 ‎cde‏ 7,7 ممول) وإيثيل أيزوسيانات ‎2-0100-6- ‏ممول) إلى محلول مكون من‎ ¥,0Y «Js +,Y) (ethylisocyanate)
VIA ‏د د جي‎ YU ‏(المثال‎ (piperidin—2-yImethoxy)benzonitrile hydrochloride 5 ‏ممول) في ‎THF‏ وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين لمدة ‏¥ ساعات. تم بعد ذلك تخفيف المحلول باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام ‎ETOAC‏ وتم غسل ‎١ ‎THY
-١١- ‏وترشيحها وتبخيرها‎ MgSO4 ‏الأوساط العضوية المجمعة باستخدام الماء المالح وتجفيفها على‎ 2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine-1- ‏للحصول على‎ ‏جم 7/1) والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون أي تنقية‎ »,4/5( carboxamide
MS 333 (MH+) ‏إضافية.‎ ‎2-nitro—6—(piperidin—2-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride :aY1 ‏المثال‎ 5
ON
0
N Hel ‏ممول) إلى محلول مكون‎ ١5,١١ (Ja ١١١( ‏عياري في إيثانول‎ V, Yo ‏بتركيز‎ HOI ‏تمت إضافة‎ tert-butyl 2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine-1- ‏من‎ ‎carboxylate 10‏ (المثال ‎٠.١7 aYT‏ جم؛ ‎YAY‏ ممول) في إيثانول ‎(de Yo)‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎(BDA‏ جو من غاز النيتروجين لمدة ساعة. بعد أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ. تم غسل الراسب الزبتي باستخدام ‎DCM: Luss‏ )1:8( وتم تركيز المذيب تحت التفريغ للحصول على ‎2-nitro—6—(piperidin—‏ ‎2-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride‏ (187,» جم ‎MS 262 .(Z ١١١‏ ‎(MH+) 5 tert-Butyl 2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1- ‏المثال 7 ى:‎ carboxylate ‎O,N ‎AL ‎0 N
Po ١١
-؟؟١-‏ تمت إضافة ‎٠ VY Y ) NaH‏ جم ,2 ممول) عند درجة حرارة ‎Yom‏ درجة مثوية إلى محلول مكون من ‎AT) tert-butyl 2—(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate‏ ,+ جم؛ ؛ ممول) فى ‎79١ ) als THF‏ مل) وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎٠١‏ درجة ‎Lge‏ ثم لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة أخرى في درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎Yom‏ درجة ‎Lge 5‏ وتمت إضافة ‎TA‏ داي نيتروينزونيتريل ) ‎‘a> ٠ YY Y‏ 4 ممول) فى ‎“als THF‏ ) أ ‎١( DMF 5 (de‏ مل) بالتقطير على مدار ‎Vo‏ دقيقة. تم تقليب المحلول في جو من غاز النيتروجين في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة وتخفيفه باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام ‎(EtOAC‏ وتم غسل الأوساط العضوية المجمعة باستخدام الماء المالح وتجفيفها على 1/0/9504 وترشيحها وتبخيرها. تمت 485 الراسب باستخدام نظام ‎Biotage‏ للتنقية ‎VY)‏ جم من عمود ‎EtOAc: LS» (Silicycle 0‏ = 7:7 كمادة شطف) للحصول على -2))-2 ‎tert-butyl‏ ‎٠١١( cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ جم ‎١1‏ 7). ‎MS 262 [M+H-Boc]+‏ ‎(R)-2-(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :YV Jill‏ ‎ylyoxy)methyl)-N-(pyridin—4-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide 5‏ ‎H‏ © ‎w_N‏ ‎gos‏ ‎Nx‏ ‎NH, $8‏ ج< ‎on‏ ‎Hol oN‏ تم تحضيره كما في المثال 77 من ‎(R)-2-((2-cyano-3—(sulfamoylamino)‏ ‎phenoxy)methyl)-N-(pyridin—4-ylmethyl)piperidine—1-carboxamide‏ (المثال ١؟أ).‏ ناتج بنسبة 777 في صورة ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة. 400) ‎1H NMR‏ ‎١7١‏ ‎TINY‏
ضف ‎MHz, DMSO-d6) 6 : 1.35 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 3.86 (m,‏ ‎1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 4.34 (dd, 1H, J =10.4, 4.4 Hz), 4.71 (m, 1H),‏ 4.4 ,13.2 = ‎(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0‏ 6.05 ‎Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 8.47 (m, 2H). MS 445 5‏ ‎(MH+).‏ ‏المتال ‎(R)-2-((2-cyano-3-(sulfamoylamino)phenoxy)methyl)- AVY‏ ‎N—(pyridin—4-ylmethyl)piperidine—1-carboxamide‏ ‎H‏ 9 ‎o=s-N‏ ‏لاوط ‎IL)‏ ‎N‏ 0 ‎Poy‏ ‎H N‏ تم تحضيره كما في المثال ‎V1‏ من ‎(R)=2—((3-amino-2-‏ ‎cyanophenoxy)methyl)-N—(pyridin—4-ylmethyl)piperidine—1-carboxamide‏ ‏(المثال ‎(VY‏ ناتج: بنسبة 48 7 في صورة ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض. ‎MS 445 (MH+)‏ المثال /١ب: ‎(R)-2-((3—amino-2-cyanophenoxy)methyl)-N—(pyridin—‏ ‎4-ylmethyl)piperidine—]1-carboxamide‏ ‎HN‏ ‏بم ‎AP‏ ‎N‏ 0 ‎Sas‏ ‏5 2 ‎١١‏ ‎THY‏
-١4- (R)-2- ‏ممول) إلى محلول مكون من‎ ¥,q¢ ‏تمت إضافة مسحوق الحديد ) 6 مجم؛‎ ((2—cyano—3-nitrophenoxy)methyl)-N-(pyridin—-4-ylmethyl)piperidine—1- ‏مل؛‎ ٠١( ‏حمض أسيتيك‎ [THF ‏ممول) في‎ ١.54 ‏مجم؛‎ 15 2 YY Jill) carboxamide ‏دقيقة في جو من غاز‎ ١5 ‏السربان على مدار‎ sale) ‏تم تسخين التفاعل أثناء عملية‎ .):١ ‏العملية؛ تم تبريد‎ JS) ‏دقيقة. عند‎ "٠ ‏النيتروجين وتم تقليبه أثناء عملية إعادة السريان على مدار‎ 5 ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه وتخفيفه باستخدام 10/86 وغسله على التواليى بمحلول‎ ‏وتجفيفه على 182504 وترشيحه وتركيزه وتمت معالجته بالفصل اللوني‎ NaHCO3 ‏مشبع من‎ . 0 8:6 ‏مجم‎ ١٠١ ) ‏للحصول على المنتج المرغوب‎ (DCM ‏في‎ ARSE ‏السريع (ميثانول بتركيز‎
MS = 366 (MH+) (R)-2-((2-cyano—-3-nitrophenoxy)methyl)-N—(pyridin—4- :~Yv ‏المثال‎ 0 ylmethyl)piperidine—1-carboxamide
O,N nel 0 N
Poy
H _N ‏ممول) إلى محلول مكون من‎ 7.0٠ ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين )£10 ميكرولتر؛‎ (R)-2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidinium 2,2,2- ‏مل). تمت إضافة‎ °) DCM ‏ججم 7,15 ممول) فى‎ VY ‏(المثال اج‎ trifluoroacetate 5
AA YY ‏(المثال‎ 4-nitrophenyl pyridin—4-ylmethylcarbamate ‏معلق مكون من‎
EY) ‏إلى هذا الخليط؛ متبوعًا مع ثلاثي إيثيل أمين‎ (Je ©) 001/ ‏ممول) في‎ 7,59 cana ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة أجزاء‎ YY ‏ممول). بعد التقليب لمدة‎ 7,0٠ ‏ميكرولتر»‎ ‏مجم 09,¥ ممول)‎ 4A +) 4-nitrophenyl pyridin—4-ylmethylcarbamate ‏إضافية من‎ ‏ممول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة ساعة؛‎ 7,0٠ ‏وثلاثي إيثيل أمين (0١7؛ ميكرولتر»‎ 20
YY
THY
اج \ \ — وفي تلك الأثناء تم صبه في الماء وغسله باستخدام ‎NaHCO3‏ المائي المشبع والماء والماء المالح على التوالي» وتجفيفه فوق ‎MGSO‏ وترشيحه وتركيزه وتنقيته بالفصل اللوني السريع (إيثيل أسيتات بنسبة صفر-١ ‎7٠٠‏ في هكسانات متبوعًا بميثانول بنسبة صفر-١71‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على ‎(R)-2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)-N—(pyridin—4-‏ ‎Yo) yimethyl)piperidine—1-carboxamide 5‏ مجم ‎MS - 396 (MH+).(Z¥Y‏ المتال ١آ؟د: ‎4-nitrophenyl pyridin—4-ylmethylcarbamate‏ ل 0 ميض ‎H _N‏ تم تقليب محلول مكون من بيريدين -4- يل ميثان أمين ‎pyridin—4—‏ ‎yimethanamine‏ )0+ © ميكرولتر» © ممول) وم- نيتروفنيل كلوروفورمات ‎p-nitrophenyl‏ ‎aa ٠.١( chloroformate 0‏ © ممول) في ‎١( DCM‏ مل) في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. عند اكتمال العملية؛ تم جمع المنتج عن طريق الترشيح تحت التفريغ وغسله باستخدام ‎DCM‏ وتنقيته بالفصل اللوني السائل ‎Je‏ الأداء التحضيري (أسيتونيتريل بنسبة ‎7960-٠١‏ في ماء) للحصول على ‎4-nitrophenyl pyridin-4-ylmethylcarbamate‏ في صورة ‎sale‏ ‏صلبة بيضاء اللون. ‎MS = 274 (MH+)‏ ‎(R)-2-(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- : YA Jul 5‏ ‎ylhyoxy)methyl)-N—(pyridin—4-yl)piperidine—1-carboxamide‏ ‎oH‏ ‎w_N‏ ‏10 ‎TL)‏ ‎NH, 0 N 4‏ ‎PN x‏ ‎H‏ ‎YY ¢‏ ‎THY‏
-١؟1-‎ )5(-4- ‏ممول) إلى محلول مكون من‎ ٠.١0 cane £1 6( ‏تمت إضافة كريونات البوتاسيوم‎ amino-5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2- 4-nitrophenyl pyridin— 5 ‏ممول)‎ ٠.١ ‏مجم‎ 7 dye Jill) dioxide hydrochloride ‏وتم تقليب خليط‎ (Je ٠١( DMF ‏ممول) في‎ ٠,٠ cane 0 YA ‏(المثال‎ 4-ylcarbamate ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المركب بالفصل اللوني السائل عالي‎ 5 ‏في الماء) للحصول على‎ 79٠8 ‏إلى‎ ٠١ ‏الأداء معكوس المرحلة التحضيري (أسيتونيتريل بنسبة‎
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.47 (mM, ١ .(ZYA ‏مجم‎ VY +) ‏المنتج المرغوب‎ 1H), 1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 3.12 ) 1H, J = 12.0 Hz), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.61 ) 1H, J = 10.4 Hz), 4.93 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4), 6.89 (d, 1H, J = 8.4), 7.48 (m, 3H), 7.99 (brs, 1H), 8.30 0 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.35 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). M+ H = 431 4-nitrophenyl pyridin—4-ylcarbamate :iYA ‏المثتال‎ ‎ON ‏ميل‎ ‎0” N x pyridin—4-amine ‏تم تحضيره كما في المثال ١؟د من بيريدين-؛ -أمين‎ 15 ‏للحصول على المركب في‎ p-nitrophenyl chloroformate ‏وكلوروفورمات م-نيتروفينيل‎
MS - 260 (MH+) ‏صورة مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة.‎ (S)-3-(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5- :79 ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)-N-(pyridin—4-ylmethyl)piperidine—1-carboxamide ‎١١٠ ‎TY
—\YV- oH
Nx 2 1 0 ‏(المثال‎ 4-nitrophenyl (pyridin—4-ylmethyl)carbamate ‏تم تقليب محلول مكون من‎ )5(-3-)))4-30100-2,2-010<000-1 H-, ‏ميكرومول)‎ ١١ ‏مجم؛‎ Y 77 ‏ااا‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride ‏في‎ (K2CO3) potassium carbonate ‏ممول) وكريونات البوتاسيوم‎ 0.٠١ cane TET Jy 5 ‏في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ترشيح الخليط الناتج وتنقيته بالفصل اللوني‎ (de ١( DMF ‏في الماء) للحصول على المنتج المذكور‎ 7950-٠١ ‏السائل عالي الأداء التحضيري (أسيتونيتريل‎
MS - 445 (MH+) ‏في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون.‎ (S)-3-(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5- :٠ ٠ ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)-N—(pyridin-4-yl)piperidine—1-carboxamide 0 oH o=5"
Na
NH 0 1 2
To 0 ‏لا‎ ‎(Iv A ‏(المثال‎ 4-nitrophenyl pyridin-4-ylcarbamate ‏تم تحضيره كما في المثال 4 من‎ (S)-3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin—-5- 4
MS = 431 (MH+) (IY ‏(المثال‎ ylyoxy)methyl)piperidinium hydrochloride (S)—1-(3-(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :¥ ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2~(pyrimidin—2-yl)ethanone ‎٠ ‎THY
-١"م‎ ب جو السو
Nx
NH TO N
2 TD 0 ‏!اا‎ ‎(S)=5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H- ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من‎ ‏و-2‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-4-amine-2,2-dioxide hydrochloride
H NMR (400 MHz, ١ (7) + ‏(ناتج بنسبة‎ (iv ١ ‏(المثال‎ (pyrimidin—2-yl)acetic acid
DMSO-d6) 6 1.31-1.47 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00 5 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 2.03-2.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.69-4.22 (m, 6H), 6.56 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.32 ) 1H, J = 4.9 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.53-7.84 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 10.98 (br 5, 1H). MS 431 (MH+) 2-(pyrimidin-2-yl)acetic acid :أ؟١‎ Jill 0
N OH
(XY ethyl 2—(pyrimidin—2—- ‏إلى محلول مكون من‎ (de ¥) يرايع١ ‏بتركيز‎ NaOH ‏تمت إضافة‎ ‏الغرفة‎ pha ‏49,؟ ممول) في إيثانول )© مل) في درجة‎ cane 54٠١ »باآ١ ‏(المثال‎ 0 0686 ‏في جو من غاز النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز‎ ‏ساعة؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط منخفض. تم طحن الراسب مع الإيثانول وتم‎ VY ‏النيتروجين لمدة‎ 5 ‏تركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان» والذي تم استخدامه في‎
MS 139 (MH+) ‏دون أي تنقية إضافية.‎ dull ‏الخطوة‎ ‎ethyl 2—(pyrimidin—-2-yl)acetate :بآ١ ‏المثال‎ ‏يكرد‎ ‏ب‎
-١4-
ory
تمت إضافة ‎),V1) NaH‏ جم» ‎OF, FA‏ ممولء انتشار بنسبة 77650 في زبت معدني) إلى محلول
مكون من ‎AS‏ إيثيل مالونات ‎(Je 1,70) diethylmalonate‏ £7,710 ممول) في ‎V+) DMF‏
مل) عند درجة حرارة ‎YA=‏ درجة مثوية. تم تقليب التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة ‎YA=‏
درجة مئوية؛ وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ؟- كلورو بيريميدين -2
‎٠ ) chloropyrimidine‏ جم ‎AVY‏ ممول) في ‎DMF‏ 9 مل). تم تسخين خليط التفاعل
‏ليصل إلى 80 درجة مئوية ‎VY sad‏ ساعة؛ ثم إلى ‎٠7١‏ درجة مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة؛ وعند
‏اكتمال العملية؛ تم تبريده ليصل إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة. تم تبريد المحلول سريعًا عن طريق إضافة
‎HC‏ بتركيز ‎١‏ عياري ومعادلته باستخدام 81811003 المائي المشبع وتم استخلاصه باستخدام ‎(XY) EtOAc 0‏ تم تجفيف المواد العضوية المجمعة على 182504 وترشيحها وتركيزها وتنقيتها
‏بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا ‎EtOAC)‏ بنسبة صفر-١٠٠7‏ في هكسانات) للحصول
‏على المركب المذكور في العنوان في شكل ‎cu)‏ أصفر مائل للبرتقالي ‎VTE)‏ جم 747). ‎MS‏
‎.167 (MH+)
‎(R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : YY ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2—(pyrimidin-2-yl)ethanone 5
‎gee ‎Nx ‎2
‏ل
‏لح
‏تم تحضيره كما في المثال ‎Yo‏ من ‎R)-2-(((4-amino-2,2~dioxido-1H-‏
‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride‏ (المثال
‎YYA ‎TY
١
HNMR ١ .)777 ‏؟أ) (ناتج بنسبة‎ ١ ‏(المثال‎ 2-(pyrimidin-2-yl)acetic ‏و8610‎ ))٠ (400 MHz, DMSO-d6) § 1.25 (m, 1H), 1.47-1.67 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 3.16 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.77-4.20 (m, 3H), 4.27-4.72 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.78 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 {(t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.40 (br t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.71 (brs, 1H), 7.91 (brs, 5 1H), 8.71 (m, 2H), 10.90 (br s, 1H). MS 431 (MH+). (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : vv ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2~(pyrimidin—4-yl)ethanone
Eee
Nx 0
N
(R)-2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H- ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ 0 ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
HNMR ١ .)744 ‏(ناتج بنسبة‎ (IVY ‏(المثال‎ 2-(pyrimidin-4-yl)acetic acid 5 (1 (400 MHz, DMSO-d6) § 1.35 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 3.21 ) 1H, J = 12.3 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H, J = 10.0, 4.6 Hz), 4.29-4.75 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J =8.6 5
Hz), 6.81 (br d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.45 (d, 1H,
J =8.3 Hz), 7.72 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.08 (m, 1H), 10.91 (br 5, 1H). MS 431 (MH+). ١
TY
-١1١- 2~(pyrimidin-4-yl)acetic acid ‏المثال 7؟أ:‎
N OH
©: ‏.لا‎ 0 ethyl 2—(pyrimidin— ‏بتركيز "عياري (؟ مل) إلى محلول مكون من‎ NaOH ‏تمت إضافة‎
Hla ‏في درجة‎ (de 0) ‏ممول) في إيثانول‎ TV) ‏مجم»‎ £00 (VY ‏(المثال‎ 4-yl)acetate ‏الغرفة في جو من غاز النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز‎ 5 ‏ساعة؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط منخفض وتعليقه في إيثانول. تمت إزالة‎ YE ‏النيتروجين لمدة‎ ‏المادة الصلبة بالترشيح تحت التفريغ؛ وتم تركيز الناتج المرشح تحت ضغط منخفض وتم طحنه مع‎
MS 139 (MH+) ‏الإيثانول وتركيزه مرة أخرى ونقله للمرحلة التالية دون أي تنقية إضافية.‎ ethyl 2—(pyrimidin—4-yl)acetate :ب؟"١ ‏المثال‎ ‎N 0
JY
2 10 ‏ممول) ببطء إلى‎ ٠١17 can ٠.١( 4-methylpyrimidine ‏تمت إضافة ¢— ميثيل بيريميدين‎
Binary (tri-methyl Celil) ‏دورق مختبر يحتوي على ثنائي (ثلاثي ميثيل سيليل) أميد الليثيوم‎ (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ٠.١ ‏ممول؛ بتركيز‎ 1,88 a YY) (LIHMDS) lithium amide
Ja ‏درجة مثوية؛ تمت إضافة ثنائي‎ Yom ‏بعد التقليب لمدة © دقائق عند‎ ٠. ‏عند - .لا درجة مثوية‎ ‏ممول)؛ وتم تدفئة التفاعل ببطء ليصل إلى‎ 10,90 (Je ,97( (diethylcarbonate) ‏كربونات‎ 5
HCI ‏درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ؛ أيام. تم تبريد خليط التفاعل سريعًا عن طريق إضافة‎
EtOAC ‏المائي المشبع وتم استخلاصه باستخدام‎ HCI ‏عياري ومعادلته باستخدام‎ ١ ‏بتركيز‎ ‏تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق 182504 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط‎ (XY) ‏منخفض وتنقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا (10/6 بنسبة صفر-١٠٠7 في‎ (YA ‏جم‎ VFA) ‏هكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل زبت أصفر‎ 0
MS 167 (MH+) ٠١٠ ‏بح‎
-١“7- (R)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— ‏المثال 4 ؟:‎ 5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one
O H
0-57 N
Ns
TT
(R)-2-sulfamoylamino—6-((1-(3= ‏تم تحضيره كما في المثال © من‎
H (Ze ¢ ‏(ناتج بنسبة‎ methylbutanoyl)piperidin—3-yl) methoxy) benzonitrile 5
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) 6 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 ) 1H, J = 8.2 Hz), 7.75 (br. 5, 1H) 8.00 (br. 5 1H), 10.69 (s, 1H). MS 395 (MH+) 0 (R)-2-sulfamoylamino-6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3-yl) ‏؟أ:‎ 4 Jal methoxy) benzonitrile
HaN=S-HN 0 ee
Ow N 108 (R)-2-amino-6—((1-(3- ‏من‎ fo ‏تم تحضيره كما في المثال‎
MS 395 ‏(المثال 4 #اب).‎ methylbutanoyl)piperidin-3-yl)methoxy)benzonitrile 5 .)117( ١١١
TINY
فضا المثال 4 ؟ب: ‎(R)-2-amino-6—-((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin-3-‏ ‎ylymethoxy)benzonitrile‏ ‏لاوا ‎yr ©‏ ‎Ow N‏ 104 تمت إضافة ‎NaH‏ ) 24 مجم قا ممول 3 انتشار بنسبة ‎A Te‏ فى ‎cu)‏ معدني) إلى محلول مكون من ‎(R)~1-(3~-(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan-1-one‏ ‏(المثال ؛ 7ج) )£0 ‎V‏ مجم؛ ‎VV‏ ,+ ممول) في ‎(de 10) THE‏ عند صفر درجة مئوية. تمت تدفئة التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ وفي تلك الأثناء تمت إضافة ‎-١‏ ‎sisal‏ -+- فلورو بنزونيتريل ‎V+ 4) 2—amino-6-fluorobenzonitrile‏ مجم؛ 0860© ممول). تم تسخين الخليط عند ‎Av‏ درجة مثوية طوال الليل وتم تبريده سريعًا بالماء وتركيزه تحت ضغط 0 منخفض لإزالة ‎THE‏ واستخلاصه باستخدام 10/6 ‎(XY)‏ تم تجفيف المستخلصات المجمعة فوق ‎Na2804‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض وتثقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا ‎[EtOAC)‏ هكسانات). تمت تنقية الراسب بشكلٍ إضافي بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري عديم التناظر المرآتي (الوسط العادي» إيثانول/ أيزوبرويانول/ ميثانول/ هكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون ) 85 مجم ‎١٠‏ 0 . ‎MS 316 (MH+) 5‏ المثال ¢¥»: ‎(R)=1-(3—(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-3-methylbutan—1-‏ ‎one‏ ‎HO ©‏ 1 ‎YY‏ ‎THY‏
-١4- },Y) (BH3Me2S) boran dimethyl sulphide ‏تمت إضافة بوران كبريتيد ثنائي الميثيل‎ (R)-1-(3—-methylbutanoyl)piperidine-3- ‏ممول) إلى محلول مكون من‎ ١.١ ce ‏مل) عند صفر‎ Yo. ) THF ‏ممول) في‎ ١١6 ‏دا جي‎ Y) ‏(المثال ¢ د‎ carboxylic acid ‏إلى درجة حرارة الغرفة وتم‎ dead ‏دقيقة. تمت تدفئة التفاعل‎ VO ‏درجة مئوية؛ بالتقطير على مدار‎ ‏وتم تبريده سريعًا بالماء وتركيزه تحت ضغط‎ Augie ‏تقليبه طوال الليل وتبريده ليصل إلى صفر درجة‎ 5 ‏واستخلاصه باستخدام 10/86. تم غسل المستخلصات المجمعة باستخدام‎ THF ‏منخفض لإزالة‎ ‏المشبع وتجفيفها على 82504 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض‎ Slall NaHCO3 ‏وتنقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا (51086/ هكسانات) للحصول على المركب‎
MS 200 (MH+) (77 cane YAE) ‏المذكور في العنوان‎ (R)~1-(3-methylbutanoyl)piperidine-3—carboxylic acid ‏المثال 4 ؟د:‎ 0
HO iQ ١ 3- ‏ميثيل بوتانويل كلوريد‎ =F ‏ممول) و‎ YAY + aa 7,7١( NaHCO3 ‏تمت إضافة‎ )(- ‏ممول) إلى محلول مكون من‎ YY, «Je Y,A) methylbutanoyl chloride
Yo) THE 5 (Je 56( ‏ممول) في الماء‎ ٠.40 ‏جم‎ V, +) piperidine-3—carboxylic acid ‏مل) في درجة حرارة الغرفة. تم تقليب التفاعل طوال الليل وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتخفيفه‎ 5
HCI ‏واستخلاصه باستخدام 10/86 (261). تم تحميض الوسط المائي باستخدام‎ (Je 0+) ‏بالماء‎ ‏وتم تجفيف المستخلصات المجمعة فوق‎ (XY) 10/6 ‏عياري واستخلاصه باستخدام‎ ١ ‏بتركيز‎ ‏وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في‎ 4
MS 214 (MH+) (ZV can Y,0F) ‏العنوان‎ ‎20 ‎VY YY
TINY
—\yo- (R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- :Yo ‏المتال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridin—4-yl)methanone ‏و‎ H o=5"
Na 0 > ae (R)=2—(((4-amino-2,2~dioxido—1H~ ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride 5
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1 (ZY T ‏(ناتج بنسبة‎ isonicotinic ‏و8610‎ 0 2 80°C) 6 1.48 (m, 1H), 1.58-1.87 (m, 5H), 3.19 (br t, 1H, J = 12.4 Hz), 3.19 (brs, 1H), 4.30 ) m, 1H), 4.64 ) 1H, J = 8.8 Hz), 4.99 (br 5, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.80 (br 5, 1H), 7.28 (dd, 2H, J = 6.4 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (br 5, 2H), 8.60 (dd, 2H, J = 5.2 Hz), 0 .10.66 (brs, 1H). MS 416 (MH+) (R)-1-(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— : v1 ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-(pyridin-4-yl)ethanone ‏و‎ H 05 N
Na
NH, LY ‏بج‎ ‏ذا زود‎ "7
THY
-١“1- (R)=2~(((4-amino-2,2-dioxido-1H= ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (400 MHz, ١ .(Z¥7 ‏(ناتج بنسبة‎ 2-(pyridin-4-yl)acetic acid 5 (11
DMSO-d6, 80°C) 6 1.20-1.33(m, 1H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.90 (br 5, 3H), 4.22 (br s, 1H), 4.45 (t, 1H, J= 5 8.0 Hz), 5.06 (brs, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0
Hz), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 ) 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.80 (br s, 2H), 8.43 (dg, 1H, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz), 10.65 (s, 1H). MS 430 (MH+). (R)=(2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- : YY ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-hydroxy—-6-methylpyridin-4-yl)methanone ‎gee ‎Na ey تم تحضيره كما في المثال ‎Yo‏ من ‎(R)=2~(((4-amino-2,2-dioxido-1H=‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride 5‏ (المثال ° 0 و8610 ‎H NMR (400 MHz, DMSO-\ .2-hydroxy-6-methylisonicotinic‏ ‎d6) 6 1.42 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.21‏ ‎(m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.37 (m, 1H),‏ ‎(t, 1H, J = 10.0 Hz), 5.14 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.02 (s, 1H),‏ 4.61 ‎١١٠‏ ‎TY‏
١ ‏لام‎ 6.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.4
Hz), 7.75 (br s, 1H), 8.34 (brs, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 446 (MH+). (R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- : YA ‏المتال‎ yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2,6-dimethylquinolin-4-yl)methanone ‎H‏ و الخو ‎TL)‏ ‎NH, O N‏ >< 0 ‎LN‏ ‏5 ‏تم تحضيره كما في المثال ‎Yo‏ من ‎(R)=2~(((4-amino-2,2-dioxido-1H=‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride‏ (المثال ‎H NMR (400 MHz, ١ .2,6-dimethylquinoline—4-carboxylic acid 0 ° ‎DMSO-d6) 6 1.12-1.53 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz), 4.95 0 ‎(t, 1H, J = 10.2 Hz), 5.45 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 ‎Hz), 7.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.6 ‎Hz), 7.98 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H). MS 494 (MH+). ‎(R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- :7 4 ‏المتال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2—(methylamino)pyridin-4-yl)methanone 5 ‎YY ‎TY
-١ ‏م‎ ‎o H ‏لون‎ ‏ةس‎ ‎NH, 0 N 1
CET
OF
(R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 .2—(methylamino)isonicotinic acid 4 0 2 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.74 (d, 31, J - 4.6 5
Hz,), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.9, 3.6 Hz,), 4.65 t, 1H, J = 10.1 Hz), 5.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.88 (d,
IH, J - 8.5 Hz), 7.46 ) 1H, J = 8.6 Hz,), 7.83 (brs, 1H), 8.01 (d, 1H,
J =5.4 Hz), 8.30 (brs, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 445 (MH+). (R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- :¢ + ‏المثال‎ 0 yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-hydroxypyridin-4-ylymethanone o H o=5"
Nx
NH, TL)
G ~ OH
LN
(R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.41 ١ .2-hydroxyisonicotinic acid 0 oc 5 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H),
YY
THY
-١؟4-‎ 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.8 Hz), 4.62 ) 1H, J = 10.5 Hz), 5.16 (m, 1H), 6.06 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.73 (br 5, 1H). MS 432 (MH+). (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :¢\ Jill 5 yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3-hydroxypyridin-4-ylymethanone o H
Na
NH; LL OH 0 > “0 (R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride‏ (المثال ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.45 .3-hydroxyisonicotinic acid 0 ce 10‏ ‎(m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H, J ‎= 10.2, 4.0 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J ‎= 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.46 (t, ‎1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H). MS 432 (MH+). 5 ‎(R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :47 ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(6-methylquinolin—4-yl)methanone ‎YYA ‎THY
_ \ ¢ «= o H
Ny 0 ‏جك‎ ‏بن‎ ‎(R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-\ .6-methylquinoline-4-carboxylic acid 0 ° do) 6 1.34-1.53 (m, 2H), 1.59-1.86 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.01 (m, 5 1H), 3.20 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.2 Hz), 4.95 ) 1H, J = 10.6
Hz), 5.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz,), 7.34 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.99 ) 5, 1H), 8.27 (br 5, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 480 (MH+). 0 (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- : ¢Y ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin—3-yl)methanone ‎o H os"
Te 0)
NH, O N
OTN
72 (R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride 5 ١" ‏ب‎ kA
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 61.35 (m, ١ .2-methylnicotinic acid , 0 2 1H), 1.48-1.81 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.77 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 5.32 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.93 (brs, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.47 (dd, 1H, J= 5 .5.1, 1.7 Hz), 10.92 (s, 1H). MS 430 (MH+). (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :¢¢ ‏المثال‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridazin—4-yl)methanone ‎o H ‏لون‎ ‏لس‎ ‎NH, 0 N ae ‏ا‎ ‏لاا‎ (R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ 10 ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ٠٠١ pyridazine—4-carboxylic acid 0 ° 1.46-1.89 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J - 10.1 Hz), 5.29 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H,
J=28.2 Hz), 7.46 ) 1H, J = 8.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 5.0, 1.8 Hz), 5 7.77 (brs, 1H), 8.37 (br s, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.35 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 417 (MH+). (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- :¢o ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(isoquinolin—1-yl)methanone ١
THY
-١157- o H ‏الخو‎ ‏حلا‎ ‎(R)=2—(((4-amino-2,2~dioxido—1H~ ‏من‎ Yo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ١ .isoquinoline—1-carboxylic acid 0 ° 1.33 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.93 (m, 5 1H), 3.00 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 10.1, 3.7 Hz), 4.82 ) 1H, J = 10.1 Hz,), 5.45 (m, 1H), 6.66 ) 1H, J = 8.0 Hz,), 6.95 (d, 1H, J =8.5 Hz), 7.50 ) 1H, J = 8.5 Hz,), 7.61 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.28 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.8 Hz,), 10.94 (s, 1H). MS 466 (MH+). 0 (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- : 476 ‏المثال‎ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin—4-yl)methanone ‎o H os"
TL)
NH, O N 0 XN ln (R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H- ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المتال‎ ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride 5 ١٠١ ‏ب‎
EAL
H NMR (400 MHz, CD30D) ‏6ه‎ 1.51-١ .2-methylisonicotinic acid 0 2 2.00 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.73 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 5.42 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz,), 7.22 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 ) 1H, J = 8.6 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz). MS 430 (MH+). 5 (S)-1-(2-(((4—-amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :¢V ‏المثال‎ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one o H الوذ
Na
PON
(S)—2-sulfamoylamino—-6—((1-(3— ‏تم تحضيره كما في المثال © من‎ ‏(ناتج بنسبة‎ (Ie ١7 ‏(المثال‎ methylbutanoyl)piperidin—2-yl)methoxy)benzonitrile 0
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 0.86 ) 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 ١ .)76١ (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.35 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (sept, 1H, J = 6.9 Hz), 2.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 10.1, 4.1 Hz), 4.53 ) 1H, J = 9.9 Hz), 5.17 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, 5
J =8.7 Hz), 7.81 (br. s, 1H) 8.22 (br. s, 1H), 10.88 (s, 1H). MS 395 (MH+). (S)-2-sulfamoylamino-6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-2- :7¢V ‏المثال‎ ‎ylmethoxy)benzonitrile ‎١١ ‎THY
0 ‎HN—S-HN‏ ‏0 ‎“LQ‏ ‏0 ‏تم تحضيره كما في المثال ‎fo‏ من -3)-1))-2-380100-6-(5) ‎methylbutanoyl)piperidin—2-yl)methoxy)benzonitrile‏ (المثال ‎١‏ كب) (ناتج بنسبة ‎.MS 395 (MH+) (% Yeo‏ المتال ‎—2-amino—-6—((1-(3—methylbutanoyl)piperidin—2- :¢VY‏ ‎S [ hylb l\piperidi J 5‏ ‎ylymethoxy)benzonitrile‏ ‏لاوا ‏© = 5 0 تم تحضيره كما فى المثال ١ج ‎S)-2—-((1-(3—methylbutanoyl)piperidin—2—‏ ‏تم تحضيره كما في ‎d‏ ‎ylymethoxy)-6-nitrobenzonitrile‏ (المثال 597 ج) (ناتج بنسبة £97( 316 ‎MS‏ ‎(MH+) 0‏ المتال 67 ج: ‎(S)-2-((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin—2-yl)methoxy)-6—‏ ‎nitrobenzonitrile‏ ‏اوه ‏© ب “0 ‎Ow JY‏ 0 ‎yey‏ ‎THY‏
اج ¢ \ — تم تحضيره كما في المثال 4 ؟د من ‎(S)—2-nitro—6—(piperidin—2-‏ ‎yimethoxy)benzonitrile hydrochloride‏ (المثال ‎(atY‏ وكلوريد أيزوفالريل (ناتج بنسبة ‎MS 346 (MH+) .(%¢.‏ المثال ‎(S)—2-nitro—-6-(piperidin—2-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride :a¢Y‏ اوه ا ‎ow N‏ ‎HHCl 5‏ تم تحضيره كما في المثال ١د‏ من ‎(S)-tert-butyl 2—((2-cyano-3—-‏ ‎nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ (المثال ‎6١7‏ م). ‎MS 262 (MH+-‏ ‎HCI)‏ ‏المثال ‎(S)—tert-butyl 2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine— :a¢V‏ ‎1-carboxylate 0‏ ‎ON‏ ade
NEN L
مخض تم تحضيره كما في المثال ١ه‏ من ‎(S)-tert-butyl 2—(hydroxymethyl)piperidine—1-‏ 80016 (المثال 7١؛و)‏ 5 ‎2,6-dinitrobenzonitrile‏ (ناتج بنسبة ‎MS 262 .)79١‏ ‎.(MH+ - boc)‏ (S)—tert-butyl 2—(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate : s¢v ‏المثال‎ 5 vel مخض ١
THY
-١57- تم تحضيره كما في المثال ١١و‏ من ‎(S)—1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-‏ .MS 116 (MH+ - boc) .carboxylic acid sodium (S)-4-amino—-5—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3— : ¢ A ‏المثال‎ yl)methoxy)benzo[c][1,2,6]thiadiazin—1-ide 2,2-dioxide 5
Na+ 0 _
Nx
NH, TO TY 0 تمت إضافة ‎£Y0) NaHCO3‏ مجم؛ ‎5,١٠‏ ممول) لمعلق من -4-8100100)))-3)-1-(5) 2,2-dioxido—1H-benzolc][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎can ٠.٠ ) yl)-3-methylbutan—1-one‏ اه ممول) (المثال °( في ‎Y °) ela‏ مل). وتم تسخين التفاعل حتى إعادة السريان وحتى الذويان الكامل للمادة الصلبة؛ ‎dag‏ ذلك تم تركيزه تحت ‏ضغط منخفض. تم تذويب الراسب الناتج في ماء وتم تجفيده للحصول على المركب المذكور في ‏العنوان في شكل مادة صلبة باللون البيج ) ل جم؛ ‎H NMR (400 MHz, \. 0 Yeo‏ ‎DMSO-d6) 6 0.78 - 0.96 (m, 6H), 1.21 - 1.50 (m, 2H), 1.55 - 5 ‎(m, 1H), 1.78 — 2.07 (m, 3H), 2.10 — 2.25 (m, 2H), 2.60 — 2.78 (m, 1H), 2.88 — 3.15 (m, 2H), 3.65 — 3.97 (m, 3H), 4.00 — 4.41 (m, 1H), 5 ‎5.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.57 (br. s, 2H), 6.95 ‎(d, 1H, J = 8.0, 3.2 Hz). MS 395 (MH+-Na). ‎1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—-1-one : £4 ‏المتال‎ ‎Vé¢o ‎TY
A A o ‏ب‎ ‏الوذ‎ ‎Nx ‎0: ‎2-sulfamoylamino—6-((1-(3= ‏تم تحضيره كما في المثال © من‎ ‏(ناتج بنسبة‎ (Ie 4 ‏(المثال‎ methylbutanoyl)piperidin—-3-yl)methoxy)benzonitrile
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) § 0.88 (d, 6H, J = 6.3 Hz), \ .(ZA4 1.40 ) 2H, J = 9.2, 9.2 Hz), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 5 1.90-2.20 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.58-4.25 (m, 4H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.2, 1.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 ) 1H, J = 8.2, 8.2
Hz), 7.79 (brs, 1H), 7.95 (brs, 1H), 10.68 (s, 1H). MS 395 (MH+). 2-sulfamoylamino—6—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin—-3- dea ‏المتال‎ ‎yl)methoxy)benzonitrile 0 9
HN—S-HN 06 > ‏م‎ ‎0 N
TT
2-amino-6-((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-Y ‏تم تحضيره كما في المثال #أ من‎
MS 395 (MH+) (ZA ‏(ناتج بنسبة‎ (wf ‏(المثال‎ 3-yl)methoxy)benzonitrile 2-amino-6—((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin-3- : £4 ‏المثال‎ ‎yl)methoxy)benzonitrile 5 ١ ‏ب‎
-0؟١-‏ لاوا 0ب 0 N 1 1-(3—(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)=3- ‏تم تحضيره كما في المثال ؛ ب من‎
MS 316 (MH+) ‏(المثال 49 ج).‎ methylbutan—1-one 1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one :» £4 ‏المثال‎ wo LA
Tr ‏بالتقطير في‎ (de Yo) ‏؟ ممول) في الماء‎ 7,7١ can VV,A9) NaOH ‏تمت إضافة محلول من‎ piperidin=3— ‏درجة حرارة صفر درجة مئوية إلى محلول من بيبريدين-؟- يل ميثانول‎ ‏دقيقة؛‎ ١١ ‏مل). تم تقليب الخليط لمدة‎ YO) ‏ممول) في الماء‎ 81,87 can ٠١( yimethanol 3-methylbutanoyl chloride ‏ميثيل بوتاتويل كلوريد‎ =F ‏ويعد هذه المدة؛ تمت إضافة محلول‎ ‏بالتقطير مع التقليب بقوة. تمت تدفئة خليط‎ (Je YO) THE ‏ممول) في‎ ١7,16 ‏جم؛‎ ١,5 4( 0 ‏التفاعل ببطء ليصل لدرجة حرارة الغرفة ويمجرد الانتهاء تم تخفيفه باستخدام ثنائي إيثيل الإيثر‎ ‏دقيقة؛ تم فصل الأوساط وتم استخلاص‎ ١١ ‏تمت إضافته مع التقليب بقوة. وبعد‎ (Je 50( ‏(7)ل). تم غسل المستخلصات العضوية المجمعة بالماء المالح‎ E120 ‏الوسط المائي باستخدام‎ ‏وتجفيفها فوق 182504 وتركيزها تحت ضغط منخفض ومعالجتها بالفصل اللوني السريع على‎ ‏جل سيليكا (صفر-١٠٠٠7 من 10/86 في هكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ 5
MS 200 (MH+) (79% can 116,71( ‏في شكل زيت عديم اللون‎ (S)-5-(4-(3—(((4-amino-2,2-dioxido—-1H- :o ٠ ‏المثال‎ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-methyl-4- ‎oxobutan-2-yl)-2-methoxyphenyl ethanesulfonate ٠١
THY
-١؟4-‎
Oo H ‏الوذ‎ ‎OMe‏ حلا ‎\_O‏ ‎NH Se 21 ‏ط 0 2 ‎0 ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من -111-(/008617070ال/إ-01081010-3)-4-320100-5-(5)‎ ‏و-4)-3‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxide hydrochloride (fe ٠ ‏(المثال‎ methoxy-3—((methylsulfonyl)oxy)phenyl)-3-methylbutanoic acid
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1.17-1.26 (m, 1H), ١ .(ZYY ‏(ناتج بنسبة‎ 5 1.30-1.34 (m, 7TH), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.90 (brs, 1H), 2.56-2.93 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.89-4.03 (m, 3H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 10.95 (s, 1H). MS 595 (MH+). 0 3-(4-methoxy-3—((methylsulfonyl)oxy)phenyl)-3- :fo ٠ ‏المثال‎ ‎methylbutanoic acid
MeO
Os. og
J AI coon ‏ممول) في درجة حرارة صفر درجة‎ AY 747 6 ‏مل‎ ١١ ) ‏كبريتيك مركز‎ aan ‏تمت إضافة‎ ‏جم‎ AY) ‏دب)‎ ٠ ‏(المثال‎ 2-methoxyphenyl methanesulfonate ‏مثوية إلى خليط من‎ 5 ‏ممول). تم تقليب خليط‎ ٠١١ can ٠ ,١( 3—methylbut-2-enoic acid ‏ل ممول)‎ ‏درجة‎ Vo ‏دقيقة ثم تم تسخينه إلى درجة حرارة‎ ١5 ‏صفر درجة مئوية لمدة‎ Bla ‏التفاعل في درجة‎ ‏وتقليبه في جو من غاز النيتروجين على مدار الليل. ويمجرد الاكتمال؛ تم تبريد خليط‎ digi ‏التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبريده سريعًا بالماء المتلج )+ © مل) واستخلاصه‎
YEA
THY
2م ‎-١8‏ ‏بالإيثر ‎(XY)‏ تم فصل الأوساط وغسل الطبقة العضوية باستخدام ‎NaOH‏ بتركيز ¥ عياري (261). تم تحميض الطبقات المائية المجمعة إلى درجة حموضة ‎١‏ باستخدام ‎HOI‏ بتركيز ‎VY‏ ‏عياري في درجة حرارة صفر درجة مئوية واستخلاصها بالإيثر ‎(XV)‏ تم غسل الطبقة العضوية بالماء المالح وتجفيفها فوق 182504! وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل زيت ذي لون بني ضارب إلى الحمرة )16,8 جم؛ يحتوي > ‎AR‏ من ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ١ (3—methylbut-2-enoic acid‏ ‎(s, 6H), 2.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.08-7.31 (m,‏ 1.33 ‎.(3H), 11.87 (s, 1H‏ المتال ‎٠‏ دب: ‎2-methoxyphenyl methanesulfonate‏ ‎MeO‏ ‎oy 1‏ 0 تمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎«Je YV,T) methanesulfonyl chloride‏ 587,7 ممول) في درجة حرارة صفر درجة مئوية في جو من غاز النيتروجين إلى محلول من ‎=F‏ ميثوكسي فينول ‎ov) 2-methoxyphenol‏ جم 507,8 ممول) وثلاثي إيثيل أمين ‎cdo ALY)‏ 104,7 ممول) في ‎DCM‏ لا مائي )0 ‎Vo‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة صفر درجة مئوية لمدة 5 ساحتين وتبريده سريعًا بماء مثلج ‎١(‏ 75 مل) ونقله إلى قمع فاصل. تم غسل الوسط العضوي بمحلول من ‎A) NaOH‏ جم) في ماء مثلج ‎Yor)‏ مل)؛ وماء مالح وتجفيفه فوق ‎Na2S04‏ ‏وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل سائل عديم اللون )£8 ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 3.32 )5, ١ .)7 ٠٠١٠ can AY,‏ ‎3H), 3.83 (s, 3H), 6.96-7.0 (m, 1H), 7.18-7.2 (m, 1H), 7.27-7.33 (m,‏ ‎(2H 0‏ 4 بح
-ه١-‏ المثال ‎(S)—1-(3-(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin— :2#١‏ ‎5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3—(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-‏ ‎methylbutan—1-one‏ ‎gee‏ ‎Na OMe‏ 0 تمت إضافة ‎NaOH‏ لا مائي بتركيز ¥ عياري (4 87 مل) إلى محلول من -3)-4)-5-(5) ‎(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5-‏ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-methyl-4-oxobutan-2-yl)-2-‏ ‎٠٠١( methoxyphenyl methanesulfonate‏ مجم؛ ‎VE‏ ,+ ممول) ‎٠ Jad)‏ *) في إيثانول ‎١(‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة ‎AO‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات ثم تم تبريده 0 إلى درجة حرارة صفر درجة مئوية ومعادلته باستخدام ‎HOI‏ بتركيز ¥ عياري. تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتنقيته بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري ‎790-٠1١(‏ من أسيتونيتريل في الماء) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎YA)‏ مج 745). ‎HNMR ١‏ ‎MHz, DMSO-d6) 6 1.17-1.32 (m, 8H), 1.43-1.64 (m, 2H), 1.74-‏ 400( ‎(m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 0.5H), 3.51-3.54 (m,‏ 1.8 ‎0.5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.1-4.18 (m, 1H), 5.9- 5‏ ‎(m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 6.5 (brs, 1H), 6.66-6.78 (m, 3H),‏ 5.94 ‎(m, 1H), 8.71 (s, 1H). MS 517 (MH+).‏ 6.89-6.95 المتال ‎(S)—(2-(1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)(3—(((4-amino-2,2- :o¥‏ ‎dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidin—-1-‏ ‎yl)methanone 0‏ ‎You‏
-١ ‏7م‎ ‏ا‎ ‎Na AN
LLG CE
0 ‏“رما‎ ‎(S)=5-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H- ‏تم تحضيره كما في المثال ¥ من‎ ‏و-2‎ (Iv ‏(المثال‎ benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-4-amine-2,2-dioxide hydrochloride
HNMR ١ .)747 ‏(ناتج بنسبة‎ (lov ‏(المثال‎ (1H-imidazol-1-yl)isonicotinic acid (400 MHz, DMSO-d6, 800C) 6 1.42-1.60 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.93 5 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.34-3.75 (m, 1H), 3.92-4.42 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.74 (brs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.52-8.28 (br 5, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 10.71 (brs, 1H). MS 482 (MH+). 2-(1H-imidazol-1-yl)isonicotinic acid ‏المثال ؟دا:‎ 0
Z °N el 0 ‏ما‎ ‏مجم؛ 9577© ممول) إلى محلول‎ YVT) (Cul) copper iodide ‏تمت إضافة يوديد النحاس‎ ‏(إلاخرا جم 77ر5‎ 2-bromoisonicotinic acid ‏مكون من حمض ؟- بروموأيزونيكو تينيك‎ ‏ممول) وكربونات السيزيوم‎ A EY (aan 0VY) 1H-imidazole ‏إيميدازول‎ —1H 5 ‏ممول)‎ ‏ممول) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد‎ ١5 can 1.,07( (Cs2CO3) cesium carbonate 5 ‏درجة‎ ١١٠ ‏مل). تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة‎ VAT) (DMSO) dimethyl sulfoxide ‏ساعة وتبريده ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وتنقيته بالفصل اللوني‎ YA ‏مئوية وتقليبه لمدة‎ ‏السائل عالي الأداء التحضيري )0 )730 من أسيتونيتريل في الماء) للحصول على المركب‎
Yo
-١ ‏الج‎ المذكور في العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون وردي فاتح (1,77 جم ‎MS 190 (ZA‏ .)117( (R)—(2—(1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)(2—-(((4-amino-2,2- :o¥ Jill dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidin—-1- yl)methanone 5 o H o=sN
TC)
NH, O N ‏ب‎ ‎NAY ‎N تم تحضيره كما في المتال ‎١١‏ من ‎(R)—-2-(((4—amino-2,2-dioxido-1 H-‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride‏ (المثال ‎١ ١ .)777 ‏#7أ) (ناتج بنسبة‎ Jul) 2-(1H-imidazol-1-yl)isonicotinic acid 5 (Yo
NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1.47-1.91 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.35 0 ‎(m, 1H), 4.28 (dd 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 5.24 ‎(m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, ‎1H, J = 5.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.84 (br 5, 1H), ‎8.00 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H), 10.95 (brs, 1H). MS 482 (MH+). 5 ‏تم تحضير المركبات المذكورة في الجدول أ الموجود أدناه باتباع الإجراءات الموصوفة أعلاه. ‏الجدول أ: ‎٠٠١١ ‏ب‎
_ \ o ¢ —_
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
‏جلا‎ ‎NH; LO 1-(3-(((4—amino-2,2~ 0 )3-)) ‏0م‎ ‎010*000-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)butan—1-one ‎Oo H
Po
Na
NH; LG
R)-1-(3—-(((4—amino—-2,2- ‏م 0-1-3-0 ل‎ 010*000-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—1-one
YoY
TY
_ \ 00 —
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
0
Na AN
NH; 0 £17 (3—(((4-amino-2,2-dioxido- A-3 1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(pyridin—4-yl)methanone ‏و‎ H
Ho
Na PN
NH; Seve 0
S)-4—-(3—(((4—-amino-2,2— ‏الى‎ )0-4-8- a dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)pyridine 1-oxide
Yot
THY
— \ o ‏أ‎ —
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H
To
Na a 0 5١-)3-)))4-807100-2,2- or )8(-)3-)) rs dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- hydroxypyridin—4-yl)methanone
OH
0
Na ANN
NH; LOL 0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- ‏ا‎ )5(-)3-)) re dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methylpyridin—4-yl)methanone
Yoo
TY
_ \ o ‏لا‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H 0
Na OH 0 )5(-)3-)))4-8110-2,2- ‏و‎ dioxido—1H- ‏7م‎ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-3,4)(الا‎ ‎dihydroxyphenyl)methanone ‎O H gor
Ny ‏وال‎ LOA 0
A (S)-1-(3(((4-amino-2,2- AS dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-methylpropan—1-one yor
THY
_ \ o A—
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
O H
Nx
NHz SQ 7
S)-(3—-(((4-amino-2,2- i» )5(-)3-) ‏مم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(cyclopropyl)methanone ‎O H 0
Na
NH, LOK, 0 )5(-1-)3-)))4-800100-2,2- dioxido—-1H- ay benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- A-10 yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-hydroxy-2-methylpropan-1- one
Yov
THY
_ \ o q —_
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
Oo H 0
Na
NH, LOL 0 ))5(-3-)))4-8110-2,2- £49 dioxido—1H- A-11 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydrofuran—-2- ylymethanone
OH
To
Nx
NH, IO OH rT
S)-1-(3—(((4—-amino-2,2-
I CREE in dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 3-hydroxypropan—1-one
Yo A
THY
_ \ ‏أ‎ «=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏جو‎ H
To
Na 6
NH; LOO 0 )5(-)3-)))4-80100-2,2- 7 dioxido—1H- A-13 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydro—-2H-pyran—4- ylymethanone
O H
Ny
NH, LL a 6
S)-1-(3-(((4-amino-2,2-
I EC BRE ( is dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-hydroxyethanone ٠١ ‏ب‎
-١١١-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H 1
Na
NH; LL ee
S)-1-(3—(((4—amino-2,2— vay )5( 1 8) A-15 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 3-methoxypropan—1-one
Oo H ‏جلا‎ ‎NH; ‎0 ‎S)-1-(3—(((4—amino-2,2— ‎EC BRE ( ic dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-methoxyethanone ١٠ ‏ب‎
-١١-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
O H
0
Ns
NH
0 5١-)3-)))4-807100-2,2- .. )8(-3-) in dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methoxyphenyl)methanone
O H
Ho
Ns
NH; Seve 0
S)-(3—-(((4-amino-2,2- . )5(-3-) ig dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(phenyl)methanone ١١١
TINY
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H
Ho
Na NZ
NH; 9 0
N a
S)-(3—(((4—amino—-2,2—
ANY SAS A-19 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- y)(pyrimidin—-2-yl)methanone 0 0
Na OH
NH; LOT 6
S)-(3—(((4—amino—-2,2— £Y) SAS A-20 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(4- hydroxyphenyl)methanone yay
THY
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
Ho
Na CN
WO
0
S)-4—-(3—(((4—-amino-2,2— ‏ام -8-4-3) الى‎ dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)benzonitrile
O H
0
Na N
NH, Seve 0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- oy (S)=(3=((( ‏دحم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yh)(pyrimidin—5-yl)methanone ‎yay ‎THY
-١١0-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏وجو‎ H 0
Na 0 0 (S)-(3-(((4—-amino-2,2- dioxido—1H- ‏ا‎ A-23 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-2,3)(الا‎ ‎dihydrobenzo[b][1,4]dioxin—-6- ‎ylymethanone ‎O H
Eee
Nx
Ay "3 | 2—(((4-amino-2,2—dioxido~1H- A-24 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- propylpiperidine—1—-carboxamide ١16
TINY
RA
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) oH o=5-\
Ns ‏يض‎ ‎H ‎٠١١ 2-((d-amino-2,2-dioxido-1H- | AT benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)-N-(tert- butyl)piperidine—1-carboxamide
O H o=5-\ ‏جلا‎ ‏يض‎ ‎H ‎YAY (R)-2-(((4-amino-2,2~ A-26 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- ethylpiperidine—1-carboxamide
Vie
TINY
-١7/-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) oH
Ny ‏يض‎ ‎H ‎FAY (S)-2-(((4-amino-2,2~ A-27 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- ethylpiperidine—1-carboxamide
OH
‏ا‎ ‏جلا‎ ‎NH TO N 2 ‏صخر دك‎ 0 ٠١١ 3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- A-28 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- butylpiperidine—1-carboxamide ya
TINY
-١ A=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
To ‏جلا‎ ‎NH, TO N 1 ٠ 3-(((4—amino-2,2-dioxido- A-29 1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- ylyoxy)methyl)-N-(tert- butyl)piperidine—1-carboxamide
O H o=%-N 0
NH, 70)
HO
(R)=(2-(((4-amino-2,2- tev A-30 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yi) (2,5- dihydroxyphenyl)methanone yay
TINY
-١١8-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
To
Na ‏سخ‎ ‎YAY 1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido- A-31 1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—1-one
OH
To
Na ‏سخ‎ ‎R)-1-(2—(((4-amino-2,2— ‎“AN (R)-1-(2—(((4—amino-2,2 ‏دجم‎ ‎010*000-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)butan—1-one ‎VIA ‎TY
_ \ 7 «=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
0
Na
PN
R)-1-(2—(((4-amino-2,2— cov (R)-1-(2—-(((4-amino-2,2 ‏دجم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)ethanone ‎H ‎gos ‎Ny ‎NH, FL) F 0 > 7 )(-)2-)))4-80100-2,2- A-34 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- fluoropyridin—4-yl)methanone ١
TY
-١/1-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
O H
0
Nx
OH
(R)—(2—(((4-amino-2,2- gev dioxido-1H- A-35 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-3,5)(الا‎ ‎dihydroxyphenyl)methanone ‎H ‎+0 ‎Ny ‎0 > ‏ب‎ ‎+ (R)=(2-(((4-amino-2,2- A-36 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methylquinolin—4-yl)methanone ٠
THY
—\VY-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H
+0
Ny 0 > ‏ب‎ ‎$11 (R)=(2—(((4—amino-2, 2- A-37 dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(quinolin—4-yl)methanone
H gee
Ny 0 <> ‏ال‎ (R)—(2—(((4-amino-2,2- A-38 dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methylpyridin—4-yl)methanone ١١/١
THY
AA
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H gos
Ny
N
$Y (R)=-(2-(((4-amino-2,2~ A-39 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(pyrimidin—4-yl)methanone oH 0
Ny
NH; LAL) 6) ((S)-3-(((4—-amino-2,2- 77 dioxido—1H- A-40 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydro—-2H-pyran—2- ylymethanone ١
TY
-١/4-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=s-N 0
NH, LO 0
S)-1-(3-(((4-amino-2,2-
I 8-1-3-0 adi dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)ethanone
OH
To
Ny
NH, LO 0 ))5(-3-)))4-800100-2,2- £49 dioxido—1H- A-42 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydrofuran-3- ylymethanone ‏ل‎ ‎THY
_ \ 7 ‏اج‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) 0 ‏ا‎ ‏جلا‎ ‎NH; Seve 0 © 5١-)3-)))4-807100-2,2- 1 )5(-)3-)) ‏بس‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- ‎methoxyphenyl)methanone ‎OH ‏مع‎ ‏جلا‎ 8
NH, LO 0 (S)-(3-(((4—-amino-2,2- dioxido—-1H- ‏ا‎ A-44 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-2,3)(الا‎ ‎dihydrobenzol[b][1,4]dioxin—5- ‎ylymethanone ‎Ye ‎TY
—\Vi-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) 0 ‏ا‎ ‏جلا‎ ‎NH; ‎oO F
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- ‏كم (((-3(-)8( ب‎ dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- fluorophenyl)methanone 0 ‏ا‎ ‎Na 2
NH, Seve 0 5١-)3-)))4-807100-2,2- "3 (8)-(3-((( pte dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(pyridin—2-yl)methanone ‏عد‎ ‎THY
—\VV-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=5"N 0 0
S)-3—-(3-(((4—amino-2,2—
I IC nC ‏جيم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidine—1- ‎carbonyl)benzonitrile ‎OH ‎gee F
Na ZN
NH, LO 0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- i. )5(-)3-) ‏بن‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- ‎fluoropyridin—4-yl)methanone ‎va ‎THY
-١ ١م‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=sN
JO 0
NH, LAT 0
S)-(3—(((4—amino—-2,2— .. )5(-)3- ‏وم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(4- ‎methoxyphenyl)methanone ‎OH ‎0 ‏جلا‎ ‎NH, Seve
O OH
S)-(3—(((4—amino—-2,2— 7 SAS A-50 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- hydroxyphenyl)methanone
YY
TY
-١74-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) © o=s-N
JO : 0
S)-(3—(((4—amino—-2,2— i. )8(-)3-) ‏ام‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(4- ‎fluorophenyl)methanone ‎OH ‎20 ‎Na _N__OH
NH, LAL 0
S)-(3—(((4—amino—-2,2—
AR SAS A-52 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(6- hydroxypyridin—3-yl)methanone
YYA
TY
_ \ A «=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) © 0
Na
NH, 6 CN
S)-2-(3-(((4—amino-2,2— ‏م 8-2-6-4 الى‎ dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)benzonitrile
OH
Te
Na N__O_
NH, Seve 0 (S)-(3—(((4-amino-2,2- ‏و‎ dioxido—1H- A-54 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- methoxypyrimidin—5- ylymethanone ١749 ‏ب‎
-١م81-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
0
Ny
NH, LLY yee 0
R)-1-(2—-(((4—amino-2,2— ‏لذ‎ (1-2 A-55 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-(4-ethoxyphenyljethanone
H
0
Nx ‏ميل ارك ما‎ 0 ِ ‏لاا‎ ‎)5(-1-)3-)))4-800100-2,2- ‎8 dioxido—1H- A-56 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-methyl-2~(pyridin—4- yl)propan—1-one
YA
THY
-١م87-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H
0
Ns
NH, SE Ng 0 | = (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-
EON dioxido—1H- A-57 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-methyl-2~(pyridin—-2- yl)propan—1-one
H gos ‏جلا‎ ‎NH, SQ
S)-1-(3—(((4—amino-2,2— (1G Ass dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-(4-methoxyphenyl)ethanone
YAN
TY
-1 ‏م‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) 0 o=sN
TOUT
NH, O NA rr
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- . CRER(( so dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(pyrimidin—4-yl)methanone
OH
0
Na ZN
NH, Se ‏لج‎ ‎0 ‎5١-)3-)))4-807100-2,2- ‎1 CRER(( po dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(6- methylquinolin—4-yl)methanone
YAY
THY
-١ ‏86م‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H gee
Na > ١ N
NH, LO, 0 =n (S)-(3—(((4-amino-2,2- dioxido—-1H- oY A-61 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(1- isopropyl-6—methyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone oH 0
Na N 0
S)-(3-(((4-amino-2,2- 0 )8(-)3-) ‏م‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- ‎methylpyridin—-3-yl)methanone ‎YAY ‎TY
— \ A ‏اج‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=sN
Na AN re OC 0 )5(-)3-)))4-800100-2,2- 7 dioxido—1H- A-63 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- hydroxy—6-methylpyridin—4- ylymethanone oH
Ny HO
LO, 0 )5(-)3-)))4-800100-2,2- ‏و‎ dioxido—1H- A-64 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yi) (2,5- dihydroxyphenyl)methanone
YAS
THY
-١1-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H gos ‏جلا‎ ‎NH, ‏و‎ NN
TC
S)-1-(3-(((4—amino-2,2— ‏الى‎ )9-1-8- As dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2~(pyridin-3-yl)ethanone oH 0
Ns ANN fo 8D 0 )5(-)3-)))4-800100-2,2- $00 dioxido—1H- A-66 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(imidazo[1,2-a]pyridin—7- ylymethanone
YAe
THY
-١ ‏لام‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=s"N OH ve
NH; S@ OH 0 )5(-)3-)))4-800100-2,2- ‏و‎ dioxido—1H- A-67 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-3,5)(الا‎ ‎dihydroxyphenyl)methanone ‎oH ‎0 ‎Na 7 bs LX 0
S)-(3—(((4-amino-2,2~ i. (8)-(3-((( ‏م‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(isoquinolin—1-yl)methanone ‎YAR ‎THY
-١ ‏0م‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=s" HO
Na AN
E
0 (S)-(3-(((4—-amino-2,2- £41 dioxido—1H- A-69 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(6- hydroxy—2-methylquinolin—4- ylymethanone oH 0
Na ZN
NH, S@ + 0 (S)-(3-(((4—-amino-2,2- £9¢ dioxido-1H- A-T70 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,6—-dimethylquinolin—4- ylymethanone
YAY
THY
-١م4-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H
“0
Na N
NH: LOG 0
S)-1-(3—(((4—amino-2,2— §¢¢ )5( 1 8) ‏1م‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- ‎3—(pyridin-3-yl)propan—1-one ‎OH ‏مدع‎ ‎Na OH
NH; 9 6 OH )5(-)3-)))4-80100-2,2- ‏و‎ dioxido—1H- A-T72 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-2,4)(الا‎ ‎dihydroxyphenyl)methanone ‏خا‎ ‎THY
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=sN
Ny 2
WL
0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2-
CRER(( ‏دجم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- ‎methylquinolin—4-yl)methanone ‎OH ‎0 ‎Na ZN
NH, Se ‏لج‎ ‎0 ‎5١-)3-)))4-807100-2,2- ‎i. CRER(( ‏يرجم‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(quinolin—4-yl)methanone ‎YAAQ ‎THY
-١41-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH o=s"
Na 2 0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2-
CRER(( prs dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- methylquinolin—4-yl)methanone
H gee
Na > !, N
NH; ‏عب‎ ‎0 )=N (S)-(3-(((4—-amino-2,2- dioxido—-1H- ‏اط‎ A-T6 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(1,3,6-trimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone ١
THY
-١؟7-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H gee
Na
TC
S)-1-(3—(((4—amino-2,2— ‏ا‎ 8-1-8-6 A-T7 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-(4-ethoxyphenyljethanone
OH
0 ‏جلا‎ ‎NH, Se 0 4 )5(-1-)3-)))4-800100-2,2-
EAY dioxido—1H- A-T8 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-(4-methoxyphenyl)-2- methylpropan—1-one
Ya)
TY
-١6©-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H
0
Ny
NH, "> oY x N \ ‏ملاحلا‎ ‎(R)-(2-(((4-amino-2,2- ‎fA dioxido—1H- A-T9 benzolc][1,2,6]thiadiazin—5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(1,3,6-trimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-4- ylymethanone
Yay
THY
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H os
NH, "> “XX x N \} ‏ضع‎ ‎(R)—(2—(((4-amino-2,2- ‎oY A-80 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(1- isopropyl-6—methyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone
OH
To
Ny
NH, SQ © ru
S)-[1,1'-biphenyl]-3-yl(3- £9) 81 ‏)ال-3 [ل080م‎ A-81 (((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylymethanone yay
THY
-V40-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H gee
Ny
NH, SQ x 0 | ZN
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- 87 (5)=G=( A-82 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- (pyridin—4-yl)phenyl)methanone
H
“0
Ns
NH; SQ ©
FO
OH
(S)-(3-(((4—-amino-2,2- ٠ ‏ل‎ A- ° dioxido—1H- 83 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3'-hydroxy—-[1,1'-biphenyl]- 3-yl)methanone ١
TY
-١41-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) 0 H 0
Ns
NH, LO 0 ‏يرجا‎ ‎(S)—(3—(1H-imidazol-1- ‎EAN yl)phenyl)(3—(((4-amino-2,2- A-84 dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylymethanone
O H
0
Na a
NH, LO A 0 ‏حب‎ ‎ )5(-)3-)))4-800100-2,2- ‎ove dioxido—1H- ABS benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (2-isopropyl-1H-imidazol-1- yhpyridin-4-ylmethanone
Yao
THY
-١6/-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
0
Ns ANN
NH, SQ ~~ 0
S)-(3-(((4-amino-2,2— £aY )5( 8) A-86 dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- phenylpyridin—4-yl)methanone
OH
0
NS ZN OH
NH, SQ GP o) (S)-(3—(((4-amino-2,2- 8 dioxido—1H- A-817 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (2-hydroxyphenyl)pyridin—4- ylymethanone
Yan
TY
-١ ‏م‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
I
Na AN
NH, SQ ~~ 0 F (S)-(3—(((4-amino-2,2-
AR dioxido-1H- A-88 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (4-fluorophenyl)pyridin—4- ylymethanone
Oo H
To
Na a
NH, SQ so F 0 )5(-)3-)))4-80100-2,2- oY. dioxido—1H- A-89 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (3—fluorophenyl)pyridin—4- ylymethanone
Yay
TY
-١44-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
To
Na ZN
NH, SQ A OH 0 )5(-)3-)))4-800100-2,2- 8 dioxido—1H- A-90 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (3—-hydroxyphenyl)pyridin—4- ylymethanone
Oo H
To
Na ANN
NH, SCPE eH 6 6
S)-4—-(3—(((4—-amino-2,2— $09 )5( 4-3-6 A-91 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)picolinamide ‏حك‎ ‎THY
_ \ a=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
Oo H 0
Na AN
NH; 0
S)-(3-(((4-amino-2,2— )5(-)3- ‏ديم‎ ‎dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- ‎ethylpyridin-4-yl)methanone ‎Oo H $0
Ns ASN
NH; LOI 0 )5(-)3-)))4-800100-2,2- 0/6 dioxido—1H- A-93 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- isopropylpyridin—4- ylymethanone 144
TY
_ \ ٠ \ —_
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
Oo H os"
LOD
NH, O LA 0 5 )5(-)3-)))4-80100-2,2- ‏در‎ dioxido—1H- A-94 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (diethylamino)pyridin—-4- ylymethanone
OH
I
Na AN
FO
(S)-(3-(((4—-amino-2,2- £99 dioxido—1H- A-95 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (piperidin—1-yl)pyridin—4- ylymethanone
Y * ٠ ‏ب‎
_ \ ٠ \ —_
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) 0 H
To
Na ASN 0 8 LOI 0 H (S)-N-(4-(3—(((4-amino-2,2~ ou) dioxido-1H- A-96 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)pyridin—-2- ylisobutyramide
Oo H
Eee
Na ANN
NH, 0 Nes (S)-(2—-(1H-1,2,4~triazol-1~
EAT | yhpyridin—-4-yl)(3—(((4—amino- A-97 2,2—dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylymethanone ٠١١
THY
_ \ ٠ ".-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
Oo H
To
Na ANN
NH, ae (S)—(2-(1H-benzo[d]imidazol- 577 0 A-98 1-yl)pyridin—-4-yl)(3—(((4- amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylymethanone
Oo H
To
Na ANN
NH, SSUES Ww] 0 ‏يجا‎ ‎)5(-)3-)))4-80100-2,2- ‎£41 dioxido-1H- A-99 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- (2-methyl-1H-imidazol-1- yhpyridin-4-ylmethanone 7٠." ‏ب‎
_ \ ٠ _
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
0 ‏جلا‎ ‎NH; LO 1-(3-(((4—amino-2,2-
FAY A-100 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—1-one
Oo H
Po
Na
NH; LG
R)-1-(3—-(((4—amino—-2,2- ‏ل‎ 0-1-3-0 to] dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—1-one
YY
TY
_ \ ‏مج‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
0
Na AN
NH; 0 £17 (3—(((4—amino-2,2-dioxido—- A-102 1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(pyridin—4-yl)methanone ‏و‎ H
Ho
Na PN
NH; Seve 0
S)-4—-(3—(((4—-amino-2,2— 7 )5( 4 8) A-103 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)pyridine 1-oxide
Yet
THY
_ \ ٠ h —_
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H
To
Na a 0 5١-)3-)))4-807100-2,2- 77 SAS A-104 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2- hydroxypyridin—4-yl)methanone
OH
0
Na ANN
NH; LOL 0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2- £Y (8 A-105 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methylpyridin—4-yl)methanone
Y «0
TY
_ \ ٠ ‏لا‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H 0
Na OH 0 )5(-)3-)))4-8110-2,2- ‏و‎ dioxido-1H- A-106 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-3,4)(الا‎ ‎dihydroxyphenyl)methanone ‎O H gor
Ny ‏وال‎ LOA 0
A (S)-1-(3-(((4-amino-2,2- | 7 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-methylpropan—1-one ١١
THY
_ \ ٠ ‏م‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
O H
Po
Nx
NH, SQ 7
S)—(3-(((4—amino-2,2- va SAS A-108 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(cyclopropyl)methanone
O H
0
Na
NH, LOK, 0 )5(-1-)3-)))4-800100-2,2- dioxido—-1H- ray benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- A-109 yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-hydroxy—2-methylpropan—1- one
Voy
THY
_ \ ٠ q —_
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
Oo H 0
Na
NH, LOL 0 ))5(-3-)))4-8110-2,2- 4 dioxido-1H- A-110 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydrofuran—-2- ylymethanone
OH
0
Nx
NH, IO OH rT
S)-1-(3-(((4—amino-2,2—
I CREE a dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 3-hydroxypropan—1-one ١
THY
-Y \ «=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏جو‎ H
To
Na 6
NH: LOO 0 )5(-)3-)))4-80100-2,2- 7 dioxido—1H- A-112 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydro—-2H-pyran—4- ylymethanone
O H
Ny
NH; LL a 6 5-1-)3-)))4-81100-2,2- ‏الم‎ 8-1-8-4 1s dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-hydroxyethanone 4 ‏ب‎
-؟١١-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H 1
Na
NH; LL ee
S)-1-(3—(((4—amino-2,2— vay )5( 1 8) A-114 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 3-methoxypropan—1-one
Oo H ‏جلا‎ ‎NH; ‎0 ‎S)-1-(3—(((4—amino-2,2— ‎TAY )5( 1 8) A-115 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)- 2-methoxyethanone ٠ ‏ب‎
-؟١١-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
O H
0 ‏جلا‎ ‎NH ‎0 ‎5١-)3-)))4-807100-2,2- ‎8 )5( 8) ‏6-م‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- ‎methoxyphenyl)methanone ‎O H
Ho
Ny
NH; Seve 0
S)-(3—-(((4-amino-2,2- ١ )5( 3) A-117 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(phenyl)methanone
ARR
TINY
١١+
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏و‎ H
Ho
Na NZ
NH; 9 0
N a
S)-(3—(((4—amino—-2,2—
ANY SAS A-118 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- y)(pyrimidin—-2-yl)methanone 0 0
Na OH
NH; LOT 6
S)-(3—(((4—amino—-2,2— £Y) SAS A-119 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(4- hydroxyphenyl)methanone ١١
THY
-؟١64-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
Ho
Na CN
WO
0
S)-4—-(3—(((4—-amino-2,2— £4. )5( 4-8 A-120 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidine—1- carbonyl)benzonitrile
O H
0
Na N
NH, Seve 0
S)-(3—-(((4—-amino-2,2-
ANY SAS A-121 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(pyrimidin—5-yl)methanone "1
THY
_ \ \ ‏اج‎ ‎MS ‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) ‏وجو‎ H i
Na 0 0 (S)-(3-(((4—-amino-2,2- dioxido—1H- ‏ا‎ A-122 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-2,3)(الا‎ ‎dihydrobenzo[b][1,4]dioxin—-6- ‎ylymethanone ‎O H
Nx
Ay "| o-(((4-amino-2,2-dioxido-1H- | 38 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- propylpiperidine—1—-carboxamide "١
TINY
-؟١7-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) oH 0
Ny ‏يض‎ ‎H ‎٠١١ 2-((d4-amino-2,2-dioxido-1H- | 4 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)-N-(tert- butyl)piperidine—1-carboxamide
O H o=5-\ 0". ‏يض‎ ‎H ‎YAY (R)-2-(((4-amino-2,2~ A-125 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- ethylpiperidine—1-carboxamide ١
TINY
-؟١١7-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+) oH
Ny ‏يض‎ ‎H ‎VAY (S)-2-(((4-amino-2,2~ A-126 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- ethylpiperidine—1-carboxamide
OH
Ny
NH; SEVP 0 ٠١١ 3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- A-127 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yhyoxy)methyl)-N- butylpiperidine—1-carboxamide ١
TINY
—Y\A-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
To ‏جلا‎ ‎NH, TO N 1
AN 3—(((4—amino-2,2-dioxido- A-128 1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5- ylyoxy)methyl)-N-(tert- butyl)piperidine—1-carboxamide
O H o=%-N 0
NH, 70)
HO
(R)=(2-(((4-amino-2,2- ‏و‎ A-129 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yi) (2,5- dihydroxyphenyl)methanone
ARR
TINY
-؟١4-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
To
Na ‏سخ‎ ‎YAY | 1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido- A-130 1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—1-one
OH
To
Na ‏سخ‎ ‎R)-1-(2—(((4-amino-2,2— ‎“AN (R)-1-(2-(((4-amino-2,2 A-131 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—1-one
YYA
TY
_ \ \ «=
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
OH
Ron
Na
PN
R)-1-(2-(((4—amino-2,2- cov (R)-1-(2—-(((4-amino-2,2 ‏2م‎ ‎dioxido—-1H- ‎benzolc][1,2,6]thiadiazin—5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)ethanone ‎H ‎gos ‎Na ‎NH; LL) F 0 > ‏يب‎ (R)=(2-(((4-amino-2,2- A-133 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- fluoropyridin—4-yl)methanone
ARR
TY
-؟7١-‎
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
O H
‏وا‎ ‏حلا‎ ‎OH ‎(R)—(2—(((4-amino-2,2- ‏ف‎ dioxido—1H- A-134 benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‏-3,5)(الا‎ ‎dihydroxyphenyl)methanone ‎H ‎+0 ‎Ny ‎0 > ‏ب‎ ‎(++ (R)=(2-(((4-amino-2,2- A-135 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methylquinolin—4-yl)methanone
YY.
THY
—YYY-
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
H
+0
Ny 0 > ‏ب‎ ‎$9 (R)=(2-(((4-amino-2,2- A-136 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(quinolin—4-yl)methanone
H gos
Ny 0 <> ‏ال‎ (R)=(2-(((4-amino-2,2- A-137 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3- methylpyridin—4-yl)methanone
ARR
TY
١
MS
‏رقم المركب | المركب‎ (MH+)
Oo H o=s"
Ny
N
11 (R)-(2-((4-amino-2.2-| A-138 dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(pyrimidin—4-yl)methanone ‏الاختبارات الحيوية‎ ‏التحديد؛‎ dag ‏لقد تم اختبار المركبات الحالية وأظهرت أنشطة مقوية للمذاق الحلو. وعلى‎ ‏فقد أظهرت المركبات الحالية تنشيطًا للمستقبل 1143/1182 وتعزيرًا لتنشيط المستقبل‎ ‏بالإضافة إلى أنشطة مقوية للمذاق الحلو بالنسبة للمحليّات؛ مثل الفركتوز. إن‎ 62 ‏والتجرية ؟ الواردتين أدناه‎ ١ ‏المركبات 1[© و2ل و2>ا و2 و81 و3] المذكورة فى التجرية‎ 5 ‏والخاصتين باختبارات التذوق في حالات البشر هي مركبات مختارة من المركبات المذكورة في هذه‎ ‏الوثيقة بما فى ذلك أمثلة ومركبات مدرجة فى الجدول أ.‎ ‏قياس النكهة الحلوة ودرجة التقوية للنكهة الحلوة باستخدام مشاركين من البشر لإجراء‎ :١ ‏التجرية‎ ‏اختبار مقارنة زوجية‎ ‏تم تقديم عينات الاختبار التي تحتوي على المركبات التجريبية في شكل عينات زوجية‎ 10 ‏للمشاركين وطلب منهم تحديد أي عينة من العينة الزوجية ذات مذاق أحلى. وأظهرت المركبات‎
YYY
TINY
-؛؟؟- الحالية تقوية للنكهة الحلوة في المتوسط مع نطاق واسع لقيمة درجة الحموضة وقدمت هذه التجرية نتائجًا للعينات التي خضعت للاختبار في درجة حموضة تبلغ حوالي 7,8 أو ‎LY)‏ شاركت مجموعة مكونة من ‎١1-٠١‏ أو ‎SST‏ من المشاركين في كل اختبار. امتنع المشاركون في الاختبار عن الأكل أو الشرب (باستثناء الماء) لمدة ساعة واحدة على الأقل قبل إجراء الاختبار. تمضمض المشاركون في الاختبار بالماء عدة مرات لتنظيف الفم. ‎cual‏ اختبارات التذوق باستخدام السكروز أو شراب الذرة ‎SAIS‏ في وجود أو غياب المركب. وقد تم تحضير 760.7 من محلول مركز من مركب في الماء مع بيكريونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ثم تم تخفيف هذا المحلول المركز في العينة النهائية لتحقيق التركيز النهائي المستهدف للمركب. بالنسبة للعينة التي تم تقييمها في درجة حموضة 7,8؛ تم خفض درجة 0 1 حموضة المحلول إلى حوالى ‎Y , A‏ درجة حموضة باستخد ام حمض السيتريك . تم تحضير عينات التذوق أيضًا في محلول عازل منخفض من فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate buffer‏ (درجة الحموضة ١,7؛‏ 'محلول عازل ملحي منخفض) خالٍ من السكروز أو شراب الذرة لتقييم مذاق المركب وحده. يتكون المحلول العازل المنخفض من فوسفات الصوديوم من ‎٠‏ ممول من كلوريد البوتاسيوم ‎potassium chloride‏ 9 0,+ ممول من فوسفات هيدروجين ‎A‏ الصوديوم ‎disodium hydrogen phosphate 5‏ و ‎Yo‏ )+ ممول من فوسفات البوتاسيوم ثنائي الهيدروجين ‎.potassium dihydrogen phosphate‏ تبلغ أحجام العينات عادة ‎٠١‏ مل. في اختبار المقارنة الزوجية الواحد؛ تقدم عينتان مختلفتان للمشارك وبطلب منه تحديد العينة ذات المذاق الأحلى. يتم تقديم العينات في اختبار المقارنة الزوجية في ترتيب عشوائي متوازن. يسمح للمشاركين بما يصل الى ‎day‏ واحدة من التأخير بين اختبارات التذوق لتنظيف ‎pill‏ ‏0 من أي مذاقات. وتُستخدم جداول الاحتمالية ثنائية الاسم لتحديد احتمالية العدد الصحيح من الإجابات التي تتبادر إلى الذهن في كل اختبار في ألفا = ‎ce‏ ‏7" ‎TY‏
-ه؟؟- نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 1© موجودة أدناه. يشير الجدول )= إلى أن المشاركين وجدوا أن 9676 سكروز + ‎YY‏ ميكرومول مركب ‎QL‏ ليس ‎lide‏ بشكل ملحوظ عن محلول من 701 سكروز بدرجة حموضة ‎,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. يشير الجدول ‎GC)‏ ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن 9676 سكروز + ‎VIA‏ ميكرومول مركب 1© ليس ‎tide‏ بشكل ملحوظ عن محلول من 9617 سكروز بدرجة حموضة ‎YA‏ من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ؟-أ إلى أن المشاركين وجدوا أن 9676 شراب ذرة عالي الفركتوز + ‎YT‏ ميكرومول مركب ‎QL‏ ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 969 شراب ذرة ‎Me‏ الفركتوز بدرجة حموضة ١,/ا‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ١-ب‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرة ‎Sle‏ ‏الفركتوز + ‎VA‏ ميكرومول مركب ‎QL‏ ليس ‎Bide‏ بشكل ملحوظ عن محلول من 968 شراب ذرة 0 عالي الفركتوز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول © إلى أن ‎YUY‏ ‏ميكرومول مركب 1© فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز \% الجدول ١-أ._العينة ‎all‏ اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = 70 )10 عضوًا ‎X‏ ‏مرتى تكرار) . درجة الحموضة لا 5 الجدول ١-ب.‏ _العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد <7؛ (؛١‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات) . درجة الحموضة لبا ‎YY¢‏ ‎TINY‏
الجدول ‎dual) =F‏ التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎Yo‏ )10 عضا ‎X‏ ‏مرتي تكرار). درجة الحموضة ‎١,١‏ ‏17 شراب الذرة عالي الفركتوز + 71,7 4 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة الجدول ١-ب.‏ _العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = 7؛ ‎١6(‏ عضا ‎X‏ ‏؟ تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ ‎١١‏ ‏لفاح
—YYV-
VA + ‏شراب الذرة عالى الفركتوز‎ 1 ‏لص‎ 0:
Ql ‏ميكرومول المركب‎ ‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 64 ‏الى‎ ١ ‏الاحتمالية)‎ ‎X ‏عضوًا‎ YT) YT = ‏اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ all dual) LY ‏الجدول‎ ‏مرتي تكرار).‎
YOY + ‏منخفض‎ abe ‏محلول عازل‎ ١ ١
Ql ‏ميكرومول المركب‎ ‏نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 2ل موجودة أدناه. يشير الجدول 4-أ‎ ‏ميكرومول مركب 2ل ليس مختلقًا بشكل‎ ١,7 + ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز‎ ‏من ناحية النكهة الحلوة. يشير الجدول‎ 1,١ ‏ملحوظ عن محلول من 9617 سكروز بدرجة حموضة‎ 5 ‏ميكرومول مركب 2ل ليس مختقًا بشكل‎ ١١7 + ‏؛-ب إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز‎ ‏من ناحية النكهة الحلوة. وبشير‎ YA ‏سكروز بدرجة حموضة‎ VY ‏ملحوظ عن محلول من‎ ‏ميكرومول‎ ٠0.4 + ‏الجدول ©-ا إلى أن المشاركين وجدوا أن 9676 شراب ذرة عالي الفركتوز‎ ‏مركب 2ل ليس مختقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 969 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة‎ 7١ ‏ا‎
—YYA- 9676 ‏من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ©-ب إلى أن المشاركين وجدوا أن‎ V,) ‏حموضة‎ ‏ميكرومول مركب 2ل ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول‎ VY, + ‏شراب ذرة عالي الفركتوز‎ ‏من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول أ‎ YA ‏من 909 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة‎ ‏ميكرومول مركب 2ل فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول‎ ٠٠١.4 ‏إلى أن‎ .96١ ‏مكروز بتركيز‎ 5
FX ‏عضوًا‎ VY) ©) = ‏العينة التى اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ mf ‏الجدول‎ ‏تكرارات) . درجة الحموضة لا‎
FX ‏اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد =£0 )10 عضوًا‎ all ‏الجدول ؛-ب. العينة‎ ‏تكرارات) . درجة الحموضة لبا‎
Yyyv
TINY
-١؟4-‎ الجدول ‎mo‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد -< 79 ‎VT)‏ عضوًا ‎TX‏ ‏تكرارات) . درجة الحموضة ‎١‏ , 7 2 7 شراب الذرة ‎Je‏ الفركتوز + ‎Voi‏
YA ١ ‏ميكرومول المركب 2ل‎ ‏اد‎ ‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 4
ZZ ١ ‏الاحتمالية)‎ ‎X ‏عضوًا‎ VT) £0 = ‏التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ dial mo ‏الجدول‎ ‎Y , A ‏تكرارات) . درجة الحموضة‎ Y ee ١١,١ + ‏الفركتوز‎ dle ‏شراب الذرة‎ 7 1 ١ ‏ميكرومول المركب 2ل‎ ‏اد‎ ‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 4 ‎١‏ اعد الاحتمالية) ‎YYA ‏للحتي‎
ل الجدول 6. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VF) YT‏ عضوا ‎X‏ ‏مرتي تكرار). محلول عازل ملح منخفض + ‎٠١,6‏ ‎١١‏ ‏ميكرومول المركب 2ل نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب ‎K2‏ موجودة أدناه. يشير الجدول ‎FV‏
إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب ‎K2‏ ليس مختلقًا بشكل
ملحوظ عن محلول من ‎901١‏ سكروز بدرجة حموضة ‎V,)‏ من ناحية النكهة الحلوة. يشير الجدول ‎mY‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب ‎K2‏ ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من ‎VY‏ سكروز بدرجة حموضة ‎YA‏ من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ‎=A‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 9676 شراب ذرة ‎dle‏ الفركتوز + ‎١,١‏ ميكرومول مركب ‎K2‏ ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 964 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة
0 حموضة ‎0,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎mA‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرة ‎le‏ الفركتوز + ‎VY,‏ ميكرومول مركب ‎K2‏ ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من ‎%A‏ شراب ذرة ‎le‏ الفركتوز بدرجة حموضة ‎VA‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ؟ إلى أن ‎١7,١‏ ميكرومول مركب ‎K2‏ فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز ‎.70١‏ ‎AR‏ ‎TY‏
-١»؟-‏ الجدول 7١-أ.‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VY) FT‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎V,)‏ ‏1 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول المركب الجدول ١-ب._العينة‏ التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد 77 ‎VA)‏ عضا ‎X‏ ‏مرتي تكرار). درجة الحموضة ‎YA‏ ‏5 الجدول 8-ا._العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VV) FY‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎V,)‏ ‎YY‏ ‎TY‏
—YYY- ١١,١7 + ‏الفركتوز‎ dle ‏شراب الذرة‎ 17 ‏الفركتوز (القيمة‎ Ne ‏شراب الذرة‎ 64
X ‏عضا‎ ١١( ©) = ‏الجدول 8-ب._العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎
YA ‏؟ تكرارات). درجة الحموضة‎ ١١,١7 + ‏الفركتوز‎ dle ‏شراب الذرة‎ 17 ‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 4
X ‏عضا‎ VV) 0) = ‏التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ dual) .9 ‏الجدول‎ ‏مرتي تكرار).‎ 7 ‏لفاح‎
الا محلول عازل ملحى منخفض + ‎YY‏ ‎AR 0:‏ ميكرومول المركب ‎K2‏ ‏نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب ‎L2‏ موجودة أدناه. يشير الجدول ‎٠١‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب ‎L2‏ ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من ‎96١٠١‏ سكروز بدرجة حموضة ‎YA‏ من ناحية النكهة الحلوة . ويشير الجدول ‎١١‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 9676 شراب ذرة عالي الفركتوز + ‎١,١7‏ ميكرومول مركب ‎L2‏ ليس مختقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 969 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ‎١١‏ إلى أن ‎١,7‏ ميكرومول مركب 2 فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز 961. الجدول ١٠._العينة‏ التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = 7؛ ‎YX fume VE)‏ تكرارات) . درجة الحموضة لا 1 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول المركب ‎YY‏ ‎L2‏ ‎YYy‏ ‎TY‏
AE
YX ‏عضوًا‎ VY) 776 = ‏الجدول ١١._العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ ‏تكرارات) . درجة الحموضة لبا‎
YY + ‏شراب الذرة عالى الفركتوز‎ 7 ٠ i
L2 ‏ميكرومول المركب‎ ‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 4 11 i ‏الاحتمالية)‎ ‎YX ‏عضوًا‎ VY) VT - ‏الجدول ١١._العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ ‏تكرارات).‎ ‎YY + ‏محلول عازل ملحى منخفض‎
VY 1 ‏ميكرومول المركب 2ا‎ ١١ ‏نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 81 موجودة أدناه. يشير الجدول‎ 5 ‏ميكرومول مركب 81 ليس مختلقًا بشكل‎ ١١,4 + ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز‎ 17 ‏ا‎
و١‏ ملحوظ عن محلول من ‎90١7‏ سكروز بدرجة حموضة ‎7,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ‎١4‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرة عالي الفركتوز + ‎١١,1‏ ميكرومول مركب ‎BI‏ ليس مختقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 964 شراب ذرة ‎le‏ الفركتوز بدرجة حموضة ‎YA‏ ‏من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ‎١١‏ إلى أن 11,3 ميكرومول مركب 81 فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز ‎YoY‏ ‏الجدول 7١٠._العينة‏ التى اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد ‎VV) T=‏ عضوًا ‎X‏ ‏مرتى تكرار) . درجة الحموضة لا 1 سكروز + ‎١١,4‏ ميكرومول المركب ', 2
Bl
X ‏عضوًا‎ VV) 74 = ‏التى اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ dual YE ‏الجدول‎ ‏مرتى تكرار) . درجة الحموضة لبا‎ ١١,4 + ‏شراب الذرة عالى الفركتوز‎ 7
AR ١ 81 ‏ميكرومول المركب‎ "ص ‎TY‏
AR
‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 4 7 ١ ‏الاحتمالية)‎ ‎YX ‏التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = £0 )10 عضا‎ dull Vo ‏الجدول‎ ‏تكرارات).‎ ‎١١9 + ‏محلول عازل ملحى منخفض‎ 9 0: 81 ‏ميكرومول المركب‎ ‏إلى أن‎ ١١ ‏موجودة أدناه. يشير الجدول‎ F3 ‏نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب‎ ‏ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن‎ F3 ‏المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + 9,7 ميكرومول مركب‎ ‏إلى‎ ١١7 ‏من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول‎ 1,١ ‏سكروز بدرجة حموضة‎ 96٠١ ‏محلول من‎ 5 أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرة عالي الفركتوز + 9,7 ميكرومول مركب ‎F3‏ ليس ‎Glide‏ ‏بشكل ملحوظ عن محلول من % شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. وبشير الجدول ‎VA‏ إلى أن 9,7 ميكرومول مركب ‎F3‏ فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز 961. 0 الجدول ‎dad NT‏ التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎١١( YY‏ عضا ‎TX‏ ‏تكرارات) . درجة الحموضة لا
YYo
THY
—YYvV-
YX ‏عضوا‎ VY) 0) = ‏التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ dell VY ‏الجدول‎ ‎YA ‏تكرارات). درجة الحموضة‎
WY + ‏الفركتوز‎ dle ‏شراب الذرة‎ 7 ‏شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة‎ 4
X ‏التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = 70 )10 عضا‎ dual) VA ‏الجدول‎ ‏مرتي تكرار).‎
YY
TY
—YYA- 9,7 + ‏محلول عازل ملحى منخفض‎
Ve 1 ميكرومول المركب ‎F3‏ ‏التجرية : قياس النكهة الحلوة ودرجة تقوية النكهة الحلوة في نماذج المنتج باستخدام المشاركين من البشر التجرية ‎:1-١‏ درجة تقوية السكروز الخاصة بالمركب ‎K2‏ فى القهوة المتلجة: تم عمل جميع العينات في تركيبة قهوة مثلجة تتكون من قهوة معدة بطريقة الفلترة و9067 حليب وسكروز وماء. وتم إعداد العينات باستخدام مخزون من المركب مصنوع من بيكريونات الصوديوم بتركيز 960.7 وماء. تم تقديم عينات الاختبار في شكل عينات زوجية للمشاركين وطلب منهم تحديد أي عينة من العينة الزوجية لها مذاق أحلى. في اختبار المقارنة الزوجية الواحد؛ تقدم ‎Cline‏ مختلفتان للمشارك وبطلب ‎die‏ تحديد ‎dual)‏ ذات المذاق الأحلى. يتم تقديم العينات في اختبار المقارنة الزوجية في ترتيب عشوائي 0 متوازن. يسمح للمشاركين بما يصل الى ‎day‏ واحدة من التأخير بين اختبارات التذوق لتنظيف ‎pill‏ من أي مذاقات. وتُستخدم جداول الاحتمالية ثنائية الاسم لتحديد احتمالية العدد الصحيح من الإجابات التي ‎al‏ إلى الذهن في كل اختبار في ألفا = ‎ce‏ يشير الجدول ‎١9‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 964 سكروز + ‎VT‏ ميكرومول مركب ‎K2‏ 5 ليس ‎Gla‏ بشكل ملحوظ عن محلول من قهوة مثلجة به 968 سكروز. ؟ لفاح
-4+؟- الجدول 9٠._العينة‏ التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎١١( FY‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات) ‏تعد جميع المطبوعات وطلبات براءة الاختراع المذكورة هنا مضمنة بطريق الإشارة بنفس الدرجة كما لو كانت كل مطبوعة»؛ أو طلب براءة اختراع» مضمنة على وجه التحديد وبشكل فردي بطريق الإشارة. تم تقديم الوصف المفصل السابق لتوضيح الفهم فقط ولا ينبغي فهم أي تقييدات غير لازمة منه لأن التعديلات ستكون واضحة للماهرين فى المجال. إنه ليس إقرارًا أن أي من المعلومات المقدمة هنا تُعد ابتكارًا سابقًا أو لها صلة بالاختراع الحالي الداخل في الحماية أو أن أي مطبوعة مُشار إليها بشكل محدد أو ضمنى تُعد ابتكارًا ‎ala‏ ‏10 والتمثيلات الخاصة بهذا الاختراع موضحة هناء بما في ذلك أفضل وضع يعرفه المخترعون لتنفيذ الاختراع. وقد تصبح التغييرات الخاصة بتلك التمثيلات المفضلة واضحة لأولئك الذين لديهم مهارة عادية في المجال عند قراءة التوضيح السابق. يتوقع المخترعون أن يستخدم الحرفيون الماهرون تلك التغييرات بالشكل الملائم ويهدف المخترعون لأن يُستخدم الاختراع بشكل آخر غير الموضح بشكل محدد هنا. وبالتالي» يتضمن هذا الاختراع كل التعديلات وما يعادلها ‎Lash‏ ‏5 يخص الموضوع المذكور في عناصر الحماية الملحقة هنا كما يسمح القانون الساري. بالإضافة إلى ‎cally‏ يشمل الاختراع أي مزج للعناصر الموضحة أعلاه في كل التغييرات الممكنة المذكورة إلا 17 لفاح
=« ¢ \ _ إذا أشير إلى غير ذلك أو عارض السياق ذلك بشكل واضح. 971 ‎TY‏
عناصر الحماية ‎-١‏ مركب له الصيغة التركيبية (18): ‎oN‏ ‏,0 ‎NH, Sg,‏ ‎(la) (R%‏ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 8017818 من ذلك؛ حيث؛ يكون ‎M‏ بقيمة ‎of‏ ويكون ‎N‏ بقيمة صفر؛ أو يكون ‎M‏ بقيمة ‎oF‏ ويكون # بقيمة ١؛‏ أو يكون 77 و0 كلاهما بقيمة ؟؛ يكون 0 بقيمة صفرء ‎١‏ أو ؟؛ يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية؛ يكون ‎Y‏ عبارة عن ‎alkyl alkyl‏ مستبدّل» ‎carboceyclyl «carbocyclyl‏ مستبدلء ‎heterocyclyl cheterocyclyl 10‏ مستبدّل» ‎aryl aryl‏ مستبدل» ‎heteroaryl heteroaryl‏ مستبدّل» ‎cheteroarylalkyl aralkyl aralkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل؛ و يتم اختيار كل ‎R2‏ بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من ‎chalo calkyl‏ ‎haloalkyl 5 alkoxy «hydroxyl‏ حيث تختار البدائل لشطر مشار إليه بأنه مستبدل من المجموعة المتكونة من ‎halo (—Ra‏ ‎-CF3 «trihalomethyl (-NRcRc -SRb -ORb =O 5‏ لانت ‎«—OCN‏ - ‎SCN‏ فلات ‎-N3 -NO2‏ ط5)0(24- ‎«—OS(0)2Rb =§(0)20Rb‏ - ‎«—C(NRb)Rb -C(S)Rb -C(O)Rb -P(O)(ORb)(ORb) OS(0)20Rb‏ - ‎«—OC(O)Rb —C(NRb)NRcRc -C(O)NRcRc ~C(S)ORb C(O)ORb‏ - ‎«~NRbC(S)Rb -NRbC(O)Rb -OC(S)ORb -OC(O)ORb OC(S)Rb‏ - ‎~NRbC(NRb)Rb ~NRbC(O)NRcRc ~NRbC(S)ORb (NRbC(O)ORb 0‏ و- ‎(NRbC(NRb)NRCRe‏ حيث يتم اختيار ‎Ra‏ من المجموعة المتكونة من ‎«cycloalkyl alkyl‏ ‎(cycloheteroalkyl‏ الصق ‎¢heteroarylalkyl 5 heteroaryl arylalkyl‏ يكون كل ‎Rb‏ بشكل ‎THY‏
مستقل هو هيدروجين أو ‎‘Ra‏ ويكون كل ‎Rc‏ بشكل مستقل هو ‎Rb‏ أو بطريقة بديلة؛ قد يؤخذ معا اثنان من ‎Res‏ مع ذرة نيتروجين مرتبطين معها ليشكلرا ‎cycloheteroalkyl‏ له ى ‎١‏ أو ل أعضاء الذي قد يتضمن اختياريا من ‎١‏ إلى ؛ من الذرات غير المتجانسة الإضافية المتماثلة أو المختلفة المختارة من المجموعة المتكونة من أكسجين 00 (0) نيتروجين ‎(N) nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5). "- المركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يتمثل بواسطة الصيغة التركيبية ‎b)‏ | ( : أب 21 ‎N JO‏ ‎NH, SQ x"‏ ‎«(Ib) 0‏ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017816 من ذلك. ‎-٠‏ المركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يتمثل بواسطة الصيغة التركيبية ‎Id)‏ ( : نل 2 ‎N JC‏ مض ‎(1d)‏ ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017816 من ذلك. ؛- المركب من عنصر الحماية ١؛‏ حيث يختار المركب من المجموعة المتكونة من ‎oH oH‏ ‎N 0=§ N‏ §= 0 ‎N NS‏ ب ‎N‏ ‎hig NH, FO YTS‏ ل ‎NH,‏ ‏’ 0 ’ 0 ‎oH oH‏ ‎N 0 =5 N‏ %=0 ‎N \ N NS‏ ‎N Ho TO NH, SO TY‏ ‎TY‏
+
H H
1 " N 5 4 N
N NS N NY
NH, TO JL NH, TO ‏ل‎ ‎0 , 0 ,
H H
1 4 N o 4 N
N ‏ب‎ N NS
NH, FO ‏زول‎ NH, S@ AH 0 , 0 , oH \_N 0-5 oH 1 ١ ‏لا‎ ‎Na 0-5
N
‏ضرعا لكام‎
NH
>. 2 0 N © AL , 0 ,
H
9
Oo H 0-3 ‏د لسن‎
Ns NH 0)
NH
2 0 N 20
PN , ,
H
ON
0=8 0 1 \
LO ‏بل"‎ ‎Na ‎NH ‎2 0 N
NH, O N 0 : 0 , 5
‎OH‏ ‎w_N‏ ‎A 0-5‏ ‎J‏ 0 ‎LJ‏ > ‎NH, O‏ ‎NGS A 0‏ : ص : 0 ‎H‏ ‎N‏ 4 0 ‎Na‏ ‏سل ‎H‏ ‎oN 9‏ ‎o 4‏ = ب ‎NHz © N NH, IO‏ ‎oA ’ 0 ’‏ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) ‎solvate‏ من ذلك. 0— المركب من عنصر الحماية 3 الذى يكون : ‎H‏ ‎N‏ 4 0 ‎Na‏ ‎NH, TO YY‏ 0 أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) ‎solvate‏ من ‎REI‏ ‎-١‏ المركب من عنصر الحماية ١»؛‏ الذي يتم اختياره من المركب من المجموعة المتكونة من: ‎H‏ ‎ob ok‏ ‎Na Na ASN‏ ‎NH; SQ TY NH; SQ ve‏ ’ 0 ’ 0 ‎oH‏ ‎Ww _N oH‏ ‎o=5""‏ 0-5 ‎Na N‏ ‎ge ) 0‏ ‎NH 0 N << NH, FO ve N‏ للخت
_ \ ¢ ‏اج‎ ‎H ‎ob N
Na 1 CO 0 ‏الود‎ ‎H H ok N ok N
NH, O N NH, O N 0 | SN 0 | > = _N
Oo H ‏لدو‎ LN
Ns 0 JO
Na
ZN
2 QO NH, ‏لكل ل‎
N
0 > , 0 ,
H oH 0 ‏رذ‎ N ‏نع‎ Pe N 3 3
N ‏سس > نا ب‎ 7
NH, 0 NAS NH; 0 N ~N 0 , 0 ,
H oN 0-5
Na 2 N 0 | NX
Oo ‏با‎ ‎\ _N 0-5
N
1 ok N
NH, O N IN
N ) 6 ‏إ‎ ‎0 | 3 NH, O N SN ‏لا‎ 0
TY
0 H ‏ميل‎ ‎05 ‎N JO
NH, 1S XN 0 | _N
OH OH
0-57 N 057 N
TO 7 ‏ل‎ ‎NH; O N Ns NH, O ‏لحل"‎ ‎0 ‏ض‎ ZF , 0 , o Hd H ‏لاح‎ 90 05 o=s-N
Na 1 ge Ts OX)
NH, O N
XN NH, O NAS 0 ‏ا‎ 0 9 SA 0-5 0-5 ‏جلا‎ | EN NS ZN
NH, O N ‏لا‎ NH, 0 N A 0 , 0 , ‏من ذلك.‎ solvate ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب)‎ 5 ‏الذي يتم اختياره من المجموعة المتكونة من:‎ »١ ‏المركب من عنصر الحماية‎ -١ 0 oH 0=§ N 0-57 N
Na Na
NH, FO YY NH; g@ SL 0 , 0 ,
Oo H w_N 0=5 7 ‏رك‎ ‎0 , ‏ا‎
—Yév- ok N
Na CN 0 ’
OH ok N 0=§ 8
N > N NS
NH, TO LJ NH, IO LJ 0 0, 0 Fo, oH 0 o=s-N o=5N
NH, IO LL, NH, LO vel 0 , 0 , oH o=sN
Na F
LO
0 ’ 0 9 o=5"N 0-3" “i LC
NH, SQ LJ NH, O N ‏حل‎ ‎O CN, 0 N 5 oH 0-57 N
Ny ‏ح لا‎ ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017816 من ذلك.‎ heterocyclyl (carbocyclyl alkyl ‏هو‎ Y ‏يكون‎ Gua ١ ‏المركب من عنصر الحماية‎ =A .heteroarylalkyl ‏أى‎ aralkyl ‏التقمعاعت‎ <aryl ‏مستبدل من‎ ath ‏المركب من عنصر الحماية ١؛ حيث يتم اختيار البدائل لشطر مشار إليه‎ -* 10 - «—CN ‏ذانات‎ «trihalomethyl (—=SRb (—ORDb (halo (-Ra ‏المجموعة المتكونة من‎
TINY
-م؛؟- ‎S(O)2Rb‏ ط5)0(20- م05)0(2- 05)0(2046- ‎«—P(O)(ORb)(ORb)‏ - ‎-C(S)Rb C(O)Rb‏ ط4+ ارمعلا)ن- ‎~C(O)ORb‏ م7١0‏ رق)ن-. ‎«—OC(O)Rb‏ - ‎«—NRDbC(S)Rb «~NRbC(O)Rb —OC(S)ORb -~OC(O)ORb OC(S)Rb‏ - ‎«~NRbC(NRDb)RDb 3 (-NRbC(S)ORb (NRbC(O)ORb‏ حيث يتم اختيار ‎Ra‏ من المجموعة المتكونة من ‎«arylalkyl aryl (cycloheteroalkyl (cycloalkyl alkyl‏ ‎¢heteroarylalkyl heteroaryl‏ يكون كل ‎Rb‏ بشكل مستقل هو هيدروجين أو ‎Ra‏ ‏)= المركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يتم اختيار البدائل لشطر مشار إليه ‎ash‏ مستبدل من المجموعة المتكونة من 48ا-؛ ‎«—CF3 trihalomethyl halo‏ ل01-؛ حيث يتم اختيار ‎Ra‏ ‏من المجموعة المتكونة من ‎«arylalkyl «aryl «cycloheteroalkyl (cycloalkyl alkyl‏ ‎.heteroarylalkyl heteroaryl 10‏ ‎-١١‏ مركب له الصيغة التركيبية (18): ‎o H‏ ‎ES‏ ‎N NS 0‏ ‎NH; Sg mA,‏ وقع ‎(la)‏ ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 8017818 من ذلك؛ ‎Cus‏ ‏15 يكون 7 بقيمة ‎of‏ ويكون 7 بقيمة صفر؛ أو يكون 0 بقيمة ‎oF‏ ويكون ‎١“‏ بقيمة ١؛‏ أو يكون 77 و0 كلاهما بقيمة ؟؛ يكون 0 بقيمة صفرء ‎١‏ أو ؟؛ يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية أو ‎=NRI-‏ ‏يكون ‎R1‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎«C1-C6 alkyl‏ يكون 7 عبارة عن ‎carbocyclyl ccarbocyclyl‏ مستبدّل» ‎heterocyclyl‏ ‎heterocyclyl‏ مستبدّل» ‎aryl aryl‏ مستبدّل» ‎«aralkyl «Jin. heteroaryl heteroaryl‏ ‎cheteroarylalkyl caralkyl‏ أو ‎heteroarylalkyl‏ مستبدّل؛ و ‎TINY‏
يتم اختيار كل ‎R2‏ بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من ‎chalo calkyl‏ ‎haloalkyl 5 alkoxy «hydroxyl‏ حيث تختار البدائل لشطر مشار إليه بأنه مستبدل من المجموعة المتكونة من ‎—Ra‏ ‎«=O halo‏ طا اوت ‎(—~SRb‏ مت اما الات الإطتعص0فا108 ذانات لانت ‎«—OCN‏ - ‎(-NO SCN 5‏ دولا ‎~N3‏ ط5)0(24-. ط74ا5)0(20- ‎«—0OS(0)2Rb‏ - ‎«—C(NRDb)Rb -C(S)Rb «~C(O)Rb —P(O)(ORb)(ORb) OS(0)20Rb‏ - ‎«—OC(O)Rb (-~C(NRb)NRcRc «—~C(O)NRcRc —C(S)ORb (C(O)ORb‏ - ‎«—NRbC(S)Rb «~NRbC(O)Rb ~OC(S)ORb ~OC(O)ORb OC(S)Rb‏ - ‎“NRbC(NRb)Rb (~NRbC(O)NRcRc «(~NRbC(S)ORb (NRbC(O)ORb‏ و- ‎(NRBC(NRb)NRcRe 0‏ حيث يتم اختيار ‎Ra‏ من المجموعة المتكونة من ‎«cycloalkyl alkyl‏ اواا1608ع2تماء لا ‎¢heteroarylalkyl 5 heteroaryl arylalkyl aryl‏ يكون كل ‎Rb‏ ‏بشكل مستقل هو هيدروجين أو ‎¢Ra‏ ويكون كل ‎Re‏ بشكل مستقل هو ‎Rb‏ أو بطريقة بديلة؛ قد يؤخذ معا ‎lH‏ من ‎RCS‏ مع ذرة نيتروجين مرتبطين معها تيشكلرا ‎al cycloheteroalkyl‏ ¢« ©« ‎١‏ أو ‎١‏ أعضاء الذي قد يتضمن اختياريا من ‎١‏ إلى ؛ من الذرات غير المتجانسة الإضافية المتماثظلة أو المختلفة المختارة من المجموعة المتكونة من أكسجين ‎oxygen‏ (0)؛ نيتروجين ‎(N) nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5). ‎-١‏ المركب من عنصر الحماية ‎٠١‏ حيث يكون ‎Y‏ هو ‎«aryl «heterocyclyl (carbocyclyl‏ ‎aralkyl heteroaryl‏ أى ‎.heteroarylalkyl‏ ‎-١٠‏ المركب من عنصر الحماية ‎٠١‏ حيث يكون ‎X‏ هو رابطة تساهمية. ‎-١4 0‏ المركب من عنصر الحماية ‎٠١‏ حيث يتمثل المركب بواسطة الصيغة التركيبية (0ا): لل م ‎NH, 0 Y‏ ‎Tr (Ib)‏ ‘ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017816 من ذلك. - المركب من عنصر الحماية )1 حيث يتمثل المركب بواسطة الصيغة التركيبية )1(10 ‎THY‏
‎OW —‏ \ _ ‎oN‏ ‏رك 7 ‎Nx‏ ‎NH PQ 1‏ ~ 2 ‎OY‏ ‎(Ic)‏ 0 ‘ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017816 من ذلك. 7- المركب من عنصر الحماية ‎VY‏ حيث يتمثل المركب بواسطة الصيغة التركيبية (0): أن 0 ب امب ‎N‏ ‎NH, O N‏ بض ‎«(1d)‏ ‏5 أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017818 من ذلك. ‎-١١‏ المركب من عنصر الحماية ‎VY‏ حيث يتمثل المركب بواسطة الصيغة التركيبية (6ا): ‎H‏ و ‎oy‏ ‎WC)‏ ‎NH, O N‏ مض ‎«(le) H‏ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) 5017816 من ذلك. - المركب من عنصر الحماية ‎١٠١‏ حيث يتم اختيار البدائل لشطر مشار ‎a)‏ بأنه مستبدل 0 من المجموعة المتكونة من ‎(—ORDb (halo (-Ra‏ ط4اك- الإط00(26ا0118 ذانات ‎«—CN‏ ‏م5)0(245- ‎~S(O)20RDb‏ م05)0(246- ط4ا05)0(20- ‎«—P(O)(ORb)(ORb)‏ ‎«—OC(O)Rb ~C(S)ORb —C(O)ORb «—C(NRb)Rb ~C(S)Rb «~C(O)Rb‏ - ‎«—NRDbC(S)Rb «~NRbC(O)Rb —OC(S)ORb -~OC(O)ORb OC(S)Rb‏ - ‎«~NRbC(NRDb)RDb 3 (-NRbC(S)ORb (NRbC(O)ORb‏ حيث يتم اختيار ‎Ra‏ من المجموعة المتكونة من ‎«arylalkyl aryl (cycloheteroalkyl (cycloalkyl alkyl‏ ‎¢heteroarylalkyl heteroaryl‏ يكون كل ‎Rb‏ بشكل مستقل هو هيدروجين أو ‎Ra‏ ‎TY‏
— \ o \ — ‏حيث يتم اختيار البدائل لشطر مشار إليه بأنه مستبدل‎ ٠١ ‏المركب من عنصر الحماية‎ -4 ‏حيث يتم اختيار‎ —CN ‏الإط1118100081؛ 073 -,؛‎ halo ‏من المجموعة المتكونة من 48ا-؛‎ «arylalkyl ‏انرصق‎ «cycloheteroalkyl (cycloalkyl alkyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ Ra .heteroarylalkyl ; heteroaryl
H ‏مركب يتم اختياره من المجموعة المتكونة من‎ -7 5 oH oH 0 =5 N ‏دن‎ N
N "NS N NS
NH, SQ 2177 NH; TO hn 0 ’ 0 ’
H oH QN
TC LC
Na Nx
NH, TQ NH; ‏.ع‎ on 0 Oo H 0 57 N 0-8" N
Na Na
NH, IO ‏ارحب‎ NH, TO ‏حب‎ ‎OH ‎0 ’ 0 ’ oH oH o=5-N 0-5 N
N \ N NS
NH; SQ OS NH; SQ yO 2 0 0 ’ 0 ’
TINY
_ \ o \ —
H oH 0 N o=s" 0=§ [
NH, TQ NH, 0 N NS ~~ "3 N 0 , 0 ,
Oo H ‏ا‎ ‎0-57 ‎Na 2
NH, O No A 0 , 0 H \_N 0-57
Na AN
NH, 0 N > ِ ‏"م‎ ‎0 I
H oH 9 o=5" 0-5
NH, TO SSW NH, O No IS 0 , 0 ,
OH
WN 9 0-5 0-57
Na Na 2 N F NH» 0 N 0 | =X 06 | > 0 OH o=s" F o=yN
Na 2 Na _N__OH
NH, S@ ‏ل‎ NH, SQ AT 0 , 0 ,
OH o H ie io
Na N._O_ Na A a Bh
NH, O N_ ASN NH, O N = ‏ب‎ ‎0 : Oo ‏اد‎ ٍ
_ \ o —
OH Oo H \ o=s" o=sN
NH, O N ‏ل‎ NH; 0 NA OH 0 , 0 , ‏ب و‎ 0 ‏لسو‎ HO o=sN
NH, O No As NH, O No As 0 , 0 , 0 OH o=sN ‏لسن‎ ‎Na ZN Na AN
NH, TO GG NH, IO ~~ 0 , 0 ,
H oN
Na oi 0" os NH, O N
Nx <N 0 =z
NH, 0 N | ZZ > N 0 = NT \ N
N , N >» ,
H oN
Na
NH, ‏من‎ ‎N o H vw _N 0 = 0-5
NA) | Na \
N—N NH,» TO A N N a 0 ‏يرجا‎ , 5 0 H ١١ _N 0 =, 72 Ww ‏لاا‎ ‎0 : ‏5ه‎ ‎> =z Na ASN
NH, 0 N NN NH, 0 N a 0 0 ‏لخي‎
_ \ o ¢ —_ oH 0 ‏م‎ ‏تلان‎ o=5" 7 ‏اله‎ RLG CO
NH, O No As NH, O NENG NN 0 , 0 N ,
H
= oN ‏رلا‎ 1 > N
SoBe INL 2 Joel.
NH, 0 N NN N NH, 0 N A ‏سحن‎ ‎0 0 H oH w_N "© oN > ‏ص ل‎ N
N JO 2 NHz 0 ‏اك د‎ NN 0
NH; TO N we NM . 0 N=/ ‏من ذلك.‎ solvate ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب)‎ ‏و‎
مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516380399A 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة SA516380399B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261679912P 2012-08-06 2012-08-06
US201361779502P 2013-03-13 2013-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516380399B1 true SA516380399B1 (ar) 2019-08-31

Family

ID=50068508

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360953A SA515360953B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة
SA516380399A SA516380399B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة
SA515360005A SA515360005B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360953A SA515360953B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360005A SA515360005B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة

Country Status (23)

Country Link
US (5) US8877922B2 (ar)
EP (2) EP2880031B1 (ar)
JP (2) JP6551936B2 (ar)
KR (3) KR20200001619A (ar)
CN (1) CN104603132B (ar)
AR (1) AR092062A1 (ar)
AU (1) AU2013299859B2 (ar)
BR (1) BR112015002380B1 (ar)
CA (1) CA2879554A1 (ar)
CL (1) CL2015000268A1 (ar)
CO (1) CO7400867A2 (ar)
ES (1) ES2806606T3 (ar)
HK (1) HK1209728A1 (ar)
IL (1) IL236794B (ar)
MX (1) MX354835B (ar)
NZ (1) NZ703926A (ar)
PE (2) PE20191204A1 (ar)
PH (3) PH12015500242B1 (ar)
RU (2) RU2018129982A (ar)
SA (3) SA515360953B1 (ar)
SG (1) SG11201500880UA (ar)
TW (2) TWI578915B (ar)
WO (1) WO2014025706A1 (ar)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1945632T1 (sl) * 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2010014666A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
WO2012021837A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Senomyx, Inc. Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer
PE20191204A1 (es) 2012-08-06 2019-09-10 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
US20140272068A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Indra Prakash Beverages containing rare sugars
JP6479050B2 (ja) * 2014-05-09 2019-03-06 フイルメニツヒ ソシエテ アノニムＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｓａ 甘味調節剤及びフレーバーの可溶化
ES2903031T3 (es) 2014-09-11 2022-03-30 Pepsico Inc Potenciador de dulzor
MY190296A (en) 2015-10-29 2022-04-12 Firmenich Incorporated High intensity sweeteners
EP3439488B1 (en) 2016-04-06 2020-12-02 The Coca-Cola Company Sweetness and taste improvement of steviol glycoside or mogroside sweeteners
US10494397B2 (en) 2016-07-15 2019-12-03 Pepsico, Inc. Rebaudioside analogs
US10966447B2 (en) 2016-07-19 2021-04-06 Pepsico, Inc. Glucosyringic acid analogs as sweetness profile modifiers
US10085472B2 (en) 2016-08-29 2018-10-02 Pepsico, Inc. Compositions comprising rebaudioside J
PL3317260T3 (pl) 2016-09-21 2020-05-18 Celanese International Corporation Kompozycje acesulfamu potasu oraz sposoby jego wytwarzania
WO2018057389A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
SI3319948T1 (sl) 2016-09-21 2021-11-30 Celanese International Corporation Sestavki kalijevega acesulfama in postopek za izdelavo le-teh
SI3319949T1 (sl) 2016-09-21 2020-11-30 Celanese International Corporation, Sestavki kalijevega acesulfama in postopki za njihovo izdelavo
MX2019012940A (es) 2017-05-03 2019-12-16 Firmenich Incorporated Metodos para producir edulcorantes de alta intensidad.
JP2020536537A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 カーギル インコーポレイテッド 易溶解性ステビオールグリコシド組成物
US11019837B2 (en) 2017-11-08 2021-06-01 Pepsico, Inc. Mouthfeel modulation in reduced and sugar-free beverages using a blend of pectin and xanthan gum
US10806165B2 (en) 2018-04-24 2020-10-20 Stokely-Van Camp, Inc. Ready-to-drink plant protein beverage product and methods for making same
US11700869B2 (en) 2018-06-27 2023-07-18 Pepsico, Inc. Mouthfeel enhancing composition
WO2020033420A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof
EP3860369B1 (en) 2019-03-28 2024-05-08 Firmenich SA Flavor system
WO2020200916A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Firmenich Sa Mogroside compounds and uses thereof
EP3952667A1 (en) 2019-04-06 2022-02-16 Cargill, Incorporated Sensory modifiers
WO2020260628A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Firmenich Sa Fat blends, emulsions thereof, and related uses
US20220273012A1 (en) 2019-09-05 2022-09-01 Firmenich Sa Flavanone derivatives and their use as sweetness enhancers
EP4054575A1 (en) * 2019-11-06 2022-09-14 DSM IP Assets B.V. Novel method
US20220273011A1 (en) 2019-11-11 2022-09-01 Firmenich Sa Gingerol compounds and their use as flavor modifiers
US20230028760A1 (en) 2019-12-13 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20220361547A1 (en) 2019-12-13 2022-11-17 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
JP2023507887A (ja) 2019-12-18 2023-02-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッド 味覚修飾組成物およびその使用
WO2021126569A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20230061835A1 (en) 2020-03-05 2023-03-02 Firmenich Sa 11-oxo cucurbitanes and their use as flavor modifiers
WO2021198199A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Firmenich Sa Flavor composition
EP4055006A1 (en) 2020-04-17 2022-09-14 Firmenich SA Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers
EP4096714A1 (en) 2020-05-22 2022-12-07 Firmenich SA Compositions for reducing salty taste and uses thereof
JP2023527492A (ja) 2020-06-03 2023-06-29 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 雑味を減らす組成物およびその使用
WO2021259945A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Firmenich Sa Sweetening compositions and uses thereof
EP4110475A1 (en) 2020-07-14 2023-01-04 Firmenich SA Reduction of undesirable taste notes in oral care products
US20230276835A1 (en) 2020-07-24 2023-09-07 Firmenich Incorporated Savory taste enhancement via transmembrane region binding
JP2023541748A (ja) 2020-09-22 2023-10-04 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム サリチル酸メチル不含のウィンターグリーンフレーバー組成物
CN114901081B (zh) 2020-10-13 2023-03-24 弗门尼舍有限公司 丙二酰基甜菊醇糖苷及其可食用用途
JP2023545892A (ja) 2020-10-27 2023-11-01 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 共役ジイン、及びフレーバー改質剤としてのその使用
JP2023550963A (ja) 2020-11-24 2023-12-06 フィルメニッヒ インコーポレイテッド コク味の増強及び関連するスクリーニング方法
EP4175490A1 (en) 2020-11-29 2023-05-10 Firmenich SA Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof
WO2022136288A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
WO2022150445A1 (en) 2021-01-07 2022-07-14 Conagen Inc. Compounds and methods for enhancing sweetness of sweeteners
JP2024503845A (ja) 2021-01-13 2024-01-29 フィルメニッヒ インコーポレイテッド 清涼効果を増強する組成物
JP2024503099A (ja) 2021-01-15 2024-01-24 フィルメニッヒ インコーポレイテッド モグロシドを含む甘味料組成物およびその使用
EP4258895A1 (en) 2021-01-15 2023-10-18 Firmenich Incorporated Sweetener compostions comprising siamenoside i and uses thereof
US20240074479A1 (en) 2021-02-10 2024-03-07 Firmenich Sa Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use
CN115315195A (zh) 2021-03-09 2022-11-08 弗门尼舍有限公司 羟基取代和甲氧基取代的类黄酮及其用途
WO2022189155A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Firmenich Sa Hydroxy- and methoxy-substituted flavones and their use
WO2022214275A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Firmenich Sa Use of gingerdiol compounds to enhance flavor
BR112023022012A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Firmenich Incorporated Compostos de amida e seu uso como modificadores de sabor
JP2024517692A (ja) 2021-04-26 2024-04-23 フィルメニッヒ インコーポレイテッド アミド化合物および風味修飾剤としてのその使用
EP4307919A2 (en) 2021-05-11 2024-01-24 Firmenich SA Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers
WO2022248405A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Firmenich Sa Flavored fiber blends and their comestible use
WO2022251628A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022253681A1 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Firmenich Sa Deacetylation process, compositions, and uses thereof
WO2022268875A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Firmenich Sa Flavor-modifying compositions containing lactase
WO2023278394A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Firmenich Incorporated Polycationic salts of phenolic compounds and uses thereof
EP4333645A1 (en) 2021-06-29 2024-03-13 Firmenich Incorporated Mogroside compounds and their comestible use
EP4362704A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Firmenich SA Licorice compounds and their use as flavor modifiers
CN118043443A (zh) 2021-09-27 2024-05-14 弗门尼舍公司 香草基醚用于修饰蒸馏酒的风味的用途
WO2023046914A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Sa Flavor compositions containing iron compounds and their use
WO2023072604A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Firmenich Sa Composition comprising a nutrient and a taste modulator
WO2023091315A2 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023107904A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Firmenich Incorporated Reduction of bitter taste of plant proteins and related assays and screening methods
WO2023118002A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Firmenich Sa Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023165764A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Firmenich Sa Purification process for polymethoxylated flavonoids and compositions obtained therefrom
WO2023172415A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Firmenich Incorporated Sweetener compositions
WO2023169995A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Firmenich Sa Sweetener compositions
WO2023172372A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172394A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2023180063A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Firmenich Sa Fatty acid amides and their use as flavor modifiers
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023198436A2 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Firmenich Sa Sweetener compositions
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023232968A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Firmenich Sa Fat reduction in non-animal protein compositions
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024011086A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products
WO2024091457A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024089025A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Sa Extrusion methods and flavored products formed thereby
WO2024094523A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Firmenich Sa Low-calorie composition for flavor modification

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951651A (en) 1960-02-17 1964-03-11 Shell Res Ltd Substituted benzonitriles, their preparation and compositions containing them
US3278532A (en) 1964-07-06 1966-10-11 Sandoz Ag Dioxybenzothiadiazines
US3843804A (en) 1971-03-10 1974-10-22 Int Flavors & Fragrances Inc Novel flavoring compositions and processes
US3857972A (en) 1971-03-10 1974-12-31 Int Flavors & Fragrances Inc Flavoring with an oxocyclic pyrimidine
LU64388A1 (ar) 1971-12-02 1973-07-16
FI54312C (fi) 1972-05-09 1978-11-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-d)pyrimidinderivat med avsoendring av urinsyra i urin utoekande
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3960860A (en) 1973-01-08 1976-06-01 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-5,7-dihydrothieno-[3,4d]-pyrimidine
US3966965A (en) 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4036837A (en) 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4137325A (en) 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
ES472163A1 (es) 1978-07-28 1979-03-16 Consejo Superior Investigacion Ÿun nuevo procedimiento para la obtencion de 5,5-dioxido de 7-amino-2h-4h-vic-triazolo (4,5-c) (1,2,6) tiadiazinaÿ
IE51802B1 (en) 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5951290A (ja) 1982-09-14 1984-03-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾチエノイミダゾピリミジンジオン化合物
ES8507558A1 (es) 1984-03-30 1985-09-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de aminociclotiadiazinas
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
US4672116A (en) 1985-12-20 1987-06-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives
JPS6387959A (ja) 1986-10-01 1988-04-19 Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd ステビア甘味料の呈味性改善法
US4960870A (en) 1987-02-11 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Heavy metal complex azo dyes containing a benzothiophene-1,1-dioxide, 2,1-benzothiazine-2,2-dioxide, 1,4-benzothiazine-1,1-dioxide or thienopyridine-1,1-dioxide coupling component
KR970002877B1 (ko) 1987-07-17 1997-03-12 더 누트라스웨트 캄파니 고성능 감미제
US5380541A (en) 1987-08-07 1995-01-10 Tate & Lyle Public Limited Company Sucralose compositions
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
JPH02238856A (ja) 1989-03-14 1990-09-21 Mitajiri Kagaku Kogyo Kk ミラクリンを有効成分とする矯味・調味料及びこれを含有する飲食品
US5192785A (en) 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5504095A (en) 1990-09-19 1996-04-02 Pfizer Inc. Aminobenzosultam derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9127188D0 (en) 1991-12-21 1992-02-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR970010069B1 (ko) 1992-08-24 1997-06-20 주식회사 럭키 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
WO1996028206A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit
PT814861E (pt) 1995-03-14 2002-09-30 Siemens Ag Pulverizador ultra-sonico com uma unidade de dosagem de precisao amovivel
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
WO1998027831A2 (de) 1996-12-20 1998-07-02 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Verfahren zur verstärkung der süsskraft und zur geschmacksverbesserung einer mischung hochintensiver süssstoffe
KR100220953B1 (ko) 1996-12-31 1999-10-01 김영환 아미드 또는 이미드를 도입한 ArF 감광막 수지
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
US5990117A (en) 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
US6169118B1 (en) 1998-11-12 2001-01-02 Block Drug Company, Inc. Flavor blend for masking unpleasant taste of zinc compounds
JP2003500397A (ja) 1999-05-19 2003-01-07 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー Ｍｒｓ阻害剤としての２−ｎｈ−ピリドンおよびピリミドン
GB9915995D0 (en) 1999-07-09 1999-09-08 Ahmed S Non-steroidal sulphamate compounds for use as oestrone sulphatase inhibitors
JP3523166B2 (ja) 1999-09-02 2004-04-26 高砂香料工業株式会社 食品香料劣化防止剤、食品香料劣化防止方法およびその食品香料劣化防止剤を含有する食品
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
AU5125801A (en) 2000-04-07 2001-10-23 Senomyx Inc T2r taste receptors and genes encoding same
US6468576B1 (en) 2000-06-23 2002-10-22 Nestec S.A. Frozen slush liquid concentrate and method of making same
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
US6852862B2 (en) 2001-03-02 2005-02-08 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compound
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
EP2293067B1 (en) 2001-06-26 2016-04-20 Senomyx, Inc. T1R hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
CA2452716C (en) 2001-07-03 2012-06-26 The Regents Of The University Of California Mammalian sweet and amino acid heterodimeric taste receptors
US20060134693A1 (en) 2001-07-06 2006-06-22 Guy Servant Olfactory cyclic nucleotide-gated channel cell-based assays to identify T1R and T2R taste modulators
CN100442996C (zh) 2001-07-19 2008-12-17 三荣源有限公司 味道改良组合物及其应用
WO2003022214A2 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
US7348433B2 (en) 2001-12-14 2008-03-25 Merck Frosst Canada & Co. Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2003261354A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
DE10324548A1 (de) 2003-05-28 2004-12-16 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätisches Lebensmittel bei einer gewichtskontrollierenden bzw. gewichtsreduzierenden Ernährung
NZ545747A (en) 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
WO2005016889A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Virginia Commonwealth University Compounds having antiestrogenic and tissue selective estrogenic properties
CA2558683A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Sunil Srivastava High-intensity sweetener-polyol compositions
WO2005116069A2 (en) 2004-04-14 2005-12-08 Monell Chemical Senses Center Taste receptors of the t1r family from domestic dog
CA2569763C (en) 2004-06-08 2013-03-12 Decode Chemistry, Inc. 2,4-diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
US20060045953A1 (en) 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
KR101205568B1 (ko) 2004-10-15 2012-11-27 아지노모토 가부시키가이샤 감미료 조성물
US20080261823A1 (en) 2004-12-10 2008-10-23 Yitzhak Tor Fluorescent Nucleoside Analogs That Mimic Naturally Occurring Nucleosides
JP2008524134A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体
CA2597134C (en) 2005-02-04 2015-05-26 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
TW200638882A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Senomyx Inc Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
US8796441B2 (en) 2005-04-13 2014-08-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human sweet and umami taste receptor variants
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
JP2007007591A (ja) 2005-07-01 2007-01-18 Mikuni Corp 電解水及びその製造方法
CN101277939A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
EP1937718B1 (en) 2005-10-20 2017-12-06 Senomyx, Inc. Chimeric human sweet-umami and umami-sweet taste receptors
US8506956B2 (en) 2005-10-31 2013-08-13 Kaneka Corporation Method for stabilizing reduced coenzyme Q10
AU2006328194A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as anti-cancer agents
US20090286863A1 (en) 2006-07-05 2009-11-19 David Bruge Sulfamatobenzothiophene derivatives
AU2007288220A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Redpoint Bio Corporation Heterocyclic compounds as sweetener enhancers
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN102170797B (zh) 2008-07-31 2014-02-19 西诺米克斯公司 包含甜味增强剂的组合物和它们的制备方法
WO2010014666A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
JP5988506B2 (ja) 2010-04-02 2016-09-07 セノミックス インコーポレイテッド 甘味修飾物質
WO2012001547A1 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Firmenich Sa Active ingredient delivery system
WO2012021837A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Senomyx, Inc. Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer
US8785481B2 (en) * 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
WO2012054526A2 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
EP2695899A1 (de) 2012-08-06 2014-02-12 Basf Se Polyharnstoff-Elastomere mit erhöhter Chemikalienbeständigkeit
PE20191204A1 (es) 2012-08-06 2019-09-10 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
CN105143421A (zh) 2013-03-13 2015-12-09 帝斯曼营养产品股份公司 从尿素/油复合物回收尿素和油

Also Published As

Publication number Publication date
NZ703926A (en) 2018-04-27
US20150374020A1 (en) 2015-12-31
RU2666534C2 (ru) 2018-09-11
US20150031684A1 (en) 2015-01-29
BR112015002380B1 (pt) 2021-09-28
US9745293B2 (en) 2017-08-29
JP2015530370A (ja) 2015-10-15
BR112015002380A2 (pt) 2017-07-04
AU2013299859A1 (en) 2015-03-26
JP2019077714A (ja) 2019-05-23
PH12016501522B1 (en) 2017-05-22
WO2014025706A1 (en) 2014-02-13
TWI578915B (zh) 2017-04-21
AU2013299859B2 (en) 2017-06-15
US9420814B2 (en) 2016-08-23
PE20191204A1 (es) 2019-09-10
US8877922B2 (en) 2014-11-04
RU2018129982A (ru) 2019-03-15
KR20150041040A (ko) 2015-04-15
JP6551936B2 (ja) 2019-07-31
CA2879554A1 (en) 2014-02-13
CO7400867A2 (es) 2015-09-30
MX354835B (es) 2018-03-21
IL236794B (en) 2018-07-31
JP6906552B2 (ja) 2021-07-21
US9687015B2 (en) 2017-06-27
EP3593648B1 (en) 2021-07-14
ES2806606T3 (es) 2021-02-18
SG11201500880UA (en) 2015-03-30
PH12019500599A1 (en) 2020-03-09
CN104603132B (zh) 2020-02-21
SA515360005B1 (ar) 2016-06-07
KR20200028050A (ko) 2020-03-13
EP2880031B1 (en) 2020-06-17
KR20200001619A (ko) 2020-01-06
US20170183336A1 (en) 2017-06-29
EP2880031A4 (en) 2016-02-17
TW201713222A (zh) 2017-04-16
US20140094453A1 (en) 2014-04-03
SA515360953B1 (ar) 2018-02-22
US20160331013A1 (en) 2016-11-17
CL2015000268A1 (es) 2015-06-26
PE20150626A1 (es) 2015-05-29
HK1209728A1 (en) 2016-04-08
EP2880031A1 (en) 2015-06-10
AR092062A1 (es) 2015-03-18
MX2015001679A (es) 2015-06-23
EP3593648A1 (en) 2020-01-15
US9138013B2 (en) 2015-09-22
PH12015500242A1 (en) 2015-03-30
RU2015102532A (ru) 2016-09-27
PH12015500242B1 (en) 2015-03-30
RU2018129982A3 (ar) 2022-03-30
TW201408222A (zh) 2014-03-01
PH12016501522A1 (en) 2017-05-22
CN104603132A (zh) 2015-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516380399B1 (ar) معدِّل للنكهة الحلوة
RU2617700C2 (ru) Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса