RU2617700C2 - Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса - Google Patents
Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса Download PDFInfo
- Publication number
- RU2617700C2 RU2617700C2 RU2014109126A RU2014109126A RU2617700C2 RU 2617700 C2 RU2617700 C2 RU 2617700C2 RU 2014109126 A RU2014109126 A RU 2014109126A RU 2014109126 A RU2014109126 A RU 2014109126A RU 2617700 C2 RU2617700 C2 RU 2617700C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- compound
- amino
- alkyl
- sweet taste
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 167
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 title claims abstract description 92
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C=NC2=C1 UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 325
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 98
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 98
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 98
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 89
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 80
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 73
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 claims description 70
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 58
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 57
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 claims description 56
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 56
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 44
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 claims description 19
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 11
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 11
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 11
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 10
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 8
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000015071 dressings Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 7
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 7
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000015504 ready meals Nutrition 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015219 food category Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229930189775 mogroside Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 2
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 claims 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 claims 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 claims 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 claims 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 claims 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 claims 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 claims 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 claims 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 80
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000000723 chemosensory effect Effects 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 26
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 25
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 25
- RJXMAGJKUAESFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=NC=C1 RJXMAGJKUAESFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- SOWYCNWQOCHRJO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-ethoxycarbonyl-2-methylquinolin-5-yl)oxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)C(O)=O)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 SOWYCNWQOCHRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 18
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 18
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 14
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101000659765 Homo sapiens Taste receptor type 1 member 2 Proteins 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100035948 Taste receptor type 1 member 2 Human genes 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- 101000659774 Homo sapiens Taste receptor type 1 member 3 Proteins 0.000 description 11
- 102100035942 Taste receptor type 1 member 3 Human genes 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 235000019207 sweet taste enhancer Nutrition 0.000 description 11
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 10
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 10
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 10
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 9
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 8
- XCWUVXIKTWBEGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-(2-amino-2-methylpropoxy)-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)N)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 XCWUVXIKTWBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 8
- IQUNZGOZUJITBJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C#N IQUNZGOZUJITBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 7
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 7
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 7
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 7
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000008446 instant noodles Nutrition 0.000 description 7
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NMMYJILIPDHIEM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-cyclohexyloxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(OC2CCCCC2)=C1C#N NMMYJILIPDHIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- KWSSHDCTTIZJJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(N)C(C(=O)OCC)=CN=C21 KWSSHDCTTIZJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 6
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- KPBWVYFQLDFDQC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoylamino]propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC(C)(C)NC(=O)CCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C2C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1 KPBWVYFQLDFDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHXLOOCFQPJWBW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NC(C)C)=CC=CC2=N1 RHXLOOCFQPJWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005135 Micromeria juliana Nutrition 0.000 description 5
- 241000246354 Satureja Species 0.000 description 5
- 235000007315 Satureja hortensis Nutrition 0.000 description 5
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 5
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 5
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 5
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 5
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 5
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 5
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 5
- AAUZTEFUHQJOJK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCC(O)CC1 AAUZTEFUHQJOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCVBLKNBDIAUMJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2-ethylbutoxy)benzonitrile Chemical compound CCC(CC)COC1=CC=CC(N)=C1C#N VCVBLKNBDIAUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLNGJBADEUDSFF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[(1-propanoylpiperidin-4-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCC1COC1=CC=CC(N)=C1C#N HLNGJBADEUDSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQDVVSPWMBIZGI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCC1OC1=CC=CC(N)=C1C#N QQDVVSPWMBIZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOHJSJUEBXEGEW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyano-3-nitrophenoxy)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N BOHJSJUEBXEGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 4
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 4
- 229940058934 aminoquinoline antimalarials Drugs 0.000 description 4
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012869 dehydrated soup Nutrition 0.000 description 4
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- WSOVALSVQBEAPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[(1-propanoylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC1CCN(C(=O)CC)CC1 WSOVALSVQBEAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIXLHYWAHFGORO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(2-methylpropanoylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)NC(=O)C(C)C)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 BIXLHYWAHFGORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXWUQAFTWKEJLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(3-methylbutanoylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)NC(=O)CC(C)C)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 IXWUQAFTWKEJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHCDBHFRZPPDPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(oxane-4-carbonylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)NC(=O)C1CCOCC1 LHCDBHFRZPPDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPZPYBXVCRNOFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(propanoylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)NC(=O)CC)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 WPZPYBXVCRNOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUJCYHYVILFMDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(butylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCCCC)=CC=CC2=N1 BUJCYHYVILFMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUEUPKRFJXVTIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(cyclobutylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)C(=O)NCC1CCC1 WUEUPKRFJXVTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHQPPFHXBANEOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(cyclohexylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)C(=O)NC1CCCCC1 PHQPPFHXBANEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGRFZXAZABMZBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(cyclopropylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)C(=O)NC1CC1 PGRFZXAZABMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQEZKNIKOSONLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(cyclopropylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)C(=O)NCC1CC1 NQEZKNIKOSONLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 235000014109 instant soup Nutrition 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 4
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 4
- 235000015090 marinades Nutrition 0.000 description 4
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 235000014438 salad dressings Nutrition 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZYDGHQSJZAFMLU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N ZYDGHQSJZAFMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 2-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1[14C](O)=O RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 0.000 description 3
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical class NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- RHYTWTZLYASEEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-cyanophenoxy)-2,2-dimethyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C(C)(C)COC1=CC=CC(N)=C1C#N RHYTWTZLYASEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUCQVBYXZWYBSG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-cyclohexyloxy-2-methylquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OC1CCCCC1 AUCQVBYXZWYBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 235000015496 breakfast cereal Nutrition 0.000 description 3
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000010541 chilled noodles Nutrition 0.000 description 3
- 235000014696 chilled pizza Nutrition 0.000 description 3
- 235000012846 chilled/fresh pasta Nutrition 0.000 description 3
- 235000016019 chocolate confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- KILOFIHTYBCKQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-(2-methylpropylamino)-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)C(=O)NCC(C)C)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 KILOFIHTYBCKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBWIUSBXVOALOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[2-(cyclobutanecarbonylamino)-2-methylpropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)NC(=O)C1CCC1 OBWIUSBXVOALOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVYFIPGNXNEHJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(cyclobutylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)C(=O)NC1CCC1 KVYFIPGNXNEHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 235000012396 frozen pizza Nutrition 0.000 description 3
- 235000008378 frozen soup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000011617 hard cheese Nutrition 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 3
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 3
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 3
- 235000012184 tortilla Nutrition 0.000 description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 3
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVPOZVPTQRTWKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2-amino-2-methylpropoxy)benzonitrile Chemical compound CC(C)(N)COC1=CC=CC(N)=C1C#N ZVPOZVPTQRTWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBMLNLWJZYAYEF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxy-6-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC2CCCCC2)=C1C#N RBMLNLWJZYAYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- APBBFSJMMCASPX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C(C)(C)CO APBBFSJMMCASPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKPSHIHRVEKSF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-cyclohexyloxy-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OC1CCCCC1 SIKPSHIHRVEKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 2
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 2
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000659767 Homo sapiens Taste receptor type 1 member 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 2
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035941 Taste receptor type 1 member 1 Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 241000482268 Zea mays subsp. mays Species 0.000 description 2
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000005735 alkanylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020992 canned meat Nutrition 0.000 description 2
- 235000014658 canned/preserved pasta Nutrition 0.000 description 2
- 235000014613 canned/preserved soup Nutrition 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000009520 chilled ready meals Nutrition 0.000 description 2
- 235000008520 chilled soup Nutrition 0.000 description 2
- 235000010675 chips/crisps Nutrition 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000012906 dessert mixes Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- QSGUIVRAVVIDHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-[[2-(oxan-4-yl)acetyl]amino]propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)NC(=O)CC1CCOCC1 QSGUIVRAVVIDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MACRIRKXDQXGBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-(2-ethylbutoxy)-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(CC)CC)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 MACRIRKXDQXGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTKVLNDBDUTRDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(pentan-3-ylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)C(=O)NC(CC)CC)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 GTKVLNDBDUTRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFIAJFZIVMBFDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(propylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCCC)=CC=CC2=N1 DFIAJFZIVMBFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADJYXQAZFCQEID-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[3-(ethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCC)=CC=CC2=N1 ADJYXQAZFCQEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATKWZLEHFDFBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-cyclohexyloxy-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OC1CCCCC1 NATKWZLEHFDFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019541 flavored milk drink Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010610 frozen noodles Nutrition 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005708 gustatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 235000015143 herbs and spices Nutrition 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 235000012171 hot beverage Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008960 ketchup Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 235000021486 meal replacement product Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 2
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 235000008519 pasta sauces Nutrition 0.000 description 2
- 235000020200 pasteurised milk Nutrition 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- 235000012434 pretzels Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000014059 processed cheese Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 235000021484 savory snack Nutrition 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- IMGKSYXAFGSHMS-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-cyclohexyloxy-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C=12C(N)=C(C([O-])=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OC1CCCCC1 IMGKSYXAFGSHMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 235000015113 tomato pastes and purées Nutrition 0.000 description 2
- 235000008371 tortilla/corn chips Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006737 (C6-C20) arylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OLROCKKMZHTZFM-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;1,2-thiazole Chemical compound C=1C=NOC=1.C=1C=NSC=1 OLROCKKMZHTZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCOCC1 PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYKQNAKEPRCGF-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1 WXYKQNAKEPRCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCXRVFSIAWFMA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ium-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CNCCO1 TWCXRVFSIAWFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJREHMTTLYKRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1F GYJREHMTTLYKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAJJBVTZYRLMH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-cyanophenoxy)-2,2-dimethyl-n-propylpropanamide Chemical compound CCCNC(=O)C(C)(C)COC1=CC=CC(N)=C1C#N YEAJJBVTZYRLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFZXQUTRSUIJA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-cyanophenoxy)-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)COC1=CC=CC(N)=C1C#N JEFZXQUTRSUIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWVNOJDMIBYIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical group C1=CC=C2C(N)=CC(O)=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 YAWVNOJDMIBYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIGFIJBWDXUAU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[(1-propanoylpiperidin-4-yl)methoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCC1COC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 BSIGFIJBWDXUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUARKKAMQRUGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-3-yl]oxyquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)C(C)C)CCCC1OC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 OCUARKKAMQRUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVSOBIMMSSVIZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]oxyquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCC1OC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 FUVSOBIMMSSVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYTVFQKNOINBI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]ethoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCC1CCOC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 UFYTVFQKNOINBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJYUPQBONUOND-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(2-methylpropanoylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)NC(=O)C(C)C)=CC=CC2=N1 VYJYUPQBONUOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRPWXAMRWFQJZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(3-methylbutanoylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)NC(=O)CC(C)C)=CC=CC2=N1 DMRPWXAMRWFQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQLFDVOHWHVJDQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(oxane-4-carbonylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)NC(=O)C1CCOCC1 SQLFDVOHWHVJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOGIQBSMFBZCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(propanoylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)NC(=O)CC)=CC=CC2=N1 AUOGIQBSMFBZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIJYMLRNVSNAW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=NC=C1 WCIJYMLRNVSNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSZBIZONHBKLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-[(1-methylpiperidine-4-carbonyl)amino]propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)NC(C)(C)COC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 KTSZBIZONHBKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZGGPIDDXBLQV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)NC(=O)CN1CCOCC1 BEZGGPIDDXBLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSCJTURPCLPGF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-[[2-(oxan-4-yl)acetyl]amino]propoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)NC(=O)CC1CCOCC1 HPSCJTURPCLPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAQZUEFZWJEHON-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(=O)NC(C)C)=CC=CC2=N1 HAQZUEFZWJEHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPUJXJCQWGONJ-YIONKMFJSA-N 4-amino-2-methyl-5-[[(1S,5R)-8-(2-methylpropanoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=NC2=CC=CC(=C12)OC1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C(C(C)C)=O)C)C(=O)O QDPUJXJCQWGONJ-YIONKMFJSA-N 0.000 description 1
- DACNWXVPQGAZBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-[[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-3-yl]methoxy]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)C(C)C)CCCC1COC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 DACNWXVPQGAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEMUBKVNWMIFQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(2,2-dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)C(=O)N1CCCC1 RKEMUBKVNWMIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWDOBMKLVUGJNY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(2-ethylbutoxy)-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(CC)CC)=CC=CC2=N1 DWDOBMKLVUGJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCSMNBQJDLAON-VIFPVBQESA-N 4-amino-5-[(2s)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OC[C@H](C)NC(=O)COC)=CC=CC2=N1 SXCSMNBQJDLAON-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YGZOQUYMTDBVSY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-(2-methylpropylamino)-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCC(C)C)=CC=CC2=N1 YGZOQUYMTDBVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUPJRJYZDOKL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-(methylamino)-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NC)=CC=CC2=N1 ZUOUPJRJYZDOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAZFWBMDCSZNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(pentan-3-ylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NC(CC)CC)=CC=CC2=N1 FMAZFWBMDCSZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOHLBVVNJHLIB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NC(C)C)=CC=CC2=N1 ZGOHLBVVNJHLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEUYHZKYMVPDV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(propylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCCC)=CC=CC2=N1 IZEUYHZKYMVPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKVDTOQSPONMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2-(cyclobutanecarbonylamino)-2-methylpropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)NC(=O)C1CCC1 DAKVDTOQSPONMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHLBRPMZIGLQT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2-(cyclohexanecarbonylamino)ethoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCCNC(=O)C1CCCCC1 ZNHLBRPMZIGLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGRVATYCBOJOG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2-methylpropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC(C)(C)NC(=O)CO)=C2C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1 XBGRVATYCBOJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLIMPVDSCXSMA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[2-[(4-hydroxycyclohexanecarbonyl)amino]-2-methylpropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)NC(=O)C1CCC(O)CC1 MDLIMPVDSCXSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWRLIFYLQNMBK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(butylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCCCC)=CC=CC2=N1 RLWRLIFYLQNMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTPVQBZXDTWNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(cyclobutylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)C(=O)NC1CCC1 RCTPVQBZXDTWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPLNGJEYHVRRK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(cyclobutylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)C(=O)NCC1CCC1 OOPLNGJEYHVRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBNIQOKXWGPBY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(cyclohexylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)C(=O)NC1CCCCC1 RYBNIQOKXWGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAUSGGMAKPCMU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(cyclopropylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)C(=O)NC1CC1 KMAUSGGMAKPCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGQXMCRLQCEDJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(cyclopropylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC(C)(C)C(=O)NCC1CC1 OUGQXMCRLQCEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXYZMOQHLNXTH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[3-(ethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NCC)=CC=CC2=N1 JBXYZMOQHLNXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXFEAHOQRIZBA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[4-(ethylcarbamoyl)cyclohexyl]oxy-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)NCC)CCC1OC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 XEXFEAHOQRIZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDVUHBSGZAEOX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[4-(cyclopentylcarbamoyl)-1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]methoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCC1(C(=O)NC1CCCC1)COC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 RNDVUHBSGZAEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQXPAGPGGXAAD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methoxyquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(O)=O)=C(N)C2=CC(OC)=CC=C21 GCQXPAGPGGXAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLXVQHPJACLCE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-acetylpiperidin-4-yl)oxy-4-amino-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1OC1=CC=CC2=NC(C)=C(C(O)=O)C(N)=C12 AYLXVQHPJACLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012984 Aspalathus linearis Nutrition 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- XTAHYROJKCXMOF-UHFFFAOYSA-N Dihydroaceanthrylene Chemical compound C1=CC=C2C(CCC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 XTAHYROJKCXMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000004397 EU approved solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021559 Fruit Juice Concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 101000887162 Gallus gallus Gallinacin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000887166 Gallus gallus Gallinacin-7 Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025282 Hypothalamo-pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000608768 Rattus norvegicus Galectin-5 Proteins 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043183 Teething Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMOFHRPDTNGH-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(carboxyamino)benzoyl]oxycarbonylphenyl]carbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(O)=O RENMOFHRPDTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000023505 abnormal feces Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012791 bagels Nutrition 0.000 description 1
- 235000012019 baked potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 235000021168 barbecue Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLFSINKBFILMK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2-cyano-3-nitrophenoxy)-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)(C)COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N CLLFSINKBFILMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJBQLCEAIMECM-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(3-amino-2-cyanophenoxy)-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)(C)COC1=CC=CC(N)=C1C#N CJJBQLCEAIMECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZZXRKTRWITII-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound OCC(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PLZZXRKTRWITII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000012411 boiled sweets Nutrition 0.000 description 1
- 235000012206 bottled water Nutrition 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000011627 canned/preserved ready meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000011489 chilled and shelf stable desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014500 chocolate coated biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000014156 coffee whiteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000020965 cold beverage Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000021557 concentrated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000014541 cooking fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000011950 custard Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000008936 dinner mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIVSPEFYVWZCDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]oxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OC1CCN(C(=O)C(C)C)CC1 OIVSPEFYVWZCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZHFWVZVIEGIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methyl-5-[2-methyl-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propoxy]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2C=CC=C1OCC(C)(C)NC(=O)CN1CCOCC1 HTZHFWVZVIEGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMMEHLLQDBUJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OCC(C)(C)C(=O)NC(C)C)C2=C(N)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 ZIMMEHLLQDBUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGGYIBIGOOVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 VNGGYIBIGOOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000004204 exocrine pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000016022 filled biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 235000020335 flavoured tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000014132 frozen ready meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000011494 fruit snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000015270 fruit-flavoured drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000014198 functional gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002394 glycogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000014479 gravy granules Nutrition 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014361 jams and preserves Nutrition 0.000 description 1
- 235000014058 juice drink Nutrition 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000015036 low fat salad dressings Nutrition 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021184 main course Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CO KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000008239 natural water Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 235000008486 nectar Nutrition 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 235000015976 other sugar confectionery Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 235000010604 prepared salads Nutrition 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008428 probiotic yoghurt drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000021580 ready-to-drink beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000021487 ready-to-eat food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021462 rice dishes Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036421 sense of balance Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000012852 snack noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYMVMJGBGYNSQR-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-[2,2-dimethyl-3-oxo-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].CC1=C(C([O-])=O)C(N)=C2C(OCC(C)(C)C(=O)NC(C)C)=CC=CC2=N1 XYMVMJGBGYNSQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 235000011497 sour milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000011335 soy-based desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 208000026843 stiff neck Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012094 sugar confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 235000019572 sweet enhancing Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000016045 table sauces Nutrition 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 239000008377 tooth whitener Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 235000020334 white tea Nutrition 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
- A23L2/60—Sweeteners
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/88—Taste or flavour enhancing agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Non-Alcoholic Beverages (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I) или к его пригодной для употребления внутрь соли, где R1 и R2 представляет собой водород; L представляет собой С1-С7 алкилен, С3-С6циклоалкилен или -(СН2)1-3-(С3-С6)циклоалкилен; М представляет собой -NR4-C(O)- или -C(O)-NR4-; когда М представляет собой -NR4-C(O)-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 представляет собой С1-С3 алкиленовый линкер, где указанный алкиленовый линкер и от 2 до 5 атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, бициклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит один гетероатом, представляющий собой атом азота; и R3 представляет собой С1-С6 алкил, замещенный С1-С3 алкил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота; когда М представляет собой -C(O)-NR4-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом азота; где в группе, обозначенной как замещенная, один заместитель выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: -NH2, гидроксил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома, выбранных из N и О, С3-4 циклоалкил, и -C(=O)NRaRa, где каждый Ra независимо означает водород или С3-6 циклоалкил; при условии, что соединения формулы (I) не могут представлять собой соединения, указанные в п.1. Также изобретение относится к композиции на основе соединения формулы (I) и способам усиления сладкого вкуса. Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные в качестве модификаторов сладкого вкуса. 7 н. и 24 з.п. ф-лы, 24 табл., 24 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на Патент США №61/522806, поданной 12 августа 2011 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»). Эта заявка связана с заявкой на Патент США №13/076632, поданной 31 марта 2011 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»), в которой заявляется приоритет по предварительной заявке на Патент США №61/320528, поданной 2 апреля 2010 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»); и предварительной заявке на Патент США №61/422341, поданной 13 декабря 2010 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»). Содержание данных заявок полностью включено в настоящую заявку для всех целей посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к соединениям, пригодным для модификации рецепторов и их лигандов, связанных с хемосенсорным действием или с ощущениями либо с реакциями организма, имеющими отношение к хемосенсорному действию.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Вкусовая система обеспечивает сенсорную информацию о химическом составе окружающего нас мира. Преобразование вкуса является одной из самых сложно устроенных форм ощущения у животных, приводимой в действие химическими веществами. Вкусовые сигналы проявляются повсеместно во всем царстве животного мира – от простых многоклеточных организмов до самых сложных позвоночных. Млекопитающие, как полагают, обладают пятью основными типами вкусовых ощущений: ощущением сладкого, горького, кислого, соленого и юмами (вкуса глутамата натрия, также известного как пикантный привкус).
Ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания являются предметом растущего беспокойства органов здравоохранения во всем мире, однако темпы роста числа этих заболеваний в США вызывают особую озабоченность. Сахар и калории являются теми ключевыми компонентами, которые могут быть ограничены для получения положительного диетологического эффекта на здоровье. Высокоэффективные заменители сахара могут обеспечить сладость сахара с различными вкусовыми качествами. Вследствие того, что они во много раз слаще сахара, для замены последнего потребуется намного меньшее количество его заменителя.
Высокоэффективные заменители сахара представлены широким диапазоном структур, различных с химической точки зрения, и поэтому обладают различными свойствами, такими как, без ограничения, запах, привкус, вкус и послевкусие. Хорошо известно, что эти свойства, в особенности привкус и послевкусие, меняются по ходу дегустации таким образом, что каждый временной профиль зависит от конкретного заменителя сахара (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).
Заменители сахара, такие как сахарин и калиевая соль 6-метил-l,2,3-оксатиазин-4(3H)-он-2,2-диоксида (ацесульфам калия), повсеместно характеризуются как заменители сахара с горьким и/или металлическим послевкусием. По утверждениям продукты, приготовленные с 2,4-дигидроксибензойной кислотой, демонстрируют уменьшенные нежелательные послевкусия, характерные для сахара, и проявляют эти качества в концентрациях более низких, чем те, при которых их собственный привкус становится ощутимым. Также, согласно сообщениям, такие высокоэффективные заменители сахара, как сукралоза и аспартам, характеризуются наличием проблем с высвобождением сладкого вкуса, т. е., замедленным началом и задержкой ощущения сладости (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).
Сообщалось о том, что внеклеточный домен, например, домен дионеи в хемосенсорном рецепторе, особенно один или более взаимодействующих сайтов в указанном домене дионеи, является подходящим целевым объектом для соединений или других средств, предназначенных для модулирования хемосенсорного рецептора и/или его лигандов. Как сообщалось, некоторые соединения являются модуляторами хемосенсорных рецепторов в семействе T1R и/или их лигандов и описываются в четырех перечисленных ниже патентных заявках.
(1) Патентная заявка США, серийный номер 11/760592, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная 8 июня 2007 года; (2) патентная заявка США, серийный номер 11/836074, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная 8 августа 2007 года; (3) патентная заявка США, серийный номер 61/027410, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная на регистрацию 8 февраля 2008 года и (4) международная заявка №PCT/US2008/065650, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная на регистрацию 3 июня 2008 года. Содержание этих заявок включено в настоящую заявку для всех целей во всей их полноте посредством ссылки.
В данной области техники существует необходимость в разработке новых и патентоспособных соединений, пригодных для модификации рецепторов и/или их лигандов, которые связаны с хемосенсорным действием или с ощущением либо реакцией, которая связана с таким хемосенсорным действием.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает соединение структурной Формулы (I):
или его соли, сольвата и/или пролекарства; где
R1 и R2 независимо представляют собой водород или С1-C6 алкил;
L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;
M представляет собой -NR4-C(О)- или -C(О)-NR4-;
R4 представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -NR4-C(О)-, R4 и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
R3 представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -C(О)-NR4-, R4 и один или более атомов в R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает пригодную для употребления внутрь композицию, которая содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением и приемлемый для употребления внутрь наполнитель.
В еще одном аспекте настоящее изобретение раскрывает способ увеличения сладкого вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, включающий приведение указанной пригодной для употребления внутрь композиции с соединением в соответствии с настоящим изобретением, с тем чтобы образовать модифицированную пригодную для употребления внутрь композицию. В способе предложенное соединение может быть модификатором хемосенсорного рецептора, модификатором лиганда хемосенсорного рецептора, либо тем и другим, т. е., частичным модификатором хемосенсорного рецептора и частичным модификатором лиганда хемосенсорного рецептора. Например, предложенное соединение может быть агонистом рецептора сладкого или усилителем сладкого вкуса либо частичным агонистом рецептора сладкого и частичным усилителем сладкого вкуса.
В другом аспекте предложенное изобретение раскрывает композицию для усиления сладкого вкуса, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса в комбинации с первым количеством заменителя сахара, при этом указанный сладкий вкус является более сильным, чем сладкий вкус, обеспечиваемый первым количеством заменителя сахара без указанного соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает состав вкусового концентрата, содержащий i) в качестве ингредиента модификации вкуса, соединение в соответствии с настоящим изобретением; ii) носитель и iii) необязательно по меньшей мере один адъювант.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с хемосенсорным рецептором, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, или его соли, сольвата и/или пролекарства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эти и другие аспекты, преимущества и особенности настоящего изобретения представлены в разделах ниже. Если не указано другое, то все используемые в настоящем описании технические и научные термины имеют те же значения, как повсеместно понятно любому специалисту в данной области техники, к которой относится данное изобретение.
Определения
Термин «алкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного, разветвленного, неразветвленного или циклического одновалентного радикала углеводорода, полученного в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» включает понятие «циклоалкил» так, как определено ниже в данной заявке. Обычные алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-l,3-диен-1-ил, бута-l,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-l,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими. Термин «алкил» конкретно предназначен для учета групп с любой степенью или уровнем насыщения, т. е., групп с исключительно отдельными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и групп со смешением отдельных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Там, где цель заключается в достижении конкретного уровня насыщения, используются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C1-C20 алкил). В других аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (C1-C12 алкил). В еще других аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6 алкил). Отмечается, что когда алкильная группа дополнительно подсоединена к другому атому, она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -CH2CH3 – представляет собой этил, тогда как -CH2CH2- - представляет собой этилен. То есть, «алкилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому двухвалентному радикалу углеводорода, полученному в результате удаления двух атомов водорода из отдельного атома углерода или двух различных атомов углерода родительского алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает понятие «циклоалкилен» так, как определено ниже в настоящей заявке. Термин «алкилен» конкретно предназначен для охвата им групп с любой степенью или уровнем насыщения, т. е., групп с исключительно отдельными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и групп со смешением отдельных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Там, где цель заключается в достижении конкретного уровня насыщения, используются выражения «алканилен», «алкенилен» и «алкинилен». В некоторых аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C1-C20 алкилен). В других аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (C1-C12 алкилен). В еще других аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6 алкилен).
Термин «алканил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного углеродного атома родительского алкана. Термин «алканил» включает понятие «циклоалканил» так, как определено ниже в данной заявке. Обычно алканиловые группы содержат метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т. д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (t-бутил), циклобутан-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими
Термин «алкенил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается ненасыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью и, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома углерода родительского алкена. Термин «алкенил» включает понятие «циклоалкенил» так, как ниже определено в данной заявке. Группа может образовать либо цис-конформацию или транс-конформацию с двойной связью (связями). Обычные алкенильные группы содержат этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-l,3-диен-1-ил, бута-l,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-l,3-диен-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими.
Термин «алкинил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается ненасыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной тройной связью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного углеродного атома родительского алкина. Обычные алкинильные группы содержат этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими. Термин «алкокси», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала формулы -O-R199, где R199 – представляет собой алкил или замещенный алкил так, как описано в настоящей заявке.
Термин «ацил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала C(О)R200, где R200 - представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил так, как определено в настоящей заявке. Репрезентативные примеры включают, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексиметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобные им соединения, но не ограничиваются ими.
Термин «арил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается одновалентной ароматической углеводородной группы, полученной в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома углерода родительской системы ароматического ядра так, как определено в настоящей заявке. Обычные арильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, фторантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталена, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена и из подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (C6-C20 арил). В других аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C6-C15 арил). В еще других аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C6-C10 арил).
Термин «арилалкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается нециклической алкильной группы, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым атомом или sp-атомом углерода, замещается арильной группой так, как определено в настоящей заявке. Типичные арилалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные им соединениями. Там, где цель состоит в получении конкретных долей алкила, используются номенклатурный арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых аспектах изобретения арилалкильная группа - представляет собой (C6-C30) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C1-C10) алкил, а доля арила - представляет собой (C6-C20) Арил. В других аспектах изобретения арилалкильная группа – представляет собой (C6-C20) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C1-C8) алкил, а доля арила - представляет собой (C6-C12) арил. В еще других аспектах изобретения арилалкильная группа – представляет собой (C6-C15) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C1-C5) алкил, а доля арила - представляет собой (C6-C10)арил.
Термин «циклоалкил» или «карбоциклил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкила так, как определено в настоящей заявке. Аналогично термин «циклоалкилен» или «карбоциклилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкилена так, как определено в настоящей заявке. Там, где цель состоит в получении конкретного уровня насыщения, используется номенклатурный «циклоалканил», «циклоалкенил» или «циклоалкинил». Типичные циклоалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и подобных им соединений. В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов ядра (C3-C10 циклоалкил). В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов ядра (C3-C7 циклоалкил). Циклоалкил можно дополнительно заместить одним или несколькими гетероатомами, которые содержат, но не ограничиваются ими, азот, фосфор, кислород, серу и кремний, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила посредством одновалентной или многовалентной связи.
Термины «гетероалкил», «гетероалканил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил», рассматриваемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, касаются алкильной, алканильной, алкенильной и алкинильной групп соответственно, где один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода), каждый независимо друг от друга, заменяются такими же или другими гетероатомами или группами гетероатомов. Аналогично «гетероалкилен», «гетероалканилен», «гетероалкенилен» и «гетероалкинилен», рассматриваемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, касаются алкиленовой, алканиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп соответственно, где один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода), каждый независимо друг от друга заменяется такими же или другими гетероатомами или группами гетероатомов. Типичные гетероатомы или группы гетероатомов, которые могут заменить атомы углерода, содержат, но не ограничиваются, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(О)2-, -S(О)NH-, -S(О)2NH- и подобны им гетероатомамы и комбинации гетероатомов. Гетероатомы или группы гетероатомов могут быть заменены в любой внутренней позиции в пределах алкильной, алкенильной или алкинильной групп. Типичные группы гетероатомов, которые могут содержаться в этих группах, включают, но не ограничиваются ими, -О-, -S-, -О-О-, -S-S-, -О-S-, -NR201R202-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR203R204, -PR205-, -P(О)2-, -POR206-, -О-P(О)2-, -SO-, -SО2-, -SnR207R208- и тому подобные группы, где R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 и R208 – представляет собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.
Термин «циклогетероалкил» или «гетероциклил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкила, в котором один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменяются одним и тем же или другим гетероатомом. Аналогично термин «циклогетероалкилен» или «гетероциклилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкилена, в котором один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменяются одним и тем же или другим гетероатомом. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая которые что присоединяются к атомам углерода циклогетероалкила за счет одновалентной или многовалентной связи. Обычные гетероатомы, предназначенные для замены атома (атомов) углерода, содержат, но не ограничиваются ими, азот, фосфор, кислород, серу и кремний и т. д. Там, где цель состоит в достижении конкретного уровня насыщения, используется номенклатурный «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Обычные циклогетероалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тиранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения циклогетероалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов ядра (3-10-членный циклогетероалкил). В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 5 до 7 атомов ядра (5-7-членный циклогетероалкил). Циклогетероалкильная группа может быть замещена в гетероатоме, например, в атоме азота, (C1-C6) алкильной группой. N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил входят в определение «циклогетероалкила» в качестве конкретных примеров. Циклогетероалкильная группа может быть присоединена к остатку молекулы за счет атома углерода ядра или гетероатома ядра.
Термин «соединения» касается соединений, охваченных структурной формулой, представленной в настоящей заявке, такой как (I), (Ia) и (Ib), и соединений, входящих в те структурные формулы, чья структура представлена в настоящей заявке. Соединения могут идентифицироваться или по их химической структуре, и/или по химическому названию.Когда химическая структура и химическое название вступают в противоречие, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойные связи и, следовательно, могут существовать как стереоизомеры, такие как изомеры с двойной связью (например, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры продемонстрированных соединений, включая стереоизометрически чистую форму (например, геометрически чистую, энантиометрически чистую или диастереометрически чистую форму) и смеси, образованные энантиомерами и стереоизомерами. Смеси, образованные энантиомерами и стереоизомерами, могут быть разложены в свои составляющие в виде энантиомеров или стереоизомеров с использованием способов выделения или технологий хирального синтеза, хорошо известных квалифицированному специалисту в предметной области. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму энола, кетоформу и их смеси. Соответственно химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные таутомерные формы продемонстрированных соединений. Термин «таутомер» в том смысле, который использован в настоящей заявке, касается изомеров, которые с большой легкостью переходят друг в друга с тем, чтобы сохранять свое совместное равновесие. В общем, соединения могут быть гидратированы, сольватированы или обработаны N-оксидами. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых в настоящей заявке, и предназначены для включения в объем настоящего изобретения. В дальнейшем следует понимать, что в случае представления подструктур соединений скобки указывают на место присоединения подструктуры к остальной части молекулы.
Термин «галогеносодержащее соединение», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала -F, -Сl, -Br или -I.
Термин «гетероарил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается одновалентного гетероароматического радикала, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома родительских систем гетероароматического ядра так, как описано в настоящей заявке. Обычные гетероарильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 20 атомов ядра (5-20-членный гетероарил). В других аспектах изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов ядра (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероарильные группы содержат те группы, которые получены из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.
«Гетероарилалкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, имеет отношение к нециклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, подсоединенный к атому углерода, который обычно является конечный или sp3-атомом углерода, заменяется гетероарильной группой. Там, где цель состоит в получении алкильных долей, используется номенклатурный гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых аспектах изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, доли алканила, алкенила или алкинила гетероарилалкила – представляет собой (C1-C6) алкил, а доля гетероарила - представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других аспектах изобретения гетероарилалкил - представляет собой 6-13-гетероарилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила представляет собой (C1-C3) алкил, а доля гетероарила - 5-10-членный гетероарил.
Термин «защитная группа» имеет отношение к группированию атомов, которые в случае присоединения к реактивной функциональной группе в молекулярных масках, снижают или предотвращают реактивность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти у Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991), и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативные защитные амино-группы содержат, но не ограничиваются, формил, ацетил, трифиуороацетил, бензил, бензилоксикарбонил («CBZ»), трет-бутоксикарбонил («Boc»), триметилселил («TMS»), 2-триметилселил-этансульфонил («SES»), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил («FMOC»), нитро-вератрилоксикарбонилом («NVOC») и подобными им соединениями. Репрезентативные защитные гидрокси-группы содержат, но не ограничиваются ими, те гидрокси-группы, которые либо ацилированы, либо алкилированы, такие как бензильные и тритильные простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилселильные и аллильные простые эфиры.
Термин «соли» касается соли соединения, которая обладает желательным фармакологическим действием родительского соединения. К таким солям относятся: (1) соли присоединения кислоты, образованные присоединением таких неорганических кислот как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобные им кислоты; или соли, образованные присоединением таких органических кислот как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, непропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)-бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этан-дисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоксильная кислота, глюкогептонная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лауриловая серная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтионовая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные им кислоты; или (2) соли, образованные в результате замены кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или соединения, которые находятся в сочетании с органической базой, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные им соединения.
Термин «сольват» означает соединение, образованное сольватацией (комбинированием растворяющих молекул с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, который состоит из иона или молекулы растворенного вещества, например, соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, с одной или несколькими растворяющими молекулами. Когда растворителем является вода, соответствующий сольват называется «гидратом».
Термин «N-оксид», также известный как оксид амина или амин-N-оксид, означает соединение, которое извлекается из соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, за счет окисления аминогруппы соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением. N-оксид обычно содержит функциональную группу R3N+-O- (которая иногда записывается, как R3N=О или R3N→-О).
Термин «замещенный» при его использовании для модификации конкретной группы или радикала означает, что один или несколько атомов водорода из конкретной группы или радикала независимо друг от друга замещаются одним и тем же или другим заместителем (заместителями). Группы заместителей, полезные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, содержат, но не ограничиваются, -Ra, галогеном, -O-,=О, -ORb, -SRb, -S-,=S, -NRCRC,=NRb,=N-ORb, тригалометилом, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО2,=N2, -N3, -S(О)2Rb, -S(О)2NRb, -S(О)2О-, -S(О)2ORb, -OS(О)2Rb, -OS(О)2О-, -OS(О)2ORb, -P(О)(О-)2, -P(О)(ORb)(О-), -P(О)(ORb)(ORb), -C(О)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(О)О-, -C(О)ORb, -C(S)ORb, -C(О)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(О)Rb, -OC(S)Rb, -OC(О)О-, -OC(О)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(О)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(О)О-, -NRbC(О)ОRb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(О)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb and -NRbC(NRb)NRcRc, где Rа выбирается из группы, которая состоит из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый Rb – представляет собой независимый атом водорода или Ra; а каждый Rc – представляет собой независимый атом Rb, либо в качестве альтернативы два Rc могут быть объединены с атомом азота, с которым они образуют связь, для образования 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который по желанию может содержать от 1 до 4 тех же или других дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, которая состоит из кислорода, азота и серы. В качестве примеров -NRcRc по определению содержит -NH2, -NH-алкил, N-пирролидинил and N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера замещенный алкил по определению содержит -алкилен-O-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(О)ORb, -алкилен-C(О)NRbRb и -CH2-CH2-C(О)-CH3. Одна или несколько замещенных групп совместно с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать циклическое кольцо, которое содержит циклоалкил или циклогетероалкил.
Аналогично группы заместителей, полезные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или в радикале, содержат, но не ограничиваются, -Ra, галогеносодержащим соединением, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRCRC, тригалометилом, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО2, -N3, -S(О)2Rb, -S(О)2О-, -S(О)2ORb, -OS(О)2Rb, -OS(О)2О-, -OS(О)2ORb, -P(О)(О-)2, -P(О)(ORb)(О-), -P(О)(ORb)(ORb), -C(О)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(О)О-, -C(О)ORb, -C(S)ORb, -C(О)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(О)Rb, -OC(S)Rb, -OC(О)О-, -OC(О)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(О)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(О)О-, -NRbC(О)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(О)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb and -NRbC(NRb)NRcRc, где Ra, Rb и Rc представляют то же самое, что было определено ранее.
Группы заместителей, полезные для замещения атомов азота в гетероалкильной и циклогетероалкильной группах, содержат, но не ограничиваются, -Ra, -O-, -OR, -SR, -S-, -NRCRC, тригалометил, -CF3, -CN, -NO, -NО2, -S(О)2Rb, -S(О)2О-, -S(О)2ORb, -OS(О)2Rb, -OS(О)2О-, -OS(О)2ORb, -P(О)(О-)2, -P(О)(ORb)(О-), -P(О)(ORb)(ORb), -C(О)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(О)ORb, -C(S)ORb, -C(О)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(О)Rb, -OC(S)Rb, -OC(О)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(О)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(О)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(О)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb и -NRbC(NRb)NRcRc, где Ra, Rb и Rc представляют то же, что было определено ранее. Группы заменителей из вышеуказанных списков, полезные для замещения других конкретных групп или атомов, должны быть очевидны для квалифицированных специалистов в предметной области.
Заместители, используемые для замещения конкретной группы, в дальнейшем обычно могут быть замещены одной или несколькими теми же или другими группами, выбранными из различных предусмотренных выше групп.
Термины «лечебный процесс» или «лечение» любого болезненного состояния, болезни или расстройства касаются улучшения болезненного состояния и устранения болезни или расстройства (например, приостановление или ослабление развития болезненного состояния, болезни или расстройства либо, по меньшей мере, одного из присущих им клинических симптомов). В других аспектах изобретения термины «лечебный процесс» или «лечение» касаются улучшения, по меньшей мере, одного физического параметра, который может быть незаметным для пациента. В еще других аспектах изобретения термины «лечебный процесс» или «лечение» касаются подавления болезненного состояния, болезни или расстройства либо физически (например, стабилизация различимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо с использованием обоих подходов. И в еще других аспектах изобретения термины «лечебный процесс» или «лечение» касаются задержки начала появления болезненного состояния, болезни или расстройства.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество предложенного соединения, которое при введении пациенту для лечения состояния, заболевания или расстройства, является достаточным для осуществления лечения такого состояния, заболевания или расстройства. «Терапевтически эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, состояния, заболевания или расстройства, их тяжести и возраста, веса и т. д. пациента, который проходит лечение. В одном осуществлении изобретения терапевтически эффективное количество отличается от количества, которое модулирует вкус, такого как количество, которое модулирует рецептор сладкого, количество, которое модулирует лиганд рецептора сладкого, количество, которая модулирует сладкий вкус, количество агента для сладкого вкуса или количество для усиления сладкого вкуса.
Термин «среда лекарственной формы» касается растворителя, адъюванта, наполнителя или носителя, вместе с которым вводится соединение.
Так как использовано в настоящей заявке, термин «пригодная для употребления внутрь композиция» касается любого вещества, которое либо по отдельности, либо вместе с другим веществом можно положить в полость рта независимо от его назначения – для употребления или просто так. Пригодная для употребления внутрь композиция включает как «продукты питания или напитки», так и «несъедобный продукт». Термин «продукт питания или напиток» означает любой съедобный продукт, предназначенный для потребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые вещества или жидкости (например, напитки). Термин «несъедобные продукты» или «несъедобная композиция» включает любой продукт или композицию, которые могут быть использованы людьми и животными для целей, отличных от потребления или питания в качестве еды или напитка. Например, несъедобный продукт или несъедобная композиция содержат добавки, нутрицевтики, функциональные съестные продукты (например, любую свежеприготовленную или обработанную еду, которая по утверждениям способствует улучшению здоровья и/или обладает свойствами по предотвращению болезней помимо выполнения своей основной диетологической функции в виде подачи питательных веществ), фармацевтические и выдаваемые без рецепта лекарственные средства, такие продукты для ухода за полостью рта, как зубные пасты и жидкости для полоскания рта, такие косметические изделия, как подслащенные гигиенические помады и другие изделия личной гигиены, которые могут или не могут содержать любой заменитель сахара.
Термин «носитель или наполнитель, приемлемый для употребления внутрь» означает среду и/или композицию, которые используются для получения желаемой дисперсной лекарственной формы соединения согласно настоящему изобретению с целью введения соединения согласно настоящему изобретению в дисперсной/разбавленной форме, с тем, чтобы максимально увеличить биологическую эффективность соединения согласно настоящему изобретению. Среда и/или композиция могут быть представлены в любой форме в зависимости от предполагаемого использования продукта, например, в виде твердого, полутвердого вещества, жидкости, пасты, геля, лосьона, крема, пенистого материала, суспензии, раствора или любой комбинации вышеперечисленного (такого как жидкость с содержанием твердого вещества). Носители, приемлемые для принятия внутрь, включают много таких обычных пищевых ингредиентов, как вода при нейтральном, кислом или основном рН, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, натуральная вода/жирные эмульсии, такие как молоко или сгущенное молоко, пищевые масла и кулинарные комбижиры, жирные кислоты и их алкиловые сложные эфиры, низкомолекулярные олигомеры пропиленгликоля, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, а также дисперсии или эмульсии этих гидрофобных веществ в водной среде; соли, такие как натрий хлорид; пшеничная мука; растворители, такие как этанол; твердые пищевые растворители, такие как порошок или мука из овощей; или прочие жидкие разбавители; дисперсионные или суспензионные вспомогательные вещества; поверхностно-активные агенты; изотонические агенты; загустители или эмульгирующие агенты, консерванты; твердые связующие вещества; смазочные вещества и подобные им соединения.
В соответствии с настоящим изобретением хемосенсорный рецептор может быть любым рецептором, связанным с хемосенсорным ощущением или хемосенсорной трансдукцией инициированного лигандом сигнала, которая осуществляется, например, через вкусовые рецепторы или связанные со вкусом рецепторы, на что реагируют вкусовой сосочек или внутренние органы человеческого тела, такие как желудочно-кишечный тракт и т. д. В одном аспекте изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который принадлежит надсемейству 7-трансмембранных рецепторов или сопряженных с G-белками рецепторов (GPCR). В другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который осуществляет сигнальную трансдукцию через один или несколько G-белков. В еще другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который принадлежит семейству C или классу C рецепторов, сопряженных с G-белками. В еще другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является тот рецептор, который принадлежит семейству T1R. В еще другом осуществлении изобретения хемосенсорным рецептором является рецептор, принадлежащий представителям семейства T1R1, T1R2, T1R3 или их эквивалентам либо вариациям, или комбинации из вышеперечисленных членов семейства. В еще другом аспекте изобретения хемосенсорный рецептор является гетеродимером T1R2 и T1R3 или их эквивалентов либо вариаций.
Термин «усилитель» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли или сольвата такого соединения, которое модулирует (повышает) активацию конкретного рецептора, предпочтительно хемосенсорного рецептора, например, рецептора T1R2/T1R3. В настоящей заявке такие усилители повысят активацию хемосенсорного рецептора с помощью его лиганда. Обычно для определенного лиганда должен использоваться конкретный «усилитель», например, такой усилитель не повысит активацию хемосенсорного рецептора за счет хемосенсорных лигандов, отличных от конкретного хемосенсорного лиганда или близко связанных с ним лигандов. Некоторые усилители в присущей им концентрации по усилению лигандов сами не приводят к активации определенного рецептора. То есть, концентрации по усилению лигандов таких усилителей – представляет собой уровни концентрации усилителей, которые увеличивают или повышают активацию определенного рецептора за счет лиганда без значительной активации упомянутого определенного рецептора самими усилителями. В некоторых аспектах изобретения определенные усилители при использовании в концентрации, которая выше, чем концентрация для усиления лигандов, также сами могут активировать определенный рецептор помимо модуляции (направленной, например, на увеличение или повышение) процесса активации рецептора. Например, определенными усилителями, которые используются в концентрации выше, чем концентрация для усиления лигандов, также могут быть заменители сахара (например, агент/объект придания сладкого вкуса). В других аспектах изобретения определенные усилители могут сами самостоятельно и в той же самой концентрации активировать определенный рецептор помимо модуляции (направленной, например, на увеличение или повышение) процесса активации рецептора. Другими словами определенные усилители также одновременно являются заменителями сахара (то есть, агентом/объектом придания сладкого вкуса).
Термин «вкус» в настоящей заявке касается восприятия вкуса субъектом, которое включает ощущение сладкого, горького, кислого, соленого и белковых веществ. Субъект может быть человеком или животным.
Термин «агент придания вкуса» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли или сольвата этого соединения, которое вызывает ощущение аромата или вкуса у животного или человека. Агент придания вкуса может быть натуральным, полусинтетическим или синтетическим.
Термин «модификатор вкуса» или «агент модификации вкуса» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли или сольвата этого соединения, которое модулирует, включая усиление или усиление действия и/или стимулирование, вкусовые ощущения, вызванные агентом придания вкуса, у животных или людей.
Термин «усилитель вкуса» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли этого соединения, которое усиливает и/или увеличивает привкусы агента придания вкуса или пригодной для употребления внутрь композиции, которая содержит вкусовой агент.
Термин «сладкий вкус» касается ощущения сладкого вкуса, обычно вызываемого сахаром, таким как сахароза, у животного или человека.
Термин «агент придания сладкого вкуса», «объект сладкого вкуса», «заменитель сахара» или «сладкое соединение» в настоящей заявке касается соединения или приемлемой для принятия вовнутрь соли такого соединения, которое вызывает у субъекта поддающийся восприятию сладкий вкус, например, такого, как сахароза или соединение, которое активирует рецептор T1R2/T1R3 в лабораторных условиях. Субъект может быть человеком или животным. Термин «модификатор сладкого вкуса» или «агент-модификатор сладкого вкуса» касается соединения или приемлемой для принятия внутрь соли либо сольвата такого соединения, которое модулирует, включая усиление или усиление действия, стимулирование или блокирование сладкого вкуса агентов придания сладкого вкуса у животных или людей. Модификатор сладкого вкуса содержит как усилитель сладкого вкуса, так и агент придания сладкого вкуса.
Термины «усилитель сладкого вкуса» или «агент усиления сладкого вкуса» в настоящей заявке касаются усилителя сладкого вкуса, при этом термин «усилитель» означает то же самое, что определено выше.
Термин «соединение активации рецептора ощущения сладости» или «агонист рецептора ощущения сладости» в настоящей заявке касается соединения, которое активирует рецептор ощущения сладости, такой как рецептор T1R2/T1R3. Одним примером соединения для активации рецептора ощущения сладости является такой заменитель сахара как сахароза.
Термин «соединение для модуляции рецептора ощущения сладости» в настоящей заявке касается соединения, которое модулирует (активирует, блокирует или усиливает/снижает активацию) рецептора ощущения сладости, такого как рецептор T1R2/T1R3.
Термин «соединение усиления рецептора ощущения сладости» в настоящей заявке касается соединения, которое усиливает или увеличивает действие соединения, которое активирует рецептор ощущения сладости, например, сахарозы.
Хотя большинство соединений для усиления рецептора ощущения сладости или усилителей сладкого вкуса, которое используется в концентрации усиления своих лигандов, сами не вызывают активацию конкретного рецептора, некоторые из соединений для усиления действия рецептора ощущения сладости или усилителей сладкого вкуса также сами могут активировать определенный рецептор помимо модуляции (увеличения) активации рецептора. Например, некоторые из соединений для усиления действия рецептора ощущения сладости или усилителей сладкого вкуса также сами могут активировать рецептор ощущения сладости, такой как рецептор T1R2/T1R3, действуя при этом как агонисты рецептора.
Термин «количество для модуляции сладкого вкуса» в настоящей заявке касается количества соединения Формулы (I), которого достаточно для изменения (или увеличения либо уменьшения) сладкого вкуса в пригодной для употребления внутрькомпозиции или ее предшественнике, достаточного для того, чтобы быть ощутимым субъектом, представляющим собой человека. Во многих аспектах изобретения для большинства субъектов, представляющих собой людей, для того чтобы им ощутить модуляцию сладкого вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, которая содержит предложенное соединение, обычно необходимо присутствие по меньшей мере примерно 0,001 ppm предложенного соединения. Широкий диапазон величин концентрации, которые обычно должны использоваться для экономически обоснованного обеспечения желательной степени модуляции сладкого вкуса, может изменяться приблизительно от 0,001 ppm до 100 ppm, или же следует использовать узкий диапазон от приблизительно 0, 1 ppm до приблизительно 10 ppm. Альтернативные диапазоны количеств для модуляции сладкого вкуса могут быть от приблизительно 0,01 ppm до приблизительно 30 ppm, от приблизительно 0,05 ppm до приблизительно 15 ppm, от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 5 ppm или от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 3 ppm.
Термин «количество для усиления сладкого вкуса» в настоящей заявке касается количества соединения, которого достаточно для усиления вкуса вкусовых агентов, например, сахарозы, в пригодной для употребления внутрькомпозиции, который воспринимается животным или человеком. Широкий диапазон количеств для усиления сладкого вкуса может составлять от приблизительно 0,001 ppm до 100 ppm, или узкий диапазон - от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 10 ppm. Альтернативные диапазоны количеств для усиления сладкого вкуса могут быть от приблизительно 0,01 ppm до приблизительно 30 ppm, от приблизительно 0,05 ppm до приблизительно 15 ppm, от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 5 ppm или от приблизительно 0,1 ppm до приблизительно 3 ppm. В некоторых аспектах изобретения количеством для усиления сладкого вкуса является такое количество, которое соответствует концентрации (концентрациям) усилителя сладкого вкуса в соответствии с настоящим изобретением, необходимой для усиления лиганда.
Термин «количество для модуляции рецептора сладкого» в настоящей заявке касается количества соединения, которого достаточно для модуляции (активации, усиления или блокирования) белка рецептора сладкого вкуса. Во многих аспектах изобретения количество для модуляции рецептора сладкого составляет, по меньшей мере, приблизительно 1 пМ, или, по меньшей мере, приблизительно 1 нМ, или, по меньшей мере, приблизительно 10 нМ, или, по меньшей мере, приблизительно 100 нМ (то есть, приблизительно 0,1 мкМ). Термин «количество для модуляции или активации рецептора T1R2/T1R3» представляет собой такое количество соединения, которое достаточно для модуляции или активации рецептора T1R2/T1R3. Термин «рецептор сладкого» представляет собой вкусовой рецептор, который можно модулировать сладким соединением. Рецептор сладкого представляет собой предпочтительно сопряженный с G-белками рецептор, и еще более предпочтительно, рецептором сладкого является рецептор T1R2/T1R3.
Соединения
В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает соединение структурной Формулы (I):
или его соль, сольват и/или пролекарство; где
R1 и R2 независимо представляют собой водород или С1-C6 алкил;
L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;
M представляет собой -NR4-C(О) или -C(О)-NR4-;
R4 представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой NR4-C(О)-, R4 и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
R3 представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -C(О)-NR4-, R4 и один или несколько атомов в R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
В одном варианте осуществления Формулы (I) группа (группы) заместителей С1-С12 алкилена, гетероциклила, гетероциклического кольца и С1-С12 алкила выбираются из группы, которая состоит из галогена, амино, N-алкил-амино, N,N-диалкиламино, гидроксила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, карбоциклила,=О,=S,=NRa,=N-ORa, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2,=N2, -N3, -C(О)Rb, -C(О)ORa, -C(О)NRaRa, -OC(О)OH, -OC(О)ORa, -NRaC(О)Rb, -NRaC(О)ORa и -NRaC(О)NRaRa, где каждый Ra является независимо водородом или алкилом, включая неразветвленный, разветвленный и циклический алкил; либо в качестве альтернативы два Ra совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическеское кольцо; и каждый Rb представляет собой алкил, включая неразветвленный, разветвленный и циклический алкил.
В одном осуществлении настоящего изобретения в Формулу (I) не входят виды соединений, описанные в патентной заявке США №13/076632. В другом более конкретном осуществлении изобретения в Формулу (I) не входят соединения, перечисленные ниже в Таблице X:
В одном варианте осуществления Формулы (I) R1 и R2 оба представляют собой водород.
В одном варианте осуществления Формулы (I) алкилен является неразветвленным, разветвленным, циклическим или их комбинацией.
В одном варианте осуществления Формулы (I) алкил является неразветвленным, разветвленнфм, циклическим или их комбинацией.
В одном варианте осуществления Формулы (I) соединение может быть представлено структурной Формулой (Ia):
где:
L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;
R4 представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы R4 и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
R3 представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил.
В одном варианте осуществления Формулы (Ia) L представляет собой разветвленный или циклический C3-C6 алкилен; R4 представляет собой водорода; а R3 представляет собой разветвленный C3-C6 алкил или неразветвленный С1-C6 алкил.
В одном варианте осуществления Формулы (I) соединение может быть представлено структурной Формулой (Ib):
где:
L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;
R4 представляет собой водород или С1-C6 алкил; и
R3 представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил, замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы R4 и один или более атомов в R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
В одном варианте осуществления Формулы (Ib) L представляет собой неразветвленный С1-C6 алкилен или разветвленный C3-C6 алкилен; R4 представляет собой водород; а R3 представляет собой неразветвленный С1-C6 алкил или разветвленный или циклический C3-C6 алкил.
В определенных конкретных вариантах осуществления Формулы (I) соединение выбирается из группы, которая состоит из:
Предложенные составы можно использовать в одном или нескольких способах настоящего изобретения, например, в модификации рецепторов и их лигандов, связанных с хемосенсорным действием либо относящихся к ощущению или реакции, связанными с хемосенсорным действием. В соответствии с настоящим изобретением способ модуляции хемосенсорного рецептора и/или его лиганда включает модуляцию активности, структуры, функции, экспрессии и/или модификации хемосенсорного рецептора, а также модуляцию, лечение или принятие профилактических мер в отношении состояния, например, физиологического или патологического состояния, связанного с хемосенсорным рецептором. В общем, физиологическое или патологическое состояние, связанное с хемосенсорным рецептором, включает состояние, заболевание или расстройство, связанное с хемосенсорным рецептором и/или его лигандом, например, желудочно-кишечные расстройства, нарушения обмена веществ, функциональные желудочно-кишечные расстройства и т. д. В одном аспекте изобретения способ включает увеличение или усиление сладкого вкуса. В другом аспекте изобретения, способ включает модуляцию рецептора сладкого и/или его лиганда, экспрессируемого в участке организма, отличном от вкусовых сосочков, таком как внутренний орган. В общем, соединения в соответствии с настоящим изобретением, по отдельности или в сочетании могут быть введены в композицию, такую как, например, пригодную для употребления внутрь композицию. В одном аспекте изобретения предложенное соединение может придавать временной профиль и/или вкусовой профиль, более похожий на таковой для сахара, композиции заменителя сахара за счет комбинирования одного или более предложенных соединений с одним или более заменителями сахара в композиции заменителя сахара. В другом аспекте изобретения предложенное соединение может увеличивать или усиливать сладкий вкус композиции за счет приведения композиции в контакт с одним или более предложенными соединениями с получением модифицированной композиции. В другом аспекте изобретения предложенное соединение может быть в композиции, которая модулирует рецепторы сладкого и/или их лиганды, экспрессируемые на участке тела, отличном от вкусовых сосочков.
Соединения Формулы (I), (Ia) и (Ib) и их различные разновидности и категории, а также их соли и/или сольваты, предпочтительно должны быть приемлемы с точки зрения пригодности в пищу, например, считаться пригодными к употреблению в пищу или в виде напитка с точки зрения придания не прошедшим модификацию съедобным композициям улучшенного и/или приятного сладкого вкуса и не должны быть в значительной мере токсичными или вызывать неприятное или нежелательное фармакологическое или токсикологическое воздействие на животных или людей в обычных концентрациях, в которых они употребляются в качестве вкусовых агентов для съедобных композиций.
Одним из способов демонстрации того, что вкусовое соединение приемлемо с точки зрения его пригодности в пищу, является проведение его тестирования и/или оценивания Группой Экспертов Ассоциации производителей ароматизаторов и экстрактов (FEMA) и объявления его тем, который «признан полностью безвредным» («GRAS»). Процесс оценивания FEMA/GRAS в отношении вкусовых соединений является сложным, но хорошо известным специалистам обычной квалификации в области приготовления пищевых продуктов, как обсуждалось Smith, et al. в статье, озаглавленной «GRAS Flavoring Substances 21,» Food Technology, 57(5), pgs 46-59, мая 2003 года, полное содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Кроме участия группы экспертов из FEMA изготовитель для оценивания безопасности конкретного соединения с целью получения им статуса GRAS может сформировать независимую группу квалифицированных экспертов в области соответствующих научных дисциплин. Этот процесс известен под названием «самоопределение статуса GRAS». Другой способ демонстрации пригодности в пищу вкусового соединения заключается в получении благоприятного отзыва со стороны Объединенного Экспертного Комитета Всемирной организации здравоохранения/Продовольственной сельскохозяйственной организации ООН или сокращенно JECFA. Имеются также и другие способы оценивания, такие как получение независимого отзыва со стороны регуляторного ведомства, которое обычно известно специалистам обычной квалификации в области приготовления пищевых продуктов.
В одном аспекте изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы в концентрациях, предназначенных для усиления их лигандов, например, в очень низких концентрациях порядка нескольких частей на миллион в комбинации с одним или несколькими известными естественными или искусственными заменителями сахара с тем, чтобы снизить концентрацию известного заменителя сахара, требуемого для получения пригодной для употребления внутрь композиции, обладающей требуемой степенью сладкого вкуса.
В другом аспекте настоящего изобретения данные соединения могут усиливать сладкий вкус заменителя сахара в широком диапазоне изменения значений pH, например, от самого низкого значения и до нейтрального значения pH. Диапазон изменения от самого низкого значения и до нейтрального значения pH охватывает, но не ограничивается, диапазоном приблизительно от 2,5 и до приблизительно 8,5; приблизительно от 3,0 и до приблизительно 8,0; приблизительно от 3,5 и до приблизительно 7,5; и приблизительно от 4,0 и до приблизительно 7,0. В определенных аспектах изобретения предложенные соединения могут усиливать восприятие сладости фиксированной концентрации заменителя сахара во время тестирования уровня сладости вкуса при концентрации соединения приблизительно 50 мкмоль, 40 мкмоль, 30 мкмоль, 20 мкмоль или10 мкмоль как при низком, так и при нейтральном значении pH. В определенных аспектах изобретения коэффициент усиления предложенных соединений при самом низком значении pH в значительной степени сходен с коэффициентом усиления соединений при нейтральном значении pH. Такое свойство последовательного усиления сладкого вкуса в широком диапазоне изменения значений pH делает предложенные соединения хорошими кандидатами для обширного использования среди широкого разнообразия пищевых продуктов и напитков.
Повсеместно используемые натуральные или искусственные заменители сахара, предназначенные для применения в таких комбинациях заменителей сахара, которые содержат, но не ограничиваются, общепринятыми заменителями сахара на основе сахаридов, например, сахарозой, фруктозой, глюкозой и соединениями заменителей сахара, которые содержат натуральные сахара, такие как кукурузный сироп (в том числе кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) или прочие сиропы либо концентраты заменителей сахара, полученные из исходного сырья в виде натуральных фруктов или овощей, наполовину искусственные заменители сахара, синтезированные на базе «сахарных спиртов», таких как эритрит, изомальт, лактитол, маннит, сорбит, ксилитол, мальтодекстрин и тому подобные соединения, и искусственные заменители сахара, такие как аспартам, сахарин, ацесульфам калия, цикламат, сукралоза и алитам. Также используются заменители сахара, которые содержат цикламиновую кислоту, могрозид, тагатозу, мальтозу, галактозу, маннозу, сахарозу, фруктозу, лактозу, неотам и другие производные аспартама, глюкозу, D-триптофан, глицин, мальтит, лактитол, изомальт, гидрогенизированный сироп глюкозы (HGS), гидрогенизированный гидролизат крахмала (HSH), стевиозид, ребаудиозид A и другие гликозиды, предназначенные для придания сладкого вкуса, синтезированные на базе стевии, карелам и прочие заменители сахара на базе гуанидина и т. д. Термин «заменители сахара» также включает комбинации заменителей сахара так, как представлено в настоящей заявке.
В одном аспекте изобретения предложенное соединение добавляется к несъедобной композиции или к непредназначенному для употребления в пищу продукту, такому как добавки, нутрицевтики, функциональные съестные продукты (например, любая свежеприготовленная или обработанная пища, которая по утверждениям помимо выполнения своей основной диетологической функции в виде подачи питательных веществ способствует улучшению здоровья и/или обладает свойствами по предотвращению болезней), фармацевтические и выдаваемые без рецепта лекарственные средства (ОТС), продукты для ухода за полостью рта, такие косметические изделия, как подслащенные гигиенические помады и другие изделия личной гигиены.
В общем, выдаваемые без рецепта лекарственные средства (OTC) и продукты для ухода за полостью рта обычно относятся к продуктам для домашнего и/или личного пользования, которые могут продаваться без рецепта и/или без посещения медицинского специалиста. Примеры продаваемых без рецепта лекарственных средств включают, но не ограничиваются такими средствами, как витамины и диетические добавки, анальгетики и/или анестетики повседневного применения; лечебные средства против кашля, простуды и аллергии; антигистаминные средства и/или антиаллергические лечебные средства и комбинации вышеприведенных лечебных средств. Витамины и диетические добавки включают, но не ограничиваются ими, такие средства, как витамины, диетическими добавки, тонизирующие/разлитые в бутылки питательные напитки, витамины и диетические добавки, предназначенные конкретно для детей, любые другие продукты питания или продукты, связанные с питанием, либо продукты, обеспечивающие питание, и любые комбинации вышеприведенных продуктов. Анальгетики и/или анестетики повседневного применения включают любые общеупотребительные кремы/мази/гели, используемые для облегчения поверхностных или проникающих болей и болезненных ощущений, например, боли в мышцах; гель для снятия боли при прорезывании зубов; пластыри с обезболивающим ингредиентом и комбинации вышеуказанных средств. Лечебные средства против кашля, простуды и аллергии включают, но не ограничиваются, противоотечными лечебными средствами, лекарственными средствами против кашля, фарингеальными лечебными средствами, кондитерскими изделиями, содержащими лекарственные средства, антигистаминными средствами и предназначенными для детей лечебными средствами против кашля, простуды и аллергии; и лекарственными изделиями, являющимися комбинацией из вышеприведенных лечебных средств. Антигистаминные и/или противоаллергические лечебные средства включают, но не ограничиваются, использованием в любых способах системной терапии с целью лечения сенной лихорадки, аллергических ринитов, укусов насекомых и мест с оставленными жалами. Примеры продуктов для ухода за полостью рта включают, но не ограничиваются, полосками для чистки зубов, зубными пастами, жидкостями для полоскания рта/дентальными растворами, средствами для ухода за зубными протезами, освежителями рта, домашними отбеливателями зубов, зубными пастами и зубными нитями.
В другом аспекте изобретения предложенные соединения добавляются в еду или в напитки либо в рецептуру их приготовления. Примеры еды и напитков или рецептур их изготовления включают, но не ограничиваются, сладкими покрытиями, глазированием или нанесениями сладкой глазури на предназначенные для еды продукты, или любыми объектами, входящими в категорию супов, категорию пищевых продуктов, полученных после обработки высушиванием, категорию напитков, категорию полуфабрикатов, категорию баночных консервов и консервированных продуктов, категорию замороженных пищевых продуктов, категорию охлажденных пищевых продуктов, категорию закусочных пищевых продуктов, категорию выпеченных пищевых продуктов, категорию кондитерских изделий, категорию молочных продуктов, категорию изделий мороженого, категорию заменителей еды, категорию изделий из пасты и лапши, в категорию соусов, заправок и приправ, категорию детского питания и/или в категорию желеобразных продуктов.
В целом категория супов касается консервированных/порошкообразных и обезвоженных, супов, супов мгновенного приготовления, охлажденных, ультрапастеризованных и замороженных супов. С целью разъяснения этого определения под супом (супами) подразумевается пищевой продукт, приготовленный из мяса, домашней птицы, рыбы, овощей, крупяных изделий, фруктов и прочих ингредиентов и сваренный в жидкости, которая может содержать видимые фрагменты некоторых или всех из этих ингредиентов. Он может быть прозрачным (как бульон) или густым (как уха), однородным, супом-пюре или насыщенным крупой грубого помола, готовым к подаче на стол, наполовину сгущенным или сгущенным, и может подаваться в горячем или холодном виде в качестве первого блюда или горячего во время приема пищи либо в качестве легкой закуски между блюдами (для прихлебывания как напиток). Суп может быть использован как ингредиент для приготовления компонентов других блюд и может охватывать полный диапазон такого рода изделий – от бульонов (консоме) до соусов (суп-пюре или сырный суп).
Под категорией обезвоженных и кулинарных пищевых продуктов обычно подразумевают: (i) приготовление таких вспомогательных продуктов как: порошки, крупинки, пастообразные изделия, концентрированные жидкие продукты, включая концентрированный бульон, бульон и продукты наподобие бульона в виде спрессованных кубиков, таблеток или порошка либо гранулированных кусочков, которые могут продаваться отдельно, как готовый продукт или как ингредиент, входящий в продукт, соусы и рецептурные смеси (независимо от технологии); (ii) приготовление продуктов в виде пищевых растворов, таких как: обезвоженные и замороженные сухие супы, сухие супы мгновенного приготовления, сухие супы-полуфабрикаты, сухие концентраты или смеси, которые могут храниться при комнатной температуре и предназначаются для приготовления готовых блюд, основных блюд и блюд, подаваемых перед основным блюдом и требующих отдельной подачи на стол, включая перемены в виде блюд из пасты, картофеля и риса; и (iii) приготовления продуктов, которые служат для приукрашивания основных блюд, таких как: приправы, маринады, заправки для салатов, украшения на верхней поверхности салатов, составы для соусирования, панировка, смеси из взбитого теста, пастообразные продукты длительного хранения, соусы для барбекю, жидкие рецептурные смеси, концентраты, соусы или соусные смеси, включая рецептурные смеси для салата, продаваемые как готовые продукты или входящие в продукты ингредиенты независимо от состояния, в котором они находятся, – обезвоженном, жидком или замороженном.
Категория напитков обычно подразумевает напитки, смеси напитков и концентраты, включая, но, не ограничиваясь ими, газированные и негазированные напитками, алкогольные и безалкогольные напитками, готовые к употреблению напитки, жидкие концентрированные составы для подготовки таких напитков, как сода, и сухие порошкообразные предварительные смесями для приготовления напитков. Категория напитков также включает алкогольные напитки, безалкогольные напитки, напитки для спортсменов, изотонические напитки и горячее питье. Алкогольные напитки включают, но не ограничиваются, пивом, сидром/грушевым сидром, ароматизированными алкогольными напитками, вином и спиртами. Безалкогольные напитки включают, но не ограничиваются, газированными напитками, такими как колы и газированные напитки, отличные от колы; фруктовыми соками, такими как собственно сок, нектары, сокосодержащие напитки и напитки, ароматизированные фруктами; разлитой по бутылкам водой, которая включает газированную воду, ключевую воду и очищенную/столовую воду; функциональные напитки, которые могут быть газированными или негазированными и охватывать напитки, предназначенные для спортсменов, энергетические или эликсирные напитки; концентраты, такие как жидкие и порошкообразные концентраты в дозах, пригодных для приготовления напитка. Горячие либо холодные напитки, которые включают, но не ограничиваются, кофе или холодный кофе, такой как свежеприготовленный, растворимый и комбинированный кофе; чай или холодный чай, таким как черный, зеленый, белый, красный и ароматизированный чай; и другие напитки, которые включают ароматизированные, солодовые, травяные порошки, гранулы, цибики или таблетки, смешанные с молоком или водой.
Категория легких закусок обычно касается любой еды, которая может быть легким неформальным блюдом, включая, но, не ограничиваясь, сладкими и пикантными закусками и брикетированными пищевыми концентратами. Примеры легких закусок включают, но не ограничиваются, фруктовыми закусками, чипсами/хрустящими корочками, прессованными закусками, тортильей/кукурузными чипсами, попкорном, сухими, покрытыми солью крендельками, орехами и прочими сладкими и пикантными закусками. Примеры брикетированных пищевых концентратов, которые включают, но не ограничиваются ими, брикеты гранолы/мюсли, брикетированные пищевые концентраты для завтрака, энергетические брикетированные пищевые концентраты, фруктовые брикетированные пищевые концентраты и прочие брикетированные закусочные пищевые концентраты.
В категорию выпеченных пищевых продуктов обычно входит любой съедобный продукт, полученный в процессе приготовления, который включает обработку полуфабриката теплом или избыточным солнечным светом. Примеры выпечки включают, но не ограничиваются хлебом, булочками, печеньем, кексами, выпечкой из злаковых зерен, тестом для тостеров, пирожными, вафлями, тортильями, бисквитами, пирогами, бубликами, пирогами с открытой фруктовой начинкой, пирогами с заварным кремом и начинкой, лепешками, любой выпечкой и любой комбинаций из вышеуказанных кулинарных изделий.
К категории мороженого обычно относится замороженный десерт, содержащий крем, сахар и вкусовую добавку. Примеры мороженого включают, но не ограничиваются, мороженым немедленного потребления; мороженым для домашнего потребления; замороженным йогуртом и мороженым непромышленного приготовления; сортами мороженого, приготовленными на базе сои, овса, фасоли (например, красной и золотистой фасоли) и риса.
К категории кондитерских изделий обычно относятся съедобные продукты, сладкие на вкус. Примеры кондитерских изделий включают, но не ограничиваются, конфетами, мармеладом, шоколадными кондитерскими изделиями, сахарными кондитерскими изделиями, гумми и подобными им изделиями, а также любыми комбинированными изделиями.
К категории заменителей еды обычно относятся любые пищевые продукты, предназначенные для замены обычных блюд, в частности, тем, кто заинтересован в сохранении здоровья и работоспособности. Примеры заменителей еды включают, но не ограничиваются, продуктами для сохранений стройной фигуры и восстановления сил организма.
К категории полуфабрикатов обычно относятся любые пищевые продукты, которые могут быть поданы на стол в качестве еды продолжительного приготовления или обработки. Полуфабрикаты обычно включают пищевые продукты, куда заложен рецептурный «практический опыт» изготовителя, что формирует высокий уровень их готовности к приготовлению, завершенности наполнения и удобства приготовления. Примеры полуфабрикатов включают, но не ограничиваются консервированными, подготовленными для длительного сберегания, замороженными, сухими и охлажденными полуфабрикатами; обеденными смесями; замороженной пиццей; охлажденной пиццей и приготовленными салатами.
Категория изделий из пасты и лапши, которая охватывает любые сорта пасты и/или лапши, включая, но, не ограничиваясь, конверсированной, сухой и охлажденной/свежей пастой; и простой, быстроразваривающейся, охлажденной, замороженной и закусочной лапшой.
Категория баночных консервов и консервированных продуктов включает, но не ограничивается, запаянным в банки/консервированным мясом и мясными продуктами, рыбой/морскими продуктами, овощами, томатами, бобами, фруктами, готовыми к употреблению пищевыми продуктами, супами, пастой и другими баночными консервами и консервированными продуктами.
Категория замороженных пищевых продуктов включает, но не ограничивается, замороженным красным мясом, прошедшим технологическую обработку, битой домашней птицей, прошедшей технологическую обработку, рыбой/морепродуктами, прошедшими технологическую обработку, овощами, прошедшими технологическую обработку, мясными заменителями, картофелем, прошедшим технологическую обработку, хлебобулочными изделиями, десертами, готовыми блюдами, пиццей, супами, лапшой и прочими замороженными пищевыми продуктами.
Категория пищевых продуктов, полученных после обработки высушиванием включает, но не ограничивается, рисом, десертными смесями, сухими готовыми блюдами, дегидрированными супами, супами мгновенного приготовления, сухой пастой, обычной лапшой, и лапшой мгновенного приготовления. Категорию охлажденных пищевых продуктов включает, но не ограничивается, охлажденными мясными изделиями после технологической обработки, рыбными продуктами и морепродуктами после технологической обработки, пакетами с завтраком, свеженарезанными фруктами, готовыми блюдами, пиццей, приготовленными салатами, супами, свежей пастой и лапшой.
Категория соусов, заправок и приправ включает, но не ограничивается, томатными пастами и пюре, бульонными кубиками/кубиками мясного, рыбного, овощного концентрата, травами и пряностями, глутаматом натрия (MSG), столовыми соусами, соевыми соусами, соусами для пасты, жидкими/варочными соусами, сухими соусами/порошкообразными смесями, кетчупом, майонезом, горчицей, заправками для салатов, заправками с уксусом и оливковым маслом, составами для соусирования, маринадами и прочими соусами, заправками и приправами.
Категория детского питания включает, но не ограничивается, молочными и соевыми составами; и готовым, сухим и прочим детским питанием.
Категорию желеобразных продуктов включает, но не ограничивается, джемами и вареньями, медом, шоколадными желе, ореховыми желе и желе на основе дрожжей.
К категории молочных изделий обычно относятся съестные продукты, полученные из молока млекопитающих. Примеры молочных продуктов, включают, но не ограничиваются питьевыми молочными продуктами, сыром, йогуртом, кисломолочными напитками и другими молочными продуктами.
Представлены следующие дополнительные примеры съедобных композиций, в частности, пищевых продуктов и напитков или рецептурных составов. Типичные съедобные композиции включают одно или более кондитерских изделий, шоколадных кондитерских изделий, таблетки, батончики, расфасованные упакованные конфеты с твердой/мягкой начинкой, покрытые шоколадом или сахарной глазурью, конфеты, расфасованные по коробкам, конфеты, расфасованные по стандартным коробкам, миниатюрные конфеты причудливой формы в обертках с игрушками внутри, сезонные сорта шоколада, шоколад с начинкой в виде игрушек, альфахоры, другие шоколадные кондитерские изделия, мятные конфеты, стандартные мятные конфеты, насыщенные мятные конфеты, леденцы, пастилки, жевательные конфеты, желе и конфеты долгого рассасывания, ириски, карамели и нуга, лечебные кондитерские изделия, леденцы на палочке, лакричник, прочие сахарные кондитерские изделия, гумми, жевательная резинка, засахаренная гумми, гумми без сахара, гумми функционального назначения, надувная жевательная резинка, хлеб, упакованный хлеб/хлеб фабричного приготовления, неупакованный хлеб/выпеченный не на фабрике хлеб, пирожные, торты, упакованные торты/торты фабричного приготовления, неупакованные торты/торты, приготовленные не на фабрике, печенье, бисквиты, покрытые шоколадной глазурью, прослоенные бисквиты, бисквиты с наполнителями, бисквиты пикантного привкуса и крекеры, заменители хлеба, сухие зерновые завтраки, готовые изделия из дробленого зерна, семейные сухие зерновые завтраки, хлопья, мюсли, другие зерновые продукты, детские сухие зерновые завтраки, горячие сухие зерновые продукты, мороженое, мороженое немедленного употребления, порционное молочное мороженое, порционное мороженное на воде, упаковка порций молочного мороженного, упаковка порций мороженного на воде, мороженое для домашнего употребления, молочное мороженое для домашнего употребления, десерты в виде мороженого, пакетированное кусковое мороженое, мороженое для домашнего употребления на воде, замороженный йогурт, мороженое кустарного приготовления, молочные продукты, молоко, свежее/пастеризованное молоко, свежее/пастеризованное молоко высокой жирности, обезжиренное свежее/пастеризованное молоко, молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко, молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко высокой жирности, обезжиренное молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко, безжировое молоко длительного срока хранения/ультрапастеризованное молоко, козье молоко, сгущенное молоко с сахаром/сгущенное молоко без сахара, сгущенное молоко без сахара, обыкновенное сгущенное молоко с сахаром/сгущенное молоко без сахара, ароматизированное, функциональное и прочее сгущенное молоко, сгущенное молоко, ароматизированные молочные напитки, исключительно молочные ароматизированные напитки, молочные напитки, ароматизированные фруктовыми соками, соевое молоко, кисломолочные напитки, ферментированные молочные напитки, забеливатели кофе, порошковое молоко, ароматизированные напитки из порошкового молока, сливки, сыр, плавленый сыр, желеобразный плавленый сыр, плавленый сыр, изготовленный без технологической обработки, желеобразный сыр, изготовленный без технологической обработки, твердый сыр, упакованный твердый сыр, неупакованный твердый сыр, йогурт, обыкновенный/натуральный йогурт, ароматизированный йогурт, фруктовый йогурт, пробиотический йогурт, питьевой йогурт, обыкновенный питьевой йогурт, пробиотический питьевой йогурт, охлажденные и пригодные для длительного хранения десерты, десерты на основе молока, десерты на основе сои, охлажденные легкие закуски, мягкий сыр низкой жирности и немецкий мягкий творожный сыр, обыкновенный мягкий сыр низкой жирности и обыкновенный немецкий мягкий творожный сыр, ароматизированный мягкий сыр низкой жирности и ароматизированный немецкий мягкий творожный сыр, пикантный мягкий сыр низкой жирности и пикантный немецкий мягкий творожный сыр, сладкие и пикантные легкие закуски, фруктовые легкие закуски, чипсы/хрустящие корочки, прессованные легкие закуски, тортильи/кукурузные чипсы, попкорн, сухие крендельки, покрытые солью, орехи, прочие сладкие и пикантные легкие закуски, брикетированные легкие закуски, брикеты гранолы, брикетированные завтраки, энергетические брикеты, фруктовые брикеты, другие брикетированные легкие закуски, продукты-заменители блюд, продукты для похудения, напитки для выздоровления, готовые блюда, баночные готовые блюда, замороженные готовые блюда, сухие готовые блюда, охлажденные готовые блюда, обеденные смеси, замороженная пицца, охлажденная пицца, суп, консервированный суп, дегидрированный суп, суп мгновенного приготовления, охлажденный суп, горячий суп, замороженный суп, паста, консервированная паста, сухая паста, охлажденная/свежая паста, лапша, обыкновенная лапша, лапша моментального приготовления, лапша моментального приготовления, подаваемая в чашах/мисках, лапша в пищевых пакетах для моментального приготовления, охлажденная лапша, закусочная лапша, консервы, консервированное мясо и мясные продукты, консервированная рыба/морепродукты, консервированные овощи, консервированные помидоры, консервированные бобы, консервированные фрукты, консервированные готовые блюда, консервированные супы, консервированная паста, прочие консервированные пищевые продукты, замороженные пищевые продукты, замороженное красное мясо после технологической обработки, замороженная битая птица после технологической обработки, замороженная рыба/морепродукты после технологической обработки, замороженные овощи после технологической обработки, замороженные заменители мяса, замороженный картофель, хрустящий картофель, запеченный в печи, прочие продукты из запеченного в печи картофеля, замороженный картофель, непредназначенный для приготовления в печи, замороженные булочные изделия, замороженные десерты, замороженные готовые блюда, замороженная пицца, замороженный суп, замороженная лапша, другие замороженные пищевые продукты, сухие пищевые продукты, десертные смеси, сухие готовые блюда, дегидрированный суп, суп моментального приготовления, сухая паста, обыкновенная лапша, лапша моментального приготовления, лапша моментального приготовления, подаваемая в чашах/мисках, лапша в пищевых пакетах для моментального приготовления, охлажденные пищевые продукты, охлажденные мясные изделия после технологической обработки, охлажденная рыба/морепродукты, охлажденная рыба после технологической обработки, охлажденная панированная рыба, охлажденная копченая рыба, охлажденные пакет с завтраком, охлажденные готовые блюда, охлажденная пицца, охлажденный суп, охлажденная/свежая паста, охлажденная лапша, жидкие масла и жиры, оливковое масло, овощное и растительное масло, варочные жиры, сливочное масло, маргарин, желеобразные масла и жиры, желеобразные масла и жиры функционального назначения, соусы, заправки и приправы, томатные пасты и пюре, бульонные кубики/кубики мясного, рыбного, овощного концентрата, гранулы подливки, жидкие мясные, рыбные и овощные концентраты, карамелизированные после жарки кусочки рыбы или мяса, травы и пряности, сброженные соусы, соевые соусы, соусы для пасты, жидкие соусы, сухие соусы/порошкообразные смеси, кетчуп, майонез, обыкновенный майонез, горчица, заправка для салатов, обыкновенная заправка для салатов, заправка для салатов низкой жирности, заправки с уксусом и оливковым маслом, составы для соусирования, маринады, прочие соусы, заправки и приправы, детское питание, молочные смеси, стандартные молочные смеси, модифицированные молочные смеси, молочные смеси для детей, которые только начинают ходить, гипоаллергические молочные смеси, готовое детское питание, сухое детское питание, прочее детское питание, желе, джемы и варенья, мед, шоколадные желе, ореховые желе и дрожжевые желе. Типичные съедобные композиции также включают кондитерские изделия, хлебобулочные изделия, мороженое, молочные продукты, сладкие и пикантные легкие закуски, брикетированные легкие закуски, продукты-заменители блюд, готовые блюда, супы, пасты, лапшу, консервированные пищевые продукты, замороженные пищевые продукты, сухие пищевые продукты, охлажденные пищевые продукты, жидкие масла и жиры, детские продукты или желе либо их смеси. Типичные съедобные композиции также включают сухие зерновые завтраки, сладкие напитки или твердые либо жидкие концентрированные композиции для приготовления напитков с тем, чтобы в идеале сделать возможным снижение концентрации ранее известных заменителей сахара на основе сахаридов или искусственных заменителей сахара.
Обычно, по меньшей мере, количество заменителя, которое модулирует рецептор ощущения сладости, количество заменителя, которое модулирует лиганд рецептора ощущения сладости, количество заменителя, которое модулирует вкус сладости, количества агента, которое придает вкус сладости, количество заменителя, которое усиливает вкус сладости или эффективное с терапевтической точки зрения количество одного или нескольких предложенных соединений по желанию будет добавлено к пригодной для употребления внутрь композиции, необязательно в присутствии известных заменителей сахара, например, так, чтобы модифицированная пригодная для употребления внутрь композиция имела усиленный сладкий вкус по сравнению с пригодной для употребления внутрь композицией, приготовленной без соединений в соответствии с настоящим изобретением, как определено для людей или животных в общем, либо в случае тестирования рецептурных составов как определено для большинства из группы, которая состоит, по меньшей мере, из восьми человек, проверяющих вкусовые ощущения, с помощью повсеместно известных в этой области процедур.
Концентрация агента для придания сладкого вкуса, который необходим для модуляции или улучшения вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, конечно, будет зависеть от многих переменных, включая конкретный тип пригодной для употребления внутрь композиции и его различные другие ингредиенты, в особенности от присутствия известных агентов для придания вкуса и их концентрации, естественную генетическую изменчивость, индивидуальные предпочтения и состояние здоровья различных человеческих индивидуумов, которые пробуют композиции, и субъективное воздействие конкретного соединения на вкус таких хемосенсорных соединений.
Одно приложение предложенных соединений заключается в модуляции (возбуждении, усилении или торможении) сладкого вкуса или других свойств сладкого вкуса, присущих другим естественным или синтетическим усилителям сладкого вкуса, а также изготовленным с их использованием пригодным для употребления внутрь композициями. В одном аспекте изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, используются или обеспечиваются в концентрации (концентрациях), необходимых для усиления лигандов. Например, обычно требуется широкий, но также и низкий диапазон концентраций соединений или объектов настоящего изобретения, например, приблизительно от 0,001 частиц на миллион до 100 частиц на миллион, или более узкие альтернативные диапазоны - приблизительно от 0,1 частиц на миллион и приблизительно до 10 частиц на миллион, приблизительно от 0,01 частиц на миллион и приблизительно до 30 частиц на миллион, приблизительно от 0,05 частиц на миллион и приблизительно до 10 частиц на миллион, приблизительно от 0,01 частиц на миллион и приблизительно до 5 частиц на миллион или приблизительно от 0,02 частиц на миллион и приблизительно до 2 частиц на миллион, либо приблизительно от 0,01 частиц на миллион и приблизительно до 1 частицы на миллион.
В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию для усиления сладкого вкуса. Композиция для усиления сладкого вкуса, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для обеспечения высвобождения сладкого вкуса, например, количество соединения для усиления сладкого вкуса в сочетании с первым количеством заменителя сахара, при этом высвобождения сладкого вкуса оказывается большим, чем высвобождения сладкого вкуса, обеспеченное первым количеством заменителя сахара без указанного соединения.
В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает пригодную для употребления внутрь композицию, которая содержит композицию для усиления сладкого вкуса в соответствии с настоящим изобретением. В определенных аспектах изобретения предложенная пригодная для употребления внутрь композиция представлена в виде пищевого продукта или напитка, фармацевтической композиции, питательного продукта, диетической добавки, продаваемого без рецепта лекарственного средства или в виде продукта за уходом за полостью рта.
В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию для замены заменителя сахара, которая содержит одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса, например, в более высокой концентрации по сравнению с его концентрацией для усиления лигандов в отсутствие заменителя сахара, например, сахарозы, отличного от предложенного соединения (соединений).
В соответствии с другим аспектом изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечиваются в составе вкусового концентрата, например, того концентрата, который подходит для последующей обработки с целью получения готового к употреблению (то есть, готового для подачи на стол) продукта. Под термином «состав вкусового концентрата» подразумевается состав, который должен быть восстановлен с помощью одной или нескольких разжижающих сред для того, чтобы стать готовой к употреблению композицией. Термин «готовая к употреблению композиция» используется в данном случае взаимозаменяемо с термином «пригодная для употребления внутрь композиция», что означает любое вещество, которое отдельно либо вместе с другим веществом можно положить в полость рта либо употребления внутрь или нет. В одном аспекте изобретения готовая к употреблению композиция включает композицию, которая может быть непосредственно употреблена внутрь человеком или животным. Состав вкусового концентрата обычно используется посредством смешивания или разбавления одной или несколькими разжижающими средами, например, любым потребляемым или съедобным ингредиентом или продуктом, для отделения или модификации одного или нескольких ароматизаторов в разжижающей среде. Процесс такого использования часто называют восстановлением. Восстановление можно проводить в домашней или в заводской обстановке. Например, концентрат замороженного фруктового сока может быть восстановлен потребителем на кухне с использованием воды или другой водной среды для получения готового к употреблению напитка из фруктового сока. В другом примере концентрат сиропа безалкогольного напитка может быть восстановлен изготовителем с использованием воды или другой водной среды в крупных промышленных масштабах для получения готовых к употреблению безалкогольных напитков. Поскольку состав вкусового концентрата содержит агент придания вкуса или агент модификации вкуса в концентрации, которая выше, чем в готовой для употребления композиции, состав вкусового концентрата обычно непригоден для непосредственного употребления без процесса восстановления. Существует много преимуществ использования и производства состава вкусового концентрата. Например, одним из преимуществ является снижение веса и объема при транспортировке, так как состав вкусового концентрата может быть восстановлен в момент употребления за счет добавления подходящего растворителя, твердого или жидкого вещества.
В одном аспекте настоящего изобретения состав вкусового концентрата содержит i) в качестве ингредиента для модификации вкуса, соединение в соответствии с настоящим изобретением; ii) носитель и iii) необязательно по меньшей мере один адъювант. Термин «в качестве ингредиента для модификации вкуса» обозначает, что соединение согласно настоящему изобретению действует в составе как вкусовой агент или агент модификации вкуса (такой как усилитель вкуса). Термин «носитель» обозначает обычно неактивное вспомогательное вещество, такое как растворитель, связующее вещество или другую инертную среду, которые используются в комбинации с предложенным соединением и с одним или более необязательными адъювантами с получением состава. Например, вода или крахмал могут быть носителями для состава вкусового концентрата. В некоторых аспектах изобретения носитель представляет собой то же самое, что и разбавляющая среда, предназначенная для восстановления состава вкусового концентрата; а в других аспектах изобретения носитель отличается от разбавляющей среды. Термин «носитель» в том значении, которое используется в настоящей заявке, включает, но не ограничивается им, носитель, приемлемым для принятия внутрь.
Термин «адъювант» обозначает добавку, которая дополняет, стабилизирует, поддерживает или усиливает намеченную функцию или эффективность активного ингредиента, такого как соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением. В одном аспекте изобретения, по меньшей мере, один адъювант, который содержит один или несколько ароматизирующих агентов. Ароматизирующий агент может иметь любой вкус, известный квалифицированным специалистам в предметной области или потребителям, такой как вкус шоколада, кофе, чая, мокко, французской ванили, арахисового масла, чая с молоком и специями или комбинаций перечисленных компонентов. В другом аспекте изобретения, по меньшей мере, один адъювант, который содержит один или несколько заменителей сахара. Один или несколько заменителей сахара могут быть любыми из заменителей сахара, описанными в этой заявке. В другом аспекте изобретения, по меньшей мере, один адъювант содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, которая состоит из эмульгатора, стабилизатора, противомикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, солей и комбинаций вышеперечисленных соединений. Примеры эмульгатора, стабилизатора, противомикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов, изолятов и солей описаны в патенте США №. 6468576, содержание которого для всех целей настоящим включено во всей своей полноте в данную заявку посредством ссылки.
В одном аспекте изобретения состав предложенного вкусового концентрата может быть представлен в виде, который взят из группы, которая состоит из жидкости, которая содержит раствор и суспензию, твердый и пенистый материал, пасту, гель, крем и комбинации вышеперечисленного, такие как жидкость, содержащая твердое вещество. В одном аспекте изобретения состав предложенного вкусового концентрата может быть представлен в форме жидкости, включая жидкости с водной и неводной основой. Состав предложенного вкусового концентрата может быть газированным или негазированным.
Состав вкусового концентрата, который может дополнительно содержать средство для понижения точки замерзания, агент кристаллизации или оба эти агента, а также, по меньшей мере, один адъювант. Средство для понижения точки замерзания – представляет собой приемлемое для внутреннего применения соединение или агент, который может понизить точку замерзания жидкости или растворителя, к которому добавляется соединение или агент. То есть, жидкость или раствор, которые содержат средство для понижения точки замерзания, имеет более низкую точку замерзания, чем жидкость или растворитель без средства понижения точки замерзания. В дополнение к снижению точки замерзания также может быть снижена водная активность состава вкусового концентрата. Примеры средства для понижения точки замерзания, которые включают, но не ограничиваются, углеводами, маслами, этиловым спиртом, полиолом и комбинациями вышеприведенных соединений. Под агентом кристаллизации подразумевается приемлемое для внутреннего применения соединение или агент, которое может содействовать кристаллизации. Присутствие агента кристаллизации в составе вкусового концентрата может ослабить привкус замерзшей отстойной жидкости, который придается замороженной жижей, и помочь сохранить физические свойства и характеристики этой жижи при температуре замораживания за счет увеличения количества желательных центров по кристаллизации льда. Примеры агентов кристаллизации, которые содержат, но не ограничиваются, силикатом кальция, карбонатом кальция, диоксидом титана и комбинациями вышеуказанных соединений.
В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата создается таким, который имеет низкую водную активность для продления его срока хранения. Водная активность - представляет собой отношение давления водяного пара в составе к давлению пара чистой воды при той же температуре. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата имеет водную активность, которая составляет менее приблизительно 0,85. В другом аспекте изобретения состав вкусового концентрата имеет водную активность, которая составляет менее приблизительно 0,80. В другом аспекте изобретения состав вкусового концентрата имеет водную активность, которая составляет менее приблизительно 0,75.
В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 2-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 5-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 10-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 15-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 20-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 30-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 40-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 50-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата содержит предложенное соединение в концентрации, которая, по меньшей мере, составляет 60-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции. В одном аспекте изобретения состав вкусового концентрата, который содержит предложенное соединение в концентрации, которая составляет, максимум, 100-кратную концентрацию соединения в готовой для употребления композиции.
Терапевтические средства
В одном аспекте настоящего изобретения предложенные соединения могут быть использованы в терапевтических целях. То есть, предложенные соединения могут быть использованы в способах модуляции хемосенсорного рецептора и/или его лиганда для достижения терапевтического эффекта. Например, предложенный способ включает модуляцию хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, которая проявляет себя в местах тела, которые отличаются от вкусовых сосочков.
В одном аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, который включает модуляцию, экспрессию, секрецию и/или функциональный уровень клеток экспрессии T1R, которые связаны с выработкой гормона, пептида, фермента. В одном примере способ настоящего изобретения, который включает модуляцию уровня глюкозы, например, ингибиторы хемосенсорного рецептора, такие как T1R2, могут быть использованы для снижения уровня глюкозы (например, поглощения глюкозы) у пациента. В другом примере способ настоящего изобретения, который включает модуляцию уровня инкретина, например, агониста хемосенсорного рецептора, такого как T1R2, может быть использован для увеличения подобного глюкагону пептида 1 (GLP-1) и, таким образом, для увеличения выработки инсулина в организме. И еще в другом примере способ настоящего изобретения включает модуляцию экспрессии, секреции и/или активности уровня гормонов или пептидов, выработанных клетками экспрессии T1R или клетками выработки гормонов кишечно-желудочного тракта, например, лигандов для рецепторов 5HT (например, серотонина), инкретинов (например, GLP-1 и зависимого от глюкозы инсулинотропного полипептида (GIP)), гастрина, секретина, пепсина, холецистокинина, амилазы, грелина, лептина, сомастостатина и т. д. Во все еще другом примере способ настоящего изобретения включает модуляцию метаболических путей, которые связаны с гормонами, пептидами и/или ферментами, выделяемыми клетками экспрессии T1R.
В другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, который модулирует, например, хемосенсорный рецептор и/или его лиганд, который включает модулирование деятельности клеток экспрессии T1R (например, T1R1, T1R2 или T1R3), например, клеток печени (например, гепатоцитов, эндотолиальных клеток, клеток Купфера, звездчатых клеток, эпителиальных клеток желчного протока и т. д.), сердечных клеток (например, эндотолиальных, сердечных клеток и клеток гладкой мышцы и. д.), панкреатических клеток (например, альфа-клеток, бета-клеток, дельта-клеток, нейросекреторной клетки PP, клетки D1 и т. д.), клеток сосочка (например, проточных эпителиальных клеток и т. д.), клеток желудка (например, мукоидных клеток, париетальных клеток, главных клеток, G-клеток и клеток P/D1), кишечных клеток (например, энтероэндокринных клеток, кистеобразных клеток и т. д.), клеток слюнных желез (например, серозно-слизисных клеток, кишечных клеток, миоэпителиальных клеток, клеток вставочного протока, клеток бороздчатого протока и т. д.), L-клеток (например, клеток экспрессии GLP-1, и т. д.), энтерохромаффинных клеток (например, клеток экспрессии серотонина), клеток, подобных аргентаффинным клеткам, G-клеток (например, клеток экспресии гастрина), D-клеток (дельта-клеток, например, клеток экспрессии сомастотина), I-клеток (например, клеток экспрессии холецистокинина (CCK), K-клеток (например, клеток экспрессии желудочного ингибиторного пептида), клеток P/D1 (например, клеток экспрессии грелина), главных клеток (например, клеток экспрессии пепсина) и S-клеток (например, клеток экспрессии секретина). В другом примере способ настоящего изобретения включает повышение уровня экспрессии T1R в клетках экспрессии T1R. В другом примере способ настоящего изобретения включает повышение уровня секретина клеток экспрессии T1R.
В еще другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры в отношении болезненного состояния, связанного с желудочно-кишечной системой, включая без какого-либо ограничения, болезненные состояния, связанные с моторикой пищевода (например, перстнепищеводная ахалазия, истерический комок, ахалазия, диффузный спазм пищевода и связанные с моторикой расстройства, склеродермия, затрагивающая пищевод и т. д.), воспалительные заболевания (например, желудочно-пищеводный рефлюкс и эзофагит, инфекционные эзофагиты и т. д.), язву желудка и двенадцатиперстной кишки, язву двенадцатиперстной кишки, язву желудка, ульцерогенную аденому поджелудочной железы, стрессовые язвы и эрозии поверхности желудка, язвы и эрозии поверхности желудка, связанные с приемом лекарств, гастрит, рак пищевода, опухоли желудка, нарушения поглощения (например, поглощения конкретных питательных веществ, таких как углеводы, белки, аминокислоты, жир, холестирол и жирорастворимые витамины, вода и натрий, кальций, железо, водорастворимые витамины и т. д.), расстройства в виде нарушений всасывания, нарушения функции слизистой оболочки (например, воспалительные или инфильтрирующие нарушения, биохимические или генетические патологии, нарушения работы эндокринной и метаболической систем, энтеропания с белковой дистрофией и т. д.), аутоиммунные заболевания пищеварительного тракта (например, глютеновая болезнь, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.), синдром раздражения толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, осложнения в результате перенесенного воспалительного заболевания кишечника, внекишечные проявления перенесенного воспалительного заболевания кишечника, нарушения моторики кишечника, сосудистые нарушения работы кишечника, нарушения работы прямой кишки (например, геморрой, воспаление заднего прохода и т. д.), рак толстой и прямой кишок, опухоли тонкой кишки, рак заднепроходного отверстия, нарушения печеночного метаболизма, гипербилирубинимея, гепатит, заболевание печени в результате злоупотребления алкоголем и цирроз печени, билиарный цирроз печени, новообразования в печени, инфильтрирующие болезни и нарушения обмена веществ, которые поражают печень (например, жировая инфильтрация печени, гепатоцеребральный синдром Рейе, диабетическая гликогенная болезнь, болезнь накопления гликогена, болезнь Вильсона-Коновалова, пигментный цирроз печени), болезни желчного пузыря и желчных протоков, нарушения работы поджелудочной железы (например, панкреатит, недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, рак поджелудочной железы и т. д.), эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы и т. д.
В еще другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, который включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры против болезненного состояния, связанного с нарушениями обмена веществ, например, с нарушениями аппетита, веса тела, приема еды или жидкости или с реакцией субъекта на принимаемую еду или жидкость, которые сопровождаются либо появлением состояния пресыщения или ощущением субъектом состояния сытости, а также связанного с потреблением пищи и регулированием приема пищи (например, недостаточное питание, которое приводит к нехватке предоставляемой белками энергии, физиологические ухудшения здоровья, связанные с недостаточным питанием, которое приводит к нехватке предоставляемой белками энергии и т. д.), ожирением, вторичным ожирением (например, гипотиреозом, болезнью Кушинга, инсулиномой, гипоталамическими нарушениями и т. д.), расстройством пищевого поведения (например, нервно-психической анорексией, булимией и т. д.), авитаминозом и избытком витаминов, инсулиновым обменом веществ, диабетом (I и II типа) и с осложнениями, вызванными этими болезнями (например, нарушением работы кровеносных сосудов, ретинопатией, диабетической нефропатией, диабетической невропатией, диабетическими язвами на ступнях и т. д.), глюкозным обменом веществ, жировым обменом веществ, гипоглекимией, гиперглицинемией, гиперлипопротеинемией и т. д.
В еще другом аспекте изобретения способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры против болезненного состояния, связанного с функциональными желудочно-кишечными расстройствами, например, при отсутствии каких-либо конкретных патологических условий, таких как те, что сопровождают язву желудка и двенадцатиперстной кишки и рак, пациент страдает абдоминальным расстройством пищеварения, например, ощущает вздутие живота, тошноту, рвоту, боли в животе, потерю аппетита, обратный поток кислоты желудочного сока или абнормальный стул (запор, понос и тому подобное), которые необязательно основаны на задержке содержимого кишечно-желудочного тракта, особенно в желудке. В одном примере функциональные желудочно-кишечные расстройства, которые включают болезненное состояние без какого-либо органического заболевания кишечно-желудочного тракта, однако сопровождаемое одним или несколькими воспроизводимыми желудочно-кишечными симптомами, которые оказывает отрицательное влияние на качество жизни субъекта, например, человека.
Типичные функциональные кишечно-желудочные расстройства без какого-либо ограничения включают функциональную диспепсию, состояние желудочно-пищеводного рефлюкса, диабетический гастропарез, пептический эзофагит, послеоперационную дисфункцию желудочно-кишечного тракта и подобные им расстройства, тошноту, рвоту, болезненные ощущения, изжогу, чувство вздутия живота, тяжести в желудке, отрыжку, корчи в области груди, боль в области груди, желудочный дискомфорт, потерю аппетита, дисфагию, обратный поток кислоты желудочного сока, боли в животе, запор, понос, одышку, чувство нехватки воздуха, практическое отсутствие жизнедеятельных стимулов или отсутствие прилива энергии либо трудности с глотанием, чувство присутствия инородного тела в организме, быструю утомляемость, окоченение шеи, судороги мышц, сухость во рту (ощущение сухого рта, чувство жажды и т. д.), тахипноэ, ощущение жжения в желудочно-кишечном тракте, ощущение холода в конечностях, трудности с концентрацией внимания, раздражительность, нарушение сна, головную боль, общее недомогание, сердцебиение, ночную потливость, чувство тревоги, головокружение, утрату ощущения равновесия и чувства собственного тела, ощущение жара, чрезмерную потливость, депрессию и т. д.
В еще одном аспекте изобретения раскрывается способ настоящего изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, который включает модуляцию, лечение и/или профилактические меры против повышения или активации пищеварительных процессов, процессов всасывания пищи в организм, уровня питательных веществ в крови и/или подвижности желудочно-кишечного тракта субъекта, например, против активации опорожнения желудка (например, очистки содержимого желудка), снижения увеличения размеров живота в течение раннего послеобеденного периода, улучшения аппетита и т. д. В общем случае такая активация может быть достигнута либо непосредственным образом, либо через повышение секрекции регуляторных веществ, например, гормонов и т. д.
В еще одном аспекте изобретения раскрывается способ по настоящему изобретения, например, модуляция хемосенсорного рецептора и/или его лиганда, включает усиление одной или нескольких функций желудочно- кишечного- тракта субъекта, например, с целью улучшения качества жизни субъекта или его состояния здоровья.
В одном аспекте изобретения настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением, или его солей, сольватов и/или пролекарств необязательно с соответствующим количеством разбавителя, приемлемого с фармацевтической точки зрения. В другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с настоящим изобретением или его солей, сольватов и/или пролекарств; и соответствующее количество среды, приемлемой с фармацевтической точки зрения, с тем, чтобы обеспечить получение формы для надлежащего введения его пациенту.
В одном аспекте изобретения, при введении пациенту соединения в соответствии с настоящим изобретением и необязательные разбавители, приемлемые с фармацевтической точки зрения, стерильны. В одном аспекте изобретения при внутривенном введении соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительным носителем является вода. В качестве жидких носителей также можно использовать физиологические растворы, водные растворы декстрозы и глицерина, в особенности те растворы, которые предназначены для впрыскивания. Подходящие фармацевтические среды, которые также включают такие лекарственные субстанции как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое сбежавшее молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и подобные им субстанции. Если нужно, то предложенные фармацевтические композиции также могут содержать незначительные количества увлажняющих или эмульсирующих агентов либо буферных веществ pH. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, уплотняющие, смазывающие и красящие агенты.
Фармацевтические композиции, которые содержат соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть изготовлены с помощью процессов обычного смешивания, растворения, грануляции, изготовления драже, растирания в порошок, превращения в эмульсию, инкапсуляции, захватывания или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным образом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, растворителей, формообразующих наполнителей или вспомогательных средств, которые облегчают обработку соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, для превращения его в препараты, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических средств. Правильная технология изготовления лекарственного средства зависит от выбранного направления введения препарата.
Предложенные фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, гранул, капсул, капсул, которые содержат жидкости, порошки и составы замедленного высвобождения, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев или любые другие формы препаратов, удобные для применения. В некоторых аспектах изобретения носителем, приемлемым с фармацевтической точки зрения, является капсула (обратитесь, например, к Grosswald et al, Патент США №5698155). Другие примеры удобных фармацевтических носителей описаны в предметной области (обратитесь к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000).
Соединение согласно настоящему изобретению для местного применения может быть подготовлен в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т. д., что хорошо известно в предметной области.
Системные составы, которые включают составы, созданные для введения с помощью инъекции, например, под кожу, внутрь вены, внутрь мышцы, внутрь оболочки или внутрь брюшины, а также те составы, которые созданы для введения внутрь кожи, слизистой оболочки, через полость рта и легочным путем. Системные составы могут быть изготовлены в комбинации с дополнительным активным агентом, который улучшает мукоцилиарный клиренс в слизи дыхательных путей или снижает вязкость слизи. Эти активные агенты, которые содержат, но не ограничиваются блокаторами натриевых каналов, антибиотиками, N-ацетил цистеином, гомоцистеином и фосфолипидами.
В некоторых аспектах изобретения соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, изготавливают в виде составов в соответствии со стандартными процедурами, как фармацевтическая композиция, подходящая для внутривенного введения людям. Обычно соединения в соответствии с настоящим изобретением для внутривенного введениия, являются растворами в стерильном изотоническом водном буфере. Для инъекции соединение в соответствии с настоящим изобретением, может быть изготовлено в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как сбалансированный солевой раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Раствор может содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующий, стабилизирующий агент и/или диспергирующий агенты. В случае необходимости фармацевтические композиции также могут содержать растворяющий агент.
Фармацевтические композиции для внутривенного применения по желанию могут содержать местный анестетик, такой как лигнокаин для облегчения боли в месте инъекции. В общем случае ингредиенты обеспечиваются либо раздельно или смешиваются вместе в лекарственной форме с однократной дозировкой, например, в виде лиофилизированного порошка или обезвоженного концентрата, который находитя в герметичном контейнере, таком как ампула, или в виде маленького пакета, на которой (котором) указано количество активного агента. Когда соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, вводится вливанием, оно может быть дозировано, например, в бутылочке для вливания, которая содержит стерильную воду фармацевтического класса или соляной раствор. Когда соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, вводится инъекцией, ампула со стерильной водой для инъекции или с соляным раствором может быть подготовлена таким образом, чтобы ингредиенты смешались до введения.
Для введения через слизистую оболочку в составе используются смачивающие агенты, которые соответствуют тому барьеру, через который нужно пройти. Такие смачивающие агенты, как правило, известны специалистам из предметной области.
Фармацевтические композиции для введения через полость рта могут быть в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или, например, эликсиров. Фармацевтические композиции для ввода через полость рта могут содержать один или несколько выбираемых по желанию агентов, например, агентов замены сахара, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; а также агенты для придания вкуса, такие как перечная мята, масло грушанки, или же красящие агенты на основе вишни и консерванты, предназначенные для создания препарата приятного вкуса с фармацевтической точки зрения.
Кроме того, там, где фармацевтические композиции используются в виде таблетки или пилюли, на них может быть нанесено покрытие для замедления их разрушения и поглощения в желудочно-кишечном тракте, посредством чего обеспечивается длительное воздействие в течение продленного периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие возбуждающее соединение, активное с осмотической точки зрения, также пригодны для использования в соединениях настоящего изобретения, предназначенных для введения через полость рта. В этих более поздних платформах доставки жидкость из окружающей среды вокруг капсулы впитывается с помощью возбуждающего соединения, которое разбухает, проталкивая агент или композицию агента через отверстие. Эти платформы доставки могут обеспечить профиль доставки, по существу, нулевого порядка в отличие от насыщенных всплесками профилей составов немедленного действия. Также могут быть использованы такие материалы для задержки по времени как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции для ввода через полость рта, которые содержат стандартные среды, такие как маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т. д. Такие среды предпочтительно относятся к классу фармацевтических сред.
Для жидких лекарственных препаратов, предназначенных для приема через полость рта, таких как, например, суспензии, эликсиры, растворы, пригодные носители, формообразующие наполнители или растворители, которые содержат воду, соляной раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слегка кислотные буферные растворы, где pH=4-6 (например, ацетат, цитрат, аскорбат с количеством вещества приблизительно от 5,0 милимолей и до приблизительно 50,0 милимолей) и т. д. Сюда дополнительно можно добавить агенты придания вкуса, консерванты, красящие агенты, соли желчных кислот, ацилкарнитины и подобные им соединения.
Для введения через щеку фармацевтические композиции могут принимать форму таблеток, леденцов и т. д., скомпонованных традиционным образом.
Составы жидких лекарств, пригодные для введения с помощью распылителей, приспособлений для разбрызгивания жидкости и устройств для распыления аэрозолей сверхвысокой плотности, которые, как правило, содержат соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, вместе с носителем, приемлемым с фармацевтической точки зрения. Предпочтительно, чтобы носитель, приемлемый с фармацевтической точки зрения, был жидкостью, такой как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторкарбон. По желанию для изменения свойств аэрозоля раствора или суспензии соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, может быть добавлен другой материал. Предпочтительно, чтобы этот материал был жидким, таким как спирт, глицерин, полигликоль или жирная кислота. Другие способы создания растворов жидких лекарств или суспензий, которые пригодны для применения в устройствах для распыления аэрозолей, известны специалистам, квалифицированным в предметной области (см., например, Biesalski, United States Patent No. 5112598; Biesalski, United States Patent No. 5556611).
Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, также может быть скомпоновано в виде ректальных и вагинальных фармацевтических соединений, таких как суппозитории или микроклизмы, например, как те, которые содержат традиционные основы суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды.
В дополнение к описанным ранее составам соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, также может быть скомпоновано как препарат долговременного действия. Такие составы долговременного действия могут быть введены с помощью имплантантов (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, может быть скомпоновано вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, такими как эмульсия в приемлемом для этого масле) или ионообменными смолами либо такими материалами, как слаборастворимые производные, например, слаборастворимая соль.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или фармацевтическая композиция на его основе, в общем случае, должны использоваться в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. При использовании для лечения или предотвращения болезней или расстройств соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтические композиции на их основе вводятся или применяются в терапевтически эффективном количестве.
Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое должно быть эффективным для лечения конкретного расстройства или представленного здесь болезненного состояния, будет зависеть от природы расстройства или болезненного состояния, и может быть определено с помощью стандартных клинических способов, известных специалистам в предметной области. Помимо этого, для оказания помощи в идентификации диапазонов оптимальных доз по желанию могут быть использованы анализы, проводимые in vitro или in vivo. Конечно, введенное количество соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, среди других факторов будет зависеть от субъекта лечебного процесса, его веса, серьезности болезни, способа введения и решения врача, предписывающего медикаментозное лечение.
Например, доза может быть доставлена в виде фармацевтической композиции одним введением, несколькими введениями или с помощью управляемого высвобождения соединения в организме пациента. В некоторых аспектах изобретения с использованием соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, его ввод выполняется через полость рта и сопровождается продолжительным высвобождением. Дозировка может быть повторена с перерывами, может быть введена отдельно или в комбинации с другими лекарствами и ее применение может продолжаться столько, сколько потребуется для эффективного лечения болезненного состояния или расстройства.
Подходящие диапазоны доз для введения через полость рта зависят от эффективности соединений, но в общем случае они соответствуют интервалу приблизительно от 0,001 мг и приблизительно до 200 мг соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, в расчете на килограмм веса тела. Диапазоны доз могут легко определяться способами, известными лабораторным работникам средней квалификации в предметной области.
Подходящие диапазоны доз для введения внутривенно (i.v.) составляют от приблизительно 0,01 мг и приблизительно до 100 мг в расчете на килограмм веса тела. Подходящие диапазоны доз для внутриносового введения в общем случае составляют от приблизительно 0,01 мг и приблизительно до 1 мг в расчете на килограмм веса тела. Суппозитории, которые обычно содержат от приблизительно 0,01 мг и приблизительно до 50 мг соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, в расчете на килограмм веса тела и активный ингредиент, значение которого изменяется в диапазоне приблизительно от 0,5% и приблизительно до 10% веса тела. Рекомендованные дозы внутрикожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, эпидурального, подъязычного или внутримозгового введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,001 мг и приблизительно до 200 мг в расчете на килограмм веса тела. Эффективные дозы могут быть экстраполированы на основании кривых доза-ответ, полученных in vitro или с помощью систем моделей животных. Такие модели и системы для животных хорошо известны специалистам в предметной области.
В одном аспекте изобретения терапевтически эффективная доза настоящего изобретения, описанная в данной заявке, обеспечит лечебную пользу без привнесения значительной токсичности. Токсичность соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур и легко установлена квалифицированным лабораторным работником. Соотношение доз, приводящих к токсическому и терапевтическому действию, называется терапевтическим индексом. Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, демонстрирует предпочтительно особо высокие терапевтические индексы при лечении болезней и расстройств. Доза настоящего изобретения, описанная в данной заявке, будет находиться предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые содержат эффективную дозу с малой или нулевой токсичностью.
В некоторых аспектах настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтические композиции этих соединений могут быть использованы в комбинированной терапии, по меньшей мере, еще с одним другим агентом. Соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтическая композиция этого соединения и другой агент могут действовать аддитивно или, что более предпочтительно, синергическим образом. В некотором осуществлении настоящего изобретения соединение, полученное в соответствии с настоящим изобретением, и/или фармацевтическая композиция этого соединения вводится одновременно с другим агентом, который может быть частью той же самой фармацевтической композиции, что и соединение согласно настоящему изобретению, или же другой фармацевтической композиции. В других аспектах настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению вводится до введения другого агента или после него.
Препараты
Исходное сырье, используемое для приготовления соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, то есть, различные структурные подклассы и образцы соединений искусственно созданных предшественников предложенных соединений, которые созданы по формуле (I), часто представляет собой известные соединения или может быть синтезировано известными способами, описанными в литературе, либо имеется в продаже у различных предприятий, хорошо известных специалистам средней квалификации в предметной области, таких как, например, компания Sigma-Aldrich Corporation из Сент-Луи, штат Миссури, США и ее филиалы Fluka и Riedel-de Haen, расположенные в других различных уголках света, и другие хорошо известные поставщики химических веществ, такие как Fisher Scientific, TCI America, Филадельфия, штат Пенсильвания, ChemDiv, Сан-Диего, штат Калифорния, Chembridge, Сан-Диего, штат Калифорния, Asinex, Москва, РФ, SPECS/BIOSPECS, Голландия, Maybridge, графство Корнуолл, Англия, Acros, TimTec, РФ, Comrenex, южный Сан-Франциско, штат Калифорния и ASDI Biosciences, Ньюарк, штат Делавер.
Общепризнано, что квалифицированный лабораторный работник в области органической химии может легко провести синтез многих из материалов исходного сырья и выполнить без дальнейших указаний последующие манипуляции, то есть, выполнение многих желательных манипуляций находится в пределах функциональных обязанностей и практических навыков квалифицированного лабораторного работника. представляет собой манипуляции, которые включают уменьшение объема карбонильных соединений в соответствующих спиртах, окислениях, ацилированиях, замещениях в ароматическом ядре, как в электрофильных, так и в нуклеофильных соединениях, образованиях простых эфиров, образованиях сложных эфиров, омылениях, нитрованиях, водородоподобных соединениях, восстановительном аминировании и тому подобных соединениях. Эти манипуляции обсуждаются в текстах стандартных изданий, таких как March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, и в различных томах и изданиях o'iMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), а также в аналогичных изданиях. Многие исходные способы для приготовления сырьевых материалов, которые содержат гетероциклические, гетероарильные и арильные кольца, замещенные различным образом (предшественники Ar, hAr1 и/или hAr2), могут быть найдены в Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), чьи различные тома работ и издания доступны у Georg Thieme Verlag, Штутгарт. Полное раскрытие содержание упомянутых здесь трактатов настоящим в своей полноте включено в настоящую заявку посредством ссылки с целью принятия во внимание содержащихся там учений касательно способов синтеза органических соединений и их предшественников.
Квалифицированный лабораторный работник также легко поймет, что определенные реакции наилучшим образом проводятся тогда, когда в молекуле маскируется или защищается другая функциональность, в результате чего удается избежать любых нежелательных побочных реакций и/или содействовать увеличению выхода по веществу основной реакции. Квалифицированный лабораторный работник часто использует защитные группы для того, чтобы реализовать такое увеличение выхода по веществу или избегнуть нежелательных реакций. Описания этих реакций можно найти в литературе, и они также хорошо известны квалифицированным лабораторным работникам. Примеры многих из этих манипуляций могут быть найдены, например, у T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley & Sons (1999).
Некоторые типичные способы синтетического производства предложенных соединений представлены ниже в Схемах 1-3.
Схема 1: Получение замещенных производных 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) из замещенных анилинов (I)
Как показано в Схеме 1, замещенные производные 4-аминохинолина-3-карбоксилата (VI) могут быть созданы в результате реакции соответствующих анилинов I с 2-(алкоксиметилен)малонатами II с последующей циклизацией полученных промежуточных веществ III при повышенной температуре для обеспечения получения гидроксильных промежуточных веществ IV, которые могут быть обработаны с помощью POСl3 или SO2Сl2 для формирования соответствующих производных хлорида V, которые могут быть дополнительно обработаны аммиаком или аминами с целью получения необходимых амино-хинолинов VI. (Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2021-2029; Fryer, R. I. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14, 1577-1580; Li, S. Y. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363.).
Схема 2: Получение замещенных производных 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) из замещенных производных 2-аминобензойной кислоты (VIII)
Замещенные производные 4-аминохинолина-3-карбоксилата (VI) также могут быть приготовлены с помощью реакции между соответствующими 2-аминобензойными кислотами VIII с фосгеном или его эквивалентом для получения ангидридов IX карбоксиантранилиновой кислоты, которые далее могут вступить в реакцию с Х для получения производных IV (Mai, A. Et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 7058-7061, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки), которые в свою очередь могут быть преобразованы в VI так, как описано в Схеме 1.
Схема 3: Получение замещенных производных 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI из замещенных производных 2-аминобензонитрила (XI)
Замещенные производные 4-аминохинолина-3-карбоксилата (VI) также могут быть приготовлены с помощью реакции между соответствующими аминобензонитрилами XI и X для получения производных амина XII (Sestili, I. et al. Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 1047-1057. Doucet-Personeni, C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, A. C. et al. Tetrahedron 1995, 51, 12277-12284, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки), которые могут быть дополнительно алкилированы для получения замещенных амино-хинолинов VI так, как показано в Схеме 3. Аминохинолины XII также могут быть приготовлены с помощью присоединения по Михаэлю 2-аминобензонитрилов XI к различным производным ненасыщенного α, β-карбоксилата XIII, XIV или XV с целью получения продуктов присоединения XVI (MacNab, H. et al. Synthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Synthesis 2007, 2065-2092, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки.), которые могут быть дополнительно циклизированы для аминохинолинов XII (Han, G. F. et al. Synth. Commun. 2009, 39, 2492-2505. Tabarrini, O. et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2921-2928. Shutske, G. M. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1805-1813, и материалы, использованные при экспертизе настоящей заявки).
Примеры
Теперь, когда изобретение описано в общих чертах, оно легко становится более понятным за счет ссылки на следующие примеры, которые представлены в виде иллюстративного рисунка и не считаются ограничивающими изобретение. Понятно, что различные модификации и изменения могут быть внесены в типичные осуществления изобретения, представленные в настоящей заявке, без отхода от сущности и объема изобретения.
Пример A: 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример Aa, 1,23 г, 5,0 ммоль) в EtOH (20,0 мл) при комнатной температуре был добавлен водный NaOH (2.0 N, 5,0 мл). Затем реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого раствор был отфильтрован и промыт водой. Фильтрат был охлажден до 0°C и осторожно нейтрализован с помощью HСl (1 N) до pH=7. Большая часть EtOH была удалена под сниженным давлением, а осадок был собран с помощью фильтрации, промыт холодной водой и высушен в вакууме для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,01 г, 93%). 1HNMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,40 (dd, J=2,8, 9,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,77 (s, 1H). MS 219 (MH+).
Пример Aa: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат
Смесь этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат (Пример Ab, 796 мг, 3,0 ммоль) и аммиака (25% водный раствор, 10 мл) в изопропаноле (40 мл) перемешивалась при температуре 110°C в реакторе высокого давления в течение ночи. Затем наибольшая часть раствора была удалена при пониженном давлении, а реакционная смесь разбавлена водой. Осадок был собран с помощью фильтрации, промыт холодной водой и высушен в вакууме для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (680 мг, 92%), 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,33 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,36 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,23 (bs, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 247 (MH+).
Пример Ab: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат
Смесь этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат (Пример Ac, 1,24 г, 5,0 ммоль) в POСl3 нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор был охлажден до комнатной температуры и выпарен при пониженном давлении. Остаток был тщательно резко охлажден льдом и нейтрализован с помощью 2.0 N NaOH до pH=7. Осадок был собран с помощью фильтрации, промыт холодной водой и высушен в вакууме для получения титульного соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,29 г, 97%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,36 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,57 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,97 (s, 1H), MS 266. 268 (MH+).
Пример Aс: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат
Смесь 4-метоксианилина (12,3 г, 100 ммоль) и 2-(этоксиметилен) малонат диэтила (21,6 г, 100 ммоль) перемешивалась при температуре 120°C в токе азота на протяжении 4 часов. Раствор был охлажден до комнатной температуры, после чего туда был добавлен Ph2O (100 мл). Затем реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником на протяжении 8 часов при температуре 260°C в токе азота. Раствор был охлажден до комнатной температуры и разбавлен гексаном. Полученный в результате осадок был собран с помощью фильтрации, промыт 25% этилацетатом в гексане и высушен в вакууме для получения этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (4,21 г, 17%).1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,26 (t, J=7,0 Гц, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,19 (q, J=7,0 Гц, 2H), 7,32 (dd, J=3,2, 9,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=9,6 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 248 (MH+).
Пример B: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена как и в Примере А из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)-пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ba) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (41%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,73 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,33-1,42 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,85 (bs, 1H), 12,28 (bs, 1H), 12,78 (bs, 1H). MS 360 (MH+).
Пример Ba: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)-пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
К раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропан-амида (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1,38 г, 5,0 ммоль) и ацетоацетату этила (0,66 г, 5,0 ммоль) в сухом толуоле (150 мл) при комнатной температуре в токе азота капля за каплей из шприца был добавлен SnСl4 (2,61 г, 10,0 ммоль). После пребывания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником на протяжении дополнительных 5 часов. Раствор был охлажден до комнатной температуры, и при пониженном давлении был удален растворитель. Остаток был растворен с помощью EtOAc, после чего при комнатной температуре был добавлен водный NaOH (2N) до достижения pH>8. Раствор был отфильтрован, и органический слой отделен. Водный слой был экстрагирован с помощью EtOAc (5 X). Комбинированный органический слой был промыт в концентрированном растворе соли и высушен с использованием Na2SO4. После испарения растворителя остаток был очищен хроматографическим способом в силикагеле (0,5% MeOH в EtOAc) для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,63 г, 84%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,73 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,32 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J=7,4 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 388 (MH+).
Пример C: 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Подготовлена как и в примере А из этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ca) в виде твердого вещества белого цвета (45%). M.p.: 145-151°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=8 Гц, 6H), 1,48-1,41, (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,11 (d, J=8 Гц, 2H), 6,99 (d, J=8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8 Гц, IH), 7,59 (t, J=8 Гц, 1H), 8,40 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H), 13,91 (brs, 1H). MS 303 (MH+).
Пример Ca: этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Подготовлен как и в примере Ba из 2-амино-6-(2-этилбутокси)бензонитрил (Пример Cb) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого вещества белого цвета (89%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=8 Гц, 6H), 1,32(t,J=8 Гц, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,08 (d, J=4 Гц, 2H), 4,31 (q, J=8 Гц, 2H), 6,92 (dd, J=2, 8 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=2, 8 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8 Гц, 1H), 8,04 (brs, IH). MS 331 (MH+),
Пример Cb: 2-амино-6-(2-этилбутокси) бензонитрил
К раствору 2-этилбутан-1-ол (1,02 г, 10,0 ммол) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) был осторожно в токе азота добавлен NaH (60% в минеральном масле, 480 мг, 12.0 ммоль) малыми частями при температуре 0°C. Реакционная смесь перемешивалась в токе азота при температуре 0°C на протяжении 2 часов. В этот раствор был добавлен 2-амино-6-фторобензонитрил (1,36 г, 10,0 ммоль), после чего реакционный раствор перемешивался при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 2 часов и затем продолжал перемешиваться в токе азота в течение ночи при температуре 65°C. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, затем резко охлаждена с помощью концентрированного раствора соли и экстрагирована с помощью EtOAc (3 X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли и высушены с использованием Na2SO4, отфильтрованы и выпарены при пониженном давлении. Остаток был очищен хроматографическим способом в силикагеле (элюэнт: 20% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (1,29 г, 59%). 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 0,93(t, J=8 Гц, 6H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,73- 1,65 (m, 1H), 3,90 (d, J=4 Гц, 2H), 4,10 (brs, 2H), 6,25 (d, J=8 Гц, 1H), 6,34 (d, J=8 Гц, 1H), 7,20 (t, J=8 Гц, 1H).
Пример D: 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Подготовлена, как в примере А из этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Da) в виде твердого вещества белого цвета (67%). M.p.: 195-198°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,51 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,07 (d, J=8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8 Гц, 1H), 7,67(t,J=8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=1, 8 Гц, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (dd, J=1,8 Гц, 2H), 8,76 (brs, 1H), 12,19 (brs, 1H), 12,85 (brs, 1H). MS 395 (MH+).
Пример Da: этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
К раствору этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db, 1,0 г, 3,15 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) была добавлена изоникотиновая кислота (504 мг, 4,10 ммоль), затем были добавлены EDCI (783 мг, 4,10 ммоль), HOBt (554 мг, 4,10 ммоль) и триэтиламин (414 мг, 4,10 ммоль) при комнатной температуре в токе азота. После этого раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. Остаток был растворен водой и экстрагирован с помощью EtOAc (3X). Водный слой был превращен в основание с помощью 2N NaOH до pH=8 и экстрагирован с помощью EtOAc (3X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли, высушены с использованием МgSO4, отфильтрованы, концентрированы и очищены хроматографическим способом при элюировании силикогеля с помощью 10% MeOH в дихлорметане для получения титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,1 г, 83%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=4 Гц, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,94 (s, 3H), 4,28 (q, J=4 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,93 (dd, J=1, 8 Гц, 1H), 7,24 (dd,,7=1,8 Гц, 5 2H), 7,52 (t, J=8 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=2, 4 Гц, 2H), 8,14 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,67 (dd, J=2, 4 Гц, 2H). MS 423 (MH+).
Пример Db: этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовленный, как в примере Ba из бензил l-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил-соли карбоминовой кислоты (Пример Dc) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (91%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,15 (s, 6H), 1,31 (t, J=4 Гц, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,31 (q, J=4 Гц, 2H), 6,85 (d, J=4 Гц, 1H), 7,21 (d, J=4 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8 Гц, 1H), 8,38 (brs, 2H). MS318(MH+).
Пример Dc: бензил l-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил-карбамат
К раствору 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)бензонитрила (Пример Dd, 30,5 г, 148,6 ммоль) в THF/H2O (в отношении 1:1, 400 мл) был добавлен NaHCO3 (24,7 г, 294 ммоль), после этого при комнатной температуре был добавлен бензил (2,5-диоксопирролидин-1-ил) карбонат (44,0 г, 176 ммоль). В течение 4 часов при комнатной температуре проходила реакция с перемешиванием, затем было проведено отделение органического слоя и экстрагирование водного слоя с помощью EtOAc (2X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли и высушены с использованием МgSO4. После фильтрации растворитель был выпарен, а полученное неочищенное масло очищено хроматографическим способом в силикагеле (элюент: 0-60% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде желтого масла (44,8 г, 89%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,30 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (dd, J=0,8, 8,4 Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,38-7,21 (m, 6H). MS 340 (MH+).
Пример Dd: 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)-бензонитрил
К раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (14,4 г, 161 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) малыми порциями в токе азота при температуре 0°C был добавлен NaH (6,8 г, 161 ммоль, 60% в минеральном масле). В течение 30 минут смесь перемешивалась при температуре 0°C и после этого перемешивалась при комнатной температуре еще 30 минут. Раствор был снова охлажден до 0°C, и к нему капля за каплей был добавлен 2-амино-6-фторобензонитрил (20,0 г, 147 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Затем реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником в токе азота на протяжении ночного времени. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и после этого быстро и тщательно охлаждена с помощью водного раствора NH4Сl с последующим экстрагированием этилацетата (3X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли, высушены с использованием МgSO4, отфильтрованы и концентрированы. Неочищенная смесь была очищена хроматографическим способом при элюировании силикогеля посредством 10% MeOH в дихлорметане для получения титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (23,4 г, 71%). 1HNMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,08 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,13(d,J=8,0 Гц, 1H), 6,31 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (t, J=8,4 Гц, 1H). MS 236 (MH+).
Пример E: 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере А из этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ea) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (13%). MS 400 (MH+).
Пример Ea: этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и циклогексанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (46%). MS 428 (MH+).
Пример Eb: 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановая кислота
Приготовлена, как в Примере Ba из бензил 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-пропаноата Пример Ec) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого вещества коричневого цвета (80%). MS 192 (MH+).
Пример Ec: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропаноат
К раствору бензил 3-(2-амино-3-цианофенокси)-2,2-диметил-пропаноата (Пример Ed, 200 мг, 0,56 ммоль) вAcOH (5 мл) при комнатной температуре был добавлен железный порошок (158 мг, 2,82 ммоль). После этого реакционная смесь перемешивалась при температуре 90°C в течение 1 часа. Затем реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и разбавлена с помощью AcOEt. Остаток был отфильтрован, а фильтрат последовательно промыт - вначале с использованием 1 N NaOH и затем с помощью концентрированного раствора соли, отфильтрован и выпарен с использованием Na2SO4. Остаток был очищен хроматографическим способом с использованием силикогеля с (элюент: 40% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (187 мг, 100%). MS 325 (MH+).
Пример Ed: бензил 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропаноат
К раствору бензил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (Yang, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 9966. 6,68 г, 32.1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) в токе азота при температуре 0°C был осторожно маленькими порциями добавлен NaH (60% в минеральном масле, 3,5 г, 87,5 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в токе азота при температуре 0°C на протяжении 2 часов. К этому раствору был добавлен 2,6-динитробензонитрил (6,19 г, 32,1 ммоль), после чего реакционный раствор в токе азота на протяжении ночного времени перемешивался при температуре от 0°C до комнатной температуры. Реакционная смесь была резко охлаждена с помощью концентрированного раствора соли и экстрагирована с помощью EtOAc (3X). Комбинированные органические слои были промыты с помощью концентрированного раствора соли и высушены с использованием Na2SO4. После выпаривания растворителя остаток был очищен хроматографическим способом с использованием элюирования силикагеля (элюат: 20% EtOAc в гексане) для получения титульного соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (10,0 г, 87%). MS 355 (MH+).
Пример F: гидрохлорид 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты
К суспензии 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-гидрохлорид карбоновой кислоты (Пример H, 1,0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (10 мл) был добавлен раствор HСl на 1,25 молей в этаноле (2,93 мл, 3,66 ммоль). Прозрачный раствор перемешивался в течение 30 минут и выпаривался до сухости для получения гидрохлорида 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (1,12 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. 1HNMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,30 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,53-1,72 (m, 5H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 4,78-4,82 (m, 1H), 7,29-7,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (t, J=8,4 Гц, 1H), 9,30 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H). MS 301 (MH+-HCl).
Пример G: натрий 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
К раствору 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример H, 1.0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (20 мл) был добавлен раствор NaHCO3 (294 мг, 3,50 ммоль) в воде (15 мл). Смесь перемешивалась и нагревалась до 60°C, пока раствор не становился прозрачным, затем она выпаривалась до сухости для получения натрий 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (1,07 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. 1HNMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,25-1,45 (m, 3H), 1,50-1,70 (m, 5H), 1,53-1,72 (m, 5H), 1,98-2,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,87-6,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,20-7,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Гц, 1H). MS 301 (MH++H-Na).
Пример H: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
К раствору этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Ha, 110 г, 0,335 молей) в EtOH (450 мл) при комнатной температуре был добавлен водный раствор (200 мл) NaOH (33,5 г, 0,837 молей). Затем реакционная смесь в течение ночного времени нагревалась в колбе с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждался до 0°C и тщательно нейтрализовался с использованием 4N HСl до pH=7. Полученный в результате раствор концентрировался под сниженным давлением для удаления большей части EtOH. Осадок был собран с помощью фильтрации и повторно растворялся в EtOH (4 L) при температуре 65°C и обрабатывался активированным углем (5 г) на протяжении 30 минут. Активированный уголь был удален с помощью фильтрации сквозь целит, а фильтрат прошел концентрацию. Осадок был собран с помощью фильтрации, промывался холодной водой и на протяжении ночного времени сушился в вакууме при температуре 60°C для получения титульного соединения в виде твердого вещества белого цвета (100 г, 99%). M.p.: 220.0-221.5°C. 1HNMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,72 (m, 8H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,69-4,71 (m, 1H), 7,10-7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 12,80 (brs, 1H), MS 301 (MH+). Атомарный анализ вычисленных (найденных) значений для C17H20N2O3: C, 67,98% (67,74%); H, 6,71% (7,01%); N, 9,33% (9,40%).
Пример Ha: этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Раствор этил 3-оксобутаноата (29,9 г, 0,230 молей) в безводном толуоле (200 мл) был добавлен к раствору 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрила (Пример Hb, 49,8 г, 0.230 молей) в безводном толуоле (1 000 мл) в токе азота. Процедура смешивания проходила при комнатной температуре в 3-литровой колбе с круглым дном, установленной в масляной бане. SnСl4 (53,9 мл, 0,461 молей) медленно добавлялся в течение приблизительно 1 часа. Затем температура масляной бани была поднята до 110°C, и реакционная смесь перемешивалась при этой температуре в течение 2,5 часов. Затем она охлаждалась до 5°C, по-прежнему, находясь в токе азота, после этого толуол сцеживался из несмешивающегося вязкого масла, находящегося в нижней части колбы. В дополнение к этому вязкое масло концентрировалось в вакууме при температуре 60°C, повторно растворялось в кипящем этил ацетате (1 л) и поступало к 4-литровую коническую колбу Эрленмейера. Раствор был разбавлен более объемным количеством EtOAc (1,5 л), охлажден до -15°C и нейтрализован с помощью NaOH (3 N, 500 мл). Органический слой был отделен, и водная эмульсия была еще раз экстрагирована с помощью этил ацетата. Нерастворимые соли олова были отфильтрованы из водного слоя, после этого как соли, так и водный фильтрат были промыты еще раз с помощью водного ацетата. Комбинированные органические слои были высушены с использованием МgSO4, концентрированы и прошли через колонку с силикагелем с использованием 0-60% этил ацетата в гексане. Продукт был очищен с помощью рекристаллизации от EtOAc для получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (64,3 г, 85%). 1HNMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,34 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,28-4,33(q, J=6,8 Гц, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,95-6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (brs, 2H). MS 329 (MH+).
Пример Hb: 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрил
К раствору циклогексанола (19,1 г, 0,191 молей) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) был малыми порциями при температуре 0°C и в токе азота добавлен NaH (7,6 г, 40% в минеральном масле, 0,191 молей). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к ней при комнатной температуре капля за каплей был добавлен раствор 2-амино-6-фторобензонитрила (20,0 г, 0,15 молей) в безводном тетрагидрофуране (150 мл). Реакционная смесь подогревалась в колбе с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждалась до комнатной температуры, после чего большая часть тетрагидрофурана была удалена под пониженным давлением. К концентрированной реакционной смеси была добавлена ледяная вода (100 мл), а после нее EtOAc (500 мл). Органический слой был отделен и в свою очередь промыт водой и концентрированным раствором соли, после чего высушен с использованием Na2SO4, отфильтрован и выпарен под пониженным давлением. Остаток был очищен хроматографическим способом при элюировании силикогеля с использованием 25-30% EtOAc в гексане для получения 2-амино-6-(циклогексилокси) бензонитрила в виде слегка желтого масла (17,9 г, 56%). 1H NMR (400 МГц, CDСl3) δ 1,32-1,43 (m, 3H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 4H), 4,31-4,36 (m, 3H), 6,23-6,27 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), MS 329 (MH+).
Пример Hb: 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрил
Альтернативный способ а): К раствору 2-амино-6-(циклогексилокси)-бензонитрила (Пример Hc, 50,0 г, 0,20 молей) в растворе THF/AcOH (в соотношении 1:1 по объему, 500 мл) при комнатной температуре и в азотном токе был одной порцией добавлен железный порошок (34,0 г, 0,61 молей). Реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником под азотным током в течение 40 минут и охлаждалась до комнатной температуры, после чего был добавлен EtOAc (2 литра). Образовавшийся осадок был отфильтрован и промыт с помощью EtOAc. Органический слой был отделен и последовательно промыт водой (2 X 300 мл), водный NaOH (1,0 N, 2 х 300 мл), насыщенным раствором Na2CO3 (300 мл), концентрированным раствором соли (300 мл), высушен с использованием Na2SO4, отфильтрован и выпарен при сниженном давлении. Остаток был очищен хроматографическим способом при элюировании силикогеля с использованием 25% EtOAc в гексане для получения 2-амино-6-(циклогексилокси) бензонитрила в виде бледно-желтого масла (45,0 г, 94%), которое затвердело после хранения в течение ночи при комнатной температуре.
Альтернативный способ b): 3-литровая колба с круглым дном и 3 горлышками была первый раз очищена азотом. После этого в токе азота был добавлен 10% Pd/C (2,81 г), а вслед за ним 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил (Пример Hc, 43,2 г, 0,175 молей), безводный этанол (389 мл) и уксусная кислота (80,4 мл). К колбе подсоединены конденсатор с обратным охладителем, капельная воронка, которая содержит раствор аммиачного формиата (49,8 г, 0,790 молей) в безводном метаноле (498 мл), термометр, впускной и выпускной вентили для азота. Раствор аммиачного формиата (75 мл) был добавлен при комнатной температуре, затем реакционная смесь медленно нагревалась, максимум, до 42°C. Смесь тщательно контролировалась до тех пор, пока не было зарегистрировано начало реакции (выделение газа произошло приблизительно при экзотермической температуре 10°C). Инициирование реакции часто занимает до 40 минут перед ее началом. После этого оставшийся раствор аммиачного формиата добавлялся с интенсивностью, которая поддерживала внутреннюю температуру реакции в диапазоне от 40°C до 48°C. После завершения добавления реакционная смесь перемешивалась в течение следующих 10 минут при температуре 45°C и затем охлаждалась до комнатной температуры. Раствор Pd/C был отфильтрован с помощью тефлонового фильтра, а растворитель был выпарен. К остатку была добавлена ледяная вода (1 литр), после чего ее сцедили и вылили. Остаток был растворен в простом диэтиловом эфире, промыт водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, после этого высушен с помощью сернокислого магния и концентрирован. Затем продукт был очищен с помощью силикогеля с использованием изократного DCM для получения продукта в виде масла желтого цвета (31,5 г, 83%).
Пример Hс: 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил
К раствору циклогексанола (46,8 грамм, 0,467 молей) в безводном тетрагидрофуране (1 литр) при температуре -40°C с азотным током был добавлен гидрид натрия (20,3 г, 0,508 молей). Реакционной смеси было дозволено подвергнуться медленному нагреванию при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем эта смесь была охлаждена до -55°C с последующим добавлением 2,6-динитробензонитрила (78,4 г, 0,406 молей). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждалась до температуры -20°C с последующим добавлением лимонной кислоты (23,4 грамм, 0,122 молей). Затем смесь выливалась в ледяную воду (5 литров), которая содержала лимонную кислоту (7.8 г, 0,041 молей), и перемешивалась 15 минут с последующим сбором выпавшего в осадок продукта посредством фильтрации. Сырой продукт был повторно кристаллизован из изопропанола (750 мл, подогрет до кипения, затем охлажден до 0°C), отфильтрован, промыт изопропанолом (300 мл) и после этого высушен на воздухе для получения 84,4 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество было растворено в дихлорметане (169 мл) и отфильтровано через алюминиевую заглушку для получения титульного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (83,2 г, 83,2%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,4 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H).
Пример 1: 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
К раствору этил 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхилонин-3-карбоксилата (Пример 1a, 14,0 г, 36.2 ммоль) в EtOH (140 мл) при комнатной температуре был добавлен водный раствор NaOH (2,0 N, 46 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 90°C в течение 4 часов. Полученный в результате раствор был нейтрализован при температуре 0°C до достижения pH=7 с помощью 6 N HСl и концентрировался при пониженном давлении. Остаток был повторно растворен в EtOH (400 мл) и в воде (25 мл), после чего обрабатывался активированным углем (200 мг) при температуре 65°C в течение 30 минут. После удаления активированного угля с помощью фильтрации была выполнена концентрация образовавшегося фильтрата, а полученное в результате твердое вещество белого цвета было очищено от EtOH/H2O с использованием повторной кристаллизации и высушено в вакууме при температуре 70°C для получения титульного соединения в виде твердого вещества белого цвета (11,5 г, 89%). M.p.: 216-218°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,24 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,34 (brs, 1H), 12,78 (brs, 1H). MS 360 (MH+).
Пример 1 a: этил 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Способ A: к раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметил-пропанамида (Пример 1b, 11,35 г, 41,27 ммоль) и этил 3-оксобутаноата (5,2 мл, 41,27 ммоль) в безводном 1,2-дихлоэтане (110 мл) и толуоле (110 мл) при комнатной температуре и в токе азота капля за каплей был добавлен SnСl4 (9,66 мл, 82,55 ммоль). Реакционная смесь подогревалась в течение 3 часов для получения обратного потока. Раствор был охлажден до комнатной температуры, и растворитель удален под сниженным давлением. Остаток был растворен в EtOAc (600 мл) и нейтрализован при температуре 0°C до достижения pH=8 с помощью 6 N NaOH. Органический слой был отделен, а водный слой дополнительно экстрагирован с помощью EtOAc (100 мл). Комбинированные органические слои были промыты концентрированным раствором соли, осушены с использованием Na2SO4, отфильтрованы и выпарены. Остаток был очищен с помощью хроматографического способа при элюировании в колонке Biotage SP-1, 40S x4 с использованием 0-5% MeOH в дихлорметане и повторно кристаллизовался для устранения EtOAc с целью получения титульного соединения в виде твердого вещества кремово-белого цвета (14,0 г, 88%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2H), 6,87 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 8,09 (s, 2H). MS 388 (MH+).
Способ В: к раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметил-пропанамида (Пример 1b, 10,0 г, 36,4 ммоль) в этил 3-оксобутаноате (110 мл, 874 ммоль, 24 эквивалента) при комнатной температуре в токе азота был добавлен безводный FeСl3 (6,5 г, 40 ммоль, 1,1 эквивалента). Деполяризационная реакционная смесь с сажей перемешивалась в течение 2 часов при температуре 110°C. Избыток 3-оксобутаноата был выпарен с помощью вращения при температуре 80°C. Полученная в результате густая смесь была растворена в EtOAc (200 мл). Водный раствор NaOH (15%) (80 мл) был медленно добавлен в результирующую смесь при температуре 0°C. Смесь перемешивалась в течение 15 минут. Органический слой был отделен, и водный раствор был экстрагирован еще раз с помощью EtOAc (100 мл). Комбинированные органические слои были промыты концентрированным раствором соли и высушены с использованием Na2SO4. После испарения растворителя остаток был очищен хроматографическим способом при элюировании с участием силикогеля и использованием 5-10% MeOH в дихлорметане и повторно кристаллизован для устранения EtOAc с целью получения титульного соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (5,57 г, 40%).
Пример 1b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметилпропанамид
К раствору 3-гидрокси-N-изопропил-2,2-диметилпропанамида (Пример 1c, 5,12 г, 32,15 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при температуре 0°C в азотном токе порция за порцией был добавлен NaH (60% в минеральном масле, 1,41 г, 35,37 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 0°C в течение приблизительно 30 минут до прекращения кипения. 2-амино-6-флуоробензонитрил (4,38 г, 32,15 ммоль) был добавлен к реакционной смеси, и полученный раствор перемешивался при температуре 80°C на протяжении ночного времени. Реакционная смесь была значительно и медленно охлаждена водой при температуре 0°C и сконцентрирована под пониженным давлением. Остаток был помещен в EtOAc и промыт в следующей последовательности - сначала концентрированным раствором соли и затем водой, высушен с использованием Na2SO4 и сконцентрирован. Остаток был очищен с помощью повторной кристаллизации от EtOAc/гексана для получения титульного соединения в виде кристаллического твердого тела белого цвета (4,4 г, 50%). 1H NMR (400 МГц, CDC13) δ 1,18 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,32 (s, 6H), 3,94(s, 2H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,98 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J=8,0 Гц, 1H). MS 276 (MH+).
Пример 1c: 3-гидрокси-N-изопропил-2,2-диметилпропанамид
Способ A: В реактор Парра при комнатной температуре был добавлен метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (66,0 г, 0,5 мол) и пропан-2-амин (59,1 г, 1,0 мол). После этого реакционная смесь перемешивалась на протяжении ночного времени при температуре 190°C. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, а раствор сконцентрирован при пониженном давлении. Остаток был растворен в EtOAc, а раствор был обработан в следующей последовательности: промыт концентрированным раствором соли (5X), высушен с использованием Na2SO4 и выпарен при пониженном давлении. Остаток был выпарен совместно с сухим толуолом (100 мл X 2) для получения титульного соединения в виде бесцветного масла (38,76 г, 49%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,98 (s, 6H), 1,02 (d, J=6,4 Гц, 6H), 3,32 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,83 (t, J=5,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), MS 160 (MH+).
Способ B: к раствору пропан-2-амина (9,7 мл, 113,0 ммоль) и 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (11,1 г, 94,2 ммоль) в дихлорметане (500 мл) был добавлен l-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимид гидрохлорид (22,0 г, 113 ммоль), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (17,3 г, 113 ммоль) и тритиламин (16 мл, 113 ммоль).Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Необработанная смесь концентрировалась с помощью вращательного испарителя. Остаток был помещен в EtOAc и промыт насыщенным NaHCO3, концентрированным раствором соли и водой. Органический слой был высушен с использованием Na2SO4, отфильтрован и выпарен под пониженным давлением для получения титульного соединения в виде прозрачного масла (5,12 г, 34%). MS 160 (MH+).
Пример 2: 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 2a) в виде твердого вещества белого цвета (60%). M.p.: 227-10 229°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,40-0,44 (m, 2H), 0,58-0,62 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,75 (brs, 1H), 12,25 (brs, 1H), 12,77 (brs, 1H), MS 358 (MH+).
Пример 2a: этил 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и из циклопропанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (64%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,14-0,45 (m, 2H), 0,57-0,62 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,35 (t, J=8,0 Гц, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,62-2,65 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,35 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 2H). MS 386 (MH+).
Пример 3: 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 3a) в виде твердого вещества белого цвета (45%). M.p.: 183-187°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,24 (s, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,17-4,26 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,78 (brs, 1H), 12,35 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H), MS 372 (MH+).
Пример 3 a: этил 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и из циклобутанамина в виде твердого вещества не совсем белого цвета (71%). MS400(MH+).
Пример 4: 4-амино-5-(((l,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в примере A, из этил 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 4a) в виде твердого вещества белого цвета (86%). M.p.: 183-185°C. 1HNMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 2,13-2,15 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,57-3,59 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), MS 386 (MH+).
Пример 4a: этил 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Ba, из N-((1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 4b) и этил ацетоацетата в виде твердого вещества не совсем белого цвета (88%). MS 414 (MH+).
Пример 4b: N-((1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)-циклогексил)-изобутирамид
Приготовлен, как в Примере Ca, из N-((1,4)-транс-4-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 4c) и 2-амино-6-фторобензонитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета (91%). MS 302 (MH).
Пример 4c: N-((1,4)-транс-4-гидроксициклогексил)изобутирамид
Приготовлен, как в Примере Da, из изомасляной кислоты и (1,4)-транс-4-аминоциклогексанола в виде бесцветного масла (51%). MS 186 (MH+).
Пример 5: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси) хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере А из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 5a) в виде твердого вещества белого цвета (47%). M.p.: 195-198°C. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 1,50 (d, J=4,0 Гц, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,90-2,0 (m, 3H), 2,73(s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,14 (brs, 1H), 12,94 (brs, 1H). MS 374 (MH+).
Пример 5a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси) хинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из 3-метилбутановой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (100%). MS 402 (MH+).
Пример 6: 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 6a) в виде твердого вещества белого цвета (38%). M.p.: 184-186°C. 1HNMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 0,89 (d, J=8,0 Гц, 6H), 1,35 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,10 (brs, 1H), 13,10 (brs, 1H). MS 360 (MH+).
Пример 6a: этил 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из изомасляной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (58%). MS 388 (MH+).
Пример 7: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 7a) в виде твердого вещества белого цвета (65%). M.p.: 170-173 ºC. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 1,35 (s, 6H), 1,44-1,49 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H). MS 402 (MH+).
Пример 7a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилат
Приготовлена, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (63%). MS 430 (MH+).
Пример 8: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидопропокси)хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидо-пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 8a) в виде твердого вещества белого цвета (31%). M.p.: 189-193°C. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 0,89 (t, J=8,0 Гц, 6H), 1,34 (s, 6H), 2,05 (q, J=8,0 Гц, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,41 (brs, 1H), 11,02 (brs, 1H), 13,17 (brs, 1H). MS 346 (MH+).
Пример 8a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидопропокси)хинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из пропионовой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (23%). MS 374 (MH+).
Пример 9: 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 9A) в виде твердого вещества белого цвета (65%). M.p.:186-190°C. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 1,34 (s, 6H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,01 (brs, 1H), 13,05 (brs, 1H). MS 372 (MH+).
Пример 9a: этил 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из циклобутанкарбоновой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (61%). MS 400(MH+).
Пример 10: 4-амино-5-((1-изобутирилпипередин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-((1-имзобутирилпипередин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 10a) в виде твердого вещества белого цвета (88%). M.p.: 184-186°C. 1HNMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 3H), 0,99 (t, 6H), 1,68-1,82 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,84 (m, IH), 4,04 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Гц, 1H). MS 372 (MH+).
Пример 10a: этил 4-амино-5-((1-изобутирилпипередин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Ba из 2-амино-6-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (Пример 10b) и из этил ацетатацетата в виде твердого вещества не совсем белого цвета (82%). MS 400 (MH+). Пример 10b: 2-амино-6-((1-изобутирилпипередин-4-ил)окси)бензонитрил Приготовлен, как в Примере Ca из 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (Пример 10c) и из 2-амино-6-фторобензонитрила в виде твердого вещества не совсем белого цвета (87%). MS 288 (MH).
Пример 10c: 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
Приготовлен, как в Примере Da из изомасляной кислоты и из пиперидин-4-ола в виде бесцветного масла (43%). MS 172 (MH+).
Пример 12: 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 12a) в виде твердого вещества белого цвета (75%). M.p.: 168-170°C. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=8 Гц, 3H), 1,24 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (dq, J=1,6, 8,0 Гц, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,00(d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,85 (brs, 1H), 12,32 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H). MS 346 (MH+).
Пример 12a этил 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)oкси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из этиламин гидрохлорида в виде твердого вещества не совсем белого цвета (61%). MS 374 (MH+).
Пример 13: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 13a) в виде твердого вещества белого цвета (28%). M.p.: 175-178°C. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 1,06-1,13 (m, 2H), 1,35-1,38 (m, 8H), 1,79 (m, 1H), 1,98 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,10 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,60 (m, 2H),4,34 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,43 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS 416 (MH+).
Пример 13 a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-пропокси)хинолин-3-карбоксилат Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил) уксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (37%). 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 1,05-1,08 (m, 2H), 1,30-1,38 (m, 11H), 1,79 (m, 1H), 1,97 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,07 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,61 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,28-4,34 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,21 (s, 2H). MS 444 (MH+).
Пример 14: 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3 карбоксилата (Пример 14a) в виде твердого вещества белого цвета (39%). M.p.: 177-179°C. 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 0,12-0,13 (m, 2H), 0,30-0,31 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,98 (t, J=4,0 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,98 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,80 (brs, 1H), 12,26 (brs, 1H), 12,76 (brs, 1H). MS 372 (MH+).
Пример 14a: этил 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3 карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из циклопропилметанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (80%). 1H NMR (400 Мгц, DMSO-d6) δ 0,12-0,13 (m, 2H), 0,29-0,31 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,33 (t, J=8,0 Гц, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,97 (t, J=8,0 Гц, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,32 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,26 (d, J=4,0 Гц, IH), 7,53 (t, J=8,0 Гц, IH), 7,91 (t,J=4,0 Гц, IH), 8,11 (s, 2H). MS 400 (MH+).
Пример 15: 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлен, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 15a) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (59%). M.p.:195-199°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,74 (t, J=8,0 Гц, 3H), 1,11-1,21 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,32-1,39 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,87 (brs, 1H), 12,41 (brs, 1H), 12,74 (brs, 1H). MS 374 (MH+).
Пример 15a: этил 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметил пропановой кислоты (Пример Eb) и из n-бутиламина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (91%).1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,74 (t, J=8,0 Гц, 3H), 1,15-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,32-1,38 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 3,06-3,11 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,35 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 2H). MS 402 (MH+).
Пример 16: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлен, как в Примере A из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 16a) в виде твердого вещества белого цвета (72%). M.p.: 172-174°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,69 (t, J=8,0 Гц, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 3,59-3,64 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,0 5 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,79 (brs, 1H), 12,35 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 388 (MH+).
Пример 16a: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из пентан-3-амина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (78%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,68 (t, J=8,0 Гц, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,31 (t, J=8,0 Гц, 3H), 1,37-1,42 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,30 (q, J=8,0 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 2H). MS 416 (MH+).
Пример 17: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо)пропокси) хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолинацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 17a) в виде твердого вещества белого цвета (32%). M.p.: 173-175°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,39 (s, 6H), 2,35 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,47 (t, J=4,8 Гц, 4H), 4,35 (s, 2H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H). MS 417 (MH+).
Пример 17a: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо) пропокси)хинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) и из 2-морфолинуксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (37%). MS 445 (MH+).
Пример 18: 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 18a) в виде твердого вещества белого цвета (60%). M.p.: 176-179°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,89 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,84 (brs, 1H), 12,16 (brs, 1H), 12,91 (brs, 1H). MS 374 (MH+).
Пример 18 a: этил 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из изобутиламина в виде твердого вещества не совсем белого цвета (82%). MS 402 (MH+).
Пример 19: 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 19a) в виде твердого вещества белого цвета (54%). M.p.: 170-172°C.1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,26 (s, 6H), 1,54-1,71 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, IH), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (t, J=6,4 Гц, 1H), 9,21 (brs, 1H), 10,92 (brs, IH). MS 386 (MH+).
Пример 19a: этил 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Da из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример Eb) и из циклобутилметанамина в виде твердого вещества не совсем белого цвета (67%). MS 414 (MH+).
Пример 20: 5-(2-(6-аммонийгексанамидо)-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий трифторацетат
Раствор 4-амино-5-(2-(6-(третбутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 20a) (59,6 мг, 0,12 ммоль) в CH2Сl2 (9,0 мл) был обработан трифторуксусной кислотой (1,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционная смесь была выпарена до сухости. Остаток был растворен в H2O (5,0 мл), а продукт был изолирован с помощью препаративного HPLC (градиент RPC18, H2O → CH3CN). Соответствующие фракции были собраны и выпарены при сниженном давлении. Остаток был высушен в эксикаторе с использованием пятиокиси фосфора для получения 43,6 мг (58%) 5-(2-(6-аммонийногексанамидо)-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминиум трифторацетата в виде твердого вещества белого цвета. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,56 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,88 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72-7,56 (m, 3H), 7,42 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,08 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,50-1,39 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,26-1,14 (m, 2H). MS 404 (M+).
Пример 20a: 4-амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота
Раствор 6-(трет-бутоксикарбониламино)капроевой кислоты (0,21 г, 0,90 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) был обработан тритиламином (0,46 г, 4,51 ммол, 0,63 мл) и N,N,N',N'- тетраметил-О-(N-сукцинамидил)уроний тетрафторборатом (TSTU) (0,30 г, 0,99 ммоль) при комнатной температуре в азотной атмосфере. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении более 3 часов, после чего к нему при комнатной температуре капля за каплей был добавлен раствор 5-(2-аммоний-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий хлорида (Пример 20b) (0,33 г, 0,90 ммоль) и тритиламина (0,46 г, 4,51 ммоль, 0,63 мл) в сухом диметилформамиде. Полученная реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре более трех дней, а образовавшийся в результате этого раствор был выпарен. Остаток был растворен в смеси MeOH и H2O (50 мл, в соотношении 1:1), а продукт был изолирован с помощью препаративного HPLC (градиент RPC18, H2O → CH3CN). Соответствующие фракции были собраны и выпарены при сниженном давлении. Остаток был высушен в эксикаторе с использованием пятиокиси фосфора для получения 0,21 г (45%) 4-амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,95-12,65 (m, 1H), 12,45-11,95 (m, 1H), 9,05-8,60 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,71 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (q, J=6,4 Гц, 2H), 2,05 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30-1,19 (m, 2H), 1,14-1,03 (m, 2H). MS 503 (MH+).
Пример 20b: 5-(2-аммоний-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий хлорид
К раствору этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример Db) (0,65 г, 2,05 ммоль) в EtOH (35 мл) при комнатной температуре и в азотной атмосфере был добавлен раствор NaOH в H2O (2,0 моля, 5,2 мл). Полученная реакционная смесь подогревалась при температуре 80°C свыше 3 часов и охлаждалась до комнатной температуры. Показатель pH холодной реакционной смеси был отрегулирован до 1 с помощью раствора HСl (1,5 молей), а подкисленный раствор был выпарен досуха. Остаток был растворен в смеси EtOH и H2O (30 мл, в соотношении 1:1), а продукт был изолирован с помощью препаративного HPLC (градиент RPC18, H2O → CH3CN). Соответствующие фракции были собраны и выпарены при сниженном давлении. Остаток был высушен в эксикаторе с использованием пятиокиси фосфора для получения 0,41 г (54%) 5-(2-аммоний-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминий хлорида в виде твердого вещества белого цвета. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,05-9,90 (m, 1H), 9,15-9,00 (m, 1H), 8,69-8,57 (m, 3H), 7,91 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). MS 291 (M+).
Пример 21: 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 21a) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (55%). M.p.: 168-170°C. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,08-1,25 (m, 2H), 1,81 (t, J=15,6 Гц, 2H), 2,19-2,26 (m, IH), 2,30 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (t, J=12 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,01 (t, J=12 Гц, 1H), 3,88 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,1 (d, J=5,6 Гц 2H), 4,42 (d, J=13,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (t, J=8,4 Гц, 1H). MS 372 (MH+).
Пример 21a: этил 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Ba из 2-амино-6-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 21b) и из этилацетоацетата в виде твердого вещества не совсем белого цвета (41%). MS 400 (MH+).
Пример 21b: 2-амино-6-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил
Приготовлен, как в Примере 22a из 1-(4-(гидроксиметилпипередин-1-ил)пропан-1-она (Пример 21c) и из 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (15%). MS 288 (MH+).
Пример 21c: 1-(4-(гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропан-1-он
Приготовлен, как в Примере 24a из хлористого пропионила и из пиперидин-4-илметанола в виде бесцветного масла (40%). MS 172 (MH+).
Пример 22: 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил) циклогексил)окси)хинолин-3-карбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере A из этил 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)окси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 22a) в виде твердого вещества белого цвета (42%). M.p.: 195-198°C.!H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,55-1,80 (m, 6H), 2,00-2,10 (m, 5 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,55 (d, J=8,0 Гц, 3H), 2,76 (s, 3H), 4,96 (s, IH), 7,07(d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,00 (brs, 1H), 12,83 (brs, 1H). MS358(MH+).
Пример 22a: этил 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил) циклогексил)окси)хинолин-3-карбоксилат
Приготовлен, как в Примере Ba из (1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофеноксил)-N-метилциклогексанкарбоксиамида (Пример 22b) и из этил ацетоацетата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (43%). MS 386 (MH+).
Пример 22b: (1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамид
Приготовлен, как в Примере Ec из 4-(2-циано-3-интрофенокси)-N-метилциклогексан-карбоксамида (Пример 22c) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (41%). MS 274 (MH+).
Пример 22c: 4-(2-циано-3-интрофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамид
Приготовлен, как в Примере Da из 4-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексанкарбоновой кислоты (Пример 22d) и из метиламин гидрохлорида в виде твердого вещества оранжевого цвета (80%). MS 304 (MH+). Пример 22d: 4-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексанкарбоновая кислота
Приготовлена, как в Примере Ed из 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и из 2,6-динитробензонитрила в виде твердого вещества коричневого цвета (50%). MS 291 (MH+).
Пример 23: фосфат 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3- карбоновой кислоты
Приготовлен, как в Примере F из 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-опропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 1) и из H3PO4 в виде твердого вещества белого цвета (100%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,25 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,86-3,95 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (t, J=8,0 Гц, 1H). MS 360 (MH++H- H3PO4).
Пример 24: натрий 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат
Приготовлен как в Примере G из 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 1) и из NaHCO3 в виде твердого вещества белого цвета (100%).1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (d, J=6,4 Гц, 6H), 1,23 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 6,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H). MS 360 (MH++H-Na).
Следующие соединения из Таблицы G были синтезированы в результате следования описанным выше процедурам.
Таблица G
№ соединения | Соединение | MS (MH+) | |||
G-1 | 416 | ||||
4-амино-5-(2-(4 гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-2 | 372 | ||||
4-амино-5-((4-(этилкарбамоил)-циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-3 | 372 | ||||
4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-4 | 318 | ||||
4-амино-5-(2-(изопропиламино)-2–оксоэтокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-5 | 332 | ||||
4-амино-5-(2,2-диметил-3-(метиламино)-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-6 | 344 | ||||
5-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-7 | 372 | ||||
4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-3-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-8 | 400 | ||||
4-амино-2-метил-5-((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-9 | 400 | ||||
4-амино-5-(2-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)этокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-10 | 497 | ||||
4-амино-5-((4-(циклопентилкарбамоил)-1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-11 | 398 | ||||
4-амино-5-(((1R,5S)-8-изобутирил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-12 | 386 | ||||
4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-13 | 348 | ||||
4-амино-5-(2-(2-гидроксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-14 | 372 | ||||
4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)этокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-15 | 415 | ||||
4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(1-метилпипередин-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-16 | 348 | ||||
(S)-4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-17 | 416 | ||||
4-амино-5-(2-((1s,4s)-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-18 | 416 | ||||
4-амино-5-(2-((1r,4r)-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-19 | 386 | ||||
4-амино-5-(((1r,4r)-4-бутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота | |||||
G-20 | 400 | ||||
4-амино-2-метил-5-(((1r,4r)-4-(пропилкарбамоил)циклогексил)метокси) метилхинолин-3-карбоновая кислота |
Биологические тесты
ЭКСПЕРИМЕНТ 1: Отбор усилителей сладкого вкуса
Клетки Ga 15 млекопитающего hT1R2/R3 были засеяны на нижних планшетах с очищенными 384 лунками (Фишер) с плотностью примерно 32 000 клетки/лунка и пророщены за ночь. В день эксперимента клетки Gal 5 млекопитающего hT1R2/R3 были «подзаряжены» кальциевым индикатором Fluo3AM (4 ммоль) (производства компании Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) в сочетании с D-PBS (производства компании Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) с использованием эффлюксного насоса Multidrop. Клетки инкубировались в течение 1 часа при комнатной температуре, а избыточный краситель был вымыт с помощью D-PBS при использовании промывателя клеток EMBLA (производства компании Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния), в результате чего был получен остаточный объем в 25 мл/лунка. Заменители сахара и тестовые соединения были подготовлены в 4-кратной конечной концентрации и перемешаны в соотношении 1:1 в чашке Грейнера на 384 лунки (что снизило концентрации заменителей сахара и тестовых соединений до 2-кратной конечной концентрации). После 30 минут покоя при комнатной температуре микро-планшеты, заполненные Fluo3AM, и смесь на планшете заменителя сахара/соединения были загружены в cпектрофотометр чтения планшетов для визуализации флуоресценции (FLIPR) (производства компании Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния). Визуализация выполнялась с использованием сигнала раздражения с длиной волны 480 нм и излучения с длиной волны 535 нм и была инициирована за счет захвата базового флуоресцентного излучения в течение периода, равного 7 секундам. После этого было проведено возбуждение клеток одновременно с добавлением 25 мл активатора на лунку. Последующие изображения считывались каждую секунду в течение периода, измеряемого 2 минутами. Затем грубая оценка флуоресценции была нормализована для каждой лунки (с использованием заказного специализированного программного обеспечения для импорта данных) с помощью вычисления значений для отношения дельты F к f (максимальная оценка флуоресценции, полученная после возбуждения, - минимальная оценка флуоресценции, полученная перед возбуждением/минимальная оценка флуоресценции, полученная перед возбуждением). Были определены значения EC50 с использованием алгоритма нелинейной регрессии (производства компании GraphPad PRISM, Сан-Диего, штат Калифорния), в котором разрешено изменение наклона Хилла, нижней и верхней асимптот. Свойства усиления тестовых соединений были квантованы с помощью определения величины левостороннего смещения для значений EC50 заменителей сахара (или отношения EC50): значение EC50, которое было измерено в отсутствие усилителя сладкого вкуса, было поделено на значение EC50, которое было измерено в присутствие усилителя сладкого вкуса.
Предложенные соединения были протестированы, при этом были показаны действия, направленные на усиление сладкого вкуса в отношении сахарозы, сукралозы и/или фруктозы так, как показано в Таблице E (отношение EC50 для сахарозы составило приблизительно 10 мкмолей), Таблице F (отношение EC50 для сукралозы составило приблизительно 10 мкмолей), и в Таблице H (отношение EC50 для фруктозы составило приблизительно 50 мкмолей). Если конкретно, то отношение EC50 тестовых соединений, что касается усиления сладкого вкуса сахарозы, сукралозы и фруктозы, выше, чем приблизительно 2 при значениях EC50, равных приблизительно 10 мкм или приблизительно 50 мкм. Соединения, перечисленные в Таблицах E, F и H указаны в вышеперечисленных Примерах. Например, соединение C6, указанное в Таблицах E и F, – представляет собой вышеприведенный Пример 18.
Таблица E. Усиление сладкого вкуса сахарозы при 10 мкМ
Соединение | Отношение EC50 |
Соединение | Отношение EC50 |
|
D5 | 5,3 | M5 | 12,4 | |
K5 | 6,6 |
|
T5 | 10,5 |
Q5 | 65,1 |
|
G5 | 4,0 |
A6 | 20,6 |
|
J6 | 2,9 |
L6 | 9,3 |
|
F6 | 7,4 |
Y5 | 5,5 |
|
N5 | 3,5 |
E5 | 4,1 |
|
U5 | 9,4 |
E6 | 5,8 |
|
G6 | 2,9 |
R5 | 20,2 |
|
T6 | 2,3 |
M6 | 3,3 |
|
H6 | 14,8 |
L5 | 6,1 |
|
V5 | 4,8 |
B6 | 3,8 |
|
05 | 6,0 |
Z5 | 31,1 |
|
N6 | 2,4 |
Q6 | 3,6 |
|
16 | 16,5 |
F5 | 7,9 |
|
P6 | 2,1 |
S5 | 4,3 | 15 | 3,3 | |
C6 | 11,0 |
|
U6 | 2,4 |
J5 | 45,8 |
|
W5 | 4,8 |
D6 | 2,6 |
|
06 | 11,4 |
X5 | 5,8 |
Таблица F. Усиление сладкого вкуса сукралозы при 10 мкМ
Соединение | Отношение EC50 |
Соединение | Отношение EC50 |
|
D5 | 2,9 | S5 | 2,6 | |
K5 | 3,4 |
|
S5 | 2,6 |
Q5 | 14,3 |
|
C6 | 3,8 |
A6 | 23,8 |
|
M5 | 3,5 |
L6 | 5,7 |
|
T5 | 8,2 |
Y5 | 3,8 |
|
G5 | 2,9 |
E5 | 2,1 |
|
F6 | 4,3 |
E6 | 3,1 |
|
N5 | 2,9 |
R5 | 5,8 |
|
U5 | 6,2 |
M6 | 3,1 |
|
H6 | 6,8 |
B6 | 2,7 |
|
О5 | 4,3 |
Z5 | 8,6 |
|
N6 | 5,5 |
F5 | 3,0 |
|
16 | 4,9 |
X5 | 3,0 |
|
W5 | 2,4 |
J5 | 13,5 | О6 | 3,9 |
Таблица H. Усиление сладкого вкуса фруктозы при 50 мкМ
Соединение | Отношение EC50 |
Соединение | Отношение EC50 |
|
Z5 | 2,9 | T5 | 3,4 | |
Q5 | 3,0 |
|
F6 | 2,2 |
A6 | 2,9 |
|
U5 | 3,7 |
L6 | 2,4 |
|
H6 | 2,4 |
Y5 | 2,2 | V5 | 2,4 | |
E6 | 2,5 |
|
05 | 2,6 |
R5 | 2,1 |
|
06 | 2,6 |
L5 | 2,0 | J5 | 4,1 (10 мкмоль) |
ЭКСПЕРИМЕНТ 2: измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса с помощью дегустаторов, проводящих нормированный тест
Тестовые образцы, которые содержат экспериментальные соединения, были сравнены с кривой доза-ответ для ощущаемой интенсивности сладкого вкуса для концентраций заменителей сахара (сукралозы, сахарозы, фруктозы и других заменителей сахара) с целью определения эквивалентной интенсивности сладкого вкуса.
Группа из восьми или более дегустаторов попробовала растворы, которые включают заменители сахара в различных концентрациях, а также экспериментальное соединение, как с добавлением, так и без добавления заменителя сахара. После этого дегустаторы оценили интенсивность сладкого вкуса для всех образцов по структурированной горизонтальной линейной шкале с опорными точками в диапазоне от 0 до 15, где 0 соответствует отсутствию сладкого вкуса, а 15 равняется эквивалентному сладкому вкусу образца с 15%-ным содержанием сахарозы. Баллы за интенсивность сладкого вкуса были усреднены с учетом мнений всех дегустаторов. Затем после применения усредненных баллов и/или линейного уравнения для кривой доза-ответ для заменителя сахара были определены концентрации эквивалентного сладкого вкуса для образцов, которые содержали экспериментальные соединения.
Субъекты исследований были предварительно ознакомлены с ключевым отличительным вкусом и обучены использовать линейную шкалу от 0 до 15 баллов. Субъекты исследований воздерживались от еды или питья (за исключением воды), по меньшей мере, на протяжении 1 часа перед проведением теста. Субъекты исследований ели крекеры и для очистки рта несколько раз ополаскивали его водой.
С целью получения кривой доза-ответ растворы заменителей сахара обеспечиваются в широком диапазоне таких концентраций, как 100 частиц на миллион, 200 частиц на миллион, 300 частиц на миллион, 400 частиц на миллион и 500 частиц на миллион для сукралозы или в концентрациях от 0% и до 12% для сахарозы или фруктозы. Образцы, которые содержат экспериментальное соединение, были приготовлены как отдельно, так и в виде раствора со 100 частицами на миллион сукралозы либо же в виде раствора на 6% сахарозы или фруктозы. Все образцы были скомпонованы в буферном растворе с низким содержанием натрия и pH=7.1. Для облегчения дисперсии растворы могут быть приготовлены с использованием этанола в концентрации 0,1%.
Растворы дозировались по 20 мл в пробирках для образцов емкостью 1 унция (28,6 г) и подавались субъектам исследований при комнатной температуре. Все образцы были представлены в случайной позиционно уравненной последовательности с тем, чтобы снизить систематическую ошибку в ответах. Помимо этого два сеанса тестирования можно использовать для проверки точности работы дегустаторов.
Субъекты исследований пробовали каждый образец по отдельности и оценивали интенсивность сладкого вкуса по линейной шкале перед тем, как перейти к следующему образцу. Затем все образцы отхаркивались. Субъекты исследований могли повторно попробовать образцы, однако при этом можно использовать только объем предоставленного образца. Субъекты исследований должны полоскать рот водой между опробованием образцов на вкус. Принятие несоленых крекеров в качестве пищи, осуществляемое между опробованием образцов на вкус, может потребоваться в зависимости от типа вкушаемого образца.
Баллы, присвоенные каждому образцу, были усреднены по субъектам исследований, после чего была вычислена стандартная ошибка. Была графически построена кривая доза-ответ, которую можно использовать для гарантии точности оценок дегустаторов; другими словами, увеличение концентрации сукралозы должно соответствовать возросшим средним баллам за сладкий вкус. Для определения различий между образцами и/или дегустаторами могут быть использованы 2-факторный дисперсионный анализ (где факторы – представляет собой образцы и дегустаторы) и многочисленные тесты сравнения (такие, как тест критерия достоверно значимой разницы Тьюки). 3-факторный дисперсионный анализ, где в качестве третьего фактора выступают сеансы, может быть использован для определения существования какого-либо различия в оценках между сеансами.
Ниже представлены результаты тестов пробы на вкус соединения D5. Соединение D5 – представляет собой один из вышеописанных примеров. В Таблице 1 показано, что соединение D5 на 27,8 мкмолей при 6%-ном содержании сахарозы обладает сладким вкусом, эквивалентным содержанию приблизительно от 10% и до 12% сахарозы.
Таблица 1. Средний сладкий вкус, n=30 (15 дегустаторов x 2 повторения). Значение Тьюки=1,023 (a=0,05)
Обработка | Среднее значение | Стандартное отклонение | Средне-квадратичная ошибка | Значение Тьюки (5%) |
6%-ное содержание сахарозы | 6,6 | 1,3 | 0,2 | a |
8%-ное содержание сахарозы | 8,1 | 1,5 | 0,3 | b |
10%-ное содержание сахарозы | 9,8 | 1,4 | 0,3 | c |
6%-ное содержание сахарозы+соединение D5 на 27,8 мкмоль | 10,8 | 1,5 | 0,3 | cd |
12%-ное содержание сахарозы | 11,0 | 1,2 | 0,2 | d |
ЭКСПЕРИМЕНТ 3: измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса с помощью дегустаторов, проводящих спаренный тест
Тестовые образцы, которые содержат экспериментальные соединения, представлены дегустаторам парами, и дегустаторов просят определить, какой из образцов является более сладким. В каждом тесте принимала участие группа из 10-16 и более дегустаторов. Субъекты исследований воздерживались от еды или питья (за исключением воды), по меньшей мере, в течение 1 часа перед проведением теста. Для чистки рта субъекты исследований несколько раз полоскали его водой.
Для обеспечения дисперсии соединения в растворе все образцы готовились с использованием этанола. представляет собой относилось и к образцам без исследования соединения. Все растворы сбалансированы под применение этанола с концентрацией 0,1%.
Образцы также готовились под использование буферного раствора с низким содержанием натрия (pH=7.1) вместо воды. Буферный раствор, который содержит 0,952 г KСl, 5,444 г Na2HPО4 и 0,952 г KH2PО4 в 40 литрах воды DIUF. Объемы образца обычно составляют 20 мл.
В одном спаренном тесте дегустатору предоставили два разных образца и попросили идентифицировать среди них тот образец, который является более сладким. Образцы, участвующие в спаренном тесте, представлены в случайной позиционно уравненной последовательности. Между вкусовыми тестами дегустаторы пользовались 1-минутным перерывом для очистки рта от любых прошлых вкусовых ощущений. Для определения вероятности правильного номера ответов, полученных в отношении каждого теста при α=0.05, использовались таблицы биноминального закона распределения вероятностей.
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения D5, представлены ниже. В таблице 2 показано, что дегустаторы восприняли Соединение D5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 27,8 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05). В Таблице 3 показано, что Соединение D5 с 27.8 мкмоль само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.
Таблица 2 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 13 |
6%-ная сахароза+соединение D5 на 27,8 мкмоль | 32 |
Всего | 45 |
6%-ная сахароза+соединение D5 на 27,8 мкмоль (значение р) | 0,007 |
В Таблице 3А показано, что Соединение D5 на 27,8 мкмоль само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким. В Таблице 3 В показано, что Соединение D5 на 111,3 мкмоль само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.
Таблица 3А – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
1%-ная сахароза | 43 |
Наименее значащий базовый элемент+Соединение D5 на 27,8 мкмоль | 2 |
Всего | 45 |
1%-ная сахароза (значение р) | <0,001 |
Таблица 3 В – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=29 (16 дегустаторов x 1 повторение; 16 дегустаторов x 1 повторение).
Образцы | Всего |
1%-ная сахароза | 21 |
Наименее значащий базовый элемент+Соединение D5 на 111,3 мкмоль | 8 |
Всего | 29 |
1%-ная сахароза (значение р) | <0,024 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения К5, представлены ниже. В таблице 4 показано, что дегустаторы восприняли Соединение К5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 27,8 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05).
Таблица 4 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 11 |
6%-ная сахароза+соединение К5 на 27,9 мкмоль | 34 |
Всего | 45 |
6%-ная сахароза+соединение К5 на 27,9 мкмоль (значение р) | 0,001 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Q5, представлены ниже. В таблице 5 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Q5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 26,9 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05).
Таблица 5 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=48 (16 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 13 |
6%-ная сахароза+соединение Q5 на 26,9 мкмоль | 35 |
Всего | 48 |
6%-ная сахароза+соединение Q5 на 26,9 мкмоль (значение р) | 0,002 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения А6, представлены ниже. В таблице 6 показано, что дегустаторы восприняли Соединение А6, которое содержит 6%-ную сахарозу с 26,9 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05). В таблице 7 показано, что дегустаторы восприняли кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (6%)+Соединение А6 на 64,85 мкмолей, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (8%) (p>0,05). В Таблице 8 показано, что Соединение А6 на 64,85 мкмолей само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.
Таблица 6 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 9 |
6%-ная сахароза+соединение А6 на 26,9 мкмоль | 36 |
Всего | 45 |
6%-ная сахароза+соединение А6 на 26,9 мкмоль (значение р) | 0,001 |
Таблица 7 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=12 (12 дегустаторов x 1 повторение).
Образцы | Всего |
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (8%) | 8 |
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (6%)+соединение А6 на 64,8 мкмоль | 4 |
Всего | 12 |
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (8%) (значение р) | 0,388 |
Таблица 8 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=15 (15 дегустаторов x 1 повторение).
Образцы | Всего |
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (1%) | 14 |
Наименее значащий базовый элемент+Соединение А6 на 64,8 мкмоль | 1 |
Всего | 15 |
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (1%) (значение р) | 0,001 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения L6, представлены ниже. В таблице 9 показано, что дегустаторы восприняли Соединение L6, которое содержит 6%-ную сахарозу на 26,8 мкмоль, как значительно более сладкое, чем раствор 10%-ной сахарозы (p>0,05).
Таблица 9 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 14 |
6%-ная сахароза+соединение L6 на 26,8 мкмоль | 31 |
Всего | 45 |
6%-ная сахароза+соединение L6 на 26,8 мкмоль (значение р) | 0,016 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Y5, представлены ниже. В таблице 10 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Y5, которое содержит 6%-ную сахарозу с 27,8 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05). В Таблице 11 показано, что Соединение Y5 на 27,8 мкмолей само по себе обладает незначительным сладким вкусом или является полностью несладким.
Таблица 10 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=11 (11 дегустаторов x 2 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 8 |
6%-ная сахароза+соединение Y5 на 27,8 мкмоль | 14 |
Всего | 22 |
6%-ная сахароза+соединение Y5 на 27,8 мкмоль (значение р) | 0,286 |
Таблица 11 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=45 (15 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
1%-ная сахароза | 44 |
Наименее значащий базовый элемент+Соединение Y5 на 27,8 мкмоль | 1 |
Всего | 45 |
1%-ная сахароза (значение р) | <0,001 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Е5, представлены ниже. В таблице 12 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Е5, которое содержит 6%-ную сахарозу на 24,9 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05).
Таблица 12 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 13 |
6%-ная сахароза+соединение Е5 на 24,9 мкмоль | 26 |
Всего | 39 |
6%-ная сахароза+соединение Е5 на 24,9 мкмоль (значение р) | 0,053 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения Е6, представлены ниже. В таблице 13 показано, что дегустаторы восприняли Соединение Е6, которое содержит 6%-ную сахарозу на 28,9 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05).
Таблица 13 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 18 |
6%-ная сахароза+соединение Е6 на 28,9 мкмоль | 21 |
Всего | 39 |
6%-ная сахароза+соединение Е6 на 28,9 мкмоль (значение р) | 0,053 |
Результаты вкусовых тестов, проведенных дегустаторами в отношении Соединения R5, представлены ниже. В таблице 14 показано, что дегустаторы восприняли Соединение R5, которое содержит 6%-ную сахарозу на 26,9 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от раствора 10%-ной сахарозы (p>0,05).
Таблица 14 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=42 (14 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
10%-ная сахароза | 16 |
6%-ная сахароза+соединение R5 на 26,9 мкмоль | 26 |
Всего | 42 |
6%-ная сахароза+соединение R5 на 26,9 мкмоль (значение р) | 0,164 |
ЭКСПЕРИМЕНТ 4: измерение сладкого вкуса и усиления сладкого вкуса, выполненное дегустаторами, которые провели спаренный тест с использованием Соединения D5 в прототипе продукта
Дегустаторы оценивали различные напитки (например, чай, кофе и растворимый порошок для приготовления фруктовых прохладительных напитков Kool-Aid) во время проведения процедуры спаренного теста. Эти напитки или их предшественники были получены у торговых поставщиков в виде несладкой жидкости и были подготовлены для тестирования за счет добавления в них только сахарозы (заменителя сахара) либо в результате добавления сахарозы (заменителя сахара) и Соединения D5 (усилителя сладкого вкуса) так, как показано ниже.
В таблице 15 показано, что дегустаторы восприняли Kool-Aid с вишневым вкусом, подслащенный 5%-ной сахарозой и Соединением D5 на 41,7 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от Kool-Aid с вишневым вкусом, подслащенного 10%-ной сахарозой (p>0,05).
Таблица 15 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=33 (11 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
Kool-Aid с вишневым вкусом, который содержит 10%-ную сахарозу | 18 |
Kool-Aid с вишневым вкусом, который содержит 5%-ную сахарозу,+соединение D5 на 41,7 мкмоль | 15 |
Всего | 33 |
Kool-Aid с вишневым вкусом, который содержит 10%-ную сахарозу (значение р) | 0,728 |
В таблице 16 показано, что дегустаторы восприняли свежезаваренный черный чай неопределенного цвета с 4%-ной сахарозой и Соединением D5 на 30,6 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от свежезаваренного черного чая неопределенного цвета, подслащенного 8%-ной сахарозой (p>0,05).
Таблица 16 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
Свежезаваренный черный чай неопределенного цвета с 8%-ной сахарозой | 22 |
Свежезаваренный черный чай неопределенного цвета с 4%-ной сахарозой+Соединение D5 на 30,6 мкмоль | 17 |
Всего | 39 |
Свежезаваренный черный чай неопределенного цвета с 4%-ной сахарозой+Соединение D5 на 30,6 мкмоль | 0,522 |
В таблице 17 показано, что дегустаторы восприняли Kool-Aid со вкусом лимонада, подслащенный 5%-ной сахарозой и Соединением D5 на 41,7 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от Kool-Aid со вкусом лимонада, подслащенного 10%-ной сахарозой (p>0,05).
Таблица 17 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=48 (16 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
Kool-Aid со вкусом лимонада, который содержит 10%-ную сахарозу | 27 |
Kool-Aid со вкусом лимонада, который содержит 5%-ную сахарозу,+соединение D5 на 41,7 мкмоль | 21 |
Всего | 48 |
Kool-Aid со вкусом лимонада, который содержит 10%-ную сахарозу (значение р) | 0,471 |
В таблице 18 показано, что дегустаторы восприняли кофейный напиток, подслащенный 4%-ной сахарозой и Соединением D5 на 23,65 мкмоль, как заменитель сахара, который незначительно отличается по сладости от кофейного напитка, подслащенного 8%-ной сахарозой (p>0,05).
Таблица 18 – Образец, выбранный дегустаторами как более сладкий, n=39 (13 дегустаторов x 3 повторения).
Образцы | Всего |
Кофейный напиток с 8%-ной сахарозой | 20 |
Кофейный напиток с 4%-ной сахарозой+Соединение D5 на 23,65 мкмоль | 19 |
Всего | 39 |
Кофейный напиток с 8%-ной сахарозой (значение р) | >0,871 |
Все публикации и патентные заявки, представленные в этой работе, включены в данную заявку посредством ссылки так, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка конкретно или индивидуально были указаны как те, что должны быть включены в данную заявку посредством ссылки.
Вышеизложенное подробное описание представлено только для ясности понимания, и не должно восприниматься как ограничение изобретения, поскольку квалифицированным специалистам в предметной области будут очевидны модификации изобретения. В нем не признается, что любая информация, представленная в настоящей заявке, является предшествующим уровнем техники или соответствующей заявленному изобретению, либо что любая публикация, на которую конкретно или неявно идет ссылка, является предшествующим уровнем техники.
Аспекты этого изобретения описаны в данной заявке, в том числе и наилучший способ для реализации такого изобретения, известный изобретателям. Изменения этих предпочтительных аспектов изобретения могут стать очевидными специалистам средней квалификации в предметной области, прочитавшим вышеизложенное описание. Изобретатели надеются, что квалифицированные лабораторные работники используют такие изменения надлежащим образом, и при этом изобретатели хотят, чтобы данное изобретение практически реализовывалось другим способом, чем тот, который описан в настоящей заявке. Соответственно, данное изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета, перечисленные в прилагаемой формуле изобретения, так, как разрешено применяемой правовой нормой. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных вариантах из этого охватывается настоящим изобретением, если в настоящей заявке не указано иное, или же иное в явном виде не противоречит контексту данного изобретения.
Claims (112)
1. Соединение структурной Формулы (I):
или его пригодная для употребления внутрь соль, где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород;
L представляет собой С1-С7 алкилен, где алкилен представляет собой прямой или разветвленный радикал, С3-С6циклоалкилен или -(СН2)1-3-(С3-С6)циклоалкилен;
М представляет собой -NR4-C(O)- или -C(O)-NR4-;
когда М представляет собой -NR4-C(O)-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 представляет собой С1-С3 алкиленовый линкер, где указанный алкиленовый линкер и от 2 до 5 атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, бициклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит один гетероатом, представляющий собой атом азота; и
R3 представляет собой С1-С6 алкил, где алкил представляет собой прямой или разветвленный радикал, замещенный С1-С3 алкил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота;
когда М представляет собой -C(O)-NR4-, R4 представляет собой водород; либо в качестве альтернативы R4 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом азота;
где в группе, обозначенной как замещенная, один заместитель выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: -NH2, гидроксил, C1-6 алкокси, C1-6 алкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома, выбранных из N и О, С3-4 циклоалкил, и -C(=O)NRaRa, где каждый Ra независимо означает водород или С3-6 циклоалкил;
2. Соединение по п.1, представленное структурной Формулой (Ia):
где:
L представляет собой С1-С7 алкилен, где алкилен представляет собой прямой или разветвленный радикал, или С3-С6циклоалкилен;
R4 представляет собой водород;
либо в качестве альтернативы R4 представляет собой С1-С3 алкиленовый линкер, где указанный алкиленовый линкер и от 2 до 5 атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-8-членное моноциклическое, бициклическое или мостиковое гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит один гетероатом, представляющий собой атом азота; и
R3 представляет собой С1-С6 алкил, где алкил представляет собой прямой или разветвленный радикал, замещенный метил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода, или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота.
3. Соединение по п.2, где:
L представляет собой разветвленный С3-С6 алкилен или неразветвленный С3-С6 алкилен;
R4 представляет собой водород; и
R3 представляет собой разветвленный С3-С6 алкил или неразветвленный С1-С6 алкил.
4. Соединение по п.1, представленное структурной Формулой (Ib):
где:
L представляет собой С1-С7 алкилен, где алкилен представляет собой прямой или разветвленный радикал, С3-С6циклоалкилен или -(СН2)1-3-(С3-С6)циклоалкилен;
R4 представляет собой водород; и
R3 представляет собой С1-С6 алкил, где алкил представляет собой прямой или разветвленный радикал, замещенный С1-С3 алкил, С3-С6циклоалкил, замещенный С3-С6циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода или замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота;
либо в качестве альтернативы R4 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит один атом азота.
5. Соединение по п.4, где:
L представляет собой неразветвленный С1-С6 алкилен или разветвленный С3-С6 алкилен;
R4 представляет собой водород; и
R3 представляет собой неразветвленный С1-С6 алкил, разветвленный С1-С6 алкил либо циклический С3-С6 алкил.
6. Соединение по п.1 или его пригодная для употребления внутрь соль, выбранное из группы, состоящей из:
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
или его пригодная для употребления внутрь соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его пригодная для употребления внутрь соль.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его пригодная для употребления внутрь соль.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его пригодная для употребления внутрь соль.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его пригодная для употребления внутрь соль.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его пригодная для употребления внутрь соль.
13. Соединение по п.1, которое представляет собой
или его пригодная для употребления внутрь соль.
14. Соединение по любому из пп.1-13, которое усиливает сладкий вкус заменителя сахара при рН в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 8,5.
15. Пригодная для употребления внутрь композиция, имеющая усиленный сладкий вкус, содержащая:
соединение по любому из пп.1-13 в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса; и
необязательно приемлемый для употребления внутрь наполнитель.
16. Пригодная для употребления внутрь композиция по п.15, которая дополнительно содержит один или несколько заменителей сахара.
17. Пригодная для употребления внутрь композиция по п.16, отличающаяся тем, что заменитель сахара выбран из группы, состоящей из сахарозы, фруктозы, глюкозы, галактозы, маннозы, лактозы, тагатозы, мальтозы, кукурузного сиропа (включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы), D-триптофана, глицина, эритрита, изомальта, лактитола, маннита, сорбита, ксилита, мальтодекстрина, мальтита, гидрогенизированного сиропа глюкозы (HGS), гидрогенизированного гидролизата крахмала (HSH), стевиозида, ребаудиозида А, других сладких гликозидов на основе стевии, каррелама, других заменителей сахара на основе гуанидина, сахарина, ацесульфама K, цикламата, сукралозы, алитама, могрозида, неотама, аспартама, других производных аспартама и комбинаций указанных соединений.
18. Пригодная для употребления внутрь композиция по п.15, которая представлена в виде продукта питания или напитка, фармацевтической композиции, питательного продукта, диетической добавки, продаваемого без рецепта лекарственного средства или продукта для ухода за полостью рта.
19. Пригодная для употребления внутрь композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанный продукт питания или напиток предназначен для потребления человеком или животным.
20. Пригодная для употребления внутрь композиция по п.18 или 19, отличающаяся тем, что указанный продукт питания или напиток выбраны из группы, которая состоит из категории супов; категории пищевых продуктов, полученных после обработки высушиванием; категории напитков; категории готовых блюд; категории баночных консервов или консервированных продуктов; категории замороженных пищевых продуктов; категории охлажденных пищевых продуктов; категории закусочных пищевых продуктов; категории выпеченных пищевых продуктов; категории кондитерских изделий; категории молочных продуктов; категории мороженого; категории заменителей еды, категории изделий из пасты и лапши; категории соусов, заправок и приправ; категории детского питания; категории пастообразных продуктов; сладких покрытий, сахарных глазурей или прочих глазурей и их комбинаций.
21. Способ усиления сладкого вкуса композиции, включающий приведение указанной композиции в контакт с соединением по любому из пп.1-13 с получением модифицированной композиции.
22. Способ придания композиции заменителя сахара временного профиля, более напоминающего таковой для сахара, и/или вкусового профиля, включающий комбинирование соединения по любому из пп.1-13 и одного или более заменителей сахара в указанной композиции заменителя сахара.
23. Композиция для усиления сладкого вкуса, содержащая соединение по любому из пп.1-13 в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса в комбинации с первым количеством заменителя сахара, при этом указанный сладкий вкус является более сильным, чем сладкий вкус, который обеспечивается первым количеством заменителя сахара без указанного соединения.
24. Пригодная для употребления внутрь композиция, содержащая композицию для усиления сладкого вкуса по п.23.
25. Пригодная для употребления внутрь композиция по п.24, которая представлена в виде продукта питания или напитка, фармацевтической композиции, питательного продукта, диетической добавки, продаваемого без рецепта лекарственного средства или продукта для ухода за полостью рта.
26. Состав вкусового концентрата, имеющего усиленный сладкий вкус, содержащий:
i) в качестве ингредиента модификации вкуса соединение по любому из пп.1-13 в количестве, эффективном для усиления сладкого вкуса;
ii) носитель; и
iii) необязательно по меньшей мере один адъювант.
27. Состав вкусового концентрата по п.26, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один адъювант включает один или более вкусовых агентов.
28. Состав вкусового концентрата по п.26 или 27, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один адъювант включает один или более заменителей сахара.
29. Состав вкусового концентрата по п.26, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один адъювант включает один или более ингредиентов, выбранных из группы, которая состоит из эмульгатора, стабилизатора, противомикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, солей, средства для понижения температуры замерзания, агента для зарождения кристаллов и комбинаций вышеуказанных веществ.
30. Состав вкусового концентрата по п.26, который представлен в форме, выбранной из группы, состоящей из жидкости, твердого вещества, полутвердого вещества, пенистого материала, пасты, геля, крема, лосьона и комбинаций вышеуказанных видов.
31. Состав вкусового концентрата по п.26, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-13 находится в концентрации, которая по меньшей мере в 2 раза выше концентрации в готовой к использованию композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161522806P | 2011-08-12 | 2011-08-12 | |
US61/522,806 | 2011-08-12 | ||
PCT/US2012/050461 WO2013025560A1 (en) | 2011-08-12 | 2012-08-10 | Sweet flavor modifier |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014109126A RU2014109126A (ru) | 2015-09-20 |
RU2617700C2 true RU2617700C2 (ru) | 2017-04-26 |
Family
ID=47677924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014109126A RU2617700C2 (ru) | 2011-08-12 | 2012-08-10 | Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8815956B2 (ru) |
EP (1) | EP2742026B1 (ru) |
JP (2) | JP5985640B2 (ru) |
KR (1) | KR20140050711A (ru) |
CN (1) | CN103764630B (ru) |
AR (1) | AR087529A1 (ru) |
AU (1) | AU2012295255B2 (ru) |
BR (1) | BR112014003285B1 (ru) |
CA (1) | CA2841012C (ru) |
ES (1) | ES2607647T3 (ru) |
HK (1) | HK1196129A1 (ru) |
IL (1) | IL230298A0 (ru) |
MX (1) | MX336378B (ru) |
MY (1) | MY179876A (ru) |
RU (1) | RU2617700C2 (ru) |
SA (1) | SA112330774B1 (ru) |
SG (1) | SG10201606309WA (ru) |
TW (1) | TWI610919B (ru) |
WO (1) | WO2013025560A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201400106B (ru) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5988506B2 (ja) | 2010-04-02 | 2016-09-07 | セノミックス インコーポレイテッド | 甘味修飾物質 |
AU2012295255B2 (en) * | 2011-08-12 | 2016-04-21 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
US20140272068A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Indra Prakash | Beverages containing rare sugars |
CA2963901A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Senomyx, Inc. | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
US9783358B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-10-10 | Rajiv Dhand | Segmented yogurt container |
US20160272612A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | The Regents Of The University Of California | Anthropod repellent chemicals |
US10385015B2 (en) * | 2015-09-30 | 2019-08-20 | Givaudan S.A. | N-acylated methionine sulfoxides as food flavouring compounds |
MY190296A (en) | 2015-10-29 | 2022-04-12 | Firmenich Incorporated | High intensity sweeteners |
MX2019012940A (es) | 2017-05-03 | 2019-12-16 | Firmenich Incorporated | Metodos para producir edulcorantes de alta intensidad. |
EP3860369B1 (en) | 2019-03-28 | 2024-05-08 | Firmenich SA | Flavor system |
WO2020200916A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Firmenich Sa | Mogroside compounds and uses thereof |
WO2020260628A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Firmenich Sa | Fat blends, emulsions thereof, and related uses |
US20220273012A1 (en) | 2019-09-05 | 2022-09-01 | Firmenich Sa | Flavanone derivatives and their use as sweetness enhancers |
US20220273011A1 (en) | 2019-11-11 | 2022-09-01 | Firmenich Sa | Gingerol compounds and their use as flavor modifiers |
US20230028760A1 (en) | 2019-12-13 | 2023-01-26 | Firmenich Incorporated | Taste modifying compositions and uses thereof |
US20220361547A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-11-17 | Firmenich Incorporated | Taste modifying compositions and uses thereof |
JP2023507887A (ja) | 2019-12-18 | 2023-02-28 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | 味覚修飾組成物およびその使用 |
WO2021126569A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Firmenich Incorporated | Taste modifying compositions and uses thereof |
US20230061835A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-03-02 | Firmenich Sa | 11-oxo cucurbitanes and their use as flavor modifiers |
WO2021198199A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Firmenich Sa | Flavor composition |
EP4055006A1 (en) | 2020-04-17 | 2022-09-14 | Firmenich SA | Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers |
EP4096714A1 (en) | 2020-05-22 | 2022-12-07 | Firmenich SA | Compositions for reducing salty taste and uses thereof |
JP2023527492A (ja) | 2020-06-03 | 2023-06-29 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | 雑味を減らす組成物およびその使用 |
WO2021259945A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Firmenich Sa | Sweetening compositions and uses thereof |
EP4110475A1 (en) | 2020-07-14 | 2023-01-04 | Firmenich SA | Reduction of undesirable taste notes in oral care products |
US20230276835A1 (en) | 2020-07-24 | 2023-09-07 | Firmenich Incorporated | Savory taste enhancement via transmembrane region binding |
JP2023541748A (ja) | 2020-09-22 | 2023-10-04 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | サリチル酸メチル不含のウィンターグリーンフレーバー組成物 |
CN114901081B (zh) | 2020-10-13 | 2023-03-24 | 弗门尼舍有限公司 | 丙二酰基甜菊醇糖苷及其可食用用途 |
JP2023545892A (ja) | 2020-10-27 | 2023-11-01 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | 共役ジイン、及びフレーバー改質剤としてのその使用 |
JP2023550963A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-06 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | コク味の増強及び関連するスクリーニング方法 |
EP4175490A1 (en) | 2020-11-29 | 2023-05-10 | Firmenich SA | Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof |
WO2022136288A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Firmenich Sa | Uses of fat blends and emulsions thereof |
JP2024503845A (ja) | 2021-01-13 | 2024-01-29 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | 清涼効果を増強する組成物 |
EP4258895A1 (en) | 2021-01-15 | 2023-10-18 | Firmenich Incorporated | Sweetener compostions comprising siamenoside i and uses thereof |
JP2024503099A (ja) | 2021-01-15 | 2024-01-24 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | モグロシドを含む甘味料組成物およびその使用 |
US20240074479A1 (en) | 2021-02-10 | 2024-03-07 | Firmenich Sa | Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use |
WO2022189155A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Firmenich Sa | Hydroxy- and methoxy-substituted flavones and their use |
CN115315195A (zh) | 2021-03-09 | 2022-11-08 | 弗门尼舍有限公司 | 羟基取代和甲氧基取代的类黄酮及其用途 |
WO2022214275A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Firmenich Sa | Use of gingerdiol compounds to enhance flavor |
JP2024517692A (ja) | 2021-04-26 | 2024-04-23 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | アミド化合物および風味修飾剤としてのその使用 |
BR112023022012A2 (pt) | 2021-04-26 | 2023-12-26 | Firmenich Incorporated | Compostos de amida e seu uso como modificadores de sabor |
EP4307919A2 (en) | 2021-05-11 | 2024-01-24 | Firmenich SA | Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers |
WO2022248405A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-12-01 | Firmenich Sa | Flavored fiber blends and their comestible use |
WO2022251628A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Firmenich Incorporated | Compositions that enhance the cooling effect |
WO2022253681A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Firmenich Sa | Deacetylation process, compositions, and uses thereof |
WO2022268875A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Firmenich Sa | Flavor-modifying compositions containing lactase |
WO2023278394A1 (en) | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Firmenich Incorporated | Polycationic salts of phenolic compounds and uses thereof |
EP4333645A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-03-13 | Firmenich Incorporated | Mogroside compounds and their comestible use |
EP4362704A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Firmenich SA | Licorice compounds and their use as flavor modifiers |
WO2023046914A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Firmenich Sa | Flavor compositions containing iron compounds and their use |
CN118043443A (zh) | 2021-09-27 | 2024-05-14 | 弗门尼舍公司 | 香草基醚用于修饰蒸馏酒的风味的用途 |
WO2023072604A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Firmenich Sa | Composition comprising a nutrient and a taste modulator |
WO2023091315A2 (en) | 2021-11-16 | 2023-05-25 | Firmenich Incorporated | Amide compounds and their use as flavor modifiers |
WO2023107904A1 (en) | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Firmenich Incorporated | Reduction of bitter taste of plant proteins and related assays and screening methods |
WO2023118002A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Firmenich Sa | Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof |
WO2023117643A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Firmenich Sa | Antimicrobial composition having encapsulated colorant |
WO2023165764A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Firmenich Sa | Purification process for polymethoxylated flavonoids and compositions obtained therefrom |
WO2023172415A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Firmenich Incorporated | Sweetener compositions |
WO2023169995A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Firmenich Sa | Sweetener compositions |
WO2023172372A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Firmenich Incorporated | Amide compounds and their use as flavor modifiers |
WO2023172394A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Firmenich Incorporated | Flavanone compounds and their use as flavor modifiers |
WO2023180063A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Firmenich Sa | Fatty acid amides and their use as flavor modifiers |
WO2023186792A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Firmenich Sa | Non-animal protein compositions and uses thereof |
WO2023196128A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Firmenich Incorporated | Taste modifying compositions and uses thereof |
WO2023198436A2 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Firmenich Sa | Sweetener compositions |
WO2023209143A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Firmenich Sa | Process for making a taste-modifying compound |
WO2023224812A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Firmenich Incorporated | Unsaturated fatty acids and their use to modify taste |
WO2023224814A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Firmenich Incorporated | Saturated fatty acids and their use to modify taste |
WO2023232968A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Firmenich Sa | Fat reduction in non-animal protein compositions |
WO2023242177A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Firmenich Sa | Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof |
WO2023247332A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Firmenich Sa | Taste modifying compositions and uses thereof |
WO2024011086A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Firmenich Incorporated | Compositions that enhance the cooling effect |
WO2024041974A1 (en) | 2022-08-22 | 2024-02-29 | Firmenich Sa | Gel compositions and their use in seafood analogue products |
WO2024091457A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Firmenich Incorporated | Taste modifying compositions and uses thereof |
WO2024089025A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Firmenich Sa | Extrusion methods and flavored products formed thereby |
WO2024094523A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Firmenich Sa | Low-calorie composition for flavor modification |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU94030471A (ru) * | 1991-12-23 | 1996-04-20 | Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) | Соединения, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения ревматоидных артритов |
US20050009815A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-01-13 | Devita Robert J. | 4-Aminoquinoline compounds |
US20090292010A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-11-26 | Rhondi Shigemura | Sweetener compositions and methods of making them |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2030899A1 (de) | 1970-06-18 | 1971-12-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Chinolincarbonsäurederivate |
FR2101004B2 (ru) | 1970-08-05 | 1974-02-01 | Bellon Labor Sa Roger | |
JPS5833843B2 (ja) | 1974-10-24 | 1983-07-22 | 武田薬品工業株式会社 | スイサンヨウ ヤクザイ |
JPS52142098A (en) | 1976-05-20 | 1977-11-26 | Sumitomo Chem Co Ltd | 1-fluoroalkyl-491h)-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
DE3111155A1 (de) | 1981-03-21 | 1982-09-30 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 5,6-dimethyl-pyrrolo (2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4552883A (en) | 1982-06-15 | 1985-11-12 | Ici Americas Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyridine carboxylic acid esters and their pharmaceutical use |
US4952584A (en) | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
GB8600651D0 (en) | 1986-01-11 | 1986-02-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB8610981D0 (en) | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
GB8804447D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
US5240934A (en) | 1990-10-19 | 1993-08-31 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
GB9125485D0 (en) | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JPH06199855A (ja) | 1992-12-31 | 1994-07-19 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
US5776942A (en) | 1994-06-17 | 1998-07-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Bronchodilating pyrido 2,3-d!pyrimidine derivatives |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
DE19738616A1 (de) | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Clariant Gmbh | 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel |
EP1218401B1 (de) | 1999-09-22 | 2004-06-16 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | 4-benzylaminochinoline konjugate mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
TW201022287A (en) | 2001-01-03 | 2010-06-16 | Senomyx Inc | T1R taste receptors and genes encoding same |
US20050119302A1 (en) | 2001-10-30 | 2005-06-02 | Rahme Laurence G. | Methods for the prevention or treament of bacterial and fungal infections |
AU2003248921A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
US20080026077A1 (en) | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
NZ545747A (en) * | 2003-08-06 | 2010-06-25 | Senomyx Inc | T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds |
EP1720856B1 (en) | 2004-02-11 | 2013-08-14 | GlaxoSmithKline LLC | Hiv integrase inhibitors |
AU2005221208A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Neurogen Corporation | Substituted 5,12-diaza-benzoanthracene analogues |
AR049216A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-05 | Avanir Pharmaceuticals | Derivados heterociclicos como mediadores del transporte inverso del colesterol para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares relacionadas |
CN101006076B (zh) | 2004-06-24 | 2010-09-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
US20060045953A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-03-02 | Catherine Tachdjian | Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers |
GB0425572D0 (en) | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Glaxo Group Ltd | 1,7-Naphthyridines |
JP2008524134A (ja) | 2004-12-17 | 2008-07-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Gaba−bアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体 |
GB0505621D0 (en) | 2005-03-18 | 2005-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7304074B2 (en) | 2005-04-05 | 2007-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones |
BRPI0611521A2 (pt) | 2005-05-18 | 2010-09-14 | Wyeth Corp | inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
CN101258157A (zh) | 2005-05-24 | 2008-09-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮杂等构类似物 |
AR055329A1 (es) | 2005-06-15 | 2007-08-15 | Senomyx Inc | Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor |
EP2007373A4 (en) | 2006-03-29 | 2012-12-19 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY |
DE102006029446A1 (de) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue 3-substituierte-Chinoline als Kinase-Inhibitoren |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US9603848B2 (en) * | 2007-06-08 | 2017-03-28 | Senomyx, Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
US8076491B2 (en) | 2007-08-21 | 2011-12-13 | Senomyx, Inc. | Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof |
CA2705820C (en) | 2007-11-15 | 2016-06-07 | Clanotech Ab | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
WO2011075559A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd. | Novel compounds |
JP5988506B2 (ja) | 2010-04-02 | 2016-09-07 | セノミックス インコーポレイテッド | 甘味修飾物質 |
WO2012021837A2 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Senomyx, Inc. | Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer |
AU2012295255B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-21 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
WO2013158928A2 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
US20140272068A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Indra Prakash | Beverages containing rare sugars |
-
2012
- 2012-08-10 AU AU2012295255A patent/AU2012295255B2/en not_active Ceased
- 2012-08-10 US US13/572,237 patent/US8815956B2/en active Active
- 2012-08-10 BR BR112014003285A patent/BR112014003285B1/pt active IP Right Grant
- 2012-08-10 KR KR1020147006034A patent/KR20140050711A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-08-10 CA CA2841012A patent/CA2841012C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-10 JP JP2014525189A patent/JP5985640B2/ja active Active
- 2012-08-10 WO PCT/US2012/050461 patent/WO2013025560A1/en active Application Filing
- 2012-08-10 EP EP12824307.8A patent/EP2742026B1/en active Active
- 2012-08-10 SG SG10201606309WA patent/SG10201606309WA/en unknown
- 2012-08-10 MY MYPI2014000198A patent/MY179876A/en unknown
- 2012-08-10 RU RU2014109126A patent/RU2617700C2/ru active
- 2012-08-10 TW TW101129081A patent/TWI610919B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-10 CN CN201280039508.1A patent/CN103764630B/zh active Active
- 2012-08-10 MX MX2014001699A patent/MX336378B/es unknown
- 2012-08-10 ES ES12824307.8T patent/ES2607647T3/es active Active
- 2012-08-12 SA SA112330774A patent/SA112330774B1/ar unknown
- 2012-08-13 AR ARP120102965A patent/AR087529A1/es unknown
-
2014
- 2014-01-02 IL IL230298A patent/IL230298A0/en unknown
- 2014-01-07 ZA ZA2014/00106A patent/ZA201400106B/en unknown
- 2014-07-22 US US14/337,764 patent/US9834544B2/en active Active
- 2014-09-19 HK HK14109489.3A patent/HK1196129A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-08-03 JP JP2016153005A patent/JP6322673B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU94030471A (ru) * | 1991-12-23 | 1996-04-20 | Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) | Соединения, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения ревматоидных артритов |
US20050009815A1 (en) * | 2001-11-27 | 2005-01-13 | Devita Robert J. | 4-Aminoquinoline compounds |
US20090292010A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-11-26 | Rhondi Shigemura | Sweetener compositions and methods of making them |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2617700C2 (ru) | Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса | |
JP6906552B2 (ja) | 甘味香味修飾因子 | |
RU2605549C2 (ru) | Производные 3-карбокси-4-аминохинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса | |
US9371317B2 (en) | Sweet flavor modifier |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20190924 |