JP6322673B2 - 甘味修飾物質 - Google Patents
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Description
本出願は、2011年、8月12に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国特許仮
出願第61/522,806号に基づく優先権の利益を主張する。本出願は、2010年
、4月2日に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国特許仮出願第61/320,5
28号;および2010年、12月13日に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国
特許仮出願第61/422,341号に基づく優先権の利益を主張する、2011年、3
月31日に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国特許出願第13/076,632
号に関連する。これらの出願の内容は、すべての目的のために、参照によりその全体が本
明細書に組み込まれる。
それらのリガンドを修飾するために好適な化合物に関する。
最も洗練された形態の化学誘因性感覚のうちの一つである。味覚のシグナル伝達は、単純
な後生動物から最も複雑な脊椎動物まで、動物界の至る所に存在する。哺乳類は、甘味、
酸味、塩味、苦味、うま味(風味の良い味(savory)としても知られるグルタミン
酸ナトリウムの味)の、5つの基本的な味覚様式を有すると考えられる。
米国においては、ゆゆしき速度で増加している。糖分およびカロリーは、健康にプラスの
栄養効果を与えるために制限し得る、主要な構成要素である。高強度甘味料は、種々の味
質で、砂糖の甘さを提供し得る。それらは砂糖よりも何倍も甘いため、砂糖の代替として
、はるかに少ない甘味料しか必要としない。
が、匂い、香味、食感、および後味等の多様な特性を有する。これらの特性、特に香味お
よび後味は、味覚を感じる時間に渡って変化することが公知であり、それぞれの経時的プ
ロファイルは甘味料特異的である(非特許文献1)。
2−ジオキシドカリウム塩(アセスルファムカリウム)などの甘味料は、一般に苦味およ
び/または金属的な後味を有すると特徴づけられる。2,4−ジヒドロキシ安息香酸を用
いて調製された製品は、甘味料に付随する望ましくない後味を低減させ、しかもそれら独
自の味が知覚可能な濃度よりも低い濃度で低減するとされる。また、スクラロースおよび
アスパルテームなどの高強度甘味料は、甘さの発現が遅く、かつ長引くという、甘味送達
の問題を有すると報告されている(非特許文献2)。
lytrap)ドメイン、特にビーナスフライトラップドメイン内の1つまたは複数の相
互作用部位は、化学感覚受容体および/またはそのリガンドを調節するための化合物また
は他の物質の、好適な標的であることが報告されている。ある特定の化合物が、T1Rフ
ァミリーの化学感覚受容体および/またはそれらのリガンドの調節物質であることが報告
されており、および以下に記載する4つの特許出願に記載されている。
ガンドの調節」と題する、特許文献1;(2)2007年、8月8日に出願された、「化
学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題する、特許文献2;(3)20
08年、2月8日に出願された、「化学感覚受容体およびそれ結合するリガンドの調節」
と題する、特許文献3;ならびに(4)2008年、6月3日に出願された、「化学感覚
受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題する、特許文献4。これらの出願の内
容は、参照によりその全体が、すべての目的のために本明細書に組み入れられる。
体および/またはそれらのリガンドを修飾するために好適な、新規かつ独創的な化合物を
開発する必要が存在する。
(I)
の構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、および/もしくはプロドラッグを提供
し;式中、
R1およびR2は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
Mは−NR4−C(O)−または−C(O)−NR4−であり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであるか;あるいは、Mが−NR4−C(O)−
である場合、R4、およびLの1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一
緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8
員の複素環を形成し;ならびに
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル
、または置換5〜8員ヘテロシクリルであるか;あるいはMが−C(O)−NR4−であ
る場合、R4、およびR3の1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒
になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜8
員の複素環を形成する。
む摂取可能な組成物を提供する。
、前記摂取可能な組成物を本発明の化合物と接触させて、修飾された摂取可能な組成物を
作製することを含む、方法を提供する。前記方法において、本発明の化合物は、化学感覚
受容体修飾物質、化学感覚受容体リガンド修飾物質、またはその両方、すなわち一部は化
学感覚受容体修飾物質および一部は化学感覚受容体リガンド修飾物質で在り得る。例えば
、本発明の化合物は、甘味受容体アゴニスト、または甘味増強剤、または一部は甘味受容
体アゴニストおよび一部は甘味増強剤で在り得る。
するのに有効な量の本発明の化合物を含む、甘味増強組成物を提供し、ここで甘み付けは
、化合物を含まない第1の量の甘味料により提供される甘み付けよりも大きい。
担体;およびiii)所望により少なくとも1つのアジュバント;を含む、香味濃縮調合
物を提供する。
を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の
化合物、またはその塩、溶媒和物、および/もしくはプロドラッグを投与することを含む
、方法を提供する。
て提供する。別途定義されない限り、本明細書で使用される、すべての技術的および科学
的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。
「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンま
たはアルキンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和
もしくは不飽和の、分岐、直鎖、または環式の、一価炭化水素ラジカルを指す。「アルキ
ル」という用語には、以下に定義される「シクロアルキル」が含まれる。一般的なアルキ
ル基としては、限定されないが、メチル;エチル、例えばエタニル、エテニル、エチニル
;プロピル、例えばプロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イ
ル、プロプ−1−エン−1−イル、プロプ−1−エン−2−イル、プロプ−2−エン−1
−イル(アリル)、シクロプロプ−1−エン−1−イル;シクロプロプ−2−エン−1−
イル、プロプ−1−イン−1−イル、プロプ−2−イン−1−イル等;ブチル、例えばブ
タン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プ
ロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エ
ン−2−イル、2−メチル−プロプ−1−エン−1−イル、ブト−2−エン−1−イル、
ブト−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−
2−イル、シクロブト−1−エン−1−イル、シクロブト−1−エン−3−イル、シクロ
ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブト−1−イン−1−イル、ブト−1−イン−3−イ
ル、ブト−3−イン−1−イル等;が挙げられる。「アルキル」という用語は、いかなる
飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち炭素−炭素単結合のみを有する基、1つま
たは複数の炭素−炭素二重結合を有する基、1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有す
る基、および炭素−炭素単結合、二重結合、および三重結合の混合を有する基をも含むこ
とが、具体的に意図される。特定の飽和レベルが意図される場合、「アルカニル」、「ア
ルケニル」および「アルキニル」という表現が使用される。いくつかの実施形態において
、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含む(C1−C20アルキル)。他の実施形態
において、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含む(C1−C12アルキル)。さら
なる他の実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む(C1−C6アル
キル)。アルキル基が別の原子にさらに結合している場合、それは「アルキレン」基とな
ることを述べておく。言い換えれば、「アルキレン」という用語は、二価のアルキルを指
す。例えば、−CH2CH3はエチルであり、−CH2CH2−はエチレンである。すな
わち、「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルカン、アル
ケンまたはアルキンの単一の炭素原子または2つの異なる炭素原子から、2つの水素原子
を除去することにより得られる、飽和もしくは不飽和の、分岐、直鎖、または環式の二価
炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」という用語には、以下に定義される「シクロア
ルキレン」が含まれる。「アルキレン」という用語は、いかなる飽和度または飽和レベル
を有する基、すなわち炭素−炭素単結合のみを有する基、1つまたは複数の炭素−炭素二
重結合を有する基、1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素
単結合、二重結合、三重結合の混合を有する基をも含むことが、具体的に意図される。特
定の飽和レベルが意図される場合、「アルカニレン」、「アルケニレン」および「アルキ
ニレン」という表現が使用される。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、1〜
20個の炭素原子を含む(C1−C20アルキレン)。他の実施形態において、アルキレ
ン基は、1〜12個の炭素原子を含む(C1−C12アルキレン)。さらなる他の実施形
態において、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含む(C1−C6アルキレン)。
素原子から1つの水素原子を除去することによって得られる、飽和の、分岐、直鎖または
環式のアルキルラジカルを指す。「アルカニル」という用語には、以下に定義される「シ
クロアルアニル」が含まれる。一般的なアルカニル基としては、限定されないが、メタニ
ル;エタニル;プロパニル、例えばプロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロ
ピル)、シクロプロパン−1−イル等;ブタニル類、例えばタン−1−イル、ブタン−2
−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチ
ル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イル等;が挙げられる。
素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、少なくとも1つの炭素−炭素
二重結合を有する、不飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。「アル
ケニル」という用語は、以下に定義されるとおり、「シクロアルケニル」を含む。前記基
は二重結合に関してcisまたはtrans構造のいずれかで在り得る。一般的なアルケ
ニル基としては、限定されないが、エテニル;プロペニル、例えばプロプ−1−エン−1
−イル、プロプ−1−エン−2−イル、プロプ−2−エン−1−イル(アリル)、プロプ
−2−エン−2−イル、シクロプロプ−1−エン−1−イル;シクロプロプ−2−エン−
1−イル;ブテニル、例えばブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−2−イル、2
−メチル−プロプ−1−エン−1−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−
1−イル、ブト−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3
−ジエン−2−イル、シクロブト−1−エン−1−イル、シクロブト−1−エン−3−イ
ル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル等;が挙げられる。
素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、少なくとも1つの炭素−炭素
三重結合を有する、不飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。一般的
なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル;プロピニル、例えばプロプ−1−
イン−1−イル、プロプ−2−イン−1−イル等;ブチニル、例えばブト−1−イン−1
−イル、ブト−1−イン−3−イル、ブト−3−イン−1−イル等;が挙げられる。
ジカルを指し、ここでR199は本明細書に定義されるアルキルまたは置換アルキルであ
る。
0を指し、ここでR200は水素、本明細書に定義される、アルキル、置換アルキル、ア
リール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置
換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
代表的な例としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル
、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
おり、親芳香環系の単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、
一価芳香族炭化水素基を指す。一般的なアリール基としては、限定されないが、アセアン
トリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン
、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキ
サレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタ
セン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペ
ンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデ
ン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等に由来する基
が挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、6〜20個の炭素原子を含
む(C6−C20アリール)。他の実施形態において、アリール基は、6〜15個の炭素
原子を含む(C6−C15アリール)。さらなる他の実施形態において、アリール基は、
6〜15個の炭素原子を含む(C6−C10アリール)。
的には末端のまたはsp3炭素原子に結合した水素原子のうちの1つが、本明細書に定義
されるアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。一般的なアリールアルキ
ル基としては、限定されないが、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、2−フェニ
ルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、2−ナフチルエ
テン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イル等が挙げられる
。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよ
び/またはアリールアルキニルという用語が使用される。いくつかの実施形態において、
アリールアルキル基は(C6−C30)アリールアルキルであり、例えば、アリールアル
キル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1−C10)アルキルであ
り、アリール部分は(C6−C20)アリールである。他の実施形態において、アリール
アルキル基は、C6−C20)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基の
アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1−C8)アルキルであり、アリー
ル部分は(C6−C12)アリールである。さらなる他の実施形態において、アリールア
ルキル基は(C6−C15)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のア
ルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1−C5)アルキルであり、アリール
部分は(C6−C10)アリールである。
として、本明細書に定義されるとおり、飽和または不飽和の環式アルキルラジカルを指す
。同様に、「シクロアルキレン」または「カルボシクリレン」は、それ自体でまたは別の
置換基の一部として、本明細書に定義されるとおり、飽和または不飽和の環式アルキレン
ラジカルを指す。特定の飽和レベルが意図される場合、「シクロアルカニル」、「シクロ
アルケニル」、または「シクロアルキニル」という用語が使用される。一般的なシクロア
ルキル基としては、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、
シクロヘキサン等に由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアル
キル基は3〜10個の環原子を含む(C3−C10シクロアルキル)。他の実施形態にお
いて、シクロアルキル基は3〜7個の環原子を含む(C3−C7シクロアルキル)。シク
ロアルキルは、一価または多価の結合によりシクロアルキルの炭素原子に結合する、N、
P、O、S、およびSi(これらに限定されないが)を含む1つまたは複数のヘテロ原子
により、さらに置換されていてもよい。
ルキニル」は、それぞれ、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子(および
所望によりいずれかの関連する水素原子)のうちの1つまたは複数がそれぞれ互いに独立
して、同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルカ
ニル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。同様に、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロ
アルカニレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」は、それぞれ、
それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子(および所望によりいずれかの関連
する水素原子)のうちの1つまたは複数がそれぞれ互いに独立して、同一または異なるヘ
テロ原子またはヘテロ原子基で置換される、アルキレン、アルカニレン、アルケニレンお
よびアルキニエネル(alkynyenel)基を指す。炭素原子を置換し得る一般的な
ヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、限定されないが、−O−、−S−、−N−、−
Si−、−NH−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)NH−、−S(O)2N
H−等およびそれらの組みあわせが挙げられる。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アル
キル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの内部位置にも配置され得る。これらの基
に含まれ得る一般的なヘテロ原子基としては、限定されないが、−O−、−S−、−O−
O−、−S−S−、−O−S−、−NR201R202−、=N−N=、−N=N−、−
N=N−NR203R204、−PR205−、−P(O)2−、−POR206−、−
O−P(O)2−、−SO−、−SO2−、−SnR207R208−等が挙げられ、こ
こでR201、R202、R203、R204、R205、R206、R207およびR
208は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール
アルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロ
アルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキ
ルである。
基の一部として、1つまたは複数の炭素原子(および所望によりいずれかの関連する水素
原子)が独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換される、飽和または不飽和の環式
アルキルラジカルを指す。同様に、「シクロヘテロアルキレン」、または「ヘテロシクリ
レン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、1つまたは複数の炭素原子(およ
び所望によりいずれかの関連する水素原子)が独立して、同一または異なるヘテロ原子で
置換される、飽和または不飽和の環式アルキレンラジカルを指す。シクロヘテロアルキル
は、一価または多価の結合によりシクロヘテロアルキルの炭素原子に結合する、N、P、
O、S、およびSi(これらに限定されないが)を含む1つまたは複数のヘテロ原子によ
り、さらに置換されていてもよい。炭素原子を置換する一般的なヘテロ原子としては、限
定されないが、N、P、O、S、Siなどが挙げられる。特定の飽和レベルが意図される
場合、「シクロヘテロアルカニル」「シクロヘテロアルケニル」という用語が使用される
。一般的なシクロヘテロアルキル基としては、限定されないが、エポキシド、アジリン、
チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロ
リドン、キヌクリジン等に由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態において、シク
ロヘテロアルキル基は、3〜10個の環原子を含む(3〜10員のシクロヘテロアルキル
)。他の実施形態において、シクロアルキル基は5〜7個の環原子を含む(5〜7員のシ
クロヘテロアルキル)。シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子におい
て、(C1−C6)アルキル基で置換され得る。具体例としては、N−メチル−イミダゾ
リジニル、N−メチル−モルホリニル、N−メチル−ピペラジニル、N−メチル−ピペリ
ジニル、N−メチル−ピラゾリジニルおよびN−メチル−ピロリジニルが、「シクロヘテ
ロアルキル」の定義内に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、分子の残りの部分と、環
炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合し得る。
)により包含される化合物を指し、その構造が本明細書に開示されるこれらの式に含まれ
るいかなる特定の化合物をも含む。化合物は、それらの化学構造および/または化学名の
いずれかにより識別し得る。化学構造および化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物
の同一性を決定する。本明細書に記載される化合物は、1つまたは複数のキラル中心およ
び/または二重結合を含み得、従って立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾
何異性体)、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。従って、本明細
書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に
純粋、またはジアステレオ異性的に純粋な)形態およびエナンチオマーおよび立体異性体
の混合物を含む、例示される化合物の全ての可能性のあるエナンチオマーおよび立体異性
体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体の混合物を、当業者に公知の分離技術ま
たはキラル合成技術を使用して、それらの構成要素のエナンチオマーまたは立体異性体に
分離し得る。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびそれらの混合物を含む、幾つ
かの互変異性型で存在し得る。従って、本明細書に示される化学構造は、例示される化合
物の全ての可能性のある互変異性型を包含する。本明細書で使用される「互変異性体」と
いう用語は、非常に容易に互いへと変化し、その結果、それらが平衡してともに存在し得
るような異性体を指す。一般的に、化合物は水和物、溶媒和物、またはN−オキシドであ
ってもよい。ある特定の化合物は、複数の結晶性または非結晶性形態として存在し得る。
一般的に、すべての物理的形態は、本明細書で意図される使用において同等であり、かつ
本発明の範囲内であることが意図される。さらに、化合物の部分構造が例示される場合、
角括弧は、部分構造と残りの分子との結合点を示すということを理解するべきである。
rまたは−Iを指す。
れる親芳香族複素環系の単一の原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、
一価複素環式芳香族ラジカルを指す。一般的なヘテロアリール基としては、限定されない
が、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾ
ール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソ
クロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキ
サゾール、ナフチリジン、オキサジアゾ−ル、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリ
ジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラ
ジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾ
リン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾー
ル、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等に由来する基が挙げられる。いくつかの実
施形態において、ヘテロアリール基は、5〜20個の環原子を含む(5〜20員のヘテロ
アリール)。他の実施形態において、ヘテロアリール基は5〜10個の環原子を含む(5
〜10員のヘテロアリール)。例となるヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン
、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリ
ジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピ
ラジンに由来するものも挙げられる。
、一般的に末端のまたはsp3炭素原子に結合した水素原子のうちの1つがヘテロアリー
ル基で置換される、非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘ
テロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび/またはヘテロアリールアル
キニルという用語が使用される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル
基は6〜21員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのア
ルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、(C1−C6)アルキルであり、ヘテロ
アリール部分は5〜15員のヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリ
ールアルキルは、6〜13員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、ア
ルケニルまたはアルキニル部分は(C1−C3)アルキルであり、ヘテロアリール部分は
5〜10員のヘテロアリールである。
るか、減少させるかまたは妨げる、原子の集団を指す。保護基の例は、Green et
al., “Protective Groups in Organic Chem
istry”, (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harris
on et al., “Compendium of Synthetic Orga
nic Methods”, Vols. 1−8 (John Wiley and
Sons, 1971−1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基として
は、限定されないが、ホルミル、アセチル,トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジル
オキシカルボニル(「CBZ」)、tert−ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリ
メチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「SES」)
、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」
)等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定されないが、ヒドロキシ基
がアシル化またはアルキル化されているもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテル
ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテ
ルおよびアリルエーテルが挙げられる。
としては:(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸とともに形成される
酸付加塩;もしくは、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピ
オン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸
、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジス
ルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼン
スルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘ
プトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫
酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ム
コン酸等の有機酸とともに形成される酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性
プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくは
アルミニウムイオンで置換される際に形成される塩;またはエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン等の有機塩基と配位する際に
形成される塩;が挙げられる。
ンとの組み合わせ)、または溶質イオンもしくは分子から成る凝集体、すなわち、1つま
たは複数の溶媒分子を含む、本発明の化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する
溶媒和物は「水和物」である。
発明の化合物から、本発明の化合物のアミン基の酸化により得られる化合物を意味する。
N−オキシドは一般的に、官能基R3N+−O−(時に、R3N=OまたはR3N→Oと
表記される)を含む。
ted)」は、特定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに
独立して、同一または異なる置換基で置換されることを意味する。特定の基またはラジカ
ル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、限定されないが、−Ra、
ハロ、−O−、=O、−ORb、−SRb、−S−、=S、−NRcRc、=NRb、=
N−ORb、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO
2、=N2、−N3、−S(O)2Rb、−S(O)2NRb、−S(O)2O−、−S
(O)2ORb、−OS(O)2Rb、−OS(O)2O−、−OS(O)2ORb、−
P(O)(O−)2、−P(O)(ORb)(O−)、−P(O)(ORb)(ORb)
、−C(O)Rb、−C(S)Rb、−C(NRb)Rb、−C(O)O−、−C(O)
ORb、−C(S)ORb、−C(O)NRcRc、−C(NRb)NRcRc、−OC
(O)Rb、−OC(S)Rb、−OC(O)O−、−OC(O)ORb、−OC(S)
ORb、−NRbC(O)Rb、−NRbC(S)Rb、−NRbC(O)O−、−NR
bC(O)ORb、−NRbC(S)ORb、−NRbC(O)NRcRc、−NRbC
(NRb)Rbおよび−NRbC(NRb)NRcRcが挙げられ、ここで、Raはアル
キル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;各Rb
は独立して水素またはRaであり;およびRcは独立してRbであるか、あるいは、2つ
のRcはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6または7員のシクロ
ヘテロアルキルを形成してもよく、該シクロヘテロアルキルは所望により、O、Nおよび
Sから成る群から選択される1〜4個の同一または異なる追加のヘテロ原子を含み得る。
具体例として、−NRcRcは、−NH2、−NH−アルキル、N−ピロリジニルおよび
N−モルホリニルを含むことが意図される。別の具体例として、置換アルキルは、−アル
キレン−O−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロア
ルキル、−アルキレン−C(O)ORb、−アルキレン−C(O)NRbRb、および−
CH2−CH2−C(O)−CH3を含むことが意図される。1つまたは複数の置換基は
、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキ
ルを含む、環を形成し得る。
しては、限定されないが、−Ra,ハロ、−O−、−ORb、−SRb、−S−、−NR
cRc,トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、
−N3、−S(O)2Rb、−S(O)2O−、−S(O)2ORb、−OS(O)2R
b、−OS(O)2O−、−OS(O)2ORb、−P(O)(O−)2、−P(O)(
ORb)(O−)、−P(O)(ORb)(ORb)、−C(O)Rb、−C(S)Rb
、−C(NRb)Rb、−C(O)O−、−C(O)ORb、−C(S)ORb、−C(
O)NRcRc、−C(NRb)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(S)Rb、−
OC(O)O−、−OC(O)ORb、−OC(S)ORb、−NRbC(O)Rb、−
NRbC(S)Rb、−NRbC(O)O−、−NRbC(O)ORb、−NRbC(S
)ORb、−NRbC(O)NRcRc、−NRbC(NRb)Rbおよび−NRbC(
NRb)NRcRcが挙げられ、ここでRa、RbおよびRcは先に定義されるとおりで
ある。
換基としては、限定されないが、−Ra、−O−、−ORb、−SRb、−S−、−NR
cRc,トリハロメチル、−CF3、−CN、−NO、−NO2、−S(O)2Rb、−
S(O)2O−、−S(O)2ORb、−OS(O)2Rb、−OS(O)2O−、−O
S(O)2ORb、−P(O)(O−)2、−P(O)(ORb)(O−)、−P(O)
(ORb)(ORb)、−C(O)Rb、−C(S)Rb、−C(NRb)Rb、−C(
O)ORb、−C(S)ORb、−C(O)NRcRc、−C(NRb)NRcRc、−
OC(O)Rb、−OC(S)Rb、−OC(O)ORb、−OC(S)ORb、−NR
bC(O)Rb、−NRbC(S)Rb、−NRbC(O)ORb、−NRbC(S)O
Rb、−NRbC(O)NRcRc、−NRbC(NRb)Rbおよび−NRbC(NR
b)NRcRcが挙げられ、ここでRa、RbおよびRcは先に定義されるとおりである
。
には明らかであろう。
選択される同一または異なる基のうちの1つまたは複数で、さらに置換され得る。
患または障害を改善すること(すなわち、状態、疾患もしくは障害またはその臨床症状の
うちの少なくとも1つを抑制または軽減すること)を指す。他の実施形態において「治療
すること」または「治療」は、患者により識別可能ではない、少なくとも1つの物理的パ
ラメータを改善する事を指す。さらなる他の実施形態において、「治療すること」または
「治療」は、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理的(例えば、物理的パ
ラメータの安定化)に、または両方により、状態、疾患または障害を抑制することを指す
。さらなる他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、状態、疾患また
は障害の発症を遅延させることを指す。
、疾患または障害のためのそのような治療を有効にするために十分な、本発明の化合物の
量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療される患者の状態、疾患または障害お
よびその重症度、ならびに年齢、体重等に応じて変化する。一実施形態において、治療的
有効量は、味覚調節量、例えば甘味受容体調節量、甘味受容体リガンド調節量、甘味調節
量、甘味剤量、または甘味増強量と異なる。
体を指す。
関わらず、単独でまたは別の物質とともに、経口により摂取することができる、いかなる
物質も含まれる。摂取可能な組成物には、「食品または飲料製品」および「非食用製品」
が含まれる。「食品または飲料製品」は、固体、半固体、または液体(例えば、飲料)を
含む、ヒトまたは動物による消費を意図したあらゆる食用製品を意味する。「非食用製品
」または「非可食性組成物」という用語は、消費以外または食料もしくは飲料として以外
の目的のために、ヒトまたは動物が摂取することができる、あらゆる製品または組成物を
含む。例えば、非食用製品または非可食性組成物には、サプリメント、栄養補助食品、機
能性食品(例えば、栄養分を供給するという基本的な栄養的機能を超える、健康促進およ
び/または疾患予防特性を有するとされる、あらゆる新鮮な食品または加工食品)、医薬
品および店頭販売薬、歯磨剤および口腔洗浄液などの口腔ケア製品、甘味付けされたリッ
プクリーム等の化粧品、ならびにいずれかの甘味料を含んでも含まなくてもよい他のパー
ソナルケア製品が含まれる。
れるように、本発明の化合物を分散/希釈された形態で投与するために、本発明の化合物
の所望の分散剤形を調製するために使用される、媒体および/または組成物である。媒体
および/または組成物は、製品の意図される使用に応じて、例えば、固体、半固体、液体
、ペースト、ゲル、ローション、クリーム、泡沫状物質、懸濁液、溶液、またはそれらの
いかなる組み合わせ(例えば、固体の内容物を含む液体)などの、いかなる形態であって
もよい。摂取上許容される担体には、多くの共通の食品成分、例えば、中性、酸性、また
は塩基性pHの水、果実または野菜ジュース、酢、マリネード、ビール、ワイン、乳また
は練乳などの天然水/脂質の乳濁液、食用油およびショートニング、脂肪酸およびそれら
のアルキルエステル、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリル
エステル、および水性媒体中のそのような疎水性物質の分散物もしくは乳濁液、塩化ナト
リウムなどの塩、小麦粉、エタノールなどの溶媒、野菜の粉末または微粉などの固体の食
用希釈剤、または他の液体ビヒクル;分散助剤または懸濁助剤;界面活性剤;等張剤;増
粘剤または乳化剤、保存剤;固体結合剤;滑沢剤等が含まれる。
に発現している味覚受容体または味覚関連受容体を介する、化学感覚または化学感覚リガ
ンドに誘発されるシグナル伝達と関連する、いかなる受容体でもあり得る。一実施形態に
おいて、化学感覚受容体は、7回膜貫通型受容体スーパーファミリーまたはGタンパク質
共益受容体(GPCR)に属する受容体である。別の実施形態において、化学感覚受容体
は、1つまたは複数のGタンパク質を介してシグナル伝達を行う受容体である。さらなる
別の実施形態において、化学感覚受容体は、GPCRのファミリーCまたはクラスCに属
する受容体である。さらなる別の実施形態において、化学感覚受容体は、T1Rファミリ
ーに属する受容体である。さらなる別の実施形態において、化学感覚受容体は、T1R1
、T1R2、T1R3、またはそれらの等価物もしくは変型(variance)または
それらの組み合わせの受容体である。さらなる別の実施形態において、化学感覚受容体は
、T1R2およびT1R3、またはそれらの等価物もしくは変型(variance)の
ヘテロ二量体である。
3受容体などの化学感覚受容体の活性化を調節する(増加させる)化合物、またはその摂
取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。本明細書においてそのような増強剤は、その
リガンドによる化学感覚受容体の活性化を増強する。一般的に「増強剤」は、特定のリガ
ンドに特異的であり、すなわち特定の化学感覚リガンドまたはそれと密接に関連するリガ
ンド以外の化学感覚リガンドによって、化学感覚受容体の活性化を増強しない。いくつか
の増強剤は、その増強濃度において、それ自体による、特定の受容体の活性化をもたらさ
ない。すなわち、これらの増強剤のリガンド増強濃度は、増強剤自体により特定の受容体
を実質的に活性化することなく、リガンドにより特定の受容体の活性化を増加または増強
する、増強剤の濃度である。いくつかの実施形態において、ある特定の増強剤は、リガン
ド増強濃度より高い濃度で使用した場合、受容体の活性化を調節(例えば、増加または増
強)することに加え、それら自体により特定の受容体を活性化することもできる。例えば
、ある特定の増強剤は、リガンド増強濃度より高い濃度で使用した場合、甘味料(すなわ
ち、甘味剤/甘味物質)にもなり得る。他の実施形態において、ある特定の増強剤は、受
容体の活性化を調節(例えば、増加または増強)することに加え、同じ濃度で同時に、特
定の受容体をそれ自体により活性化することができる。言い換えれば、ある特定の増強剤
はまた、同時に甘味料(すなわち、甘味剤/甘味物質)でもある。
味覚の認知を指す。対象はヒトまたは動物であり得る。
、化合物またはその摂取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。香味剤は、天然、半合
成、または合成のものであり得る。
て、香味剤の味覚を修飾する(増強もしくは強化、および/または誘発することを含む)
化合物、またはその摂取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。
の味覚を増強および/または増加させる、化合物またはその摂取上許容される塩を指す。
る甘味を指す。
、対象において感知可能な甘味を誘発する化合物またはその摂取上許容される塩、例えば
、ショ糖またはin vitroでT1R2/T1R3受容体を活性化させる化合物を指
す。対象はヒトまたは動物であり得る。
いて、甘味剤の甘味を調節する(増強もしくは強化、誘発、または遮断することを含む)
化合物、またはその摂取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。甘味修飾物質には、甘
味増強剤および甘味剤両方が含まれる。
は、前述で定義されるとおりである。
甘味受容体、例えばT1R2/T1R3受容体を活性化する化合物を指す。甘味受容体活
性化化合物の一例は、例えばショ糖などの甘味料である。
R3受容体を調節(活性化、遮断、またはその活性化の増強/低減)する化合物を指す。
ショ糖の作用を増強または強化する化合物を指す。
において、それ自体による特定の受容体の活性化はもたらさないが、甘味受容体増強化合
物または甘味増強剤のうちのいくつかは、受容体の活性化を調節する(増加する)ことに
加え、それ自体により特定の受容体を活性化することもできる。例えば、甘味受容体増強
化合物または甘味増強剤のうちのいくつかは、受容体アゴニストとして作用して、T1R
2/T1R3受容体などの甘味受容体を活性化することもできる。
可能な組成物またはその前駆体における甘味を変化させる(増加または減少させるかのい
ずれか)ために十分な、式(I)の化合物の量を指す。本発明の多くの実施形態において
、ほとんどのヒト対象が、本発明の化合物を含む摂取可能な組成物の甘味の調節を知覚す
るためには、少なくとも約0.001ppmの本発明の化合物が存在する必要があるであ
ろう。望ましい程度の甘味調節を経済的に提供するために一般的に使用されるであろう濃
度の、広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり得、狭い範囲は、約0.1
ppm〜約10ppmであり得る。甘味調節量の代替的な範囲は、約0.01ppm〜約
30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、または約
0.1ppm〜約3ppmであり得る。
組成物中の、ショ糖などの香味剤の味覚を増強するのに十分な化合物の量を指す。甘味増
強量の広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり得、または狭義の範囲は約
0.1ppm〜約10ppmであり得る。甘味増強量の代替的な範囲は、約0.01pp
m〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、ま
たは約0.1ppm〜約3ppmであり得る。いくつかの実施形態において、甘味増強量
は、本発明の甘味増強剤のリガンド増強濃度に対応する量である。
増強または遮断)するために十分な化合物の量を指す。本発明の多くの実施形態において
、甘味受容体調節量は、少なくとも約1pM、または少なくとも約1nM、または少なく
とも約10nM、または少なくとも約100nM(すなわち約0.1μM)である。「T
1R2/T1R3受容体調節量または活性化量」は、T1R2/T1R3受容体を調節ま
たは活性化するために十分な化合物の量である。「甘味受容体」は、甘味化合物により調
節することができる味覚受容体である。甘味受容体はGタンパク質共益受容体であること
が好ましく、および甘味受容体はT1R2/T1R3受容体であることがより好ましい。
一実施形態において、本発明は構造式(I):
(I)
の構造を有する化合物、または、その塩、溶媒和物、および/もしくはプロドラッグを提
供し;式中
R1およびR2は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
Mは−NR4−C(O)−または−C(O)−NR4−であり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであるか;あるいは、Mが−NR4−C(O)−
である場合、R4、およびLの1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一
緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の
ヘテロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成し;ならびに
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル
、または置換5〜8員ヘテロシクリルであるか;あるいはMが−C(O)−NR4−であ
る場合、R4、およびR3の1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒
になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘ
テロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成する。
よびC1〜C12アルキル上の置換基は、ハロ、アミノ、N−アルキルアミノ、N,N−
ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、カルボシクリル、=O、=S、=NRa、=N−ORa、−CN、−OCN、−S
CN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−C(O)Rb、−C(O)ORa、−C(
O)NRaRa、−OC(O)OH、−OC(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−N
RaC(O)ORa、および−NRaC(O)NRaRaから成る群から選択され、ここ
で各Raは独立して水素または、直鎖、分岐、および環式アルキルを含むアルキルである
か;あるいは、2つのRaは、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し
;ならびに各Rbは、直鎖、分岐、および環式アルキルを含むアルキルである。
記載される化合物の種を含まない。1つまたは複数の特定の実施形態において、式(I)
は、以下の表Xに記載される化合物を含まない。
み合わせである。
合わせである。
(Ia)
により表すことができ、式中、
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであるか;あるいは、R4、およびLの1つまた
は複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄か
ら選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜8員の複素環を形成し;ならびに
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル
、または置換5〜8員ヘテロシクリルである。
R4は水素であり;およびR3は分岐C3〜C6アルキルまたは直鎖C1〜C6アルキル
である。
(Ib)
により表すことができ、式中、
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;ならびに
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル
、置換5〜8員ヘテロシクリルであるか;あるいはR4、およびR3の1つまたは複数の
原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れる1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成する。
6アルキレンであり;R4は水素であり;およびR3は直鎖C1〜C6アルキルまたは分
岐もしくは環式C3〜C6アルキルである。
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および
。
本発明の化合物を、1つまたは複数の本発明の方法、例えば、化学感覚または化学感覚
関連の感覚または反応に関連する受容体およびそれらのリガンドを修飾する方法において
、使用することができる。本発明によれば、化学感覚受容体および/またはそのリガンド
を調節する方法には、化学感覚受容体の活性、構造、機能、発現、および/または修飾を
調節する事、ならびに、化学感覚受容体に関連する、例えば生理学的または病理学的状態
などの状態を調節すること、治療すること、または予防的措置を取ることが含まれる。一
般的には、化学感覚受容体に関連する生理学的または病理学的状態には、化学感覚受容体
および/またはそのリガンドに関連する状態、疾患、または障害、例えば、胃腸障害、代
謝傷害、機能的胃腸障害等が含まれる。一実施形態において、方法には、甘味を増加また
は増強させることが含まれる。別の実施形態において、方法には、味蕾以外の身体の場所
、例えば内部器官等において発現している、甘味受容体および/またはそのリガンドを調
節することが含まれる。一般的に、本発明の化合物を、個々にまたは組み合わせで、例え
ば摂取可能な組成物などの組成物中で、提供することができる。一実施形態においては、
1つまたは複数の本発明の化合物と1つまたは複数の甘味料を、甘味料組成物中で組み合
わせることによって、本発明の化合物は、より砂糖のような経時的プロファイルおよび/
または香味プロファイルを、甘味料組成物に与え得る。別の実施形態において、本発明の
化合物は、組成物と1つまたは複数の本発明の化合物を接触させて、修飾された組成物を
作製することにより、組成物の甘味を増加させるかまたは増強することができる。別の実
施形態において、本発明の化合物は、味蕾中以外の身体において発現している甘味受容体
および/またはそれらのリガンドを調節する組成物中に、含まれ得る。
にそれらの塩および/または溶媒和化合物は、好ましくは、食用として許容されるべきで
あり、例えば、修飾されていない可食性組成物に、改善されたおよび/または心地よい甘
味を提供するという観点から、食料または飲料における消費に好適であり、かつ可食性組
成物のための香味剤としてそれらが使用される一般的な濃度において、有意に毒性でない
か、または動物もしくはヒトにおいて好ましくないもしくは望ましくない薬理学的もしく
は毒物学的作用をもたらさないであろうとみなされるべきである。
造者協会(Expert Panel of the Flavor and Extr
act Manufacturers Association)(FEMA)による試
験および/または評価を受け、「一般的に安全と認識される」(「GRAS」)と宣言し
てもらうことである。香味剤化合物に対するFEMA/GRAS評価プロセスは、複雑で
あるが、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Smithらによる “
GRAS Flavoring Substances 21,”Food Techn
ology, 57(5), pgs 46−59, May 2003と題される論文
において論じられるとおり、食品調製業界の当業者には公知である。さらに、FEMA専
門家パネルに加えて、独立した、適切な科学的分野における認定された専門家のパネルを
、製造業者らにより結成して、GRASステータスのための特定の化合物の安全性を評価
してもよい。このプロセスは「GRASステータスの自己判定」として知られる。香味剤
化合物が食用として許容されるということを実証する別の方法は、WHO/FAO食品添
加物合同専門家委員会、すなわちJECFAによる好ましい評価を得ることである。食品
調製業界の当業者に一般的に公知の他の評価方法、例えば規制当局による独立した評価な
どもまた存在する。
必要とされる、公知の甘味料の濃度を減少させるために、本発明の化合物を、そのリガン
ド増強濃度、例えば、約百万あたりに少数部の非常に低い濃度で、天然または人工の1つ
または複数の公知の甘味料と組み合わせて使用し得る。
範なpH下で、甘味料の甘さを増強することができる。低pHおよび中性pHには、限定
されないが、約2.5〜約8.5;約3.0〜約8.0;約3.5〜約7.5;および約
4.0〜約7のpHが含まれる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約50μM
、40μM、30μM、20μM、または10μMの化合物濃度での味覚試験において、
低〜中性pH値の両方で、固定の濃度の甘味料の知覚される甘さを増強することができる
。ある実施形態において、低pHでの本発明の化合物の反応係数は、中性pHでの化合物
の反応係数と実質的に類似している。広範なpH下での、このような一貫性のある甘味増
強特性により、本発明の化合物は、広範な食品および飲料における広範な使用のための、
良好な候補となる。
は人工の甘味料としては、限定されないが、一般的な糖類甘味料、例えば、ショ糖、果糖
、グルコース、ならびに天然糖類、例えばコーンシロップ(異性化糖を含む)または天然
果実および野菜原料由来の他のシロップまたは甘味料濃縮物を含む甘味料組成物、半合成
の「糖アルコール」甘味料、例えばエリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニ
トール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等、ならびに人工甘味料、例
えばアスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、
およびアリタームが挙げられる。甘味料にはまた、シクラミン酸、モグロシド、タガトー
ス、マルトース、ガラクトース、マンノース、ショ糖、果糖、ラクトース、ネオテームお
よび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、D−トリプトファン、グリシン、マルチト
ール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ(HGS)、水素化デンプ
ン加水分解物(HSH)、ステビオシド、リボウジオシド(rebaudioside)
A、および他の甘ステビアベースのグリコシド類、カレレーム(carrelame)お
よび他のグアニジンベースの甘味料等も含まれる。「甘味料」という用語は、本明細書に
開示される甘味料の組み合わせをも含む。
サプリメント、栄養補助食品、機能性食品(例えば、栄養分を供給するという基本的な栄
養的機能を超える、健康増進および/または疾患予防特性を有するとされる、あらゆる新
鮮な食品または加工食品)、医薬品、店頭販売(OTC)製品、口腔ケア製品、甘味付け
されたリップクリームなどの化粧品、および他のパーソナルケア製品に添加する。
び/または医療専門家を訪問することなく販売され得る、家庭および/または個人的な使
用のための製品を指す。OTC製品の例としては、限定されないが、ビタミンおよび栄養
補助食品;局所鎮痛薬および/または麻酔薬;咳、風邪およびアレルギー治療薬;抗ヒス
タミン薬および/またはアレルギー治療薬;ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
ビタミンおよび栄養補助食品としては、限定されないが、ビタミン、栄養補助食品、強壮
剤/瓶入り栄養飲料、小児専用ビタミン、栄養補助食品、栄養を提供するためのまたは栄
養に関連するあらゆる他の製品、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。局所鎮痛薬
および/または麻酔薬としては、表面上または深在性の痛みおよび疼痛、例えば筋肉痛を
緩和するために使用されるあらゆる局所用クリーム/軟膏/ゲル;生歯ゲル(teeth
ing gel);鎮痛成分を含むパッチ;ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
咳、風邪、およびアレルギー治療薬としては、限定されないが、鬱血除去薬、咳治療薬、
咽頭部用製剤、薬用菓子、抗ヒスタミン薬および小児専用の咳、風邪およびアレルギー治
療薬;ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。抗ヒスタミン薬および/またはアレル
ギー治療薬としては、限定されないが、枯草熱、鼻アレルギー、昆虫刺傷症のためのあら
ゆる全身治療が挙げられる。口腔ケア製品の例としては、限定されないが、口腔清掃スト
リップ、練り歯磨、歯ブラシ、口腔洗浄液/洗口液、義歯ケア剤、口内清涼剤、自宅用歯
漂白剤、歯磨剤、およびデンタルフロスが挙げられる。
る。食品および飲料製品または製剤の例としては、限定されないが、可食性製品用の甘味
コーティング、砂糖衣、もしくはグレーズ、または以下に含まれるあらゆる物質が挙げら
れる:スープカテゴリー、乾燥加工食品カテゴリー、飲料カテゴリー、調理済み食品カテ
ゴリー、缶詰および保存食カテゴリー、冷凍加工食品カテゴリー、冷蔵加工食品カテゴリ
ー、スナック食品カテゴリー、焼成食品カテゴリー、菓子カテゴリー、乳製品カテゴリー
、アイスクリームカテゴリー、食事代替品カテゴリー、パスタおよび麺カテゴリー、なら
びにソース、ドレッシング、香辛料カテゴリー、離乳食カテゴリー、および/またはスプ
レッドカテゴリー。
び冷凍スープを指す。この定義の目的において、スープは、液体中で調理された、肉、鶏
肉、魚、野菜、穀類、果実および他の成分から調製された食品を意味し、液体には、これ
らの成分のいくらかまたはすべての目に見える断片が含まれ得る。スープは、透明(だし
汁のように)または濃厚(チャウダーのように)、なめらか、ピューレ状または塊の入っ
た、調理済み(ready−to−serve)、半濃縮または濃縮されたものであって
もよく、食事の最初の一品もしくはメイン料理として、または食間のスナック(飲料のよ
うに飲用する)として、温製または冷製で供し得る。スープは、他の食事の構成成分を調
製するための成分として使用することもでき、だし汁(コンソメ)からソース(クリーム
またはチーズベースのスープ)までの範囲に渡り得る。
に販売されるか、または製品、ソースおよびレシピミックス(技術に関わらず)に含まれ
る成分として販売される、圧縮キューブ、タブレットまたは粉末もしくは顆粒状の濃縮ブ
イヨン、ブイヨンおよびブイヨン様製品を含む、粉末、顆粒、ペースト、濃縮液製品など
の調理補助食品;(ii)乾燥スープミックス、乾燥インスタントスープ、乾燥簡易調理
用スープを含む、乾燥およびフリーズドライスープ、調理済み食品の乾燥または常温調製
物、パスタ、じゃがいもおよび米料理を含む食事および盛り切りの主菜などのミールソリ
ューション製品(Meal solutions product);ならびに(iii
)乾燥、液体または冷凍のいずれかにかかわらず、最終製品または製品に含まれる成分と
して販売される、香辛料、マリネード、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディッ
プ、パン粉、衣用生地ミックス(batter mix)、常温保存可能なスプレッド、
バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、サラダ用レシピミックスを含むソー
スまたはソースミックスなどの、食事に添える製品(Meal embellishme
nt product)。
非アルコール飲料、調製済み飲料、ソーダなどの飲料を調製するための濃縮液製品、なら
びに粉末飲料前駆物ミックスを含む、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味する。飲料
カテゴリーにはまた、アルコール飲料、ソフトドリンク、スポーツドリンク、等張性飲料
、および温かい飲料も含まれる。アルコール飲料としては、限定されないが、ビール、サ
イダー/ペリー、FAB、ワイン、およびスピリッツが挙げられる。ソフトドリンクとし
ては、限定されないが、炭酸類、例えばコーラおよびコーラ以外の炭酸類;果実ジュース
、例えばジュース、ネクター、ジュース飲料および果実風味飲料;炭酸水、湧水および精
製水/テーブルウォーターを含む瓶入りの水;炭酸でも非炭酸でもあり得、スポーツ飲料
、エネルギー飲料またはエリキシル剤飲料を含む、機能性飲料;濃縮物、例えばすぐに飲
用できる方式の、液体および濃縮粉末が挙げられる。飲料には、温冷いずれかの、コーヒ
ーまたはアイスーコーヒー、例えば新鮮な、インスタントの、および混合のコーヒー;茶
またはアイスティー、例えば紅茶、緑茶、白茶、ウーロン茶、およびフレーバーティー;
ならびに、乳または水と混合された、香味、モルトまたは植物ベースの粉末、顆粒、ブロ
ックまたはタブレットを含む他の飲料が含まれるが、これらに限定されない。
びスナックバーを含む、軽い非公式の食事となり得るあらゆる食品を指す。スナック食品
の例としては、限定されないが、果実スナック、チップス/クリスプ、押し出しスナック
、トルティーヤ/コーチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツおよび他の甘味お
よび塩味スナックが挙げられる。スナックバーの例としては、限定されないが、グラノラ
/ミューズリーバー、朝食用バー、エネルギーバー、果実バー、および他のスナックバー
が挙げられる。
れる、あらゆる食用製品を指す。焼成食品の例としては、限定されないが、パン、バン、
クッキー、マフィン、シリアル、トースターペイストリー、ペイストリー、ワッフル、ト
ルティーヤ、ビスケット、パイ、ベーグル、タルト、キッシュ、ケーキ、あらゆる焼成食
品、およびそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
ザートを指す。アイスクリームの例としては、限定されないが:即時消費用アイスクリー
ム;持ち帰り用アイスクリーム;フローズンヨーグルトおよび職人製アイスクリーム;ダ
イズ、燕麦、豆(例えば、赤インゲン豆および緑豆)、および米ベースのアイスクリーム
が挙げられる。
ないが、キャンディー、ゼラチン、チョコレート菓子、砂糖菓子、ガム等、およびあらゆ
る組み合わせ製品が挙げられる。
の懸念を有する人々のための、通常の食事の代替とすることを意図したあらゆる食品を指
す。食事代替品の例としては、限定されないが、痩身用製品および病後用(conval
escence)製品が挙げられる。
るあらゆる食品を指す。調理済み食品には、製造業者により調理法の「技能」が加えられ
、結果として高度の迅速性、完成度および簡便性を備えた製品が含まれる。調理済み食品
の例としては、限定されないが、缶詰/保存、冷凍、乾燥、冷凍の調理済み食品;ディナ
ーミックス;冷凍ピザ;冷蔵ピザ;および調理済みサラダが挙げられる。
びプレーン、インスタント、冷蔵、冷凍およびスナック麺を含む、あらゆるパスタおよび
/または麺類が含まれる。
介類、野菜、トマト、豆類、果実、調理済み食品、スープ、パスタ、および他の缶詰/保
存食品が含まれる。
介類、加工野菜、肉代替品、加工ジャガイモ、ベーカリー製品、デザート、調理済み食品
、ピザ、スープ、麺類、および他の冷凍食品が含まれる。
食品、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーンな麺類、およびインスタ
ント麺類が含まれる。
チキット、新鮮なカット果実、調理済み食品、ピザ、調理済みサラダ、スープ、生パスタ
および生麺類が含まれる。
およびピューレ、ブイヨン/ストックキューブ、ハーブおよびスパイス、グルタミン酸ナ
トリウム(MSG)、食卓用ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、水分のある/
調理用ソース、乾燥/粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、マスタード、サラダドレ
ッシング、ビネグレット、ディップ、酢漬け製品、ならびに他のソース、ドレッシングお
よび香辛料が含まれる。
済み、乾燥、および他の離乳食が含まれる。
ョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、および酵母ベースのスプレッドが含
まれる。
の例としては、限定されないが、飲用乳製品、チーズ、ヨーグルト、およびサワーミルク
飲料、ならびに他の乳製品が挙げられる。
例となる可食性組成物としては、1つまたは複数の菓子類、チョコレート菓子、タブレッ
ト、カウントライン(countline)、袋入りセルフライン(selfline)
/ソフトライン(softline)、箱入り詰合せ、標準的な箱入り詰合せ、ねじり包
装ミニチュア、季節のチョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルファジョア(al
fajore)、他のチョコレート菓子、ミント、標準的なミント、パワーミント、茹で
菓子(boiled sweets)、トローチ、ガム、ゼリーおよび噛み菓子(che
w)、タフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子、ロリポップ、甘草、他の砂糖菓子
、ガム、チューインガム、砂糖入りガム、砂糖なしガム、機能性ガム、風船ガム、パン、
包装された/工場製パン、非包装/職人製パン、ペイストリー、ケーキ、包装された/工
場製ケーキ、非包装/職人製ケーキ、クッキー、チョコレートコーティングされたビスケ
ット、サンドビスケット、フィリングビスケット、塩味ビスケットおよびクラッカー、パ
ン代用品、朝食シリアル、rteシリアル、家庭用朝食シリアル、フレーク、ミューズリ
、他のシリアル、子供用朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、即時消費用ア
イスクリーム、一人分乳製品アイスクリーム、一人分氷菓、マルチパック乳製品アイスク
リーム、マルチパック氷菓、持ち帰り用アイスクリーム、持ち帰り用乳製品アイスクリー
ム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り用氷菓、フローズンヨー
グルト、職人製アイスクリーム、乳製品、乳、生乳/低温殺菌乳、全脂肪生乳/低温殺菌
乳、準脱脂生乳/低温殺菌乳、長期保存/uht乳、全脂肪長期保存/uht乳、準脱脂
長期保存/uht乳、無脂肪長期保存/uht乳、山羊乳、練乳/無糖練乳、プレーン練
乳/無糖練乳、香味付け練乳、機能性練乳、および他の練乳、香味付け乳飲料、乳製品の
みの香味付け乳飲料、果物ジュースを含む香味付け乳飲料、豆乳、サワーミルク飲料、発
酵乳飲料、コーヒー用クリーム、粉末乳、香味付け粉末乳飲料、クリーム、チーズ、プロ
セスチーズ、スプレッド用プロセスチーズ、非スプレッド用プロセスチーズ、未加工チー
ズ、スプレッド用の未加工チーズ、ハードチーズ、包装されたハードチーズ、非包装ハー
ドチーズ、ヨーグルト、プレーン/天然ヨーグルト、香味ヨーグルト、果物入りヨーグル
ト、プロバイオティクス・ヨーグルト、飲むヨーグルト、通常の飲むヨーグルト、プロバ
イオティクスの飲むヨーグルト、冷蔵および長期保存可能なデザート、乳製品ベースのデ
ザート、大豆ベースのデザート、冷蔵スナック、フロマージュフレおよびクオーク(qu
ark)、プレーンフロマージュフレおよびクオーク(quark)、香味付けフロマー
ジュフレおよびクオーク(quark)、塩味のフロマージュフレおよびクオーク(qu
ark)、甘味および塩味のスナック、果物スナック、チップス/クリスプ、押し出しス
ナック、トルティーヤ/コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘
味および塩味のスナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、
果物バー、他のスナックバー、食事代替品製品、痩身用製品、病後用飲料、調理済み食品
、缶詰調理済み食品、冷凍調理済み食品、乾燥調理済み食品、冷蔵調理済み食品、ディナ
ーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶詰スープ、乾燥スープ、インスタントスー
プ、冷蔵スープ、ホットスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰パスタ、乾燥パスタ、冷蔵/
生パスタ、麺類、プレーン麺類、インスタント麺類、カップ/ボウル入りインスタント麺
類、パウチインスタント麺類、冷蔵麺類、スナック麺、缶詰食品、缶詰肉および肉製品、
缶詰魚/魚介類、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰豆、缶詰果物、缶詰調理済み食品、缶詰ス
ープ、缶詰パスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚
/魚介類、冷凍加工野菜、冷凍肉代替品、冷凍ポテト、オーブンで焼いたポテトチップス
、他のオーブンで焼いたポテト製品、オーブンで焼ていない冷凍ポテト、冷凍ベーカリー
製品、冷凍デザート、冷凍調理済み食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺類、他の冷凍食
品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥調理済み食品、乾燥スープ、インスタントスープ
、乾燥パスタ、プレーン麺類、インスタント麺類、カップ/ボウル入りインスタント麺類
、パウチインスタント麺類、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚/魚介製品、冷蔵加工魚、冷
蔵加工魚、冷蔵コーティングされた魚、冷蔵燻製魚、冷蔵ランチキット、冷蔵調理済み食
品、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵/生パスタ、冷蔵麺類、油脂、オリーブ油、植物油およ
び種油、調理用油脂、バター、マーガリン、スプレッド用油脂、機能性スプレッド用油脂
、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン/スト
ックキューブ、ストックキューブ、グレービー顆粒、液体ストックおよびフォン、ハーブ
およびスパイス類、発酵ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、ウェットソース、
ドライソース/粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、通常のマヨネーズ、マスタード
、サラダドレッシング、通常のサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネグ
レット、ディップ、酢漬け製品、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、離乳食、乳調
合物、標準的な乳調合物、フォローアップ乳調合物、幼児用乳調合物、低アレルギー性乳
調合物、調製離乳食、乾燥離乳食、他の離乳食、スプレッド、ジャムおよびプリザーブ、
蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、ならびに酵母ベースのスプ
レッドが挙げられる。例となる可食性組成物にはまた、菓子、ベーカリー製品、アイスク
リーム、乳製品、甘味および塩味スナック、スナックバー、食事代替品製品、調理済み食
品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、離乳食、
もしくはスプレッド、またはそれらの混合物が含まれる。例となる可食性組成物にはまた
、理想的には、既知の糖類甘味料もしくは人工甘味料の濃度を低減できるような、朝食シ
リアル、甘味飲料、または飲料を調製するための固体もしくは液体濃縮組成物が含まれる
。
技術分野で一般的に公知の手順を介した、少なくとも8人のヒト味覚試験者パネルの大多
数による判定により、甘味修飾された摂取可能な組成物が、本発明の化合物を含まずに調
製された摂取可能な組成物と比較して、増加した甘味を有するように、一般的に、少なく
とも甘味受容体調節量、甘味受容体リガンド調節量、甘味調節量、甘味剤量、甘味増強量
、または治療的有効量の、本発明の化合物のうちの1つまたは複数を、所望により公知の
甘味料の存在下で、摂取可能な組成物に添加する。
とながら、摂取可能な組成物の特定の種類、およびその種々の他の成分、とくに他の公知
の甘味剤の存在およびその濃度、組成物を味わう種々のヒトの、生来の遺伝的変異性、個
人的嗜好および健康状態、ならびに特定の化合物の、そのような化学感覚化合物の味覚に
対する自覚効果を含む、多くの可変要因に依存する。
成された摂取可能な組成物の甘味または他の味覚特性を調節すること(誘発、増強または
遮断すること)である。一実施形態において、本発明の化合物は、そのリガンド増強濃度
において使用されるかまたは提供される。例えば、一般的に、本発明の化合物または物質
の、広範であるが低い範囲の濃度、すなわち約0.001ppm〜100ppm、または
より狭い、代替の範囲である、約0.1ppm〜約10ppm、約0.01ppm〜約3
0ppm、約0.05ppm〜約10ppm、約0.01ppm〜約5ppm、もしくは
約0.02ppm〜約2ppm、もしくは約0.01ppm〜約1ppmの濃度が必要と
されるであろう。
付けを提供するのに有効な量、例えば、甘味増強量の本発明の化合物を、第1の量の甘味
料とのくみあわせで含み、ここで甘味付けは、化合物を含まない第1の量の甘味料により
提供される甘み付けよりも大きい。
提供する。ある実施形態において、本発明の摂取可能な組成物は、食品または飲料製品、
医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である。
不存在下において、甘味付けを提供するのに有効な量、例えば、それらのリガンド増強濃
度よりも高い濃度で、1つまたは複数の本発明の化合物を含む、甘味料代替組成物を提供
する。
調理済みの)製品を製造するためのその後の加工に好適な、香味濃縮調合物として提供さ
れる。「香味濃縮調合物」とは、使用準備済み組成物となるように、1つまたは複数の希
釈媒体で再構成されるべき調合物を意味する。「使用準備済み組成物」という用語は、本
明細書において、「摂取可能な組成物」と互換可能に使用され、それは、消費の意図の有
無にかかわらず、単独でまたは別の物質と併せて、経口で摂取することができるあらゆる
物質を示す。一実施形態において、使用準備済み組成物には、ヒトまたは動物により直接
消費され得る組成物を含む。香味濃縮調合物は、一般的に、希釈媒体に1つまたは複数の
香味を与えるかまたは希釈媒体を修飾するために、1つまたは複数の希釈媒体、例えば、
あらゆる消費可能なもしくは摂取可能な成分もしくは製品と混合するか、またはそれらに
より希釈することにより使用される。このような使用プロセスをしばしば再構成と呼ぶ。
再構成は、家庭環境または産業環境において実施される。例えば、消費者が台所において
、冷凍果実ジュース濃縮物を水または他の水性媒体で再構成して、使用準備済み果実ジュ
ース飲料を得ることができる。別の例においては、製造業者が大規模な商業規模で、ソフ
トドリンクシロップ濃縮物を水または他の水性媒体で再構成して、使用準備済みソフトド
リンクを製造することができる。香味濃縮調合物は、香味剤または香味修飾剤を、使用準
備済み組成物よりもより高い濃度で有するため、香味濃縮調合物は一般的に、再構成せず
に直接消費されるのには好適ではない。香味濃縮調合物を使用および製造することの、多
くの利益が存在する。例えば1つの利益は、香味濃縮調合物が、好適な溶媒、固体または
液体の添加により、使用時に再構成可能であることによる、輸送用の重量および体積の削
減である。
ii)担体;およびiii)所望により少なくとも1つのアジュバントを含む。「香味修
飾成分として」という用語は、本発明の化合物が、調合物中で香味剤または香味修飾剤(
例えば香味増強剤)として作用することを示す。「担体」という用語は、調合物を作製す
るために、本発明の化合物および1つまたは複数の任意のアジュバントとの組み合わせで
使用される、通常は不活性な副次的物質、例えば溶媒、結合剤、または他の不活性な媒体
を示す。例えば、水またはデンプンは、香味濃縮調合物の担体となり得る。いくつかの実
施形態において、担体は、香味濃縮調合物の再構成のための希釈媒体と同一であり、およ
び他の実施形態において、担体は希釈媒体とは異なる。本明細書で使用される「担体」と
いう用語は、限定されないが、摂取上許容される担体を含む。
能または有効性を、補助、安定化、維持、または増強する添加物を示す。一実施形態にお
いて、少なくとも1つのアジュバントは、1つまたは複数の香味剤を含む。香味剤は、例
えばチョコレート、コーヒー、茶、モカ、フレンチバニラ、ピーナッツバター、チャイま
たはそれらの組み合わせなどの、当業者または消費者に公知のいかなる香味のものであり
得る。別の実施形態において、少なくとも1つのアジュバントは、1つまたは複数の甘味
料を含む。1つまたは複数の甘味料は、本出願に記載される甘味料のうちのいずれでもあ
り得る。別の実施形態において、少なくとも1つのアジュバントは、乳化剤、安定剤、抗
菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および
単離物、塩、ならびにそれらの組み合わせから成る群から選択される、1つまたは複数の
成分を含む。乳化剤、安定剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デ
ンプン、タンパク質濃縮物および単離物、および塩の例は、米国特許第6,468,57
6号に記載され、その内容は、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組
み込まれる。
、泡沫状物質、ペースト、ゲル、クリーム、ならびに、例えばある特定の量の固体を含有
する液体などのそれらの組み合わせから成る群から選択される形態であり得る。一実施形
態において、香味濃縮調合物は、水性および非水性を含む液体の形態である。本発明の香
味濃縮調合物は、炭酸または非炭酸であり得る。
たは両方をさらに含み得る。凝固点降下剤は、化合物または薬剤が添加される液体または
溶媒の凝固点を降下させ得る、摂取上許容される化合物または薬剤である。すなわち、凝
固点降下剤を含有する液体または溶液は、凝固点降下剤を含まない液体または溶媒よりも
、より低い凝固点を有する。凝固開始点を降下させることに加え、凝固点降下剤は、香味
濃縮調合物の水分活性も低下させ得る。凝固点降下剤の例としては、限定されないが、炭
水化物、油、エチルアルコール、ポリオール、例えば、グリセリン、およびそれらの組み
合わせが挙げられる。核化剤は、核生成を促進し得る、摂取上許容される化合物または薬
剤を示す。香味濃縮調合物における核化剤の存在は、望ましい氷結晶中心の数を増加させ
ることにより、冷凍スラッシュの冷凍スラッシュ食感を改善し、凍結温度でのスラッシュ
の物理的特性および性能の維持を補助し得る。核化剤の例としては、限定されないが、ケ
イ酸カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、およびそれらの組み合わせが挙げられ
る。
するように調合する。水分活性は、調合物中の水の蒸気圧の、同じ温度の純水の蒸気圧に
対する比率である。一実施形態において、香味濃縮調合物は、約0.85未満の水分活性
を有する。別の実施形態において、香味濃縮調合物は、約0.80未満の水分活性を有す
る。別の実施形態において、香味濃縮調合物は、約0.75未満の水分活性を有する。
化合物の濃度の、少なくとも2倍の濃度で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物
は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも5倍の濃度
で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組
成物中の化合物の濃度の、少なくとも10倍の濃度で有する。一実施形態において、香味
濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも
15倍の濃度で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使
用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも20倍の濃度で有する。一実施形態に
おいて、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の
、少なくとも30倍の濃度で含む。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化
合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも40倍の濃度で有する。一
実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合
物の濃度の、少なくとも50倍の濃度で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は
、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも60倍の濃度
で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組
成物中の化合物の濃度の、最大100倍の濃度で有する。
本発明の一態様においては、本発明の化合物を、治療目的のために使用することができ
る。すなわち、本発明の化合物を、化学感覚受容体および/またはそのリガンドを調節す
るための方法において使用して、治療効果を達成することができる。例えば、本発明の方
法には、味蕾中以外の身体において発現している化学感覚受容体および/またはそのリガ
ンドを調節することが含まれる。
本発明の方法には、ホルモン、ペプチド、酵素の産生に関連するT1R発現細胞の、発現
、分泌、および/または機能レベルを調節することが含まれる。一例において、本発明の
方法には、グルコースのレベルを調節することが含まれる;例えば、T1R2などの化学
感覚受容体の阻害剤を使用して、対象のグルコースレベル(例えば、グルコース吸収)を
低下させることができる。別の例において、本発明の方法には、インクレチンのレベルを
調節することが含まれる;例えば、T1R2などの化学感覚受容体のアゴニストを使用し
て、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)を増加させ、それによりインスリンの産生を
増加させることができる。さらに別の例において、本発明の方法には、T1R発現細胞ま
たは胃腸ホルモン産生細胞により産生されるホルモンまたはペプチド、例えば、5HT受
容体に対するリガンド(例えば、セロトニン)、インクレチン(例えば、GLP−1およ
びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP))、ガストリン、セクレ
チン、ペプシン、コレシストキニン、アミラーゼ、グレリン、レプチン、ソマトスタチン
等の、発現、分泌、および/または活性レベルを調節することが含まれる。さらなる別の
例において、本発明の方法には、T1R発現細胞により分泌されるホルモン、ペプチド、
および/または酵素と関連する経路を調節することが含まれる。
る本発明の方法には:T1R(例えば、T1R1、T1R2、またはT1R3)発現細胞
、例えば肝臓細胞(例えば、肝細胞、内皮細胞、クッパー細胞、星状細胞、胆管の上皮細
胞等)、心臓細胞(例えば、内皮、心臓、平滑筋細胞等)、膵臓細胞(例えば、アルファ
細胞、ベータ細胞、デルタ細胞、神経分泌PP細胞、D1細胞等)、乳頭中の細胞(例え
ば、腺管の上皮細胞等)、胃細胞(例えば、粘液細胞、壁細胞、主細胞、G細胞、P/D
1細胞)、腸細胞(例えば、腸内分泌細胞、刷子細胞等)、唾液腺細胞(例えば、漿液粘
液性細胞、粘液細胞、筋上皮細胞、介在導管細胞、線条部導管細胞等)、L細胞(例えば
、GLP−1等を発現)、腸クロム親和性細胞(例えば、セロトニンを発現)、腸クロム
親和性細胞様細胞、G細胞(例えば、ガストリンを発現)、D細胞(デルタ細胞、例えば
、ソマトスタチンを発現)、I細胞(例えば、コレシストキニン(CCK)を発現、K細
胞(例えば、胃の抑制性ポリペプチドを発現)、P/D1細胞(例えば、グレリンを発現
)、主細胞(例えば、ペプシンを発現)、およびS細胞(例えば、セクレチンを発現)の
活性を調節することが含まれる。一例において、本発明の方法には、T1R発現細胞にお
けるT1Rの発現レベルを増加させることが含まれる。別の例において、本発明の方法に
は、T1R発現細胞の分泌レベルを増加させることが含まれる。
を調節する本発明の方法には、いかなる限定もされないが:食道運動性(例えば、輪状咽
頭アカラシア、ヒステリー球、アカラシア、びまん性食道痙攣および関連運動障害、食道
強皮症等)、炎症性障害(例えば、胃食道逆流および食道炎、感染性食道炎等)、消化性
潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ガストリノーマ、ストレス潰瘍および侵食、薬剤関連潰瘍
および侵食、胃炎、食道がん、胃の腫瘍、吸収障害(例えば、炭水化物、タンパク質、ア
ミノ酸、脂肪、コレステロールおよび脂溶性ビタミン、水およびナトリウム、カルシウム
、鉄、水溶性ビタミン等の特定の栄養分の吸収)、吸収不良障害、粘膜機能の欠陥(例え
ば、炎症性または浸潤性障害、生化学的または遺伝子異常、内分泌および代謝傷害、タン
パク質漏出性腸症等)、消化管の自己免疫疾患(例えば、セリアック病、クローン病、潰
瘍性大腸炎等)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患の合併症、炎症性腸疾患
の腸外の症状、腸の運動性障害、腸の脈管障害、肛門直腸障害(例えば、痔疾、肛門の炎
症等)、結腸直腸がん、小腸腫瘍、肛門がん、肝臓の代謝の撹乱、高ビリルビン血症、肝
炎、アルコール性肝疾患および肝硬変、胆汁性肝硬変、肝臓新生物、肝臓を冒す浸潤性お
よび代謝性疾患(例えば、脂肪肝、ライ症候群、糖尿病性糖原病、糖原貯蔵障害、ウィル
ソン病、ヘモクロマトーシス)、胆嚢および胆管の疾患、膵臓障害(例えば、膵炎、膵外
分泌不全、膵がん等)、胃腸管および膵臓の内分泌腫瘍等に関連する状態を含む、胃腸系
に関連する状態の、調節、治療、および/または予防的措置が含まれる。
を調節する本発明の方法には:代謝傷害、例えば、食欲、体重、食料もしくは液体の摂取
または食料もしくは液体の摂取への対象の反応または満腹状態もしくは対象の満腹状態の
認知、栄養の摂取および制御(例えば、タンパク質−エネルギー栄養障害、タンパク質−
エネルギー栄養障害に関連する生理学的機能障害等)、肥満症、二次的肥満(例えば、甲
状腺機能低下症、クッシング病、インスリノーマ、視床下部障害等)、摂食障害(例えば
、神経性食欲不振症、過食症等)、ビタミン欠乏および過剰、インスリン代謝、糖尿病(
I型およびII型)およびその合併症(例えば、循環性異常、網膜症、糖尿病性腎症、糖
尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍等)、グルコース代謝、脂肪代謝、低血糖、高血糖、
高リポ蛋白血症等に関連する状態の、調節、治療、および/または予防的措置が含まれる
。
を調節する本発明の方法には、消化性潰瘍およびがん等のいかなる特定の病理学的状態も
存在しない状況下で、対象が腹部の消化不良、例えば、場合によっては胃腸管、特に胃中
の内容物の貯留に基づく、腹部膨満感、悪心、嘔吐、腹部疼痛、食欲不振、胃酸逆流、ま
たは異常な便通(便秘症、下痢等)を有するなどの、機能性胃腸障害に関連する状態の調
節、治療、および/または予防的措置が含まれる。一例において、機能性胃腸障害には、
いかなる胃腸管の臓器疾患も有さないが、例えばヒトの生活の質に影響を与える1つまた
は複数の再現性の胃腸症状を伴う状態が含まれる。
食道逆流状態、糖尿病性胃アトニー、逆流性食道炎、手術後の胃腸機能障害等、悪心、嘔
吐、吐き気、胸焼け、腹部膨満感、胃重、おくび、胸部苦悶(chest writhi
ng)、胸痛、胃部不快感、食欲不振、嚥下障害、胃酸逆流、腹部疼痛、便秘、下痢、息
切れ、閉塞感、意欲低下または活力低下、咽頭部閉塞、異物感、易疲労性、頸部硬直、筋
強直症、口腔乾燥(口渇、喉の渇き等)頻呼吸、胃腸管の灼熱感、四肢の冷覚、集中困難
、短気、睡眠障害、頭痛、全身倦怠感、動悸、盗汗、不安症、眩暈、回転性めまい、顔面
紅潮、発汗過多、うつ病等が挙げらる。
を調節する本発明の方法には、対象において、消化、吸収、血中栄養レベル、および/ま
たは胃腸管の運動性を増加または促進すること、例えば、胃内容排出(例えば、胃の内容
物の排除)の促進、食後早期の腹部膨満の軽減、食欲不振の改善等が含まれる。一般的に
、このような促進は、直接的に、またはホルモン等の制御物質の分泌を増加させることの
どちらかにより、達成することができる。
を調節する本発明の方法には、例えば、対象の生活の質または健康状態を改善するために
、対象の1つまたは複数の胃腸機能を増加させることが含まれる。
含む、治療的有効量の1つもしくは複数の本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、およ
び/もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、医薬
組成物は、治療的有効量の1つもしくは複数の本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物
、および/もしくはプロドラッグ;ならびに、患者への適切な投与のための形態を提供す
るための、好適な量の薬剤的に許容されるビヒクルを含む。
れるビヒクルは、無菌である。一実施形態において、本発明の化合物を静脈内に投与する
場合、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水およびブドウ糖溶液およびグリセリン溶
液もまた、特に、注射剤用に、液体ビヒクルとして使用し得る。好適な医薬用ビヒクルに
は、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉
、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン,タルク、
塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノ
ール等の賦形剤も含まれる。本発明の医薬組成物はまた、所望の場合、少量の湿潤剤もし
くは乳化剤、またはpH緩衝剤を含み得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤
および着色剤を使用してもよい。
(levigating)、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスを用いて製
造し得る。医薬組成物は、本発明の化合物の薬剤的に使用し得る製剤への加工を促進する
、1つまたは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用する、
従来の方法で製剤し得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
、液体を含むカプセル剤、散剤、徐放製剤、坐薬、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液
の形態、または使用に好適なあらゆる他の形態をとり得る。いくつかの実施形態において
、薬剤的に許容されるビヒクルは、カプセルである(例えば、Grosswald et
al.、米国特許第5,698,155号を参照のこと)。好適な医薬品ビヒクルの他
の例が、当技術分野において記載されている(Remington: The Scie
nce and Practice of Pharmacy, Philadelph
ia College of Pharmacy and Science, 20th
Edition, 2000を参照のこと)。
リーム、懸濁液等として製剤し得る。
の注射による投与用に設計されたもの、および経皮、経粘膜、経口または径肺投与用に設
計されたものが含まれる。気道粘液の粘液線毛クリアランスを改善するかまたは粘液粘度
を減少させる、追加の活性剤と組み合わせて、全身用製剤を製造してもよい。これらの活
性剤としては、限定されないが、ナトリウムチャネル遮断薬、抗生物質、N−アセチルシ
ステイン、ホモシステインおよびリン脂質が挙げられる。
組成物として、通常の手順に従って製剤する。一般的に、静脈内投与のための本発明の化
合物は、無菌等張緩衝液中の溶液である。注射用には、本発明の化合物を、水溶液、好ま
しくは、生理的に適合可能な緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水
緩衝液中で製剤し得る。溶液は、例えば懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの
製剤用薬剤(formulatory agent)を含み得る。必要な場合、医薬組成
物は、可溶化剤を含んでもよい。
麻酔薬、例えばリグノカインを含み得る。一般的に、成分は、個々にまたは単位剤形中に
混合して、例えば、活性剤の量を表示した、アンプルまたはサシェなどの気密に密封され
た容器中の凍結乾燥された粉末または水を含まない濃縮物として供給される。本発明の化
合物を、注入により投与する場合、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水
を含む注入ボトルを用いて、投薬することができる。本発明の化合物を、注射により投与
する場合、成分を投与前に混合し得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプ
ルを提供することもできる。
ような浸透剤は、一般的に、当技術分野で公知である。
剤、散剤、乳濁液、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。経
口投与される医薬組成物は、薬剤として味の良い製剤を提供するために、1つまたは複数
の任意の薬剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤;例えばペパ
ーミント、冬緑油などの香味剤、またはチェリー着色剤、および保存剤を含み得る。
ために、医薬組成物をコーティングし、それによって、長期間にわたり持続作用を提供す
ることもできる。浸透活性駆動化合物(osmotically active dri
ving compound)を取り巻く選択的透過性膜もまた、経口投与される本発明
の化合物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り巻く
環境由来の液体は駆動化合物により吸収され、該化合物は膨潤して薬剤または薬剤組成物
を開口部から排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出型製剤の急上昇する
プロファイル(spiked profile)とは対照的に、本質的にゼロ次の送達プ
ロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンな
どの時間遅延材料もまた、使用し得る。経口組成物は、例えばマンニトール、ラクトース
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグ
ネシウムなどの標準的なビヒクルを含み得る。このようなビヒクルは、医薬品グレードの
物であることが好ましい。
口用液体製剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコ
ール)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)油、アルコール
、pH4〜pH6の弱酸性緩衝剤(例えば、約5.0mM〜約50.0mMのアセテート
、シトレート、アスコルベート)等が含まれる。さらに、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁
酸塩、アシルカルニチン等を添加してもよい。
とり得る。
剤製剤は、一般的に、本発明の化合物を、薬剤的に許容されるビヒクルとともに含む。薬
剤的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフル
オロカーボン等の液体であることが好ましい。本発明の化合物の溶液または懸濁液のエア
ロゾル特性を変化させるために、所望により、別の材料を添加してもよい。この材料は、
アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体であることが好ましい
。エアロゾルデバイスでの使用に好適な液剤の溶液または懸濁液を製剤する他の方法は、
当業者に公知である(例えば、Biesalski、米国特許第5,112,598号;
Biesalski、米国特許第5,556,611号を参照のこと)。
を含有する、坐薬または保持浣腸剤(retention enema)などの、直腸ま
たは膣用医薬組成物として製剤し得る。
ような長時間作用型製剤を、移植(例えば、皮下または筋肉内に)または筋肉内注射によ
り投与し得る。このように、例えば、本発明の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎
水性材料(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂を用いて、ま
たはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として、製剤し得る。
するために有効な量で使用される。疾患または障害を治療または予防するための使用にお
いては、本発明の化合物および/またはその医薬組成物を、治療的有効量で投与または適
用する。
物の量は、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術により
判定することができる。さらに、任意の用量範囲の特定を補助するために、所望により、
in vitroまたはin vivoアッセイを使用し得る。投与される本発明の化合
物の量は、当然、数ある要因の中でも、治療される対象、対象の体重、疾患の重症度、投
与方法および処方する医師の判断に依存する。
ができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与により送達さ
れる。投薬を、断続的に繰り返してもよく、単独または他の薬剤との組み合わせで提供し
てもよく、および疾患状態または障害の有効な治療に必要とされる限り継続してもよい。
ラム当たり、約0.001mg〜約200mgの本発明の化合物の範囲である。用量範囲
は、当業者に公知の方法により、容易に判定することができる。
01mg〜約100mgである。鼻腔内投与のために好適な用量範囲は、一般的に約0.
01mg/体重kg〜約1mg/体重kgである。坐薬は一般的に、体重のキログラムあ
たり、約0.01ミリグラムから約50ミリグラムの本発明の化合物を含み、および約0
.5重量%〜約10重量%の範囲で有効成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜
外、舌下または脳内投与のための推奨用量は、体重のキログラムあたり、約0.001m
g〜約200mgの範囲である。有効量は、in vitroまたは動物モデルの試験シ
ステムから導かれた用量反応曲線から推定することができる。このような動物モデルおよ
びシステムは、当技術分野で公知である。
な毒性を生じることなく、治療的利益を提供する。本発明の化合物の毒性は、標準的な医
薬的手順を使用して判断することができ、かつ当業者により容易に確認され得る。毒作用
および治療効果間の用量比が治療係数である。本発明の化合物は、疾患および障害の治療
における特に高い治療係数を示すことが好ましい。本明細書に記載される本発明の化合物
の用量は、ほとんどまたは全く毒性を有さない有効量を含む、血中濃度の範囲内であるこ
とが好ましい。
少なくとも1つの他の薬剤との併用療法において使用し得る。本発明の化合物および/ま
たはその医薬組成物および他の薬剤は、相加的に、より好ましくは相乗的に、作用し得る
。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物および/またはその医薬組成物を、本
発明の化合物と同一の医薬組成物または異なる医薬組成物の一部であり得る別の薬剤の投
与と、同時に投与する。他の実施形態においては、本発明の医薬組成物を、別の薬剤の投
与の前または後に投与する。
本発明の化合物の調製に使用される出発材料、すなわち、本発明の式(I)の化合物の
合成前駆体の化合物の種々の構造的サブクラスおよび種類は、多くの場合、公知の化合物
であるか、または文献に記載される公知の方法により合成することができ、または、当業
者に公知の種々の販売業者、例えば、米国、ミズーリ州、セントルイスのシグマアルドリ
ッチ社(Sigma− Aldrich Corporation)、およびその系列会
社フルカ・アンド・リーデルデハエン社(Fluka and Riedel−de H
aen)の世界各所の営業所、ならびに他の公知の化学系供給業者、例えばフィッシャー
サイエンティフィック社(Fisher Scientific)、ペンシルバニア州、
フィラデルフィアのTCIアメリカ社(TCI America)、カリフォルニア州、
サンディエゴのケムディブ社(ChemDiv)、カリフォルニア州、サンディエゴのケ
ンブリッジ社(Chembridge)、ロシア、モスクワのアシネックス社(Asin
ex)、オランダのSPECS/BIOSPECS社、英国、コーンウォールのメイブリ
ッジ社(Maybridge)、アクロス社(Acros)、ロシアのティムテック社(
TimTec)、カリフォルニア州、サンフランシスコのコムジェネックス社(Comg
enex)、およびデラウエア州、ニューアークのASDIバイオサイエンシズ社(AS
DI Biosciences )から市販されている。
操作を容易に実施し得るということ、すなわち、多くの所望の操作を実施することが、当
業者の技術および業務の範囲であることが認識される。これらには、カルボニル化合物の
それらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳
香族の置換、エーテル化、エステル化、鹸化、ニトロ化、水素付加、還元的アミノ化等が
含まれる。これらの操作は、例えば、March’s Advanced Organi
c Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley−Int
erscience, New York)、Feiser and Feiser’s
Reagents for Organic Synthesis、および Meth
oden der Organischen Chemie (Houben−Weyl
)の諸巻および諸版等の、標準的文献において論じられている。多様に置換された複素環
、ヘテロアリール、およアリール環(Ar、hAr1、および/またはhAr2の前駆体
)を含む出発材料の調製のための、多くの一般的な方法を、Methoden der
Organischen Chemie (Houben−Weyl)に見出すことがで
き、その諸巻および諸版は、シュツットガルトの、Georg Thieme Verl
ag社から入手可能である。上に記載される学術論文の全開示が、有機化合物およびその
前駆体を合成するための方法に関する教示のために、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる。
最も首尾よく実施され、これにより、いかなる望まれない副反応をも回避し、および/ま
たは反応の収率を増加させることを、容易に理解するであろう。当業者はしばしば、その
ような収率の増加または望まれない反応の回避を達成するために、保護基を利用する。こ
れらの反応は、文献において見出すことができ、また、当業者の技術の範囲内でもある。
多くのこれらの操作の例を、例えば、T. Greene and P. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis,
3r Ed., John Wiley & Sons (1999)に見出すことがで
きる。
〜3において例証する。
スキーム1:置換アニリン(I)からの置換4−アミノキノリン−3−カルボキシレート
誘導体(VI)の調製
)は、対応するアニリンIを2−(アルコキシメチレン)マロネートIIと反応させ、そ
の後中間体IIIを昇温下で環化してヒドロキシル中間体IVを得、それをPOCl3ま
たはSO2Cl2で処理して対応する塩化物誘導体Vを得、それをさらにアンモニアまた
はアミン類で処理して所望のアミノ−キノリンVIを得ることにより、調製することがで
きる(Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2
005, 13, 2021−2029; Fryer, R. I. et al.
J. Med. Chem. 1993, 36, 1669−1673; Bi, Y
. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,
14, 1577−1580; Li, S. Y. et al. Bioorg.
Med. Chem. 2006, 14, 7370−7376. Koga, H.
et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358−136
3.)。
ン−3−カルボキシレート誘導体(VI)調製
置換4−アミノキノリン−3−カルボキシレート誘導体(VI)はまた、対応する2−
アミノ安息香酸VIIIをホスゲンまたは等価物と反応させて無水イサト酸IXを得、そ
れをさらにXと反応させて誘導体IVを得(Mai, A. et al. J. Me
d. Chem. 2006, 49, 6897−6907. Beutner, G
. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 7058
−7061、およびそこに引用される参考文献)、それをスキーム1に記載の通りVIに
変換することにより、調製することもできる。
リン−3−カルボキシレート誘導体(VI)の調製
あるいは、スキーム3に示す通り、置換4−アミノキノリン−3−カルボキシレート誘
導体(VI)を、対応するアミノベンゾニトリルXIをXと反応させてアミノ誘導体XI
Iを得(Sestili, I. et al. Eur. J. Med. Chem
. 2004, 39, 1047−1057. Doucet−Personeni,
C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203−
3215. Veronese, A. C. et al. Tetrahedron
1995, 51, 12277−12284、およびそこに引用される参考文献)、
それをさらにアルキル化して置換アミノキノリンVIを得ることにより、調製することが
できる。アミノキノリンXIIはまた、2−アミノベンゾニトリルXIの、種々のα,β
−不飽和カルボキシレート誘導体XIII、XIVまたはXVへのマイケル付加により付
加物XVIを得(MacNab, H. et al. Synthesis 2009
, 2171−2174. Vicario, J. L. Synthesis 20
07, 2065−2092、およびそこに引用される参考文献)、それをさらに環化し
てアミノキノリンXIIを得ることによっても(Han, G. F. et al.
Synth. Commun. 2009, 39, 2492−2505. Taba
rrini, O. et al. Bioorg. Med. Chem. 2001
, 9, 2921−2928. Shutske, G. M. et al. J.
Med. Chem. 1989, 32, 1805−1813、およびそこに引用
される参考文献)、調製することができる。
に理解することができるであろう。以下の実施例は例証として提供され、限定することを
意図してはいない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示され
る例となる実施形態に、種々の改変および変更を加え得ることが理解される。
EtOH(20.0mL)中のエチル4−アミノ−6−メトキシキノリン−3−カルボ
キシレート(実施例Aa、1.23g、5.0mmol)撹拌溶液に、NaOH水溶液(
2.0N、5.0mL)を室温で添加した。反応混合物を次いで3時間還流させた。溶液
を次いで濾過し、水で洗浄した。濾液を0℃まで冷却し、1NのHClでpH7まで注意
深く中和した。EtOHのほとんどを減圧下で除去し、沈殿物を濾過により回収し、冷水
で洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固体の表題化合物を得た(1.01g、93
%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 3.89(s、3H)、7
.40(dd、J=2.8、9.4Hz、1H)、7.73(d、J=9.4Hz、1H
)、7.77(d、J=2.8Hz、1H)、8.77(s、1H)。MS 219(M
H+)。
イソプロパノール(40mL)中のエチル4−クロロ−6−メトキシキノリン−3−カ
ルボキシレート(実施例Ab、796mg、3.0mmol)およびアンモニア(25%
水溶液、10mL)混合物を、圧力リアクター中、110℃で一晩撹拌した。溶媒のほと
んどを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で
洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固体の表題化合物を得た(680mg、92%
)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.33(t、J=7.0H
z、3H)、3.88(s、3H)、4.32(q、J=7.0Hz、2H)、7.36
(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、7.72(d、J=8.8Hz、1H)、7
.74(d、J=2.8Hz、1H)、8.23(bs、2H)、8.77(s、1H)
。MS 247(MH+)。
POCl3中のエチル4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カルボキシレート
(実施例Ac、1.24g、5.0mmol)溶液を窒素下で3時間、還流させた。溶液
を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を注意深く氷でクエンチし、2.0NのN
aOHで、pH7まで中和した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾
燥して、淡黄色固体の表題化合物を得た(1.29g、97%)。1H NMR(400
MHz、DMSO−d6) δ 1.36(t、J=7.0Hz、3H)、3.96(s
、3H)、4.41(q、J=7.0Hz、2H)、7.57(d、J=2.8Hz、1
H)、7.61(dd、J=2.8、8.8Hz、1H)、8.05(d、J=8.8H
z、1H)、8.97(s、1H)。MS 266、268(MH+)。
4−メトキシアニリン(12.3g、100mmol)およびジエチル2−(エトキシ
メチレン)マロネート(21.6g、100mmol)混合物を、窒素下、120℃で4
時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、Ph2O(100mL)を添加した。反応混合物
を、窒素下、260℃で8時間、還流させた。溶液を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し
た。得られた沈殿物を濾過により回収し、ヘキサン中25%の酢酸エチルで洗浄し、真空
下で乾燥して、淡黄色固体の、エチル4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カル
ボキシレートを得た(4.21g、17%)。1H NMR(400MHz、DMSO−
d6) δ 1.26(t、J=7.0Hz、3H)、3.83(s、3H)、4.19
(q、J=7.0Hz、2H)、7.32(dd、J=3.2、9.6Hz、1H)、7
.55(d、J=3.2Hz、1H)、7.56(d、J=9.6Hz、1H)、8.4
7(s、1H)、12.27(s、1H)。MS 248(MH+)。
ノ)プロポキシ)−2−メチル−キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−(プロピルアミノ)−
プロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例Ba)から、実施例
Aの通りに、オフホワイトの固体(41%)として調製した。1H NMR(400MH
z、DMSO−d6) δ 0.73(t、J=7.6Hz、3H)、1.25(s、6
H)、1.33−1.42(m、2H)、2.76(s、3H)、3.00−3.05(
m、2H)、4.16(s、2H)、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.29
(d、J=8.0Hz、1H)、7.67(t、J=8.0Hz、1H)、7.89(t
、J=5.8Hz、1H)、8.85(bs、1H)、12.28(bs、1H)、12
.78(bs、1H)。MS 360(MH+)。
ルアミノ)プロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
無水トルエン(150mL)中の3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2
−ジメチル−N−プロピルプロパン−アミド(Tachdjian, C. et al
. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1.
38 g, 5.0 mmol、国際公開第2008154221号、1.38g、5.
0mmol)およびアセト酢酸エチル(0.66g、5.0mmol)溶液に、SnCl
4(2.61g、10.0mmol)を、シリンジにより、窒素下、室温にて滴加した。
室温で1時間後、反応混合物をさらに5時間還流させた。溶液を室温まで冷却し、溶媒を
減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水性のNaOH(2N)を、室温でpH
>8になるまで添加した。溶液を濾過し、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し
た(5X)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発
させた後、残渣を、シリカゲル(EtOAc中0.5%MeOH)上のクロマトグラフィ
ーにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物を得た(1.63g、84%)。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.73(t、J=7.6Hz、3H
)、1.25(s、6H)、1.32(t、J=7.4Hz、3H)、1.35−1.4
2(m、2H)、2.54(s、3H)、3.00−3.05(m、2H)、4.12(
s、2H)、4.31(q、J=7.4Hz、2H)、6.87(d、J=8.0Hz、
1H)、7.23(d、J=8.0Hz、1H)、7.50(t、J=8.0Hz、1H
)、7.80(t、J=5.6Hz、1H)、8.08(s、2H)。MS 388(M
H+)。
ボン酸
エチル4−アミノ−5−(2−エチルブトキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキ
シレート(実施例Ca)から、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(45%)
。M.p.:145〜151℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ
0.90(t、J=8Hz、6H)、1.48−1.41、(m、4H)、1.84−1
.78(m、1H)、2.73(s、3H)、4.11(d、J=8Hz、2H)、6.
99(d、J=8Hz、1H)、7.32(d、J=8Hz、1H)、7.59(t、J
=8Hz、1H)、8.40(brs、1H)、11.09(brs、1H)、13.9
1(brs、1H)。MS 303(MH+)。
3−カルボキシレート
2−アミノ−6−(2−エチルブトキシ)ベンゾニトリル(実施例Cb)およびエチル
3−オキソブタノエ−トから、実施例Baの通りに、白色の固体として調製した(89%
)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.90(t、J=8Hz、
6H)、1.32(t、J=8Hz、3H)、1.48−1.41(m、4H)、1.7
9−1.73(m、1H)、2.54(s、3H)、4.08(d、J=4Hz、2H)
、4.31(q、J=8Hz、2H)、6.92(dd、J=2、8Hz、1H)、7.
23(dd、J=2、8Hz、1H)、7.50(t、J=8Hz、1H)、8.04(
brs、1H)。MS 331(MH+)。
無水THF(60mL)中の2−エチルブタン−1−オール(1.02g、10.0m
mol)溶液に、NaH(鉱物油中60%、480mg、12.0mmol)を、窒素下
、0℃にて、少量づつ注意深く添加した。反応混合物を、窒素下、0℃で2時間撹拌した
。この溶液に、2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリル(1.36g、10.0mmo
l)を添加し、反応溶液を、0℃〜室温で2時間撹拌し、次いで窒素下、65℃で一晩撹
拌した。反応物を室温まで冷却し、次いでブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した
(3X)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、減圧
下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(溶出剤:ヘキサン中20%EtOAc)上のクロ
マトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を得た(1.29g、59%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 0.93(t、J=8Hz、6H)、
1.55−1.43(m、4H)、1.73−1.65(m、1H)、3.90(d、J
=4Hz、2H)、4.10(brs、2H)、6.25(d、J=8Hz、1H)、6
.34(d、J=8Hz、1H)、7.20(t、J=8Hz、1H)。
−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(2−(イソニコチンアミド)−2−メチルプロポキシ)−2
−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例Da)から、実施例Aの通りに、白色
の固体として調製した(67%)。M.p.:195〜198℃。1H NMR(400
MHz、DMSO−d6) δ 1.51(s、6H)、2.75(s、3H)、4.4
8(s、2H)、7.07(d、J=8Hz、1H)、7.31(d、J=8Hz、1H
)、7.67(t、J=8Hz、1H)、7.70(dd、J=1、8Hz、2H)、8
.50(s、1H)、8.67(dd、J=1、8Hz、2H)、8.76(brs、1
H)、12.19(brs、1H)、12.85(brs、1H)。MS 395(MH
+)。
ポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
無水DMF(20mL)中のエチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポ
キシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例Db、1.0g、3.15
mmol)溶液に、イソニコチン酸(504mg、4.10mmol)を添加し、その後
EDCI(783mg、4.10mmol)、HOBt(554mg、4.10mmol
)、およびトリエチルアミン(414mg、4.10mmol)を、窒素下、室温にて添
加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し
、EtOAcで抽出した(3X)。水層を2NのNaOHでpH8まで塩基性化し、Et
OAcで抽出した(3X)。合わせた有機層ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾
過した、濃縮し、ジクロロメタン中10%のMeOHで溶出するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製して、黄色の固体の表題化合物を得た(1.1g、83%)。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.29(t、J=4Hz、3H)、
1.51(s、6H)、2.94(s、3H)、4.28(q、J=4Hz、2H)、4
.42(s、2H)、6.93(dd、J=1、8Hz、1H)、7.24(dd、J=
1、8Hz、2H)、7.52(t、J=8Hz、1H)、7.69(dd、J=2、4
Hz、2H)、8.14(s、2H)、8.37(s、1H)、8.67(dd、J=2
、4Hz、2H)。MS 423(MH+)。
チルキノリン−3−カルボキシレート
ベンジル1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル
カルバメート(実施例Dc)およびエチル3−オキソブタノエ−トから、実施例Baの通
りに、黄色〜褐色の固体として調製した(91%)。1H NMR(400MHz、DM
SO−d6) δ 1.15(s、6H)、1.31(t、J=4Hz、3H)、2.5
4(s、3H)、3.87(s、2H)、4.31(q、J=4Hz、2H)、6.85
(d、J=4Hz、1H)、7.21(d、J=4Hz、1H)、7.49(t、J=8
Hz、1H)、8.38(brs、2H)。MS 318(MH+)。
ン−2−イルカルバメート
THF/H2O(1:1、400mL)中の2−アミノ−6−(2−アミノ−2−メチ
ルプロポキシ)ベンゾニトリル(実施例Dd、30.5g、148.6mmol)溶液に
、NaHCO3(24.7g、294mmol)を添加し、その後ベンジル(2,5−ジ
オキソピロリジン1−イル)カルボネート(44.0g、176mmol)を室温にて添
加した。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出
した(2X)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過後、溶
媒を蒸発させ、シリカゲル(溶出剤:ヘキサン中0〜60%EtOAc)上のクロマトグ
ラフィーにより未精製の油を精製して、黄色油状の表題化合物を得た(44.8g、89
%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.30(s、6H)、4
.02(s、2H)、4.96(s、2H)、5.98(s、2H)、6.14(d、J
=8.0Hz、1H)、6.32(dd、J=0.8、8.4Hz、1H)、7.12(
t、J=8.4Hz、1H)、7.38−7.21(m、6H)。MS 340(MH+
)。
無水THF(150mL)中の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(14.
4g、161mmol)溶液に、NaH(6.8g、161mmol、鉱物油中60%)
を、窒素下、0℃にて、少量づつ添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温
でさらに30分間撹拌した。溶液を0℃まで再び冷却し、この溶液に、無水THF(50
mL)中の2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリル(20.0g、147mmol)溶
液を滴加した。次いで反応混合物を、窒素下で一晩、還流させた。反応混合物を室温まで
冷却し、NH4Cl水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3X)。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の混合
物を、DCM中10%のMeOHで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製して、黄色固体の表題化合物を得た(23.4g71%)。1H NMR(400MH
z、DMSO−d6) δ 1.08(s、6H)、3.15(s、2H)、3.64(
s、2H)、5.98(s、2H)、6.13(d、J=8.0Hz、1H)、6.31
(d、J=8.4Hz、1H)、7.15(t、J=8.4Hz、1H)。MS 236
(MH+)。
−オキソプロポキシ)−2−メチル−キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−(シクロヘキシルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オ
キソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例Ea)から、実
施例Aの通りに、オフホワイトの固体として調製した(13%)。MS 400(MH+
)。
チル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびシクロヘキサンアミンから
、実施例Daの通りに、黄色〜褐色の固体として調製した(46%)。MS 428(M
H+)。
−5−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−プロパン酸
ベンジル3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−プロパノエ
ート(実施例Ec)およびエチル3−オキソブタノエ−トから、実施例Baの通りに、褐
色の固体として調製した(80%)。MS 192(MH+)。
エート
AcOH(5mL)中のベンジル3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2
−ジメチルプロパノエート(実施例Ed、200mg、0.56mmol)溶液に、鉄粉
末(158mg、2.82mmol)を、室温にて添加した。次いで反応混合物を、90
℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでAcOEtで希釈した。沈殿
物を濾過して取り除き、濾液を1NのNaOHおよびブラインで連続して洗浄し、次いで
Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル(溶出剤:ヘキサン中
40%EtOAc)上のクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を得
た(187mg、100%)。MS 325(MH+)。
プロパノエート
無水THF(200mL)中のベンジル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエ
ート(Yang, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 200
2, 124, 9966、6.68g、32.1mmol)溶液に、NaH(鉱物油中
60%、3.5g、87.5mmol)を、窒素下、0℃にて、少量づつ注意深く添加し
た。反応混合物を、窒素下、0℃で2時間撹拌した。この溶液に、2,6−ジニトロベン
ゾニトリル(6.19g、32.1mmol)を添加し、反応溶液を、窒素下、0℃〜室
温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した(3X)
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、
残渣を、シリカゲル(溶出剤:ヘキサン中20%EtOAc)上のクロマトグラフィーに
より精製して、褐色固体の表題化合物を得た(10.0g、87%)。MS 355(M
H+)。
ルボン酸塩酸塩
エタノール(10mL)中の4−アミノ−5−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチル
キノリン−3−カルボン酸(実施例H、1.0g、3.33mmol)懸濁液に、エタノ
ール(2.93mL、3.66mmol)中HClの1.25M溶液を添加した。透明の
溶液を30分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、白色固体の4−アミノ−5−(シクロヘ
キシルオキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸塩酸塩を得た(1.12g、10
0%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.30(m、1H)、
1.39−1.47(m、2H)、1.53−1.72(m、5H)、2.01−2.0
5(m、2H)、2.82(s、3H)、4.78−4.82(m、1H)、7.29−
7.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.61−7.63(d、J=8.0Hz、1
H)、7.82(t、J=8.4Hz、1H)、9.30(bs、1H)、9.93(b
s、1H)。MS 301(MH+−HCl)。
ン−3−カルボキシレート
エタノール(20mL)中の4−アミノ−5−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチル
キノリン−3−カルボン酸(実施例H、1.0g、3.33mmol)溶液に、水(15
mL)中のNaHCO3(294mg、3.50mmol)溶液を添加した。混合物を撹
拌し、溶液が透明になるまで、60℃まで温め、次いで、乾燥するまで蒸発させて、白色
固体のナトリウム4−アミノ−5−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルキノリン−3
−カルボキシレート(1.07g、100%)を得た。1H NMR(400MHz、D
MSO−d6) δ 1.25−1.45(m、3H)、1.50−1.70(m、5H
)、1.53−1.72(m、5H)、1.98−2.00(m、2H)、2.64(s
、3H)、4.59−4.63(m、1H)、6.87−6.89(d、J=7.6Hz
、1H)、7.20−7.22(d、J=8.0Hz、1H)、7.42(t、J=8.
0Hz、1H)。MS 301 (MH++H−Na)。
ルボン酸
EtOH(450mL)中のエチル4−アミノ−5−(シクロヘキシルオキシ)−2−
メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例Ha、110g、0.335mol)溶
液に、水(200mL)中のNaOH(33.5g、0.837mol)溶液を、室温に
て添加した。次いで反応混合物を一晩還流させた。反応溶液を0℃まで冷却し、4NのH
Clで、pH7まで注意深く中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、ほとんどのE
tOHを除去した。沈殿物を濾過により回収し、EtOH(4L)中に、65℃にて再溶
解し、活性炭(5g)で0.5時間処理した。セライト上での濾過により木炭を除去し、
濾液を濃縮した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下、60℃で一晩乾燥
して、白色固体の表題化合物を得た(100g、99%)。M.p.:220.0〜22
1.5℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.28−1.72(
m、8H)、2.00−2.04(m、2H)、2.75(s、3H)、4.69−4.
71(m、1H)、7.10−7.12(d、J=8.0Hz、1H)、7.24−7.
26(d、J=8.0Hz、1H)、7.65(t、J=8.0Hz、1H)、12.8
0(brs、1H)。MS 301(MH+)。C17H20N2O3の元素分析計算値
(実測値):C、67.98%(67.74%);H、6.71%(7.01%);N、
9.33%(9.40%)。
−3−カルボキシレート
無水トルエン(200mL)中のエチル3−オキソブタノエ−ト(29.9g、0.2
30mol)溶液を、窒素下、油浴中に置いた3L丸底フラスコ中の、無水トルエン(1
000mL)中2−アミノ−6−(シクロヘキシルオキシ)ベンゾニトリル(実施例Hb
、49.8g、0.230mol)溶液に、室温にて添加した。SnCl4(53.9m
L、0.461mol)を、約1時間にわたり、ゆっくりと添加した。次いで油浴温度を
110℃まで上昇させ、反応混合物をその温度で2.5時間撹拌した。次いでそれを、そ
のまま窒素下で5℃まで冷却し、フラスコ底部の不混和性の粘着性の油から、トルエンを
デカントして分離した。粘着性の油を、真空下、60℃でさらに濃縮し、沸騰した酢酸エ
チル(1L)中に再溶解し、4リットルの三角フラスコに移した。溶液をさらなるEtO
Ac(1.5L)で希釈し、−15℃まで冷却し、NaOH(3N、500mL)で中和
した。有機層を分離し、水性乳濁液をもう一度酢酸エチルで抽出した。不溶性のスズ塩を
水層から濾過して除去し、塩および水性濾液を両方、酢酸エチルでもう一度洗浄した。合
わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中0%〜60%酢酸エチルを使用
して、シリカカラムを通した。生成物を、EtOAcからの再結晶化により精製して、オ
フホワイト固体の表題化合物を得た(64.3g、85%)。1H NMR(400MH
z、DMSO−d6) δ 1.28−1.34(m、1H)、1.32(t、3H)、
1.37−1.45(m、2H)、1.51−1.63(m、3H)、1.67−1.7
1(m、2H)、1.99−2.03(m、2H)、2.54(s、3H)、4.28−
4.33(q、J=6.8Hz、2H)、4.64(m、1H)、6.95−6.97(
d、J=7.6Hz、1H)、7.19−7.21(d、J=8.4Hz、1H)、7.
65(t、J=8.4Hz、1H)、8.15(brs、2H)。MS 329(MH+
)。
無水THF(500mL)中のシクロヘキサノール(19.1g、0.191mol)
溶液に、NaH(鉱物油中、7.6g、40%、0.191mol)を、窒素下、0℃に
て、少量づつ添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、無水THF(150mL)中の
2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリル(20.0g、0.15mol)溶液を、室温
にて滴加した。反応混合物を、還流するまで一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、ほとん
どのTHFを減圧下で除去した。氷水(100mL)を濃縮した反応混合物に添加し、そ
の後EtOAc(500mL)を添加した。有機層を分離し、水およびブラインで連続し
て洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中2
5〜30%のEtOAcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、
淡黄色油状の、2−アミノ−6−(シクロヘキシルオキシ)ベンゾニトリルを得た(17
.9g、56%)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.32−1.4
3(m、3H)、1.51−1.55(m、1H)、1.62−1.69(m、2H)、
1.79−1.95(m、4H)、4.31−4.36(m、3H)、6.23−6.2
7(m、2H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)。MS 329(MH+)。
代替的方法a):THF/AcOH(体積1:1、500mL)中の2−(シクロヘキ
シルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例Hc、50.0g、0.20mol)
溶液に、鉄粉末(34.0g、0.61mol)を、窒素下、室温にて一度に添加した。
反応混合物を、窒素下で40分間還流させ、室温まで冷却し、EtOAc(2L)を添加
した。形成した沈殿物を濾過して除去し、EtOAcで洗浄した。有機層を分離し、水(
2×300mL)、NaOH水溶液(1.0N、2×300mL)、飽和Na2CO3溶
液(300mL)、ブライン(300mL)で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中25%EtOAで溶出するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の2−アミノ−6−(シクロヘキシ
ルオキシ)ベンゾニトリルを得(45.0g、94%)、それは、室温で一晩保管した後
、固化した。
d/C(2.81g)を窒素下で添加し、その後、2−(シクロヘキシルオキシ)−6−
ニトロベンゾニトリル(実施例Hc、43.2g、0.175mol)、無水メタノール
(389mL)、および酢酸(80.4mL)を連続して添加した。還流冷却器、無水メ
タノール(498mL)中の蟻酸アンモニウム(49.8g、0.790mol)溶液を
含む滴下漏斗、温度計、窒素の入口および窒素の出口を取り付けた。蟻酸アンモニウム溶
液(75mL)を室温で添加し、次いで反応物を、最大42℃までゆっくりと加熱した。
反応の開始が観察されるまで、混合物を注意深くモニタした(およそ10℃の発熱ととも
に、ガスが発生した)。反応の開始は、多くの場合、始まるまで最大40分間かかった。
次いで残りの蟻酸アンモニウム溶液を、40℃〜48℃の内部反応温度を維持する速度で
添加した。添加完了後、反応混合物を45℃でさらに10分間撹拌し、次いで室温まで冷
却した。テフロン(登録商標)フィルタを使用して、Pd/Cを濾過して除去し、溶媒を
蒸発させた。氷水(1L)を残渣に添加し、次いで水をデカントして、廃棄した。残渣を
ジエチルエーテル中に溶解し、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで生成物を、定組成のDCMを使用するシリ
カゲル上で精製して、黄色油状の生成物を得た(31.5g、83%)。
無水THF(1L)中のシクロヘクサノール(46.8グラム、0.467mol)溶
液に、水素化ナトリウム(20.3グラム、0.508mol)を、窒素下、−40℃に
て添加した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、さらに1時間撹拌した。ついで
それを−55℃まで冷却し、2,6−ジニトロベンゾニトリル(78.4g、0.406
mol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで−20℃まで冷却し、クエン酸
(23.4グラム、0.122mol)を添加した。次いで混合物を、クエン酸(7.8
g、0.041mol)を含む氷水(5L)中に注ぎ入れ、15分間撹拌し、沈殿した生
成物を濾過により回収した。粗生成物をイソプロパノール(750mL、沸騰するまで加
熱し、次いで0℃まで冷却した)から再結晶させ、濾過し、イソプロパノール(300m
L)で洗浄し、次いで風乾して、84.4gの黄色固体を得た。固体をジクロロメタン(
169mL)中に溶解し、アルミナのプラグを通して濾過して、淡黄色固体の表題化合物
を得た(83.2g、83.2%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)
δ 1.4(m、4H)、1.6(m、2H)、1.7(m、2H)、1.9(m、2H
)、4.75(m、1H)、7.79(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.8
4−7.91(m、2H)。
オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
EtOH(140mL)中のエチル4−アミノ−5−(3−(イソプロピルアミノ)−
2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレー
ト(実施例1a、14.0g、36.2mmol)溶液に、NaOH水溶液(2.0N、
46mL)を、室温にて添加した。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。得られた溶液
を、0℃にて、6NのHClでpH7まで中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOH
(400mL)および水(25mL)中に再溶解し、65℃にて30分間、木炭で(20
0mg)処理した。濾過により木炭を除去した後、濾液を濃縮し、得られた白色の固体を
、EtOH/H2Oからの再結晶化により精製し、真空下、70℃で乾燥して、白色固体
の表題化合物を得た(11.5g、89%)。M.p.:216〜218℃。1H NM
R(400MHz、DMSO−d6) δ 1.01(d、J=6.4Hz、6H)、1
.24(s、6H)、2.75(s、3H)、3.86−3.93(m、1H)、4.1
7(s、2H)、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.28(d、J=8.4H
z、1H)、7.57(d、J=7.6Hz、1H)、7.67(t、J=8.0Hz、
1H)、8.83(brs、1H)、12.34(brs、1H)、12.78(brs
、1H)。MS 360(MH+)。
ル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
方法A:無水1,2−ジクロロエタン(110mL)およびトルエン(110mL)中
の3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−イソプロピル−2,2−ジメチル−
プロパンアミド(実施例1b、11.35g、41.27mmol)およびエチル3−オ
キソブタノエ−ト(5.2mL、41.27mmol)溶液に、SnCl4(9.66m
L、82.55mmol)を、窒素下、室温にて滴加した。反応混合物を、還流するまで
3時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(
600mL)中に溶解し、0℃にて、6NのNaOHでpH8まで中和した。有機層を分
離し、水層をさらにEtOAcで抽出した(100mL)。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0〜5
%のMeOHで溶出する、Biotage SP−1、40S×4カラム上のクロマトグ
ラフィーにより精製し、EtOAcから再結晶させて、乳白色固体の表題化合物を得た(
14.0g、88%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.01
(d、J=6.4Hz、6H)、1.24(s、6H)、1.32(t、J=7.2Hz
、3H)、2.55(s、3H)、3.87−3.93(m、1H)、4.12(s、2
H)、4.31(q、J=7.2Hz、2H)、6.87(d、J=7.2Hz、1H)
、7.23(d、J=8.4Hz、1H)、7.49−7.53(m、3H)、8.09
(s、2H)。MS 388(MH+)。
の3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−イソプロピル−2,2−ジメチル−
プロパンアミド(実施例1b、10.0g、36.4mmol)溶液に、無水FeCl3
(6.5g、40mmol、1.1当量)を、窒素下、室温にて添加した。黒色の反応混
合物を、110℃で2時間撹拌した。過剰なエチル3−オキソブタノエ−トを、80℃に
て回転蒸発させた。得られた濃厚な混合物を、EtOAc(200mL)中に溶解した。
NaOH(15%)の水溶液(80ml)を、0℃にて、ゆっくりと添加した。混合物を
15分間撹拌した。有機層を分離し、水溶液をもう一度EtOAc(100mL)で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた
後、残渣を、DCM中5〜10%MeOHで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製し、EtOAcから再結晶させて、オフホワイト固体の表題化合物を得た(5
.57g、40%)。
−ジメチルプロパンアミド
無水THF(100mL)中の3−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2,2−ジメチル
プロパンアミド(実施例1c、5.12g、32.15mmol)溶液に、窒素下、0℃
にて、NaH(鉱物油中の60%、1.41g、35.37mmol)を、何度かに分け
て添加した。反応混合物を、発泡が止まるまで、0℃で約30分間撹拌した。2−アミノ
−6−フルオロベンゾニトリル(4.38g、32.15mmol)を添加し、溶液を8
0℃で一晩撹拌した。反応混合物を、0℃にて水でゆっくりとクエンチし、減圧下で濃縮
した。残渣をEtOAc中に溶解し、ブラインおよび水で断続的に洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンからの再結晶化により精製して、白
色結晶性固体の表題化合物を得た(4.4g、50%)。1H NMR(400MHz、
CDCl3) δ 1.18(d、J=6.8Hz、6H)、1.32(s、6H)、3
.94(s、2H)、4.04−4.12(m、1H)、4.43(s、2H)、5.9
8(d、J=6.8Hz、1H)、6.21(d、J=8.0Hz、1H)、6.32(
d、J=8.0Hz、1H)、7.21(t、J=8.0Hz、1H)。MS 276(
MH+)。
方法A:Parrリアクターに、メチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノエ
ート(66.0g、0.5mol)およびプロパン−2−アミン(59.1g、1.0m
ol)を、室温にて添加した。次いで反応混合物を、190℃で一晩撹拌した。反応物を
室温まで冷却し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、溶液を、ブラ
インで連続して洗浄し(5X)、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を,
無水トルエン(100mL×2)とともに共蒸発させ、無色油状の表題化合物を得た(3
8.76g、49%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.98
(s、6H)、1.02(d、J=6.4Hz、6H)、3.32(d、J=5.2Hz
、2H)、3.79−3.88(m、1H)、4.83(t、J=5.2Hz、1H)、
7.11(d、J=7.2Hz、1H)。MS 160(MH+)。
3.0mmol)および3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(11.1g、9
4.2mmol)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジ
イミド塩酸塩(22.0g、113mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物(17.3g、113mmol)、およびトリエチルアミン(16mL、113mm
ol)添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。未精製の混合物を、回転蒸発器(ro
tovap)で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3、ブラインお
よび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、透明
油状の表題化合物を得た(5.12g、34%)。MS 160(MH+)。
−オキソプロポキシ)−2−メチル−キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−(シクロプロピルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オ
キソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例2a)から、実
施例Aの通りに、白色の固体として調製した(60%)。M.p.:227〜229℃。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.40−0.44(m、2H)
、0.58−0.62(m、2H)、1.24(s、6H)、2.62(m、1H)、2
.77(s、3H)、4.15(s、2H)、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、
7.30(d、J=8.0Hz、1H)、7.67(t、J=8.0Hz、1H)、7.
86(d、J=4.0Hz、1H)、8.75(brs、1H)、12.25(brs、
1H)、12.77(brs、1H)。MS 358(MH+)。
チル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例47b)およびシクロプロパンアミンか
ら、実施例Daの通りに、淡黄色の固体として調製した(64%)。1H NMR(40
0MHz、DMSO−d6) δ 0.14−0.45(m、2H)、0.57−0.6
2(m、2H)、1.25(s、6H)、1.35(t、J=8.0Hz、3H)、2.
58(s、3H)、2.62−2.65(m、1H)、4.13(s、2H)、4.35
(q、J=8.0Hz、2H)、6.90(d、1H)、7.27(d、1H)、7.5
3(t、J=8.0Hz、1H)、7.79(d、J=4.0Hz、1H)、8.09(
s、2H)。MS 386(MH+)。
オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキ
ソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例3a)から、実施
例Aの通りに、白色の固体として調製した(45%)。M.p.:183〜187℃。1
H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.24(s、6H)、1.52−
1.63(m、2H)、1.87−1.98(m、2H)、2.03−2.12(m、2
H)、2.75(s、3H)、4.16(s、2H)、4.17−4.26(m、1H)
、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.27(d、J=8.0Hz、1H)、7
.67(t、J=8.0Hz、1H)、7.97(d、J=8.0Hz、1H)、8.7
8(brs、1H)、12.35(brs、1H)、12.70(brs、1H)。MS
372(MH+)。
ル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例47b)およびシクロブタンアミンから
、実施例Daの通りに、オフホワイトの固体として調製した(71%)。MS 400(
MH+)。
ロヘキシル)オキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(((1,4)−trans−4−イソブチルアミドシクロヘ
キシル)オキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例4a)から、実
施例Aの通りに、白色の固体として調製した(86%)。M.p.:183〜185℃。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.95(s、3H)、0.97
(s、3H)、1.34−1.38(m、2H)、1.65−1.68(m、2H)、1
.81−1.84(m、2H)、2.13−2.15(m、2H)、2.29−2.34
(m、1H)、2.75(s、3H)、3.57−3.59(m、1H)、4.64(m
、1H)、7.14(d、J=8.4Hz、1H)、7.26(d、J=8.4Hz、1
H)、7.53(s、1H)、7.65(m、2H)。MS 386(MH+)。
ミドシクロヘキシル)オキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
N−((1,4)−trans−4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)シクロヘ
キシル)イソブチルアミド(実施例4b)およびアセト酢酸エチルから、実施例Baの通
りに、オフホワイトの固体として調製した(88%)。MS 414(MH+)。
シ)シクロヘキシル)イソブチルアミド
N−((1,4)−trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)イソブチルアミド(
実施例4c)および2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリルから、実施例Caの通りに
、オフホワイトの固体として調製した(91%)。MS 302(MH+)。
チルアミド
イソ酪酸および(1,4)−trans−4−アミノシクロヘクサノールから、実施例
Daの通りに、無色の油として調製した(51%)。MS 186(MH+)。
ド)プロポキシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−(2−メチル−2−(3−メチルブタンアミド)
プロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート(実施例5a)から、実施例Aの通りに、
白色の固体として調製した(47%)。M.p.:195〜198oC。1H NMR(
400MHz、DMSO−d6) δ 1.50(d、J=4.0Hz、6H)、1.3
7(s、6H)、1.90−2.0(m、3H)、2.73(s、3H)、4.32(s
、2H)、6.92(d、J=8.0Hz、1H)、7.28(d、J=8.0Hz、1
H)、7.57(t、J=8.0Hz、1H)、8.45(s、1H)、11.14(b
rs、1H)、12.94(brs、1H)。MS 374(MH+)。
タンアミド)プロポキシ)−キノリン−3−カルボキシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)および3−メチルブタン酸から、実施例Daの通
りに、オフホワイトの固体として調製した(100%)。MS 402(MH+)。
メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(2−イソブチルアミド−2−メチルプロポキシ)−2−メチ
ルキノリン−3−カルボキシレート(実施例6a)から、実施例Aの通りに、白色の固体
として調製した(38%)。M.p.:184〜186℃。1H NMR(400MHz
、DMSO−d6) δ 0.89(d、J=8.0Hz、6H)、1.35(s、6H
)、2.41(m、1H)、2.79(s、3H)、4.35(s、2H)、7.01(
d、J=8.0Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、1H)、7.65(t、
J=8.0Hz、1H)、7.82(s、1H)、8.83(brs、1H)、12.1
0(brs、1H)、13.10(brs、1H)。MS 360(MH+)。
)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)およびイソ酪酸から、実施例Daの通りに、白色
の固体として調製した(58%)。MS 388(MH+)。
ピラン−4−カルボキシアミド)−プロポキシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−(2−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−4−カルボキシアミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート(実施例7a
)から、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(65%)。M.p.:170〜
173℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.35(s、6H
)、1.44−1.49(m、4H)、2.40(m、1H)、2.76(s、3H)、
3.19−3.25(m、2H)、3.75−3.79(m、2H)、4.34(s、2
H)、6.99(d、J=8.0Hz、1H)、7.27(d、J=8.0Hz、1H)
、7.65(t、J=8.0Hz、1H)、7.84(s、1H)。MS 402(MH
+)。
−2H−ピラン−4−カルボキサミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボ
ン酸から、実施例Daの通りに、淡黄色の固体として調製した(63%)。MS 430
(MH+)。
キシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−(2−メチル−2−プロピオンアミド−プロポキ
シ)キノリン−3−カルボキシレート(実施例8a)から、実施例Aの通りに、白色の固
体として調製した(31%)。M.p.:189〜193℃。1H NMR(400MH
z、DMSO−d6) δ 0.89(t、J=8.0Hz、6H)、1.34(s、6
H)、2.05(q、J=8.0Hz、2H)、2.72(s、3H)、4.31(s、
2H)、6.90(d、J=8.0Hz、1H)、7.28(d、J=8.0Hz、1H
)、7.54(t、J=8.0Hz、1H)、7.80(s、1H)、8.41(brs
、1H)、11.02(brs、1H)、13.17(brs、1H)。MS 346(
MH+)。
ドプロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)およびプロピオン酸から、実施例Daの通りに、
淡黄色の固体として調製した(23%)。MS 374(MH+)。
ロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(2−(シクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルプロポ
キシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例9A)から、実施例Aの通
りに、白色の固体として調製した(65%)。M.p.:186〜190℃。1H NM
R(400MHz、DMSO−d6)δ1.34(s、6H)、1.56−1.66(m
、1H)、1.73−1.84(m、1H)、1.87−2.03(m、4H)、2.7
8(s、3H)、3.00−3.08(m、1H)、4.36(s、2H)、7.01(
d、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、1H)、7.66(t、
J=8.0Hz、1H)、7.73(s、1H)、8.76(brs、1H)、12.0
1(brs、1H)、13.05(brs、1H)。MS 372(MH+)。
メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)およびシクロブタンカルボン酸から、実施例Da
の通りに、オフホワイトの固体として調製した(61%)。MS 400(MH+)。
−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)オキシ)−2−
メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例10a)から、実施例Aの通りに、白色
の固体として調製した(88%)。M.p.:184〜186℃。1H NMR(400
MHz、DMSO−d6) δ 0.95(s、3H)、0.99(t、6H)、1.6
8−1.82(m、2H)、2.02−2.11(m、2H)、2.74(s、3H)、
2.89(m、1H)、3.01(m、1H)、3.35(m、1H)、3.84(m、
1H)、4.04(m、1H)、4.94(m、1H)、7.16(d、J=8.4Hz
、1H)、7.26(d、J=7.6Hz、1H)、7.67(t、J=8.4Hz、1
H)。MS 372(MH+)。
オキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
2−アミノ−6−((1−イソブチリルピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリ
ル(実施例10b)およびアセト酢酸エチルから、実施例Baの通りに、オフホワイトの
固体として調製した(82%)。MS 400(MH+)。
)ベンゾニトリル
1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(実施
例10c)および2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリルから、実施例Caの通りに、
オフホワイトの固体として調製した(87%)。MS 288(MH+)。
1−オン
イソ酪酸およびピペリジン−4−オールから、実施例Daの通りに、無色の油として調
製した(43%)。MS 172(MH+)。
ソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−(エチルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロ
ポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例12a)から、実施例A
の通りに、白色の固体として調製した(75%)。M.p.:168〜170℃。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.96(t、J=8Hz、3H)、1
.24(s、6H)、3.06(s、3H)、3.09(dq、J=1.6、8.0Hz
、2H)、4.14(s、2H)、7.00(d、J=8.0Hz、1H)、7.26(
d、J=8.0Hz、1H)、7.66(t、J=8.0Hz、1H)、7.90(t、
J=8.0Hz、1H)、8.85(brs、1H)、12.32(brs、1H)、1
2.70(brs、1H)。MS 346(MH+)。
3−オキソプロポキシ)−2−メチル−キノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびエチルアミン塩酸塩から、
実施例Daの通りに、オフホワイトの固体として調製した(61%)。MS 374(M
H+)。
−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド)−プロポキシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−(2−メチル−2−(2−(テトラヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)アセトアミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート(実
施例13a)から、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(28%)。M.p.
:175〜178℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.06−
1.13(m、2H)、1.35−1.38(m、8H)、1.79(m、1H)、1.
98(d、J=4.0Hz、2H)、2.77(s、3H)、3.10(t、J=4.0
Hz、2H)、3.60(m、2H)、4.34(s、2H)、7.01(d、J=8.
0Hz、1H)、7.27(d、J=8.0Hz、1H)、7.65(t、J=8.0H
z、1H)、7.88(s、1H)、8.76(brs、1H)、12.43(brs、
1H)、12.71(brs、1H)。MS 416(MH+)。
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボ
キシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)酢酸から、実施例Daの通りに、黄色の固体として調製した(37%)。1H N
MR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.05−1.08(m、2H)、1.3
0−1.38(m、11H)、1.79(m、1H)、1.97(d、J=4.0Hz、
2H)、2.56(s、3H)、3.07(t、J=8.0Hz、2H)、3.61(d
、J=8.0Hz、2H)、4.28−4.34(m、4H)、6.87(d、J=8.
0Hz、1H)、7.23(d、J=8.0Hz、1H)、7.49(t、J=8.0H
z、1H)、7.73(s、1H)、8.21(s、2H)。MS 444(MH+)。
ジメチル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−2,2−ジメチ
ル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例14
a)から、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(39%)。M.p.:177
〜179℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.12−0.13
(m、2H)、0.30−0.31(m、2H)、0.89(m、1H)、1.28(s
、6H)、2.76(s、3H)、2.98(t、J=4.0Hz、2H)、4.17(
s、2H)、7.03(d、J=8.0Hz、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、
1H)、7.68(t、J=8.0Hz、1H)、7.98(t、J=8.0Hz、1H
)、8.80(brs、1H)、12.26(brs、1H)、12.76(brs、1
H)。MS 372(MH+)。
2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレー
ト
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびシクロプロピルメタンアミ
ンから、実施例Daの通りに、淡黄色の固体として調製した(80%)。1H NMR(
400MHz、DMSO−d6) δ 0.12−0.13(m、2H)、0.29−0
.31(m、2H)、0.90(m、1H)、1.27(s、6H)、1.33(t、J
=8.0Hz、3H)、2.56(s、3H)、2.97(t、J=8.0Hz、2H)
、4.14(s、2H)、4.32(q、J=8.0Hz、2H)、6.88(d、J=
8.0Hz、1H)、7.26(d、J=4.0Hz、1H)、7.53(t、J=8.
0Hz、1H)、7.91(t、J=4.0Hz、1H)、8.11(s、2H)。MS
400(MH+)。
ソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−(ブチルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロ
ポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例15a)から、実施例A
の通りに、オフホワイトの固体として調製した(59%)。M.p.:195〜199℃
。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.74(t、J=8.0Hz
、3H)、1.11−1.21(m、2H)、1.27(s、6H)、1.32−1.3
9(m、2H)、2.77(s、3H)、3.09(q、J=8.0Hz、2H)、4.
17(s、2H)、7.03(d、J=8.0Hz、1H)、7.30(d、J=8.0
Hz、1H)、7.69(t、J=8.0Hz、1H)、7.88(t、J=8.0Hz
、1H)、8.87(brs、1H)、12.41(brs、1H)、12.74(br
s、1H)。MS 374(MH+)。
3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびn−ブチルアミンから、実
施例Daの通りに、淡黄色の固体として調製した(91%)。1H NMR(400MH
z、DMSO−d6) δ 0.74(t、J=8.0Hz、3H)、1.15−1.2
0(m、2H)、1.27(s、6H)、1.32−1.38(m、5H)、2.57(
s、3H)、3.06−3.11(q、J=8.0Hz、2H)、4.14(s、2H)
、4.35(q、J=8.0Hz、2H)、6.90(d、J=8.0Hz、1H)、7
.26(d、J=8.0Hz、1H)、7.53(t、J=8.0Hz、1H)、7.8
1(t、J=8.0Hz、1H)、8.10(s、2H)。MS 402(MH+)。
アミノ)プロポキシ)−2−メチル−キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−(ペンタン−3−イル
アミノ)プロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例16a)か
ら、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(72%)。M.p.:172〜17
4℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.69(t、J=8.0
Hz、6H)、1.29(s、6H)、1.32−1.42(m、4H)、2.76(s
、3H)、3.59−3.64(m、1H)、4.21(s、2H)、7.03(d、J
=8.0Hz、1H)、7.29(d、J=8.0Hz、1H)、7.43(d、J=8
.0Hz、1H)、7.69(t、J=8.0Hz、1H)、8.79(brs、1H)
、12.35(brs、1H)、12.73(brs、1H)。MS 388(MH+)
。
タン−3−イルアミノ)プロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびペンタン−3−アミンから
、実施例Daの通りに、淡黄色の固体として調製した(78%)。1H NMR(400
MHz、DMSO−d6) δ 0.68(t、J=8.0Hz、6H)、1.27(s
、6H)、1.31(t、J=8.0Hz、3H)、1.37−1.42(m、4H)、
2.54(s、3H)、3.56−3.61(m、1H)、4.16(s、2H)、4.
30(q、J=8.0Hz、2H)、6.87(d、J=8.0Hz、1H)、7.23
(d、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、1H)、7.51(t
、J=8.0Hz、1H)、8.06(s、2H)。MS 416(MH+)。
トアミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−(2−メチル−2−(2−モルホリノ−アセトア
ミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート(実施例17a)から、実施例Aの
通りに、白色の固体として調製した(32%)。M.p.:173〜175℃。1H N
MR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.39(s、6H)、2.35(t、J
=4.8Hz、4H)、2.74(s、3H)、2.85(s、2H)、3.47(t、
J=4.8Hz、4H)、4.35(s、2H)、7.00(d、J=8.0Hz、1H
)、7.27(d、J=8.4Hz、1H)、7.63(t、J=8.0Hz、1H)、
7.71(s、1H)。MS 417(MH+)。
リノアセトアミド)プロポキシ)キノリン−3−カルボキシレート
エチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン
−3−カルボキシレート(実施例Db)および2−モルホリノ酢酸から、実施例Daの通
りに、黄色の固体として調製した(37%)。MS 445(MH+)。
オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−(イソブチルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソ
プロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例18a)から、実施
例Aの通りに、オフホワイトの固体として調製した(60%)。M.p.:176〜17
9℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 0.73(d、J=6.8
Hz、6H)、1.27(s、6H)、1.65−1.75(m、1H)、2.77(s
、3H)、2.89(t、J=6.4Hz、2H)、4.17(s、2H)、7.01(
d、J=8.4Hz、1H)、7.31(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(t、
J=8.4Hz、1H)、7.90(t、J=5.8Hz、1H)、8.84(brs、
1H)、12.16(brs、1H)、12.91(brs、1H)。MS 374(M
H+)。
ル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびイソブチルアミンから、実
施例Daの通りに、オフホワイトの固体として調製した(82%)。MS 402(MH
+)。
メチル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−5−(3−((シクロブチルメチル)アミノ)−2,2−ジメチル
−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例19a
)から、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(54%)。M.p.:170〜
172℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.26(s、6H)
、1.54−1.71(m、4H)、1.76−1.84(m、2H)、2.35−2.
42(m、1H)、2.76(s、3H)、3.10(t、J=6.0Hz、2H)、4
.18(s、2H)、7.13(d、J=8.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.
0Hz、1H)、7.77(t、J=8.0Hz、1H)、7.87(t、J=6.4H
z、1H)、9.21(brs、1H)、10.92(brs、1H)。MS 386(
MH+)。
,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
3−((4−アミノ−3−(エトキシカルボニル)−2−メチルキノリン−5−イル)
オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸(実施例Eb)およびシクロブチルメタンアミン
から、実施例Daの通りに、オフホワイトの固体として調製した(67%)。MS 41
4(MH+)。
3−カルボキシ−2−メチルキノリン−4−アミニウムトリフルオロアセテート
CH2Cl2(9.0mL)中の4−アミノ−5−(2−(6−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)ヘキサンアミド)−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン−
3−カルボン酸(実施例20a)(59.6mg、0.12mmol)溶液を、室温にて
、トリフルオロ酢酸(1.0mL)で処理した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を
乾燥するまで蒸発させた。残渣をH2O(5.0mL)中に溶解し、分取HPLC(RP
C18、H2O→CH3CN濃度勾配)により、生成物を単離した。適切な画分を回収し
、減圧下で蒸発させた。残渣を乾燥器中、五酸化リンで乾燥して、43.6mg(58%
)の、白色固体の5−(2−(6−アンモニオヘキサンアミド)−2−メチルプロポキシ
)−3−カルボキシ−2−メチルキノリン−4−アミニウムトリフルオロアセテートを得
た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 13.56(s、1H)、9
.98(s、1H)、9.40(s、1H)、7.88(t、J=8.3Hz、1H)、
7.75(s、1H)、7.72−7.56(m、3H)、7.42(d、J=7.9H
z、1H)、7.25(d、J=8.1Hz、1H)、4.42(s、2H)、2.81
(s、3H)、2.72−2.60(m、2H)、2.08(t、J=7.3Hz、2H
)、1.50−1.39(m、4H)、1.38(s、6H)、1.26−1.14(m
、2H)。MS 404(M+)。
)ヘキサンアミド)−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸
無水DMF(10mL)中の6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸
(0.21g、0.90mmol)溶液を、窒素雰囲気下、室温にて、トリエチルアミン
(0.46g、4.51mmol、0.63mL)およびN,N,N’,N’−テトラメ
チル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)(
0.30g、0.99mmol)で処理した。反応混合物を、室温で3時間に渡り撹拌し
、次いで無水DMF中の5−(2−アンモニオ−2−メチルプロポキシ)−3−カルボキ
シ−2−メチルキノリン−4−アミニウムクロリド(実施例20b)(0.33g、0.
90mmol)およびトリエチルアミン(0.46g、4.51mmol、0.63mL
)溶液を、室温で滴加した。得られた混合物を、室温で3日間にわたり上撹拌し、溶媒を
蒸発させた。残渣を、MeOHおよびH2O(50mL、1:1)の混合物中に溶解し、
生成物を分取HPLC(RPC18、H2O→CH3CN濃度勾配)により単離した。適
切な画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を、乾燥器中、五酸化リンで乾燥して、0
.21g(45%)の、白色固体の4−アミノ−5−(2−(6−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)ヘキサンアミド)−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリン−
3−カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.9
5−12.65(m、1H)、12.45−11.95(m、1H)、9.05−8.6
0(m、1H)、7.84(s、1H)、7.67(t、J=8.0Hz、1H)、7.
29(d、J=8.2Hz、1H)、7.02(d、J=8.1Hz、1H)、6.71
(t、J=5.6Hz、1H)、4.36(s、2H)、2.78(s、3H)、2.7
0(q、J=6.4Hz、2H)、2.05(t、J=7.3Hz、2H)、1.45−
1.34(m、2H)、1.36(s、3H)、1.34(s、3H)、1.30−1.
19(m、2H)、1.14−1.03(m、2H)。MS 503(MH+)。
−メチルキノリン−4−アミニウムクロリド
EtOH(35mL)中のエチル4−アミノ−5−(2−アミノ−2−メチルプロポキ
シ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート(実施例Db)(0.65g、2.0
5mmol)溶液に、H2O(2.0M、5.2mL)中のNaOH溶液を、窒素雰囲気
下、室温にて添加した。得られた反応混合物を、80℃で3時間に渡り加熱し、室温まで
冷却した。冷たい混合物のpHを、HCl(1.5M)溶液で1になるまで調節し、酸性
化した溶液を、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、EtOHおよびH2O(30mL、1
:1)の混合物中に溶解し、分取HPLC(RPC18、H2O→CH3CN濃度勾配)
により、生成物を単離した。適切な画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を乾燥器中
、五酸化リンで乾燥して、0.41g(54%)の、白色固体の5−(2−アンモニオ−
2−メチルプロポキシ)−3−カルボキシ−2−メチルキノリン−4−アミニウムクロリ
ドを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.05−9.90
(m、1H)、9.15−9.00(m、1H)、8.69−8.57(m、3H)、7
.91(t、J=8.3Hz、1H)、7.65(d、J=8.0Hz、1H)、7.3
8(d、J=8.3Hz、1H)、4.39(s、2H)、2.84(s、3H)、1.
44(s、6H)。MS 291(M+)。
)メトキシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−((1−プロピオニルピペリジン4−イル)メト
キシ)キノリン−3−カルボキシレート(実施例21a)から、実施例Aの通りに、オフ
ホワイトの固体として調製した(55%)。M.p:168〜170℃。1H NMR(
400MHz、DMSO−d6) δ 0.96(t、J=7.6Hz、3H)、1.0
8−1.25(m、2H)、1.81(t、J=15.6Hz、2H)、2.19−2.
26(m、1H)、2.30(q、J=7.2Hz、2H)、2.55(t、J=12H
z、1H)、2.75(s、3H)、3.01(t、J=12Hz、1H)、3.88(
d、J=13.6Hz、1H)、4.1(d、J=5.6Hz2H)、4.42(d、J
=13.2Hz、1H)、7.02(d、J=8.4Hz、1H)、7.27(d、J=
7.6Hz、1H)、7.65(t、J=8.4Hz、1H)。MS 372(MH+)
。
4−イル)メトキシ)キノリン−3−カルボキシレート
2−アミノ−6−((1−プロピオニルピペリジン4−イル)メトキシ)ベンゾ−ニト
リル(実施例21b)およびアセト酢酸エチルから、実施例Baの通りに、オフホワイト
の固体として調製した(41%)。MS 400(MH+)。
)ベンゾニトリル
1−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(実施例
21c)および2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリルから、実施例22aの通りに、
淡黄色の固体として調製した(15%)。MS 288(MH+)。
−オン
塩化プロピニルおよびピペリジン−4−イルメタノールから、実施例24aの通りに、
無色の油として調製した(40%)。MS 172(MH+)。
ルカルバモイル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン−3−カルボン酸
エチル4−アミノ−2−メチル−5−(((1,4)−trans−4−(メチルカル
バモイル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン−3−カルボキシレート(実施例22a)
から、実施例Aの通りに、白色の固体として調製した(42%)。M.p.:195−1
98℃。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.55−1.80(m
、6H)、2.00−2.10(m、2H)、2.20−2.30(m、1H)、2.5
5(d、J=8.0Hz、3H)、2.76(s、3H)、4.96(s、1H)、7.
07(d、J=8.0Hz、1H)、7.27(d、J=8.0Hz、1H)、7.66
−7.72(m、1H)、8.76(brs、1H)、12.00(brs、1H)、1
2.83(brs、1H)。MS 358(MH+)。
−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル−)オキシ)キノリン−3−カルボキシレート
(1,4)−trans−4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−メチルシ
クロヘキサンカルボキサミド(実施例22b)およびアセト酢酸エチルから、実施例Ba
の通りに、黄色の固体として調製した(43%)。MS 386(MH+)。
−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−メチルシクロヘキサン−カルボキサ
ミド(実施例22c)から、実施例Ecの通りに、淡黄色の固体として調製した(41%
)。MS 274(MH+)。
ンカルボキサミド
4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(実施例22d
)およびメチルアミン塩酸塩から、実施例Daの通りに、橙色の固体として調製した(8
0%)。MS304(MH+)。
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸および2,6−ジニトロベンゾニトリルから
、実施例Edの通りに、褐色の固体として調製した(50%)。MS 291(MH+)
。
オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸ホスフェート
4−アミノ−5−(3−(イソプロピルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロ
ポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸(実施例1)およびH3PO4から、実
施例Fの通りに、白色の固体として調製した(100%)。1H NMR(400MHz
、DMSO−d6) δ 1.01(d、J=6.4Hz、6H)、1.25(s、6H
)、2.76(s、3H)、3.86−3.95(m、1H)、4.17(s、2H)、
7.04(d、J=8.0Hz、1H)、7.30(dd、J=8.0Hz、0.8Hz
、1H)、7.57(d、J=8.0Hz、1H)、7.70(t、J=8.0Hz、1
H)。MS 360(MH++H−H3PO4)。
メチル−3−オキソプロポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボキシレート
4−アミノ−5−(3−(イソプロピルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロ
ポキシ)−2−メチルキノリン−3−カルボン酸(実施例1)およびNaHCO3から、
実施例Gの通りに、白色の固体として調製した(100%)。1H NMR(400MH
z、DMSO−d6) δ 1.01(d、J=6.4Hz、6H)、1.23(s、6
H)、2.56(s、3H)、3.86−3.94(m、1H)、4.07(s、2H)
、6.66(d、J=8.0Hz、1H)、7.14(d、J=8.0Hz、1H)、7
.32(t、J=8.0Hz、1H)、7.48(d、J=8.0Hz、1H)。MS
360(MH++H−Na)。
実験1:甘味増強剤のスクリーニング
hT1R2/R3−哺乳類Ga15細胞を、384−ウェルの透明底プレート(Fis
her)中に、約32,000細胞/ウェルの密度で播種し、一晩増殖させた。実験当日
、hT1R2/R3−哺乳類Ga15に、D−PBS(インビトロジェン社(Invit
rogen)、カリフォルニア州、カールスバッド)中のカルシウム指示薬Fluo3A
M(4mM)(インビトロジェン社(Invitrogen)、カリフォルニア州、カー
ルスバッド)を、マルチドロップを使用して充填した。細胞を室温で1時間インキュベー
トし、EMBLA細胞ウォッシャー(モレキュラーデバイス社(Molecular d
evices)、カリフォルニア州、サニーヴェール)を使用して、D−PBSで過剰な
染料を洗い流し、25ml/ウェルの残留体積を得た。甘味料および試験化合物を、4X
最終濃度で調製し、384−ウェルのGreinerプレート中に、1:1で混合した(
甘味料および試験化合物の濃度を、2X最終濃度にした)。室温で30分静置した後、F
luo3AMを充填した細胞プレート、および甘味料/化合物プレート混合物を、Flu
orometric Imaging Plate Reader(FLIPR)(モレ
キュラーデバイス社(Molecular devices))、カリフォルニア州、サ
ニーヴェール)中に充填した。480nmの励起波長および535nmの発光波長を使用
して撮像を実施し、7秒間に渡るベースラインの蛍光の取得から開始した。次いで、25
mlの刺激物質/ウェルの添加により、細胞をオンラインで刺激した。その後の画像を、
2分間に渡り、1秒おきに取得した。次いで、デルタF/f値(刺激後に得た最大蛍光数
−刺激前に得た最小蛍光数/刺激前に得た最小蛍光数)を算出することにより、各ウェル
において、未処理の蛍光数を正規化した(カスタムメイドのデータインポートソフトウェ
アを使用)。非線形回帰アルゴリズム(グラフパッド社(GraphPad)製PRIS
M、カルフォリニア州、サンディエゴ)を使用してEC50を判定し、ここでヒルの傾き
(Hill slope)、漸近線の底および頂点(bottom asymptote
s and top asymptotes)の変動は許容された。甘味剤のEC50値
(またはEC50比):増強剤の不存在下で測定されたEC50値を、増強剤の存在下で
測定したEC50値で除算する)における左側へのシフトの大きさを判定することにより
、試験化合物の増強特性を定量化した。
0比)、表F(約10μMでのスクラロースに対するEC50比)、および表H(約50
μMでの果糖に対するEC50比)に示す通り、ショ糖、スクラロース、および/または
果糖に対する甘味増強活性を示している。具体的には、ショ糖、スクラロース、および/
または果糖増強に対する試験化合物のEC50比は、約10μMまたは約50μMにて、
約2を超える。表E、FおよびHに記載される化合物は、上述の実施例である。例えば、
表EおよびFに記載される化合物C6は、上述の実施例18である。
実験用化合物を含む被験試料を、甘味料(スクラロース、ショ糖、果糖および他の甘味
料)濃縮物の知覚された甘味強度の用量反応曲線と比較して、同等の甘味強度を判定した
。
含まないもの両方の実験用化合物を含む溶液を味見した。次いでパネリストは、すべての
試料の甘味強度を、0〜15に固定された、構造化された水平線スケール上で評価し、こ
こで0は甘さゼロに等しく、および15は15%のショ糖試料の甘さと等しい。甘味強度
のスコアをパネリストに渡って平均化した。次いで、平均スコアおよび/または甘味料の
用量反応曲線の線の方程式を使用して、実験用化合物を含む試料に対する、同等の甘味濃
度を判定した。
ように訓練した。対象は、試験前の少なくとも1時間、飲食を控えた(水を除く)。対象
は、クラッカーを食し、水で数回漱いで口内を洗浄した。
ppm、300ppm、400ppm、および500ppm、またはショ糖もしくは果糖
については0%〜12%の広範の濃度で、甘味料溶液を提供する。実験用化合物を含む試
料を、単独、および100ppmスクラロース溶液または6%ショ糖もしくは果糖溶液中
の、両方で調製した。すべての試料を、低ナトリウム緩衝剤pH7.1中で構成した。分
散を補助するために、溶液を0.1%エタノール中で構成することができる。
ての試料を、無作為化された均衡な順序で提示して、反応バイアスを低減させた。さらに
、2セッションの試験を使用して、パネル精度を確認してもよい。
を評価する。すべての試料を吐き出すようにさせた。対象は試料を再度味見してもよいが
、与えられた試料の量しか使用できない。対象は複数の試料の間に、水で漱がなければな
らない。試験される試料に応じて、複数の試料の間に無塩クラッカーを食することが求め
られる場合もある。
にプロットし、これを使用して、パネルが正確に評価していることを確実にすることもで
きる;すなわち、スクラロースの濃度の増加は、甘味の平均スコアの増加と一致するはず
である。二元配置ANOVA(因子は試料およびパネリスト)および複数比較試験(例え
ばTukeyのHonestly Significant Difference T
est)を使用して、試料および/またはパネリスト間の差を判定することもできる。セ
ッションを第3の因子とした三元配置ANOVAを使用して、セッション間の評価に何ら
かの差異があるかどうかを判定することができる。
うちの1つである。表1は、6%ショ糖中の27.8μMの化合物D5が、約10%ショ
糖〜12%ショ糖と同等の甘さを有することを示す。
実験用化合物を含む被験試料を、パネリストにペアで提供し、彼らに、試料のうちのど
ちらがより甘いかを尋ねる。10〜16人以上パネリストの群が、各試験に参加した。対
象は、試験前の少なくとも1時間、飲食を控えた(水を除く)。対象は、水で数回漱いで
口内を洗浄した。
した。これには化合物を含まない試料も含まれ、すべての溶液を0.1%エタノールに対
して均衡にする。
衝剤は、40LのDIUF水中、0.952gのKCl、5.444gのNa2HPO4
、および0.952gのKH2PO4を含有する。試料体積は通常20mlである。
甘い試料を特定するよう求める。ペアでの比較試験に含まれる試料を、無作為化された均
衡な順序で提示する。パネリストは、複数の味覚試験間で、口内からいかなる味覚をも除
去するために、最大1分間の遅延を有する。
の確率を判定する。
糖+27.8μMの化合物D5を、10%ショ糖の溶液よりも、有意により甘いと知覚し
たことを示す(p>0.05)。表3は、27.8μMの化合物D5単独では、それ自体
ほとんどまたは全く甘さを有さないことを示す。
さないことを示す。表3Bは、111.3μMの化合物D5単独では、それ自体ほとんど
または全く甘さを有さないことを示す。
ョ糖+27.9μMの化合物K5を、10%ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す(p>0.05)。
ョ糖+26.9μMの化合物Q5を、10%ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す(p>0.05)。
ョ糖+26.9μMの化合物A6を、10%ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す(p>0.05)。表7は、パネリストが、6%異性化糖+64.85μM
の化合物A6を、8%異性化糖の溶液と、甘さにおいて有意に異ならないと知覚したこと
を示す(p>0.05)。表8は64.8μMの化合物A6単独では、それ自体ほとんど
または全く甘さを有さないことを示す。
ョ糖+26.8μMの化合物L6が、10%ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す(p>0.05)。
ショ糖+27.8μMの化合物Y5を、10%ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す(p>0.05)。表11は、27.8μMの化合物Y5単
独では、それ自体ほとんどまたは全く甘さを有さないことを示す。
+24.9μMの化合物E5を、10%ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異ならない
と知覚したことを示す(p>0.05)。
ショ糖+28.9μMの化合物E6を、10%ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す(p>0.05)。
ショ糖+26.9μMの化合物R5を、10%ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す(p>0.05)。
ネリストを使用する、甘味および甘味増強測定
ヒトパネリストが、ペアでの比較味覚試験手順において、種々の飲料(例えば、茶、コ
ーヒー、クールエイド)を評価した。これらの飲料またはその前駆体を、商業的に利用可
能な供給源から、甘味付けされていない形態で取得し、以下に示す通りに、ショ糖(甘味
料)を単独で添加するかまたはショ糖(甘味料)および化合物D5(甘味増強剤)を添加
することにより、試験用に調製した。
ェリー香味クールエイドを、10%ショ糖で甘味付けされたチェリー香味クールエイドと
、甘さにおいて有意に異ならないと知覚したことを示す(p>0.05)。
淹れた無糖紅茶を、8%ショ糖で甘味付けされた、淹れた無糖紅茶と、甘さにおいて有意
に異ならないと知覚したことを示す(p>0.05)。
モネード香味クールエイドを、10%ショ糖で甘味付けされたレモネード香味クールエイ
ドと、甘さにおいて有意に異ならないと知覚したことを示す(p>0.05)。
コーヒー飲料を、8%ショ糖で甘味付けされたコーヒー飲料と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す(p>0.05)。
許出願が、参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に
、参照により組み込まれる。
変が明確であるゆえ、いかなる不必要な限定、もそこから理解されるべきではない。これ
は、本明細書において提供される情報のうちのいずれかが、特許請求される本発明に対す
る先行技術であるかもしくは本発明に関連するものであること、または具体的もしくは暗
示的に参照されるいずれかの刊行物が先行技術であることを、容認するものではない。
(項1)
構造式(I):
(式中、
R1およびR2は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
Mは−NR4−C(O)−または−C(O)−NR4−であり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであるか;あるいは、Mが−NR4−C(O)−である場合、R4、およびLの1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成し;ならびに
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル、または置換5〜8員ヘテロシクリルであるか;あるいは、Mが−C(O)−NR4−である場合、R4、およびR3の1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成する)
の構造を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項2)
R1およびR2がともに水素である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記アルキレンが直鎖、分岐、環式、またはそれらの組み合わせである、上記項1または2に記載の化合物。
(項4)
前記アルキルが直鎖、分岐、環式、またはそれらの組み合わせである、上記項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項5)
構造式(Ia):
により表され、式中、
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであるか;あるいはR4、およびLの1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成し;ならびに
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル、または置換5〜8員ヘテロシクリルである、
上記項1に記載の化合物。
(項6)
Lは分岐または環式C3〜C6アルキレンであり;
R4は水素であり;および
R3は分岐C3〜C6アルキルまたは直鎖C1〜C6アルキルである、
上記項5に記載の化合物。
(項7)
構造式(Ib):
により表され、式中、
LはC1〜C12アルキレンまたは置換C1〜C12アルキレンであり;
R4は水素またはC1〜C6アルキルであり;および
R3はC1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、5〜8員のヘテロシクリル、置換5〜8員ヘテロシクリルであるか;あるいは、R4、およびR3の1つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜8員の複素環を形成する、
上記項1に記載の化合物。
(項8)
Lは直鎖C1〜C6アルキレンまたは分岐C3〜C6アルキレンであり;
R4は水素であり;および
R3は直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐もしくは環式C3〜C6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
(項9)
および
(項10)
約2.5〜約8.5のpHにて甘味料の甘さを増強する、上記項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物;および所望により
摂取上許容される賦形剤;
を含む、摂取可能な組成物。
(項12)
1つまたは複数の甘味料をさらに含む、上記項11に記載の摂取可能な組成物。
(項13)
前記甘味料が、ショ糖、果糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、コーンシロップ(異性化糖を含む)、D−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ(HGS)、水素化デンプン加水分解物(HSH)、ステビオシド、リボウジオシド(rebaudioside)A、他の甘ステビアベースのグリコシド類、カレレーム(carrelame)および他のグアニジンベースの甘味料、サッカリン、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリターム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、上記項12に記載の摂取可能な組成物。
(項14)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含まない摂取可能な組成物と比較して、増加した甘味を有する、上記項11に記載の摂取可能な組成物。
(項15)
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、上記項11に記載の摂取可能な組成物。
(項16)
前記食品または飲料製品がヒトまたは動物の消費用である、上記項15に記載の摂取可能な組成物。
(項17)
前記食品または飲料製品が、スープカテゴリー;乾燥加工食品カテゴリー;飲料カテゴリー;調理済み食品カテゴリー、缶詰および保存食カテゴリー;冷凍加工食品カテゴリー;冷蔵加工食品カテゴリー;スナック食品カテゴリー;焼成食品カテゴリー;菓子カテゴリー;乳製品カテゴリー;アイスクリームカテゴリー;食事代替品カテゴリー;パスタおよび麺カテゴリー;ソース、ドレッシング、香辛料カテゴリー;離乳食カテゴリー;スプレッドカテゴリー;甘味コーティング、砂糖衣、またはグレーズ;およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、上記項15または16に記載の摂取可能な組成物。
(項18)
組成物の甘味を増加させる方法であって、前記組成物を、上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物と接触させて、修飾された組成物を作製することを含む、方法。
(項19)
甘味料組成物に、より砂糖のような経時的プロファイルおよび/または香味プロファイルを与える方法であって、上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物および前記甘味料組成物中の1つまたは複数の甘味料を組み合わせることを含む、方法。
(項20)
第1の量の甘味料との組み合わせで甘味付けを提供するのに有効な量の、上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含み、前記甘味付けが、前記化合物を含まない前記第1の量の甘味料により提供される前記甘み付けよりも大きい、甘味増強組成物。
(項21)
上記項20に記載の甘味増強組成物を含む、摂取可能な組成物。
(項22)
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、上記項21に記載の摂取可能な組成物。
(項23)
i)香味修飾成分として、上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物;
ii)担体;および
iii)所望により少なくとも1つのアジュバント;
を含む、香味濃縮調合物。
(項24)
前記少なくとも1つのアジュバントが、1つまたは複数の香味剤を含む、上記項23に記載の香味濃縮調合物。
(項25)
前記少なくとも1つのアジュバントが、1つまたは複数の甘味料を含む、上記項23または24に記載の香味濃縮調合物。
(項26)
前記少なくとも1つのアジュバントが、乳化剤、安定剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および単離物、塩、凝固点降下剤、核化剤、ならびにそれらの組み合わせから成る群から選択される1つまたは複数の成分を含む、上記項23〜25のいずれか1項に記載の香味濃縮調合物。
(項27)
液体、固体、半固体、泡沫状物質、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される形態である、上記項23〜26のいずれか1項に記載の香味濃縮調合物。
(項28)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物が、使用準備済み組成物の濃度の少なくとも2倍の濃度である、上記項23〜27のいずれか1項に記載の香味濃縮調合物。
Claims (26)
- 構造式(I):
(式中、
R1およびR2はともに水素であり;
Lは非置換のシクロヘキシルであり;
Mは−NR4−C(O)−または−C(O)−NR4−であり;
R4は水素であり;そして
R3は所望により置換されたC1〜C12アルキルであり、
ここで、基が、所望により置換されたと記された場合、該1つ以上の置換基は、ハロ、アミノ、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−C(O)Rb、−C(O)ORa、−C(=O)NRaRa、−OC(O)OH、−OC(O)ORa、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)ORa、および−NRaC(O)NRaRaから成る群から選択され、ここで各Raは独立して水素またはアルキルであるか;あるいは、所望により2つのRaは、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;そして各Rbは、アルキルである)を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
ただし、該式(I)の化合物は、
化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - R3がアルコキシで置換された、直鎖または分岐のアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がアルコキシで置換された、C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 構造式(Ia):
により表され、式中、
Lは非置換のシクロヘキシルであり;
R4は水素であり;そして
R3は所望により置換されたC1〜C12アルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 構造式(Ib):
により表され、式中、
Lは非置換のシクロヘキシルであり;
R4は水素であり;そして
R3はアルコキシで置換されたC1〜C12アルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 以下からなる群:
および
- 以下の化合物
である、請求項6に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物
である、請求項6に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物
である、請求項6に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物
である、請求項6に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 2.5〜8.5のpHにて甘味料の甘さを増強する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物;および所望により
摂取上許容される賦形剤;
を含む、摂取可能な組成物。 - 1つまたは複数の甘味料をさらに含む、請求項12に記載の摂取可能な組成物。
- 前記甘味料が、ショ糖、果糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、コーンシロップ、D−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、水素化グルコースシロップ(HGS)、水素化デンプン加水分解物(HSH)、ステビオシド、レバウジオシドA、他の甘ステビアベースのグリコシド類、カレレーム(carrelame)、他のグアニジンベースの甘味料、サッカリン、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリターム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項13に記載の摂取可能な組成物。
- 食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、請求項12に記載の摂取可能な組成物。
- 前記食品または飲料製品が、スープカテゴリー;乾燥加工食品カテゴリー;飲料カテゴリー;調理済み食品カテゴリー、缶詰および保存食カテゴリー;冷凍加工食品カテゴリー;冷蔵加工食品カテゴリー;スナック食品カテゴリー;焼成食品カテゴリー;菓子カテゴリー;乳製品カテゴリー;アイスクリームカテゴリー;食事代替品カテゴリー;パスタおよび麺カテゴリー;ソース、ドレッシング、香辛料カテゴリー;離乳食カテゴリー;スプレッドカテゴリー;甘味コーティング、砂糖衣、またはグレーズ;およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項15に記載の摂取可能な組成物。
- 甘味料を含む摂取可能な組成物の甘味を増加させる方法であって、前記方法は、前記組成物中の前記甘味料を、請求項1に記載の化合物と組み合わせて、甘味が増加した組成物を作製することを含む、方法。
- 甘味料組成物に、より砂糖のような経時的プロファイルおよび/または香味プロファイルを与える方法であって、請求項1に記載の化合物および前記甘味料組成物中の1つまたは複数の甘味料を組み合わせることを含む、方法。
- 第1の量の甘味料との組み合わせで甘味付けを提供するのに有効な量の、請求項1に記載の化合物を含み、前記甘味付けが、前記化合物を含まない前記第1の量の甘味料により提供される前記甘み付けよりも大きい、甘味増強組成物。
- 請求項19に記載の甘味増強組成物を含む、摂取可能な組成物。
- 食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、請求項20に記載の摂取可能な組成物。
- i)香味修飾成分として、請求項1に記載の化合物;
ii)担体;および
iii)所望により少なくとも1つのアジュバント;
を含む、香味濃縮調合物。 - 前記少なくとも1つのアジュバントが、1つまたは複数の香味剤を含む、請求項22に記載の香味濃縮調合物。
- 前記少なくとも1つのアジュバントが、1つまたは複数の甘味料を含む、請求項22に記載の香味濃縮調合物。
- 前記少なくとも1つのアジュバントが、乳化剤、安定剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および単離物、塩、凝固点降下剤、核化剤、ならびにそれらの組み合わせから成る群から選択される1つまたは複数の成分を含む、請求項22に記載の香味濃縮調合物。
- 液体、固体、半固体、泡沫状物質、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される形態である、請求項22に記載の香味濃縮調合物。
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