KR101810265B1 - 단맛 향미 개질제 - Google Patents

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도널드 에스. 카라뉴스키
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샤오동 리
펭 장
큉 첸
홍 장
티모시 데이비스
빈센트 다모후소도
멜리사 웡
빅터 셀초
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 포함한다. 이들 화합물은 단맛 향미 개질제로서 유용하다. 본 발명은 또한 본 화합물을 포함하는 조성물 및 식용 조성물의 단맛을 향상시키는 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

단맛 향미 개질제{SWEET FLAVOR MODIFIER}
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2010년 4월 2일에 출원된 "단맛 향미 개질제(SWEET FLAVOR MODIFIER)"라는 명칭의 미국 가출원 번호 제61/320,528호; 및 2010년 12월 13일에 출원된 "단맛 향미 개질제(SWEET FLAVOR MODIFIER)"라는 명칭의 미국 가출원 번호 제61/422,341호의 우선권의 이익을 주장한다. 이들 출원의 내용은 모든 목적에 있어서 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 단맛 향미 개질제 및/또는 미각 촉진제(tastant)로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
미각(taste) 시스템은 외부 세계의 화학 조성물에 대한 감각 정보를 제공한다. 미각 전달은 동물 내 화학적-유발되는 감각의 가장 정교한 형태 중 하나이다. 맛의 신호전달은 단순 후생동물에서부터 가장 복잡한 척추동물까지 동물계 전체에서 나타난다. 포유동물은 5가지 기본 미각 양상: 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛, 및 우마미 (모노나트륨 글루타메이트의 맛, 감칠맛으로도 알려짐)을 가지는 것으로 생각된다.
비만, 당뇨, 및 심혈관 질환은 전세계적으로 증가하는 건강 문제이나, 미국에서는 위험 수위로 증가하고 있다. 당 및 칼로리는 건강에 긍정적인 영향 효과를 만들기 위해 제한될 수 있는 핵심 성분이다. 고-강도 감미료는 다양한 맛 품질과 함께, 당의 단맛을 제공할 수 있다. 이들은 당보다 수 배 더 달기 때문에 매우 적은 양의 감미료가 당을 대체하는 데 필요하다.
고-강도 감미료는 광범위한 화학적으로 차별화된 구조를 가지며, 따라서 다양한 특성, 예컨대 제한되는 않지만, 냄새, 향미, 입에 닿는 느낌, 및 뒷맛을 가진다. 이들 특성, 특히 향미 및 뒷맛은 맛보는 시간이 지남에 따라 변하는 것으로 잘 알려져 있으므로, 각각의 일시적인 프로파일이 감미료-특이적이다. (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeterners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).
사카린 및 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥사이드 칼륨염 (아세설팜 칼륨)과 같은 감미료는 일반적으로 쓴맛 및/또는 금속 뒷맛을 가지는 것을 특징으로 한다. 2,4-디히드록시벤조산으로 제조된 제품은 감미료와 관련된 원치않는 뒷맛을 감소시킨다고 주장되며, 그들의 원래 맛이 감지되는 농도보다 낮은 농도에서 실제로 그렇다. 또한, 수크랄로스 및 아스파탐과 같은 고농도 감미료는 단맛 전달 문제, 즉, 단맛의 지연된 온셋(onset) 및 오래 남음을 갖는 것이 보고된다 (S. G. Wiet 등., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).
세포외 도메인 예컨대, 화학적 감각 수용체의 파리지옥(Venus flytrap) 도메인, 특히 파리지옥 도메인 내의 하나 이상의 상호작용 부위는 화학적 감각 수용체 및/또는 그의 리간드를 조절하는 화합물 또는 다른 실체를 위한 적절한 표적인 것으로 보고되었다. 특정 화합물은 우수한 단맛 향상 특성을 가진다는 것이 보고되었고, 이하에 나열된 4개의 특허 출원에 기술된다.
(1) 2007년 6월 8일에 출원된 "화학적 감각 수용체 및 이와 관련된 리간드의 조절(Modulation of Chemosensory Receptos and Ligands Associated Therewith)"이라는 명칭의 미국 특허 출원 일련 번호 제11/760,592호; (2) 2007년 8월 8일에 출원된, "화학적 감각 수용체 및 이와 관련된 리간드의 조절(Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith)"이라는 명칭의 미국 특허 출원 일련 번호 제11/836,074호; (3) 2008년 2월 8일에 출원된 "화학적 감각 수용체 및 이와 관련된 리간드의 조절(Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith)"이라는 명칭의 미국 특허 출원 일련 번호 제61/027,410호, 및 (4) 2008년 6월 3일에 출원된 "화학적 감각 수용체 및 이와 관련된 리간드의 조절(Modulation of Chemosensory Receptors and Ligand Associated Therewith)"이라는 명칭의 국제 출원 번호 PCT/US2008/065650. 이들 출원의 내용은 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 바람직한 특성을 가진 신규하고 독창적인 단맛 향상제를 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I')을 가지는 화합물 또는 또는 호변이성체(tautomer), 염, 및/또는 용매화물(solvate)을 제공한다:
Figure 112012089825313-pct00001
상기 식에서,
A는 -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR1R2, -NR1CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR1C(S)NR2R3 또는 -NR1C(=NH)NR2R3이고;
B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -CN, -OR4, -S(O)aR4, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CO2R4, -NR4CO2R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4C(S)NR5R6, -NR4C(=NH)NR5R6, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5, -NR4SO2NR5R6, -B(OR4)(OR5), -P(O)(OR4)(OR5), 또는 -P(O)(R4)(OR5)이며;
C는 -OR7, -S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), -P(O)(R7)(OR8), 또는 헤테로아릴 (예를 들면, 테트라졸)이고;
D는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리이고, 여기서 상기 고리는 선택적으로 또다른 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리에 임의적으로 축합되며;
a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R1 및 R2, R2 및 R3, R4 및 R5, R5 및 R6, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 식용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 식용 조성물을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 담체를 포함하는 향미 농축 제형을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 식용 조성물 또는 이의 전구체를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 개질된 식용 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 식용 조성물의 단맛을 조절하는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이하의 부분에 본 발명의 이들 및 다른 구체예, 이점, 및 특징이 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
"알킬"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 모(parent) 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 또는 불포화된, 분지된, 직쇄 또는 시클릭 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 용어 "알킬"은 이하에서 본 명세서에 정의된 "시클로알킬"을 포함한다. 전형적인 알킬 기는 메틸; 에틸류 예컨대, 에탄일, 에텐일, 에틴일; 프로필류 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸류 예컨대, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "알킬"은 임의의 정도 또는 수준으로 포화된 기 즉, 단일 탄소-탄소 결합만을 가지는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 가지는 기를 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 특정 수준의 포화를 의도하는 경우에, "알칸일", "알켄일", 및 알킨일"의 표현이 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (C1-C20 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (C1-C10 알킬)를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 포함한다. 알킬 기가 추가적으로 또다른 원자에 연결되는 경우, 상기 알킬 기는 "알킬렌" 기가 됨에 주의한다. 달리 말하면, 용어 "알킬렌"은 2가 알킬을 말한다. 예를 들면, -CH2CH3은 에틸이나, -CH2CH2-은 에틸렌이다. 즉, "알킬렌"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자 또는 두 개의 상이한 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 또는 불포화된, 분지된, 직쇄 또는 시클릭 2가 탄화수소 라디칼이다. 용어 "알킬렌"은 이하에서 본 명세서에 정의된 "시클로알킬렌"을 포함한다. 용어 "알킬렌"은 임의의 정도 또는 수준으로 포화된 기 즉, 단일 탄소-탄소 결합만을 가지는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 가지는 기를 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 특정 수준의 포화를 의도하는 경우에, "알칸일렌", "알켄일렌", 및 "알킨일렌"이란 표현이 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (C1-C20 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 알킬렌 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (C1-C10 알킬렌)를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬렌)를 포함한다.
"알칸일"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 포화의 분지된, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 용어 "알칸일"은 이하에서 본 명세서에 정의된 "시클로알칸일"을 포함한다. 전형적인 알칸일 기는 메탄일; 에탄일; 프로판일류 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등; 부탄일류 예컨대, 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등; 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
"알켄일"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 모 알켄의 단일 탄소로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화된 분지의, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼이다. 용어 "알켄일"은 이하에서 본 발명에 정의된 "시클로알켄일"을 포함한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 관하여 시스(cis ) 또는 트랜스(tans) 배열일 수 있다. 전형적인 알켄일 기는 에텐일; 프로펜일류 예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부트엔일류 예컨대, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등; 및 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
"알킨일"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화된 분지된, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 알킨일 기는 에틴일; 프로핀일류 예컨대, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틴일류 예컨대, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함하지만, 이것들로 제한되지 않는다.
"알콕시"는, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 화학식 -O-R199의 라디칼을 말하며, 여기서 R199 은 본 명세서에 정의된 알킬 또는 치환된 알킬이다.
"아실"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 -C(O)R200의 라디칼을 말하며, 여기서 R200은 본 명세서에서 정의된 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카보닐, 시클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 본 명세서에서 정의된 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 기를 말한다. 전형적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페나트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페나트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 기를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에 있어서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자 (C6-C20 아릴)를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 아릴 기는 6 내지 15개의 탄소 원자 (C6-C15 아릴)를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 아릴 기는 6 내지 15개의 탄소 원자 (C6-C10 아릴)를 포함한다.
"아릴알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본 명세서에서 정의된 아릴 기로 치환되는 아시클릭(acyclic) 알킬기를 말한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 특정 알킬 모이어티(moiety)가 의도되는 경우에, 명명법 아릴알칸일, 아릴알켄일 및/또는 아릴알킨일이 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 아릴알킬 기는 (C6-C30) 아릴알킬이고, 예컨대 상기 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 모이어티는 (C1-C10) 알킬이고, 상기 아릴 모이어티는 (C6-C20) 아릴이다. 다른 구체예에 있어서, 아릴알킬 기는 (C6-C20) 아릴알킬이고, 예컨대 상기 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 모이어티는 (C1-C8) 알킬이고, 상기 아릴 모이어티는 (C6-C12) 아릴이다. 또 다른 구체예에 있어서, 아릴알킬 기는 (C6-C15) 아릴알킬이고, 예컨대 상기 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 모이어티는 (C1-C5) 알킬이고, 상기 아릴 모이어티는 (C6-C10) 아릴이다.
"시클로알킬" 또는 "카보시클릴"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 본 명세서에서 정의된 포화 또는 불포화된 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 마찬가지로, "시클로알킬렌" 또는 "카보시클릴렌"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 본 명세서에서 정의된 포화 또는 불포화된 시클릭 알킬렌 라디칼을 말한다. 특정 수준의 포화를 의도하는 경우에, 명명법 "시클로알칸일", "시클로알켄일", 또는 "시클로알킨일"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬 기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유도되는 기를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에 있어서, 상기 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함한다 (C3-C10 시클로알킬). 다른 구체예에 있어서, 상기 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함한다 (C3-C7 시클로알킬). 상기 시클로알킬은 추가적으로 1가 또는 다가 결합을 통해 상기 시클로알킬의 탄소 원자에 부착된 N, P, O, S, 및 Si를 포함하나, 이것들로 제한되지 않는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수 있다.
"헤테로알킬", "헤테로알칸일", "헤테로알켄일" 및 "헤테로알킨일"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 하나 이상의 탄소 원자 (및 선택적으로 임의의 관련된 수소 원자)가 각각 서로 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기로 치환되는 알킬, 알칸일, 알켄일 및 알킨일 기를 말한다. 마찬가지로, "헤테로알킬렌", "헤테로알칸일렌", "헤테로알켄일렌" 및 "헤테로알킨일렌"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 하나 이상의 탄소 원자 (및 선택적으로 임의의 관련된 수소 원자)가 각각, 서로 독립적으로, 동일한 또는 상이한 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기로 치환되는 알킬렌, 알칸일렌, 알켄일렌 및 알킨일렌 기를 말한다. 탄소 원자를 치환할 수 있는 전형적인 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기는 -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- 등 및 이들의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 상기 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기는 알킬, 알켄일 또는 알킨일 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 이들 기 내에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로 원자 기는 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR201R202-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR203R204, -PR205-, -P(O)2-, -POR206-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR207R208- 등을 포함하지만, 이것들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 및 R208은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
"시클로헤테로알킬", 또는 "헤테로시클릴"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 선택적으로 임의의 관련된 수소 원자) 가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로 원자로 치환되는 포화 또는 불포화된 시클릭 알킬 라디칼을 말한다. 마찬가지로, "시클로헤테로알킬렌", 또는 "헤테로시클릴렌"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 선택적으로 임의의 관련된 수소 원자) 가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로 원자로 치환되는 포화 또는 불포화된 시클릭 알킬렌 라디칼을 말한다. 상기 시클로헤테로알킬은 추가적으로 1가 또는 다가 결합을 통해 시클로헤테로알킬의 탄소 원자에 부착된 N, P, O, S, 및 Si를 포함하지만, 이것들로 제한되지 않는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수 있다. 탄소 원자(들)를 치환하기 위한 전형적인 헤테로 원자는 N, P, O, S, Si 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 특정 수준의 포화를 의도하는 경우에, 명명법 "시클로헤테로알칸일" 또는 "시클로헤테로알켄일"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬 기는 에폭사이드, 아지린, 티이란(thiiranes), 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리돈, 퀴누클리딘(quinuclidine) 등으로부터 유도되는 기를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에 있어서, 상기 시클로헤테로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함한다 (3-10원 시클로헤테로알킬). 다른 구체예에 있어서, 상기 시클로알킬 기는 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다 (5-7원 시클로헤테로알킬). 시클로헤테로알킬 기는 헤테로 원자, 예를 들면, 질소 원자에서 (C1-C6) 알킬 기로 치환될 수 있다. 특정 예로서, N-메틸-이미다졸리디닐, N-메틸-모폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-메틸-피페리디닐, N-메틸-피라졸리디닐 및 N-메틸-피롤리디닐이 "시클로헤테로알킬"의 정의 내에 포함된다. 시클로헤테로알킬 기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다.
"화합물"은 본 명세서에 개시된 화학식, 예컨대 (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 포함되는 화합물을 말하고, 그 구조가 본 명세서에 개시된 이들 화학식 내의 임의의 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 이들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 식별될 수 있다. 상기 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 상기 화학 구조가 상기 화합물의 식별의 결정요인이 된다. 본 명세서에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체 이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하학적 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나타낸 화학 구조는 입체 이성질적으로 순수 형태 (예컨대, 기하학적으로 순수, 거울상 이성질적으로 순수 또는 부분 입체 이성질적으로 순수) 및 거울상 이성질적 및 입체 이성질적 혼합물을 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질적 및 입체 이성질적 혼합물은 숙련가에게 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 이들의 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 상기 화합물은 또한 엔올 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물을 포함하는 여러 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나타낸 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "호변이성체"는 서로 매우 쉽게 변하여 함께 평형으로 존재할 수 있는 이성질체를 말한다. 일반적으로, 화합물은 수화, 용매화될 수 있거나 N-산화물이 될 수 있다. 특정 화합물은 다수의 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도에 있어서 등가물이고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 나아가, 상기 화합물의 일부 구조가 예시되는 경우, 괄호는 분자의 나머지 부분에서 상기 일부 구조의 부착 지점을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
"할로"는, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 라디칼 -F, -Cl, -Br 또는 -I을 말한다.
"헤테로아릴"은, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 본 명세서에서 정의된 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 말한다. 전형적인 헤테로아릴 기는 아크리딘, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등으로부터 유도된 기를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에 있어서, 상기 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 고리 원자를 포함한다 (5-20 원 헤테로아릴). 다른 구체예에 있어서, 상기 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함한다 (5-10 원 헤테로아릴). 예시적인 헤테로아릴 기는 푸란, 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인돌, 피리딘, 피라졸, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸 및 피라진으로부터 유도되는 것을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 기로 치환된 시클릭 알킬 기를 말한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우에, 명명법 헤테로아릴알칸일, 헤테로아릴알켄일 및/또는 헤테로아릴알킨일이 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 상기 헤테로아릴알킬 기는 6-21 원 헤테로아릴알킬이고, 예컨대 상기 헤테로아릴알킬의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 모이어티는 (C1-C6) 알킬이고, 상기 헤테로아릴 모이어티는 5-15-원 헤테로아릴이다. 다른 구체예에 있어서, 상기 헤테로아릴알킬은 6-13 원 헤테로아릴알킬이고, 예컨대 상기 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 모이어티는 (C1-C3) 알킬이고, 상기 헤테로아릴 모이어티는 5-10 원 헤테로아릴이다.
"보호기"는 반응성 관능기에 부착되는 경우, 분자 내에서 상기 관능기의 반응성을 은폐, 감소 또는 방지하는, 원자의 기를 말한다. 보호기의 예를 Green 등, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison 등, "Compendium of Synthesis Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996)에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐 ("NVOC") 등을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 히드록시 보호기는 상기 히드록시 기가 아실화 또는 알킬화된 것 예컨대, 벤질, 및 트리틸 에테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피란일 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
"염"은 모 화합물의 바람직한 약제학적 활성을 가진 화합물의 염을 말한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 무기 산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 내 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 유기 염기 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위결합하는 경우에 형성되는 염.
"용매화물"은 용매화 (용매 분자와 용질의 분자 또는 이온과의 조합)에 의해 형성된 화합물, 또는 용질 이온 또는 분자, 즉, 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 집합체를 의미한다. 물이 용매인 경우, 대응하는 용매화물이 "수화물"이다.
아민 산화물 또는 아민-N-산화물로도 알려진 "N-산화물"은, 본 발명의 화합물의 아민기의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유도된 화합물을 의미한다. N-산화물은 전형적으로 관능기 R3N+-O- (종종 R3N=O 또는 R3N→O로 기재됨)를 함유한다.
특정 기 또는 라디칼을 변형시키기 위해 사용되는 "치환된"은, 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각, 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환되는 것을 의미한다. 특정 기 또는 라디칼에서 포화된 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Ra, 할로, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하나, 이것들로 제한되지 않으며, 여기서 Ra는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 각 Rc는 독립적으로 Rb거나 또는, 두 개의 Rc들은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 선택되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고, 상기 시클로헤테로알킬은 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 특정 예에 있어서, -NRcRc는 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 또다른 특정 예에 있어서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로알킬, -알킬렌-C(O)ORb, -알킬렌-C(O)NRbRb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3을 포함하는 것을 의미한다. 이들이 결합된 원자와 함께 선택되는 하나 이상의 치환기는 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함하는 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
마찬가지로, 특정 기 또는 라디칼 내에서 불포화된 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Ra, 할로, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하나 이것들로 제한되지는 않으며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 앞에서 정의된 바와 같다.
헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬 기 내에서 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하나 이것들로 제한되지는 않으며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 앞에서 정의된 바와 같다. 다른 특정 기 또는 원자를 치환하는데 유용한, 상기 나열된 것들로부터의 치환기는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
특정 기를 치환하기 위해 사용되는 치환기는 추가적으로 전형적으로 상기에서 구체화된 다양한 기들로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환될 수 있다.
"비히클(vehicle)"은 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, "식용 조성물"은 단독으로 또는 또다른 물질과 함께, 소비를 목적으로 하든지 안하든지 입으로 섭취될 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 상기 식용 조성물은 "식품 또는 음료 제품" 및 "비식용 제품" 모두를 포함한다. "식품 또는 음료 제품"은 고체, 반-고체, 또는 액체 (예컨대, 음료)를 포함하는, 사람 또는 동물에 의한 소비를 목적으로 하는 임의의 먹을 수 있는 제품을 의미한다. 용어 "비-식용 제품" 또는 "비식용 조성물"은 식품 또는 음료로서 소비하기보다는 다른 목적으로 사람 또는 동물에 의해 섭취될 수 있는 임의의 제품 또는 조성물을 포함한다. 예를 들면, 비-식용 제품 또는 비식용 조성물은 보충제, 약효식품, 기능성 식품 (예컨대, 공급하는 영양소의 기본적인 영양성 기능을 초과하는 건강-증진 및/또는 질병-억제 특성을 가지는 것으로 청구된 임의의 날것의(신선) 또는 가공된 식품), 의약품 및 일반의약품, 구강 케어 제품 예컨대, 치약 및 구강청결제, 화장품 예컨대, 달콤한 립밤(sweetened lip balms) 및 임의의 감미료가 함유될 수 있거나 함유되지 않은 다른 개인 케어 제품을 포함한다.
"식용으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 본 발명의 화합물을 분산/희석 형태로 투여하여 본 발명의 화합물의 생물학적 효과를 최대화하기 위해 본 발명의 화합물을 원하는 분산 제형으로 제조하는데 사용되는 매체 및/또는 조성물이다. 상기 매체 및/또는 조성물은 제품의 의도된 용도에 따라 임의의 형태, 예컨대 고체, 반-고체, 액체, 페이스트, 겔, 로션, 크림, 거품형 물질, 현탁액, 용액, 또는 이의 임의의 조합 (예컨대, 고체 내용물이 함유된 액체)일 수 있다. 식용으로 허용가능한 담체는 중성, 산성 또는 염기성 pH의 물, 과일 또는 야채 주스, 식초, 마리네이드, 맥주, 와인, 우유 또는 연유와 같은 천연수/지방 에멀젼, 식용유 및 쇼트닝, 지방산 및 이들의 알킬 에스테르, 프로필렌 글리콜의 저분자량 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스테르, 및 이러한 소수성 물질의 수성 매질 내 분산액 또는 에멀젼, 염화나트륨과 같은 염, 밀가루, 에탄올과 같은 용매, 야채 분말 또는 가루와 같은 고체 식용(edible) 희석제, 또는 다른 액체 비히클; 분산 또는 현탁 보조제; 표면 활성제; 등장화제; 증점제 또는 유화제, 방부제; 고체 결합제; 윤활제 등과 같은 다수의 통상적 식품 성분들을 포함한다.
본 명세서에서 "향상제"는 특정 수용체, 바람직하게는 화학적 감각, 예컨대 T1R2/T1R3 수용체의 활성화를 조절하는(증가시키는) 화합물, 또는 이의 식용으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 말한다. 본 명세서에서 이러한 향상제는 이의 리간드에 의해 화학적 감각 수용체의 활성화를 증진시킬 것이다. 전형적으로 상기 "향상제"는 특정 리간드에 특이적일 것이며, 즉, 상기 향상제는 특정 화학적 감각 리간드 또는 이에 밀접한 관계가 있는 리간드가 아닌 화학적 감각 리간드에 의해서는 화학적 감각 수용체의 활성화를 증진시키지 않을 것이다. 대부분의 향상제는, 이의 리간드 향상 농도에서, 이들 스스로 특정 수용체의 실질적인 활성화를 유발하지는 않는다. 보통 향상제의 상기 리간드 증진 농도는 향상제 자체에 의해 특정 수용체를 실질적으로 활성화시키지 않고 리간드에 의해 특정 수용체의 활성화를 증가시키거나 향상시키는 농도 수준이다. 일부 구체예에 있어서, 특정 향상제는, 리간드 향상 농도보다 더 높은 농도에서 사용되는 경우, 상기 수용체의 활성화를 조절하는 것(예컨대, 증가 또는 향상) 외에 그들 자체적으로 특정 수용체를 또한 활성화시킬 수 있다. 예를 들면, 특정 향상제는, 리간드 향상 농도보다 더 높은 농도에서 사용되는 경우, 감미료 (즉, 단맛 향미제/엔티티(entity))도 될 수 있다.
본 명세서에서 "향미"는 개체에서의 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미를 포함하는 맛의 지각을 말한다. 상기 개체는 사람 또는 동물일 수 있다.
본 명세서에서 "향미제"는 동물 또는 사람에서 향미 또는 맛을 유발하는 화합물 또는 이의 식용으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 말한다. 상기 향미제는 천연물, 반 합성물, 또는 합성물일 수 있다.
본 명세서에서 "향미 개질제" 또는 "향미 개질 물질"은 동물 또는 사람에서 향미제의 맛을 향상 또는 강화, 및/유발하는 것을 포함하여 조절하는 화합물 또는 이의 식용으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 말한다.
본 명세서에서 "향미 향상제"는 향미제, 또는 상기 향미제를 포함하는 식용 조성물의 맛을 향상시키고 및/또는 증대시키는 화합물 또는 이의 식용으로 허용가능한 염을 말한다.
"단맛 향미"는 동물 또는 사람에서 당, 예컨대 수크로오스에 의해 전형적으로 유도되는 단맛을 말한다.
본 명세서에서 "단맛 향미제", "단맛 향미 엔티티", "감미료", "단맛 화합물", 또는 "단맛 수용체 활성화 화합물"은 개체에서 검출가능한 단맛 향미, 예컨대 수크로오스 또는 생체 내 T1R2/T1R3 수용체를 활성화시키는 화합물을 야기하는 화합물 화합물 또는 이의 식용으로 허용가능한 염을 말한다. 상기 개체는 사람 또는 동물일 수 있다.
본 명세서에서 "단맛 향미 개질제" 또는 "단맛 향미 개질 물질"은 동물 또는 사람에서 단맛 향미제의 단맛을 향상 또는 강화, 유발, 또는 차단을 포함하여 조절하는 화합물 또는 이의 식용으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 말한다. 상기 단맛 향미 개질제는 단맛 향미 향상제 및 단맛 향미제를 둘다 포함한다.
본 명세서에서 "단맛 향미 향상제" 또는 "단맛 향미 향상 물질"은 단맛 향미의 향상제를 말하며, 여기서 용어 향상제는 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 활성화 화합물"은 단맛 수용체, 예컨대 T1R2/T1R3 수용체를 활성화시키는 화합물을 말한다. 단맛 수용체 활성화 화합물의 일 예는 감미료, 예컨대 수크로오스이다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 조절 화합물"은 단맛 수용체 예컨대, T1R2/T1R3 수용체를 조절하는(활성화, 차단, 또는 향상/활성화 감소) 화합물을 말한다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 향상 화합물"은 단맛 수용체 활성화 화합물, 예컨대 수크로오스의 효과를 향상 또는 강화시키는 화합물을 말한다.
대부분의 단맛 수용체 향상 화합물 또는 단맛 향미 향상제가, 이의 리간드 향상 농도에서 사용시, 자체적으로 특정 수용체의 실질적인 활성화를 유발하는 것은 아니지만, 일부의 단맛 수용체 향상 화합물 또는 단맛 향미 향상제는, 이의 리간드 향상 농도보다 더 높은 농도에서 사용되는 경우, 상기 수용체의 활성화를 조절(증가)하는 것 외에 자체적으로 특정 수용체도 활성화시킬 수 있다. 예를 들면, 일부의 단맛 수용체 향상 화합물 또는 단맛 향미 향상제는, 이의 리간드 향상 농도보다 더 높은 농도에서 사용되는 경우, 수용체 작용제로서 작용하는 단맛 수용체, 예컨대 T1R2/T1R3 수용체도 활성화시킬 수 있다.
본 명세서에서 "단맛 향미 조절 양"은 사람 개체에 의해 충분히 감지될 수 있게 식용 조성물 내 단맛을 변경(증가 또는 감소)시키기 충분한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 전구체의 양을 말한다. 본 발명의 다수의 구체예에 있어서, 대부분의 사람 개체가 본 화합물을 포함하는 식용 조성물의 단맛 향미의 조절을 감지하기 위하여 적어도 약 0.001 ppm의 본 화합물이 존재하는 것이 필요하다. 바람직한 정도의 단맛 향미 조절을 경제적으로 제공하기 위하여 전형적으로 사용될 수 있는 넓은 범위의 농도는 약 0.001 ppm 내지 100 ppm의 넓은 범위일 수 있거나, 약 0.1 ppm 내지 약 10 ppm의 좁은 범위일 수 있다. 단맛 향미 조절 양의 대안적인 범위는 약 0.01 ppm 내지 약 30 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 15 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 5 ppm, 또는 약 0.1 ppm 내지 약 3 ppm일 수 있다.
본 명세서에서 "단맛 향미 향상 양"은 동물 또는 사람에 의해 감지되는, 식용 조성물 내 향미제, 예컨대 수크로오스의 맛을 향상시키기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 단맛 향미를 향상시키는 양의 넓은 범위는 약 0.001 ppm 내지 100 ppm일 수 있거나, 약 0.1 ppm 내지 약 10 ppm의 좁은 범위일 수 있다. 단맛 향미 향상 양의 대안적인 범위는 약 0.01 ppm 내지 약 30 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 15 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 5 ppm, 또는 약 0.1 ppm 내지 약 3 ppm일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 단맛 향미 향상 양은 본 발명의 단맛 향미 향상제의 리간드 향상 농도(들)에 해당하는 양이다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 조절 양"은 단맛 수용체 단백질을 조절하는데(활성화, 향상 또는 차단) 충분한 화합물의 양을 말한다. 본 발명의 다수의 구체예에 있어서, 단맛 수용체 조절 양은 적어도 약 1 pM, 또는 적어도 약 1 nM, 또는 적어도 약 10 nM, 또는 적어도 약 100 nM (즉 약 0.1 μM)이다. "T1R2/T1R3 수용체 조절 또는 활성화 양"은 T1R2/T1R3 수용체를 조절하거나 활성화시키기에 충분한 화합물의 양이다. "단맛 수용체"는 단맛 화합물에 의해 조절될 수 있는 맛 수용체이다. 바람직하게 단맛 수용체는 G 단백질 커플링된 수용체이고, 더욱 바람직하게 상기 단맛 수용체는 T1R2/T1R3 수용체이다.
화합물
일 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (I')을 가지는 화합물 또는 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112012089825313-pct00002
상기 식에서,
A는 -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR1R2, -NR1CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR1C(S)NR2R3또는 -NR1C(=NH)NR2R3이고;
B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -CN, -OR4, -S(O)aR4, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CO2R4, -NR4CO2R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4C(S)NR5R6, -NR4C(=NH)NR5R6, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5, -NR4SO2NR5R6, -B(OR4)(OR5), -P(O)(OR4)(OR5), 또는 -P(O)(R4)(OR5)이며;
C는 -OR7, -S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), -P(O)(R7)(OR8), 또는 헤테로아릴 (예를 들면, 테트라졸)이고;
D는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리이고, 여기서 상기 고리는 선택적으로 또다른 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리에 축합되며;
a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R1 및 R2, R2 및 R3, R4 및 R5, R5 및 R6, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는, 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I)은 다음을 조건으로 한다:
(a) D가 치환된 페닐이고; B는 수소이고; C는 -CO2R7이고; R7은 수소 또는 알킬이고; A는 -NR1R2이며; R1 및 R2 중 어느 하나는 수소이면; R1 및 R2 중 다른 하나는 치환된 아릴알킬이고; 및
(b) D가 페닐 또는 치환된 페닐이고; C는 -CO2R7이고; R7은 알킬이고; A는 -NR1R2이며; R1 및 R2은 모두 수소이면; B는 -CO2R4(R4는 알킬)가 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I)은 하기 화합물을 포함하지 않는다:
8-브로모-4-(4-메톡시벤질)아미노-5-메톡시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르;
4-(4-메톡시벤질)아미노-5-메톡시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르;
4-(4-메톡시벤질)아미노-5-메톡시퀴놀린-3-카복실산;
4-(4-메톡시벤질)아미노-8-메톡시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르;
4-(4-메톡시벤질)아미노-8-메톡시퀴놀린-3-카복실산;
4-아미노-3-에톡시카보닐-2-에톡시카보닐메틸퀴놀린; 및
4-아미노-3-에톡시카보닐-2-에톡시카보닐메틸-5-메톡시퀴놀린.
화학식 (I)의 일 구체예에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R1 및 R2, R2 및 R3, R4 및 R5, R5 및 R6, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는, 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 일 구체예에 있어서, B가 치환된 알킬이면, 상기 알킬 상의 치환기는 -C(O)ORb(Rb는 알킬)가 아니다.
화학식 (I)의 일 구체예에 있어서, B가 치환된 알킬이면, 상기 알킬 상의 치환기는 -Ra, 할로, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 각 Rc는 독립적으로 Rb이거나, 또는, 두 개의 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성할 수 있고, 상기 시클로헤테로알킬은 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물은 화학식 (II) 또는 (II'), 또는 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가지고,
Figure 112012089825313-pct00003
상기 식에서,
Y는 W 또는 Z중 어느 하나와 단일 결합을 형성하고, W 또는 Z 중 다른 하나와는 이중 결합을 형성하고;
W는 -C(R10)-, -S-, -N-, -N(R11)-, 또는 -O-이며;
Y는 -C(R12)- 또는 -N-이고;
Z는 -C(R13)-, -S-, -N-, -N(R14)-, 또는 -O-이며;
R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -S(O)cR15, -NR15R16, -C(O)NR15R16, -CO2R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16, -P(O)(OR15)(OR16) 또는 -P(O)(R15)(OR16)이고;
R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR17, -S(O)dR17, -OC(O)R17, -NR17R18, -C(O)NR17R18, -CO2R17, -SO2NR17R18, -NR17SO2R18, -P(O)(OR17)(OR18) 또는 -P(O)(R17)(OR18)이며;
R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR19, -S(O)eR19, -OC(O)R19, -NR19R20, -C(O)NR19R20, -C(O)R19, -CO2R19, -SO2NR19R20, -NR19SO2R20, -P(O)(OR19)(OR20) 또는 -P(O)(R19)(OR20)이거나; 또는 R10 및 R12, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
c, d 및 e는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
R11 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R15 및 R16, R17 및 R18, 또는 R19 및 R20은, 이들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
하기의 조건을 가진다:
(a) W가 -O- 또는 -S- 또는 -NR11-이면, Z는 -C(R13)- 또는 -N-이고;
(b) Z가 -O- 또는 -S- 또는 -NR14-이면, W는 -C(R10)- 또는 -N-이며;
(c) W가 -C(R10)- 또는 -N-이면, Z는 -C(R13)- 또는 -N-가 될 수 없다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (II) 또는 (II')의 화합물은 화학식 (IIa) 또는 (IIa') 또는 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가진다:
Figure 112012089825313-pct00004
상기 식에서, W는 -C(R10)-, 또는 -N-이고; Y는 -C(R12)- 또는 -N-이며; Z는 -S-, -N(R14)-, 또는 -O-이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (II) 또는 (II')의 화합물은 화학식 (IIb) 또는 (IIb'), 또는 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가진다:
Figure 112012089825313-pct00005
상기 식에서, W는 -S-, -N(R11)-, 또는 -O-이고; Y는 -C(R12)- 또는 -N-이며; Z는 -C(R13)-, 또는 -N-이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물은 화학식 (III) 또는 (III'), 또는 이의 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가진다:
Figure 112012089825313-pct00006
상기 식에서,
H는 -C(R21)- 또는 -N-이고;
I는 -C(R22) 또는 -N-이며;
J는 -C(R23)- 또는 -N-이고;
K는 -C(R24)- 또는 -N-이며;
R21은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, -OR25이고;
R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, -OR27이며;
R23은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 할로, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -CN, -OR29, -S(O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -CO2R29, -SO2NR29R30, -NR29SO2R30, -B(OR29)(OR30), -P(O)(OR29)(OR30) 또는 -P(O)(R29)(OR30)이고;
R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 할로, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -CN, -OR31, -S(O)gR31, -OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -SO2NR31R32, -NR31SO2R32, -B(OR31)(OR32), -P(O)(OR31)(OR32) 또는 -P(O)(R31)(OR32)이거나; 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착된 원자와 함께 선택되어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
f 및 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬; 또는 또는 R25 및 R26, R27 및 R28, R29 및 R30, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
단, H, I, J 및 K 중 최대한 두 개는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H, I, J 및 K 중 하나 또는 두 개는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H는 -N-이고, I는 -C(R22)-이고, J는 -C(R23)-이며, K는 -C(R24)-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H는 -C(R21)-이고, I는 -N-이고, J는 -C(R23)-이며, K는 -C(R24)-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H는 -C(R21)-이고, I는 -C(R22)-이고, J는 -N-이며, K는 -C(R24)-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H는 -C(R21)-이고, I는 -C(R22)이고, J는 -C(R23)-이며, K는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H 및 I는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H 및 J는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, H 및 K는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, I 및 J는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, I 및 K는 -N-이다.
화학식 (III)의 일 구체예에 있어서, J 및 K는 -N-이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIa'), 또는 이의 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가진다.
Figure 112012089825313-pct00007
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R21, R22, R23, 및 R24 중 두 개 또는 세 개는 수소이다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R21은 수소이고; R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, 또는 -OR27이고; R23은 수소, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -OR29, -S(O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -C(O)R29, -CO2R29, -SO2NR29R30, 또는 -NR29SO2R30이고; R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -OR31, -S(O)gR31, -OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -SO2NR31R32, 또는 -NR31SO2R32이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 원자와 함께 선택되어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; R27, R29, R30, R31, 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R25 및 R26, R27 및 R28, R29 및 R30, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R21 및 R22는 모두 수소이다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R23 및 R24는 이들이 부착된 원자와 함께 선택되어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R23 및 R24는 이들이 부착된 원자와 함께 선택되어 -Ra, 할로, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 함유하는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 Ra는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 각 Rc는 독립적으로 Rb이거나, 또는, 두 개의 Rc는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성할 수 있고, 상기 시클로헤테로알킬은 O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있거나; 또는, 상기 시클로헤테로알킬 고리 상의 두 개의 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R21, R22, R23, 및 R24는 모두 수소이다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, A는 -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR1R2, -NOR1, -NR1CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR1CSNR2R3, 또는 -NR1C(=NH)NR2R3이다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, C는 -S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(S)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), 또는 -P(O)(R7)(OR8)이다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
화학식 (IIIa)의 일 구체예에 있어서, R21, R22, R23, 및 R24 중 세 개는 수소이고; A는 -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR1R2, -NR1CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR1C(S)NR2R3, 또는 -NR1C(=NH)NR2R3이고; C는 -S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(S)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), 또는 -P(O)(R7)(OR8) 또는 테트라졸이고; B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIa')의 화합물은 화학식 (IIIb) 또는 (IIIb'), 또는 이의 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가진다:
Figure 112012089825313-pct00008
L1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
L2는 -NR34-, -O-, -S-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR34-C(O)-O-, -O-C(O)-NR34-, -NR34-C(O)-NR35-, -O-C(O)-O-, -헤테로시클릴렌-C(O)-, 또는 -(치환된 헤테로시클릴렌)-C(O)-이며;
R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R34 및 R35는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 화학식 (IIIb) 또는 (IIIb')의 화합물은 화학식 (IIIc), (IIIc'), (IIId), 또는 (IIId'), 또는 이의 호변이성체, 염, 및/또는 용매화물을 가진다:
Figure 112012089825313-pct00009
여기서 R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
화학식 (IIIc) 또는 (IIId)의 일 구체예에 있어서, R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로알킬이다.
화학식 (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 일 구체예에 있어서, A는 -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR1R2, -NR1CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR1CSNR2R3, 또는 -NR1C(=NH)NR2R3이다.
화학식 (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 일 구체예에 있어서, C는 -S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(S)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), 또는 -P(O)(R7)(OR8)이다.
화학식 (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 일 구체예에 있어서, B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
화학식 (IIIb)의 일 구체예에 있어서, A는 -OR1, -NHOR1, 또는 -NR1R2이고; B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고; C는 -SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -SO2NR7R8, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), 또는 -P(O)(R7)(OR8)이고; L1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; L2는 -NR34-, -O-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -헤테로시클릴렌-C(O)-, 또는 -(치환된 헤테로시클릴렌)-C(O)-이고; R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이며; R34 및 R35는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
화학식 (IIIc) 또는 (IIId)의 일 구체예에 있어서, A는 -OR1, -NHOR1, 또는 -NR1R2이고; B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고; C는 -SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -SO2NR7R8, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), 또는 -P(O)(R7)(OR8)이고; R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로알킬이다.
본 발명의 일부 특정 구체예에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112012089825313-pct00010
Figure 112012089825313-pct00011
Figure 112012089825313-pct00012
Figure 112012089825313-pct00013
Figure 112012089825313-pct00014
Figure 112012089825313-pct00015
Figure 112012089825313-pct00016
Figure 112012089825313-pct00017
Figure 112012089825313-pct00018
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112012089825313-pct00019
상기 식에서,
B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R1, R2, 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
R21은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, -OR25이고;
R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, -OR27이며;
R23은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 할로, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -OR29, -S(O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -CO2R29, -SO2NR29R30, -NR29SO2R30, -B(OR29)(OR30), -P(O)(OR29)(OR30) 또는 -P(O)(R29)(OR30)이고;
R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 할로, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -OR31, -S(O)gR31, -OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -SO2NR31R32, -NR31SO2R32, -B(OR31)(OR32), -P(O)(OR31)(OR32) 또는 -P(O)(R31)(OR32)이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 원자와 함께 선택되어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
f 및 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R25 및 R26, R27 및 R28, R29 및 R30, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
상기 방법은 무수 및 비극성 용매 내에서 루이스 산(Lewis acid)의 존재 하에서 화학식 (IVa)의 화합물을 화학식 (IVb)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112012089825313-pct00020
여기서 R7b는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이며; R21, R22, R23, 및 R24는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (IV)에서 R7이 수소이면, 상기 화합물은 R7이 알킬 또는 치환된 알킬인 대응 화합물을 가수분해함으로써 얻을 수 있고, 이들은 다시 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 화합물의 반응으로부터 순서대로 제조될 수 있다. 이러한 가수분해 조건은 염기성, 산성, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 조건일 수 있다.
"루이스 산"은 전자-쌍 받개이고, 그러므로 루이스 염기와 반응하여 루이스 염기에 의해 제공된 전자 쌍을 공유함으로써 루이스 부가물을 형성할 수 있는 화합물을 의미한다. 일 예시적인 예는 트리메틸보론 (루이스 산) 및 암모니아 (루이스 염기)의 반응으로 부가물 Me3BNH3이 수득되는 것이다. 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 화합물의 반응에 적절한 루이스 산은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 루이스 산일 수 있다. 일 특정 구체예에 있어서, 상기 루이스 산은 금속 할로겐화물, 예를 들면, 염화 제2주석, 보론 트리할로겐화물, 또는 염화 알루미늄이다.
화학 반응을 수행하기 위한 용매는 두 개의 부류로 대체로 분류될 수 있다: 극성 및 비극성. 일반적으로, 상기 용매의 유전 상수(dielectric constant)는 용매의 극성의 어림 측정을 제공한다. 15 미만의 유전 상수를 가진 용매는 일반적으로 비극성인 것으로 여겨진다. 비극성 용매의 예는 펜탄, 시클로펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 및 이들의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
본 방법의 일 구체예에 있어서, 화학식 (IVa)의 화합물 및 화학식 (IVb)의 화합물의 반응은 약 60℃ 이상의 온도에서 적어도 부분적으로 수행된다. 예를 들면, 상기 반응은 부분적으로 실온에서 및 부분적으로 약 60℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 약 60℃ 이상의 온도는 약 70℃ 이상의 온도이고; 또다른 구체예에 있어서, 약 60℃ 이상의 온도는 약 80℃ 이상의 온도이고; 또다른 구체예에 있어서, 약 60℃ 이상의 온도는 약 90℃ 이상의 온도이고; 또다른 구체예에 있어서, 약 60℃ 이상의 온도는 약 100℃ 이상의 온도이고; 또다른 구체예에 있어서, 약 60℃ 이상의 온도는 약 130℃ 미만의 온도이다.
화학식 (IV)의 일 구체예에 있어서, R1, R2, 및 R7은 수소이다.
화학식 (IV)의 일 구체예에 있어서, B는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
화학식 (IV)의 일 구체예에 있어서, R24는 -OR31이고, 및 R31은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVc)로 대표된다:
Figure 112012089825313-pct00021
여기서 B는 알킬 또는 치환된 알킬이며; R31은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 및 치환된 카보시클릴이다.
조성물
본 화합물은 예컨대, 단맛 향미를 조절 또는 향상시키는 본 발명의 하나 이상의 방법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 조합하여 조성물, 가령 예컨대 식용 조성물에 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 다양한 아속(subgenuses), 및 이들의 염 및/또는 용매화물은 바람직하게 식용으로 허용가능하여야 하며, 예컨대 개질되지 않은 식용 조성물에 향상된 및/또는 만족스러운 단맛을 부여하는 관점에서 식품 또는 음료의 소비를 위해 적절하다고 여겨지고, 식용 조성물을 위한 향미제로서 이들이 사용되면 전형적인 농도에서 동물 또는 사람에게 상당하게 독성이 있거나 불쾌하거나 바람직하지 않은 약제학적 또는 독성학적 효과를 유발시키지 않아야 한다
향미 화합물이 식용으로 허용가능하다는 것을 증명하는 전형적인 방법은 상기 화합물을 향미 및 추출물 제조업체 협회(Flavor and Extract Manufacturers Association, FEMA)의 전문가 패널이 시험 및/또는 평가하여 "일반적으로 안전한 물질(Generally Recognized As Safe)" ("GRAS")인 것으로 선언하는 것이다. Food Technology, 57(5), pgs 46-59, May 2003에서 "GRAS 향미 물질 21"이라는 제목의 문헌에서 Smith 등에 의해 논의된 바와 같이, 향미 화합물에 대한 FEMA/GRAS 평가 과정은 복잡하나 식품 제조 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 상기 문헌의 전체 내용은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
일 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 원하는 당도를 가지는 식용 조성물을 제조하기 위해 요구되는 공지된 감미료의 농도를 줄이기 위하여, 이의 리간드 향상 농도, 예컨대 수 백만분율(ppm) 정도의 매우 낮은 농도로, 하나 이상의 공지된 천연 또는 인공 감미료와 조합되어 사용될 수 있다.
이러한 감미료의 조합에 사용하기 위한 흔히 사용되는 공지된 또는 인공 감미료는 통상적 단당류 감미료, 예컨대 수크로오스, 프룩토오스, 글루코오스, 및 천연 당류, 예컨대 옥수수 시럽 (고(高) 프룩토오스 옥수수 시럽 포함) 또는 다른 시럽 또는 천연 과일 및 야채 소스로부터 유도된 감미료 농축물, 반-합성 "당 알콜" 감미료 예컨대, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말토덱스트린 등, 및 인공 감미료 예컨대, 아스파탐, 사카린, 아세설팜-K, 시클라메이트, 수크랄로스, 및 알리탐을 포함하는 감미료 조성물을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 감미료는 또한 시클람산, 모그로사이드(mogroside), 타가토오스, 말토오스, 갈락토오스, 만노오스, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 네오탐 및 다른 아스파탐 유도체, 글루코오스, D-트립토판, 글리신, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 수소화된 글루코오스 시럽 (HGS), 수소화된 녹말 가수분해물 (HSH), 스테비오사이드, 레바우디오사이드 A 및 다른 단맛 스테비아(Stevia )-계 글리코사이드, 카렐람(carrelame) 및 다른 구아니딘계 감미료 등을 포함한다. 용어 "감미료"는 또한 본 명세서에서 개시된 감미료의 조합을 포함한다.
일 구체예에 있어서, 본 화합물은 비식용 조성물 또는 비-식용 제품, 예컨대 보충제, 약효식품, 기능성 식품(예컨대, 공급하는 영양소의 기본적인 영양성 기능을 초과하는 건강-증진 및/또는 질환-억제 특성을 가지는 것으로 청구된 임의의 날것의 또는 가공된 식품), 의약품 및 일반의약품, 구강 케어 제품 예컨대, 치약 및 구강청결제, 화장품 예컨대, 달콤한 립밤 및 수크로오스, 수크랄로스 및/또는 다른 감미료를 사용하는 다른 개인 케어 제품에 첨가된다.
일반적으로, 일반의약품 (OTC) 제품 및 구강 위생 제품은 일반적으로 처방전 없이 및/또는 전문의에게 방문 없이 판매될 수 있는 가정 및/또는 개인용 제품을 말한다. 상기 OTC 제품의 예는 비타민제 및 식이 보충제; 국소적 진통제 및/또는 마취제; 기침, 감기 및 알레르기 치료제; 항히스타민제 및/또는 알레르기 치료제; 및 이들의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 비타민제 및 식이 보충제는 비타민제, 식이 보충제, 강장제/병에든 영양 음료, 어린이-특정 비타민제, 식이 보충제, 또는 영양과 관련된 임의의 다른 제품 또는 영양을 제공하는 임의의 다른 제품, 및 이들의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 국소적 진통제 및/또는 마취제는 표면적 또는 심층부의 아픔 및 통증, 예컨대 근육통을 완화시키는데 사용되는 임의의 국소적 크림/연고/겔; 치과 겔(teething gel); 진통 성분을 가진 패치; 및 이들의 조합을 포함한다. 기침, 감기 및 알레르기 치료제는 충혈완화제, 기침 치료제, 인두(pharyngeal) 제형, 약용 과자, 항히스타민제 및 어린이-특정 기침, 감기 및 알레르기 치료제; 및 병용 제품을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 항히스타민제 및/또는 알레르기 치료제는 건초열, 비(nasal)알러지, 곤충 물림 및 쏘임에 대한 임의의 전신 치료를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 구강 위생 제품의 예는 구강 청소 스트립, 치약, 칫솔, 구강청결제/치과용 세정제, 의치 케어(denture care), 구강 청정제 가정용 치아 표백제 및 치실을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
또다른 구체예에 있어서, 본 화합물은 식품 또는 음료 제품 또는 제제에 첨가된다. 식품 및 음료 제품 또는 제형의 예는 수프류, 건조된 가공 식품류, 음료류, 즉석 식품류, 캔 또는 보존 식품류, 냉동 가공 식품류, 냉장 가공 식품류, 스낵 식품류, 구운 식품류, 과자류, 유제품류, 아이스크림류, 식사 대용제품류, 파스타 및 면류, 소스, 드레싱, 조미료류, 유아식류 및/또는 스프레드류에 포함되는 식용 제품 또는 임의의 엔티티용 달콤한 코팅, 프로스팅 또는 글레이즈를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
일반적으로 수프류는 캔/보존된, 탈수된, 인스턴트, 냉장된, 초고온 처리된(UHT) 및 냉동 수프를 말한다. 이 정의의 목적상 수프(들)란 육류, 가금류, 생선, 야채, 곡물, 과일 및 다른 재료로부터 제조되고 이러한 재료의 일부 또는 전부가 눈에 보이는 조각으로 포함될 수 있는 액체로 조리된 식품을 말한다. 이것은 투명하거나 (브로스) 걸쭉할 수 있고 (차우더), 부드럽거나, 퓨레식이거나 덩어리가 들어 있을(chunky) 수 있으며, 즉석 제공(ready-to-serve)이거나, 반농축 또는 농축 형태일 수 있고, 식사의 전채 요리 또는 메인 요리로서, 또는 (음료처럼 조금씩 마시는) 식사 사이에 먹는 스낵으로서 뜨겁거나 차게 하여 먹을 수 있다. 수프는 다른 식사 구성 요소를 만들기 위한 재료로서 사용될 수 있으며 브로스 (콘소메)로부터 소스 (크림 또는 치즈계 수프)에 이르기까지 다양할 수 있다.
"탈수된 조리 식품류"란 보통 (i) 완제품 또는 제품 내 재료로서, 따로 판매되는 분말, 과립, 페이스트, 압축된 입방형, 정제(tablet) 또는 분말 또는 과립 형태의 농축된 부용, 부용, 및 부용 유사 제품을 포함하는 농축액 제품, 소스 및 레시피 믹스(기술과 무관)와 같은 조리 보조 제품; (ⅱ) 탈수 및 냉동 건조된 수프, 예를 들면 탈수된 수프 믹스, 탈수된 인스턴트 수프, 탈수된 즉석요리(ready-to-cook) 수프, 레디메이드(ready-made) 요리, 식사 및 파스타, 감자 및 쌀 요리를 포함한 일인용 앙트레의 탈수 또는 주위 조리식(ambient preparation)과 같은 식사 용액 제품; 및 (ⅲ) 완제품 또는 제품 내 재료로서 판매되는 탈수된, 액상 또는 냉동 형태의 조미료, 마리네이드, 샐러드 드레싱, 샐러드 토핑, 딥, 브레딩(breading), 반죽 믹스(batter mixes), 상온 보존 스프레드, 바베큐 소스, 액상 레시피 믹스, 농축물, 소스 또는 샐러드용 레시피 믹스를 포함한 소스 믹스와 같은 식사 장식용 제품을 의미한다.
음료류는 보통 제한되지는 않지만, 탄산 및 비탄산 음료, 알코올 및 비알코올 음료, 레디 투 드링크 음료, 소다 같은 음료를 제조하기 위한 액상 농축물 제형, 및 건조 분말 음료 전구체 믹스를 포함하는 음료, 음료 믹스 및 농축물을 말한다. 상기 음료류는 알콜 드링크, 소프트 드링크, 스포츠 드링크, 아이소토닉 음료 및 뜨거운 드링크도 포함한다. 알코올 드링크는 제한되지 않지만, 맥주, 사이다/페리, FAB, 와인 및 주정을 포함한다. 소프트 드링크는 제한되지 않지만, 콜라 및 콜라가 아닌 탄산염과 같은 탄산염; 주스, 넥타, 주스 드링크 및 주스 향미 드링크와 같은 과일 주스; 스파클링 워터, 스프링 워터 및 정제된/식탁용 광천수를 포함하는 생수; 탄산 음료이거나 탄산이 들어있지 않은 음료일 수 있고, 스포츠, 에너지 또는 엘릭시르 드링크를 포함하는 기능성 드링크; 레디 투 드링크 분량의 액상 및 분말 농축물과 같은 농축물을 포함한다. 뜨겁거나 차가운 드링크는 제한되지는 않지만 신선한, 인스턴트 및 배합 커피와 같은 커피 또는 아이스 커피; 홍차, 녹차, 백차, 우롱차 및 향차와 같은 차; 및 우유 또는 물과 혼합된 향-, 몰트- 또는 식물계 분말, 과립, 블록 또는 정제를 포함하는 다른 드링크를 포함한다.
스낵 식품류는 일반적으로 제한되지는 않지만, 달고 짭짤한 스낵 및 스낵 바를 포함하는 가벼운 간식일 수 있는 임의의 식품을 의미한다. 스낵 식품의 예는 제한되지는 않지만, 과일 스낵, 칩/크리스프, 압출성형 스낵, 토르티야/콘칩, 팝콘, 프리첼, 너트, 및 기타의 달고 짭짤한 스낵을 포함한다. 스낵 바의 예는 그라노라/뮤즐리 바, 아침식사용 바, 에너지 바, 과일 바 및 다른 스낵 바를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
구운 식품류는 일반적으로 제조 방법이 열 또는 과도한 태양빛에 대한 노출을 포함하는 임의의 식용 제품에 관한 것이다. 구운 식품의 예는 빵, 번, 쿠키, 머핀, 시리얼, 토스터 페이스트리, 페이스트리, 와플, 토르티아, 비스킷, 파이, 베이글, 타르트, 키시, 케이크, 임의의 구운 식품 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
아이스크림류는 일반적으로 크림 및 당 및 향료를 함유하는 냉동 디저트를 의미한다. 아이스크림의 예는 임펄스 아이스크림; 테이크홈 아이스크림; 냉동 요구르트 및 수제 아이스크림; 콩, 귀리, 빈 (bean: 예를 들어 팥 및 녹두) 및 쌀계 아이스크림을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
과자류는 일반적으로 맛이 달콤한 식용 제품을 의미한다. 과자류의 예는 사탕, 젤라틴, 초콜릿 과자, 설탕 과자, 껌 등 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
식사 대용제품류는 일반적으로, 특히 건강 또는 체력에 관심이 있는 사람들을 위해 보통의 식사를 대체할 의도인 임의의 식품을 의미한다. 식사 대용제품류는 슬리밍 제품 및 원기회복 제품을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
즉석 식품류는 일반적으로 대규모의 제조 또는 가공 없이 식사로 먹을 수 있는 임의의 식품을 의미한다. 즉석 식품은 제조업자에 의해 첨가된 레시피 "기술"을 가지고 있어서 높은 수준의 용이함, 완성도 및 편리함을 얻을 수 있는 제품을 포함한다. 즉석 식품의 예는 캔/보존된, 냉동된, 건조된, 냉장된 즉석 식품; 디너 믹스; 냉동 피자; 냉장 피자; 및 조리된 샐러드를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
파스타 및 면류는 캔, 건조 및 냉장된/신선한 파스타; 플레인, 인스턴트, 냉장된, 냉동된 및 스낵 면을 포함하는 임의의 파스타 및/또는 면을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
캔/보존 식품류는 캔/보존된 육류 및 육류 제품, 생선/해산물, 야채, 토마토, 빈, 과일, 즉석 식품, 수프, 파스타 및 다른 캔/보존 식품을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
냉동 가공 식품류는 냉동 가공 적색육, 가공 가금류, 가공 생선/해산물, 가공 야채, 육류 대용물, 가공 감자, 베이커리 제품, 디저트, 즉석 식품, 피자, 수프, 면 및 다른 냉동 식품을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
건조 가공 식품류는 쌀, 디저트 믹스, 건조 즉석 식품, 탈수 수프, 인스턴트 수프, 건조 파스타, 플레인 면 및 인스턴트 면을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
냉장 가공 식품류는 냉장 가공 육류, 가공 생선/해산물 제품, 런치 키트, 신선하게 썬 과일, 즉석 식품, 피자, 조리된 샐러드, 수프, 신선한 파스타 및 면을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
소스, 드레싱 및 조미료류는 토마토 페이스트 및 퓨레, 부용/스톡 큐브, 허브 및 향신료, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 테이블 소스, 콩-베이스 소스, 파스타 소스, 웨트/쿠킹 소스, 건조 소스/분말 믹스, 케첩, 마요네즈, 머스터드, 샐러드 드레싱, 비니그레트, 딥, 절임 제품, 기타 소스, 드레싱 및 조미료를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
유아식류는 우유- 또는 대두-베이스 제형; 및 조리, 건조 및 다른 유아식을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
스프레드류는 잼 및 설탕 조림, 꿀, 초콜릿 스프레드, 너트-베이스 스프레드 및 효모-베이스 스프레드를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
유제품류는 일반적으로 포유류의 젖으로부터 제조되는 식용 제품을 의미한다. 유제품의 예는 마시는 우유 제품, 치즈, 요구르트 및 사워 우유 드링크 및 다른 유제품을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
식용 조성물, 특히 식품 및 음료 제품 또는 제형에 대한 부가적인 예는 하기와 같이 제공된다. 예시적인 식용 조성물은 1종 이상의 과자류, 초콜릿 과자류, 정제, 낱개판매상품(countlines), 직접골라담는 상품(bagged selflines/softlines), 상자에 담긴 어서트먼트(assortments), 상자에 담긴 표준 어서트먼트, 트위스트 포장된 미니어처, 조미 초콜릿, 장난감이 든 초콜릿, 알파호르(alfajores), 다른 초콜릿 과자류, 민트, 표준 민트, 파워 민트, 단단한 사탕류(boiled sweets), 당의정(pastilles), 검, 젤리 및 씹는 과자, 태피, 캬라멜 및 누가, 약용 과자류, 막대 사탕, 감초, 다른 당 과자류, 검, 츄잉 검, 설탕 첨가 검, 무설탕 검, 기능성 검, 풍선 검, 빵, 포장된/공산품 빵, 비포장된/수제 빵, 페이스트리, 케이크, 포장된/공산품 케이크, 비포장된/수제 케이크, 쿠키, 초콜릿 코팅된 비스킷, 샌드위치 비스킷, 속을 채운(filled) 비스킷, 짭짤한(savory) 비스킷 및 크래커, 빵 대용물, 아침식사용 시리얼, 바로 먹는(ready to eat: rte) 시리얼, 가족 아침식사용 시리얼, 플레이크, 뮤즐리, 기타 시리얼, 어린이 아침식사용 시리얼, 핫 시리얼, 아이스크림, 임펄스 아이스크림, 1인분 유제 아이스크림, 1인분 워터 아이스크림, 멀티팩 유제 아이스크림, 멀티팩 워터 아이스크림, 테이크홈 아이스크림, 테이크홈 유제 아이스크림, 아이스크림 디저트, 벌크(bulk) 아이스크림, 테이크홈 워터 아이스크림, 냉동 요거트, 수제 아이스크림, 유제 제품, 우유, 신선/저온 살균 우유, 전지(full fat) 신선/저온 살균 우유, 반 탈지(semi skimmed) 신선/저온 살균 우유, 장기 보존용/초고온 처리 우유, 전지 장기 보존용/초고온 처리 우유, 반 탈지 장기 보존용/초고온 처리 우유, 무지방 장기 보존용/초고온 처리 우유, 염소 우유, 가당/무가당 연유(condensed/evaporated milk), 플레인 가당/무가당 연유, 착향, 기능성 및 기타 연유, 착향 우유 드링크, 유제 착향 우유 드링크 (dairy only favoured drink), 과일 주수를 함유한 착향 우유 드링크, 두유, 사워 우유 드링크, 발효 유제 음료, 커피 크림 대용품, 분유, 착향 분유 드링크, 크림, 치즈, 가공 치즈, 스프레드 가공 치즈, 언스프레드 가공 치즈, 비가공 치즈, 스프레드 비가공 치즈, 하드 치즈, 포장된 하드 치즈, 비포장된 하드 치즈, 요거트, 플레인/천연 요거트, 착향 요거트, 과일 요거트, 프로바이오틱 요거트, 마시는 요거트, 정기적으로 마시는 요거트, 프로바이오틱 마시는요거트, 냉장 및 상온-보존(shelf-stable) 디저트, 유제품 디저트, 콩-베이스 디저트, 냉장 스낵, 프로마주 프레(fromage frais) 및 쿠아르크(quark), 플레인 프로마주 프레 및 쿠아르크, 착향 프로마주 프레 및 쿠아르크, 짭짤한 프로마주 프레 및 쿠아르크, 달고 짭짤한 스낵, 과일 스낵, 칩/크리스프, 압출성형 스낵, 토르티야/콘 칩, 팝콘, 프리첼, 너트, 기타 달고 짭짤한 스낵, 스낵 바, 그라노라 바, 아침식사용 바, 에너지 바, 과일 바, 다른 스낵 바, 식사 대용 제품, 슬리밍 제품, 원기회복 음료, 즉석 식품(ready meal), 캔으로 된 즉석 식품, 냉동 즉석 식품, 건조 즉석 식품, 냉장 즉석 식품, 디너 믹스, 냉동 피자, 냉장 피자, 수프, 캔 수프, 탈수 수프, 인스턴트 수프, 냉장 수프, 초고온 처리 수프, 냉동 수프, 파스타, 캔 파스타, 건조 파스타, 냉장/신선 파스타, 면, 플레인 면, 인스턴트 면, 컵/사발 인스턴트 면, 파우치 인스턴트 면, 냉장 면, 스낵 면, 캔 식품, 캔 육류 및 육류 제품, 캔 생선/해산물, 캔 야채, 캔 토마토, 캔 콩, 캔 과일, 캔 즉석 식품, 캔 수프, 캔 파스타, 다른 캔 식품, 냉동 식품, 냉동 가공 적색육, 냉동 가공 가금류, 냉동 가공 생선/해산물, 냉동 가공 야채, 냉동 육류 대용물, 냉동 감자, 오븐에 구운 감자칩, 오븐에 구운 다른 감자 제품, 오븐에 굽지 않는 냉동 감자, 냉동 베이커리 제품, 냉동 디저트, 냉동 즉석 식품, 냉동 피자, 냉동 수프, 냉동 면, 다른 냉동 식품, 건조 식품, 디저트 믹스, 건조 즉석 식품, 탈수 수프, 인스턴트 수프, 건조 파스타, 플레인 면, 인스턴트 면, 컵/사발 인스턴트 면, 파우치 인스턴트 면, 냉장 식품, 냉장 가공 육류, 냉장 생선/해산물 제품, 냉장 가공 생선, 냉장 코팅 생선, 냉장 훈제 생선, 냉장 런치 키트, 냉장 즉석 식품, 냉장된 피자, 냉장된 수프, 냉장된/신선 파스타, 냉장된 면, 오일 및 지방, 올리브유, 야채 및 종자유, 조리용 지방, 버터, 마가린, 스프레드 오일 및 지방, 기능성 스프레드 오일 및 지방, 소스, 드레싱 및 조미료, 토마토 페이스트 및 퓌레, 부용/스톡 큐브, 스톡 큐브, 육즙 과립, 액체 스톡 및 폰즈(fonds), 허브 및 향신료, 발효 소스, 콩 함유 소스, 파스타 소스, 웨트(wet) 소스, 건조 소스/분말 믹스, 케첩, 마요네즈, 레귤러 마요네즈, 머스터드, 샐러드 드레싱, 레귤러 샐러드 드레싱, 저지방 샐러드 드레싱, 비니그레트(vinaigrettes), 딥(dips), 절임 제품, 기타 소스, 드레싱 및 조미료, 유아 식품, 조제 분유, 표준 조제 분유, 성장기(follow-on) 조제 분유, 토들러용(toddler) 조제 분유, 저자극성 조제 분유, 조리된 유아 식품, 건조 유아 식품, 기타 유아 식품, 스프레드, 잼 및 설탕절임(preserves), 꿀, 초콜릿 스프레드, 너트-함유 스프레드, 및 효모-함유 스프레드를 포함한다. 예시적인 식용 조성물은 또한 과자류, 제과 제품, 아이스크림, 유제 제품, 달고 짭짤한 스낵, 스낵 바, 식사 대용품, 즉석 식품, 수프, 파스타, 면, 캔 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 냉장 식품, 오일 및 지방, 유아 식품, 또는 스프레드 또는 이의 혼합물을 포함한다. 예시적인 식용 조성물은 또한 아침식사용 시리얼, 단 음료 또는 이상적으로 종래 공지의 당류 감미료, 또는 인공 감미료의 농도의 감소가 가능하도록 음료를 제조하기 위한 고체 또는 액체 농축 조성물을 포함한다.
전형적으로 하나 이상의 본 화합물의 적어도 단맛 수용체 조절 양, 단맛 수용체 리간드 조절 양, 단맛 향미 조절 양, 단맛 향미제 양, 또는 단맛 향미 향상 양이 예컨대, 선택적으로 공지의 감미료의 존재 하에서 상기 식용 조성물에 첨가되어, 일반적으로 사람 또는 동물에 의해 평가될 때, 또는 당해 분야에 공지된 통상적인 절차에 따라 최소한 8명의 사람 맛 테스터들의 패널의 다수에 의해 평가되는 제형 시험의 경우, 상기 단맛 향미 개질된 식용 조성물이 본 발명의 화합물 없이 제조된 식용 조성물에 비해 증가된 단맛을 가질 수 있다.
상기 식용 조성물의 향미를 조절 또는 향상시키기 위해 필요한 단맛 향미제의 농도는 물론 상기 식용 조성물의 특정 유형 및 이의 다양한 다른 성분, 특히 다른 공지의 단맛 향미제의 존재 및 이의 농도, 자연 유전적 변이성 및 개인적인 상기 조성물을 시험하는 다양한 사람들의 선호도 및 건강 상태, 및 이러한 화학적 감각 화합물의 맛에 대한 특정 화합물의 주관적 평가를 포함하는 많은 변수에 따라 달라질 수 있다.
본 화합물의 한 용도는 다른 천연 또는 합성 단맛 촉진제, 및 이로부터 제조된 식용 조성물의 단맛 또는 다른 맛 특성을 조절(유발, 향상 또는 저해) 하기 위한 것이다. 일 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 이의 리간드 향상 농도(들)에 사용되거나 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 엔티티의 넓으나 또한 낮은 농도의 범위 즉, 약 0.001 ppm 내지 100 ppm, 또는 약 0.1 ppm 내지 약 10 ppm, 약 0.01 ppm 내지 약 30 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 10 ppm, 약 0.01 ppm 내지 약 5 ppm, 또는 약 0.02 ppm 내지 약 2 ppm, 또는 약 0.01 ppm 내지 약 1 ppm의 더 좁은 대안적 범위가 전형적으로 필요하다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 단맛 향상 조성물을 제공한다. 상기 단맛 향상 조성물은 본 발명의 화합물을, 단맛(sweetning)을 제공하는데 효과적인 양으로, 예컨대 제 1 양의 감미료와 조합되어 단맛 향미를 향상시키는 양으로 포함하고, 여기서 단맛은 상기 화합물이 없는 제 1 양의 감미료에 의해 제공된 단맛보다 높다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 단맛 향상 조성물을 포함하는 식용 조성물을 제공한다. 특정 구체예에 있어서, 본 식용 조성물은 식품 또는 음료 제품, 의약품 조성물, 영양제, 식이 보충제, 일반의약품, 또는 구강 케어 제품의 형태이다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예컨대 본 화합물(들)이 아닌 수크로오스와 같은 감미료의 부재시 이들의 리간드 향상 농도보다 높은 농도에서 단맛을 제공하는데 효과적인 양으로 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은, 예컨대 즉석 사용(ready-to-use, 즉, ready-to-serve) 제품 생산에서 후속 공정에 적절한 향미 농축물 제형에 제공된다. "향미 농축 제형"은 즉석 사용 조성물이 되도록 1종 이상의 희석 매체와 재구성되어야 하는 제형을 의미한다. 용어 "즉석 사용 조성물"은 본 명세서에서 "식용 조성물"과 상호교환가능하며, 이는 단독으로 또는 또다른 물질과 함께, 소비를 위한 목적이든 아니든 입에 의해 섭취될 수 있는 임의의 물질을 나타낸다. 일 구체예에 있어서, 상기 즉석 조성물은 사람 또는 동물에 의해 직접적으로 소비될 수 있는 조성물을 포함한다. 상기 향미 농축 제형은 전형적으로 하나 이상의 향미를 희석 매체에 부여하거나, 희석 매체에서 개질하기 위해, 임의의 소비 또는 식용 성분 또는 제품을 1종 이상의 희석 매체와 혼합하거나 희석 매체로 희석시킴으로써 사용된다. 이러한 사용 방법은 종종 재구성으로 일컬어진다. 상기 재구성은 가정 설비(household setting) 또는 공장 설비에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 냉동 과일 주스 농축물은 소비자에 의해 주방에서 물 또는 다른 수성 매체와 재구성되어 즉석 과일 주스 음료를 얻을 수 있다. 또다른 실시예에 있어서, 소프트 드링크 시럽 농축물은 제조사에 의해 대량 생산 스케일로 물 또는 다른 수성 매체와 재구성되어 즉석 소프트 드링크를 생산할 수 있다. 상기 향미 농축 제형은 즉석 조성물보다 더 높은 농도의 향미제 또는 향미 개질제를 가지기 때문에, 상기 향미 농축 제형은 재구성 없이 직접적으로 소비되기에는 전형적으로 적절하지 않다. 향미 농축 제형을 사용 및 제조하는 것은 많은 이점이 있다. 예를 들면, 한 이점은 상기 향미 농축 제형은 적절한 용매, 고체 또는 액체의 부가에 의해 사용시에 재구성되는 것이 가능하기 때문에, 운송을 위한 중량 및 부피가 감소된다는 것이다.
일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 i) 향미 개질 성분으로서, 본 발명의 화합물; ii) 담체; 및 iii) 선택적으로 적어도 하나의 보조제를 포함한다. 용어 "향미 개질 성분으로서"는 본 발명의 화합물이 제형 내에서 향미제 또는 향미 개질제 (예컨대, 향미 향상제)로서 작용한다는 것을 나타낸다. 용어 "담체"는 보통 불활성인 부속 물질, 예컨대 용매, 결합제, 또는 다른 불활성 매체를 나타내며, 상기 담체는 본 화합물 및 1종 이상의 선택적인 보조제와 조합하여 사용되어 제형을 형성한다. 예를 들면, 물 또는 녹말이 향미 농축 제형용 담체일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 상기 담체는 상기 향미 농축 제형을 재구성하는 희석 매체와 동일하고; 다른 구체예에 있어서, 상기 담체는 상기 희석 매체와 상이하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "담체"는 식용으로 허용가능한 담체를 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "보조제"는 본 발명의 화합물과 같은 활성 성분의 목적하는 기능 또는 효과를 보충, 안정화, 유지 또는 향상시키는 첨가제를 나타낸다. 일 구체예에 있어서, 적어도 하나의 보조제는 1종 이상의 향미제를 포함한다. 상기 향미제는 당해 분야의 숙련가 또는 소비자에게 잘 알려진 임의의 맛, 예컨대 초콜릿, 커피, 차(tea), 모카, 프렌치 바닐라, 땅콩 버터, 차(chai), 또는 이들의 조합의 맛의 향미제일 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 보조제는 1종 이상의 감미료를 포함한다. 상기 1종 이상의 감미료는 본 명세서에 기술된 감미료 중 어느 하나일 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 보조제는 유화제, 안정화제, 항균성 방부제, 항산화제, 비타민제, 무기질, 지방, 녹말, 단백질 농축물 및 분리물, 염, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다. 유화제, 안정화제, 항균성 방부제, 항산화제, 비타민제, 무기질, 지방, 녹말, 단백질 농축물 및 분리물, 및 염의 예는 미국 특허 제6,468,576호에 기술되고, 상기 특허의 내용은 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
일 구체예에 있어서, 본 향미 농축 제형은 용액 및 현탁액을 포함하는 액체, 고체, 거품형 물질, 페이스트, 겔, 크림, 및 이들의 조합, 예컨대 특정 양의 고체 내용물을 함유하는 액체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 형태일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 수계 및 비수계를 포함하는 액체의 형태이다. 본 향미 농축 제형은 탄산이 들어있거나 탄산이 들어있지 않을 수 있다.
상기 향미 농축 제형은 적어도 하나의 보조제로서 빙점 강하제, 핵 형성제, 또는 둘 모두를 더 포함할 수 있다. 빙점 강하제는 액체 또는 화합물 또는 물질이 부가되는 용매의 빙점을 강하시킬 수 있는 식용으로 허용가능한 화합물 또는 물질이다. 즉, 빙점 강하제를 함유한 액체 또는 용액은 빙점 강하제가 없는 액체 또는 용매보다 더 낮은 빙점을 가진다. 시작 빙점의 강하 이외에도, 상기 빙점 강하제는 또한 상기 향미 농축 제형의 물 활성을 낮출 수 있다. 빙점 강하제의 예는 탄수화물, 오일, 에틸 알콜, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 및 이들의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 핵 형성제는 핵 형성을 용이하게 하는 식용으로 허용가능한 화합물 또는 물질을 나타낸다. 상기 향미 농축 제형 내의 핵 형성제는 바람직한 얼음 결정체 중심의 수를 증가시킴으로써 얼린 슬러시의 얼린 슬러시의 입에 닿는 느낌 및 빙점 온도에서 슬러시의 물리적 특성 및 성능을 유지시키는 것을 돕는 것을 향상시킬 수 있다. 핵 형성제의 예는 규산 칼슘, 탄산 칼슘, 티타늄 디옥사이드, 및 이들의 조합을 포함하나, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 유통기한을 연장시키기 위해 낮은 물 활성을 가지도록 제형화된다. 물 활성(water activity)은 동일 온도에서 제형 내 물의 증기압 대 순수한 물의 증기압의 비이다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 약 0.85 미만의 물 활성을 가진다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 약 0.80 미만의 물 활성을 가진다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 약 0.75 미만의 물 활성을 가진다.
일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 2배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 5배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 10배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 15배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 20배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 30배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 40배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 50배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 60배인 농도로 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 최대한 100배인 농도로 가진다.
제조
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질, 즉 화학식 (I)의 본 화합물의 합성 전구체의 다양한 구조적인 아강(subclasses) 및 종의 화합물은 흔히 알려진 화합물이거나, 문헌에 기술된 공지된 방법에 의해 합성될 수 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다양한 구입처 예컨대, 예를 들면, 미국 미주리주, 세인트루이스의 Sigma-Aldrich Corporation 및 이들의 다양한 전 세계적인 지사의 자회사 Fluka 및 Riedel-de Haen, 및 다른 잘 알려진 화학물질 공급처 예컨대, Fisher Scientific, 펜실베니아주 필라델피아의 TCI America, 캘리포니아주 샌디에고의 ChemDiv, 캘리포니아주 샌디에고의 Chembridge, 러시아 모스크바의 Asinex, 네덜란드의 SPECS/BIOSPECS, 영국 콘웰의 Maybridge, 러시아의 Acros, TimTec, 캘리포니아주 남부 샌프란시스코의 Comgenex, 및 뉴저지주 뉴왁의 ASDI Biosciences로부터 입수가능하다.
유기 화학 분야의 숙련가는 추가적인 설명 없이 많은 출발 물질의 합성 및 후속 실험을 쉽게 수행할 수 있고, 즉, 다수의 원하는 실험을 수행하는 것은 숙련가의 영역 및 관습 내에 충분히 있음이 인식된다. 이들 실험은 카보닐 화합물의 대응 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 모두 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화, 비누화, 니트로화, 수소화, 환원성 아미노화를 포함한다. 이들 실험은 표준 참고서 예컨대, March's Advanced organic Chemistry (제3판, 1985, Wiley-Interscience, 뉴욕), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, 및 oiethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)의 다양한 권(volumes) 및 판(editions) 등에서 논의된다. 다양하게 치환된 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 및 아릴 고리를 포함하는 출발 물질(Ar, hAr1, 및/또는 hAr2의 전구체)의 다수의 일반적인 제조 방법은 Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)에서 찾을 수 있으며, 이의 다양한 권(volumes) 및 판(editions)은 Georg Thieme Verlag, Stuttgart에서 판매된다. 상기 나열된 논문들의 전체 명세서는 유기 화합물 및 이들의 전구체의 합성 방법에 관한 이들의 교시를 위하여 이들 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
숙련가는 또한 분자 내에서 다른 관능기가 은폐되거나 보호되는 경우, 특정 반응이 가장 잘 수행되고, 따라서 임의의 원치않는 부반응을 피하고 및/또는 반응의 수율을 증가시킴을 쉽게 인식할 것이다. 흔히 숙련가는 이러한 증가된 수율을 달성하거나 원치않는 반응을 피하기 위해 보호기를 사용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되고, 또한 숙련가의 영역 내에서 충분하다. 이들 실험의 많은 예는 T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons (1999)에서 찾을 수 있다.
본 화합물을 제조하기 위한 일부 예시적인 합성 방법이 하기 반응식 1 내지 4에 예시된다.
반응식 1: 치환된 아닐린 (I)로부터 치환된 4- 아미노퀴놀린 -3- 카복실레이트 유도체 ( VI )의 제조
Figure 112012089825313-pct00022
반응식 1에서 나타난 바와 같이, 치환된 4-아미노퀴놀린-3-카복실레이트 유도체 (VI)는 대응하는 아닐린 I을 2-(알콕시메틸렌)말로네이트 II와 반응시킨 후 상승 온도 하에서 중간체 III의 고리화에 의해 히드록실 중간체 IV를 제공하고, 이를 POCl3 또는 SO2Cl2로 처리하여 대응하는 염화 유도체 V를 제공할 수 있으며, 이를 암모니아 또는 아민으로 추가 처리하여 원하는 아미노-퀴놀린 VI을 생성시킴으로써 제조될 수 있다 (Kamal, A. 등. Bioorg . Med . Chem . 2005, 13, 2021-2029; Fryer, R. I. 등. J. Med . Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. 등. Bioorg . Med. Chem . Lett . 2004, 14, 1577-1580; Li, S. Y. 등. Bioorg . Med . Chem . 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. 등. J. Med . Chem. 1980, 23, 1358-1363.).
반응식 2: 치환된 2- 아미노벤조산 유도체 ( VIII )로부터 치환된 4- 아미노퀴놀린 -3- 카복실레이트 유도체 ( VI )의 제조
Figure 112012089825313-pct00023
치환된 4-아미노퀴놀린-3-카복실레이트 유도체 (VI)는 또한 대응하는 2-아미노벤조산 VIII을 포스겐 또는 대등물과 반응시켜 이사토산 무수물 IX을 제공하고, 이는 X와 추가로 반응시켜 유도체 IV를 생성시킴으로써 제공할 수 있으며 (Mai, A. 등. J. Med . Chem . 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. 등. J. org . Chem. 2007, 72, 7058-7061, 및 이들 문헌에서 인용된 참고문헌), 이는 반응식 1에서 기술된 바와 같이, VI로 전환될 수 있다.
반응식 3: 치환된 2-아미노 벤조니트릴 유도체 ( XI )로부터 치환된 4- 아미노퀴놀린 -3- 카복실레이트 유도체 ( VI )의 제조
Figure 112012089825313-pct00024
다른 방법으로는, 치환된 4-아미노퀴놀린-3-카복실레이트 유도체 (VI)는 반응식 3에 나타난 바와 같이, 대응하는 아미노 벤조니트릴 XI을 X와 반응시켜 아미노 유도체 XII를 제공하고(Sestili, I. 등. Eur . J. Med . Chem. 2004, 39, 1047-1057. Doucet-Personeni, C. 등. J. Med . Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronse, A. C. 등. Tetrahedron 1995, 51, 12277-12284, 및 이들 문헌에서 인용된 참고문헌.) 이는 추가적으로 알킬화되어 치환된 아미노퀴놀린 VI을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 아미노 퀴놀린 XII은 또한 2-아미노 벤조니트릴 XI의 다양한 α,β-불포화된 카복실레이트 유도체 XIII, XIV 또는 XV로의 마이클 부가반응을 통해 부가물 XVI을 생성시키며 (MacNab, H. 등. Synthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Synthesis 2007, 2065-2092, 및 이들 문헌에서 인용된 참고문헌.) 이는 추가적으로 고리화되어 아미노 퀴놀린 XII을 생성시킴으로써 제조될 수 있다 (Han, G. F. 등. Synth . Commun. 2009, 39, 2492-2505. Tabarrini, O. 등. Bioorg . Med . Chem . 2001, 9, 2921-2928. Shutske, G. M. 등. J. Med . Chem. 1989, 32, 1805-1813, 및 이들 문헌에서 인용된 참고문헌.).
반응식 4: 치환된 4- 아미노퀴놀린 -3- 카복실산 ( XVII , XX ) 및 아미드 ( XVIII 및 XXI )의 제조
Figure 112012089825313-pct00025
반응식 4에 기술된 바와 같이, NaOH의 존재 하에서 4-아미노퀴놀린-3-카복실레이트 유도체 VI 또는 XII의 가수분해는 4-아미노퀴놀린-3-카복실산 XVII을 제공하고 (Zhao, Y. L. 등. Eur . J. Med . Chem. 2005, 40, 792-797.) 이는 표준 조건 하에서 추가적으로 아민 XXII 과 커플링되어 4-아미노퀴놀린-3-카복스아미드 유도체 XVIII를 생성시킬 수 있다. R3 및/또는 R4 = H인 경우, 4-아미노퀴놀린-3-카복실레이트 VI 또는 XII는 산 XXIII과 커플링함으로써 추가적으로 관능화되어 4-카복스아미도퀴놀린-3-카복실레이트 XIX를 생성시킬 수 있다. 화합물 XIX은 추가적으로 가수분해되어 산 XX이 되고, 이는 추가적으로 아민 XXII에 커플링되어 아미드 유도체 XXI을 제공할 수 있다.
실시예
지금까지 본 발명을 일반적으로 기술하였다면, 본 발명은 예시에 의해 제공되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나는 일 없이, 본 명세서에 개시된 예시적인 구체예에 대해 다양한 변형 및 변화가 이루어지는 것이 가능함이 이해된다.
실시예 1: 4-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00026
EtOH (20.0 mL) 내 에틸 4-아미노-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 1a, 1.23 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 수성 NaOH (2.0 N, 5.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 이후 여과하고 물로 세척하였다. 여액을 0 ℃까지 냉각시켰고 1 N HCl로 pH 7까지 조심스럽게 중화시켰다. 상기 EtOH의 대부분을 감압하에서 제거하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하며, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 미색(off-white) 고체로서 얻었다 (1.01 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ3.89 (s, 3H), 7.40 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H). MS 219 (MH+).
실시예 1a: 에틸 4-아미노-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트
이소프로판올 (40 mL) 내 에틸 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 1b, 796 mg, 3.0 mmol) 및 암모니아 (25% 수용액, 10 mL)의 혼합물을 압력 반응기에서 110 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용매의 대부분을 감압 하에서 제거하였고, 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 냉수로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (680 mg, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 247 (MH+).
실시예 1b: 에틸 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트
POCl3 내 에틸 4-히드록시-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 1c, 1.24 g, 5.0 mmol)의 용액을 질소 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시켰고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 얼음으로 조심스럽게 퀀칭하였고, 2.0 N NaOH로 pH 7까지 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 냉수로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 엷은 노란색 고체로 얻었다 (1.29 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). MS 266, 268 (MH+).
실시예 1c: 에틸 4-히드록시-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트
4-메톡시아닐린 (12.3 g, 100 mmol) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (21.6 g, 100 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 질소 하에서 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온까지 냉각시켰고 Ph2O (100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 260 ℃에서 질소 하에서 8 시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시켰고 헥산으로 희석시켰다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고, 25% 헥산 내 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 에틸 4-히드록시-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트를 엷은 노란색 고체로 얻었다 (4.21 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 248 (MH+).
실시예 2: 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-( 프로필아미노 ) 프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00027
에틸 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-(프로필아미노)-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 2a)로부터 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.33-1.42 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.85 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H), 12.78 (bs, 1H). MS 360 (MH+).
실시예 2a: 에틸 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-(프로필아미노)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
건조 톨루엔 (150 mL) 내 3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2,2-디메틸-N-프로필프로판-아미드 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221, 1.38 g, 5.0 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (0.66 g, 5.0 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에서 SnCl4 (2.61 g, 10.0 mmol)를 주사기를 통해 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 추가 5시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시켰고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 실온에서 수성 NaOH (2N)를 pH>8까지 첨가하였다. 용액을 여과하였고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (5회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(EtOAc 내 0.5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다 (1.63 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 388 (MH+).
실시예 3: 4-아미노-6- 메톡시 -2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00028
에틸 4-아미노-6-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 3a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.57 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.67 (s, 1H). MS 233 (MH+).
실시예 3a: 에틸 4-아미노-6-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-5-메톡시벤조니트릴 (Campbell, J. B. 등. Synth . Commun. 1989, 19, 2255-2263.) 및 에틸 아세토아세테이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS 261 (MH+).
실시예 4: 4-아미노-2- 페닐퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00029
에틸 4-아미노-2-페닐퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 4a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.39-7.52 (m, 7H), 7.79 (m, 3H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.63 (bs, 1H). MS 265 (MH+).
실시예 4a: 에틸 4-아미노-2-페닐퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노벤조니트릴 및 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.72 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.92 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 293 (MH+).
실시예 5: 4-아미노-2- 에틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00030
메틸 4-아미노-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 5a)로부터, 실시예 2에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 1 방울 D2O) δ1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H). ). MS 217 (MH+).
실시예 5a: 에틸 4-아미노-2-페닐퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노벤조니트릴 및 메틸 3-옥소펜타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 고체를 제조하였다 (27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH+).
실시예 6: 4-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00031
에틸 4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 6a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.56 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1H), 12.98 (bs, 1H). MS 203 (MH+).
실시예 6a: 에틸 4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노벤조니트릴 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.74 (bs, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH+).
실시예 7: 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-( 프로필아미노 ) 프로폭시 )-2-에틸-퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00032
메틸 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-(프로필아미노)프로폭시)-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 7a)로부터, 실시예 1에서와 같이 고체를 제조하였다 (75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 3.04 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (bs, 1H), 12.75 (bs, 1H). MS 374 (MH+).
실시예 7a: 메틸 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-(프로필아미노)프로폭시)-2-에틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2,2-디메틸-N-프로필프로판-아미드 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 메틸 3-옥소펜타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.40 (m, 2H), 2.84 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H). MS 388 (MH+).
실시예 8: 4-아미노-6- 페녹시퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00033
에틸 4-아미노-6-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 8a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H). MS 281 (MH+).
실시예 8a: 에틸 4-아미노-6-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-클로로-6-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 8b) 및 암모니아로부터, 실시예 1a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, d, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (bs, 2H), 8.87 (s, 1H). MS 309 (MH+).
실시예 8b: 에틸 4-클로로-6-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-히드록시-6-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 8c) 및 POCl3으로부터, 실시예 1b에서와 같이 황갈색 고체를 제조하였다 (96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H). MS 328, 330 (MH+).
실시예 8c: 에틸 4-히드록시-6-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트
4-페녹시아닐린 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트로부터, 실시예 1c에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 12.39 (bs, 1H). MS 310 (MH+).
실시예 9: 4-아미노-7- 플루오로퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00034
에틸 4-아미노-7-플루오로퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 9a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (66%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.49 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS 207 (MH+).
실시예 9a: 에틸 4-아미노-7-플루오로퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 9b) 및 암모니아로부터, 실시예 1a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (99%). MS 235 (MH+).
실시예 9b: 에틸 4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 9c) 및 POCl3으로부터, 실시예 1b에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (96%). MS 254, 256 (MH+).
실시예 9c: 에틸 7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카복실레이트
3-플루오로아닐린 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트로부터, 실시예 1c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (51%). MS 236 (MH+).
실시예 10: 4-아미노-6- 이소프로폭시퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00035
에틸 4-아미노-6-이소프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 10a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS 247 (MH+).
실시예 10a: 에틸 4-아미노-6-이소프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-클로로-6-이소프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 10b) 및 암모니아로부터, 실시예 1a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (75%). MS 275 (MH+).
실시예 10b: 4-클로로-6-이소프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-히드록시-6-이소프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 10c) 및 POCl3으로부터, 실시예 1b에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (93%). MS 294, 296 (MH+).
실시예 10c: 에틸 4-히드록시-6-이소프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트
4-이소프로폭시아닐린 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트로부터, 실시예 1c에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (20%). MS 276 (MH+).
실시예 11: 4-아미노-6- 메톡시 -2- 메틸 -1,5- 나프티리딘 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00036
에틸 4-아미노-6-메톡시-2-메틸-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트 (실시예 11a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS 234 (MH+).
실시예 11a: 에틸 4-아미노-6-메톡시-2-메틸-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트
3-아미노-6-메톡시피콜리노니트릴 (실시예 11b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (45%). MS 262 (MH+).
실시예 11b: 3-아미노-6-메톡시피콜리노니트릴
디글림(diglyme) (52 mL) 내 6-메톡시-3-니트로피콜리노니트릴 (Piersanti, G. 등. Org . Biomolecular Chem. 2007, 5, 2567-2571.) (2.0 g, 11.1 mmol)의 용액에 진한 HCl 용액 (26 mL) 내 SnCl2 (6.35 g, 33.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 한방울씩 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 반응 혼합물을 진한 NaOH 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다(2회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(50% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 3-아미노-6-메톡시피콜리노니트릴 (966 mg, 58%)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 4.10 (bs, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 150 (MH+).
실시예 12: 4-아미노-2,5-디메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00037
에틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 12a, 0.563 g, 1.54 mmol)를 TFA (8 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반시키고, TFA를 이후 진공 하에서 제거하여 미정제 에틸 4-아미노-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트 생성물을 얻었고, 이를 EtOH (4 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NaOH (4.0 N, 3.86 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 불용성 물질로부터 용매를 따라내어 제거하고, 이후 AcOH로 pH 5.5까지 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (300 mg, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.78 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8-8.0 (br, 1H), 12.2-12.9 (br, 2H). MS 217 (MH+).
실시예 12a: 에틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트
톨루엔 (10 mL) 및 DMF (5 mL) 내 에틸 4-클로로-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 12b, 0.518 g, 1.96 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.15 mL, 8.86 mmol)의 용액을 115 ℃에서 질소 하에서 12 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산 내 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다 (563 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 4H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 365 (MH+).
실시예 12b: 에틸 4-클로로-2,5-디메틸퀴놀린-3-카복실레이트
무수 디옥산 (10 mL) 내 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (실시예 12c) (1.36 g, 7.68 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.46 mL, 11.5 mmol), 및 NaOH (0.046 g, 1.15 mmol)의 용액을 질소 하에서 15 시간 동안 환류시켰다. 용매를 이후 진공 하에서 제거하고, 잔사를 DMF (15 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 POCl3 (1.41 mL, 15.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시켰다. 반응을 얼음물 (150 mL)로 조심스럽게 퀀칭하고, DCM (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 50% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 붉은색 오일 (520 mg, 26%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS 264, 266 (MH+)
실시예 12c: 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
트리클로로메틸 카보노클로리데이트(2.04 mL, 16.9 mmol)를 무수 디옥산 (32 mL) 내 2-아미노-6-메틸벤조산 (2.13 g, 14.1 mmol)에 질소 하에서 첨가하고, 이후 30 분 동안 환류시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (1.4 g, 56%)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 13: 4-아미노-6- 에톡시퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00038
에틸 4-아미노-6-에톡시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 13a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.26 (bs, 1H), 9.86 (bs, 1H). MS 233 (MH+).
실시예 13a: 에틸 4-아미노-6-에톡시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-클로로-6-에톡시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 13b) 및 암모니아로부터, 실시예 1a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31-1.40 (m, 6H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.21 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 261 (MH+).
실시예 13b: 에틸 4-클로로-6-에톡시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 6-에톡시-4-히드록시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 13c) 및 POCl3으로부터, 실시예 1b에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.34-1.42 (m, 6H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS 280, 282 (MH+).
실시예 13c: 에틸 6-에톡시-4-히드록시퀴놀린-3-카복실레이트
4-에톡시아닐린 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트로부터, 실시예 1c에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.24-1.37 (m, 6H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 262 (MH+).
실시예 14: 4-아미노-6- 프로폭시퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00039
에틸 4-아미노-6-프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 14a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 247 (MH+).
실시예 14a: 4-아미노-6-프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-클로로-6-프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 14b) 및 암모니아로부터, 실시예 1a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다. MS 275 (MH+).
실시예 14b: 에틸 4-클로로-6-프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-히드록시-6-프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 14c) 및 POCl3으로부터, 실시예 1b에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다. MS 294, 296 (MH+).
실시예 14c: 에틸 4-히드록시-6-프로폭시퀴놀린-3-카복실레이트
4-프로폭시아닐린 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트로부터, 실시예 1c에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 276 (MH+).
실시예 15: 4-아미노-5- 메톡시 -2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00040
에틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 15a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.49 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS 233 (MH+).
실시예 15a: 에틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-메톡시벤조니트릴 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H). MS 261 (MH+).
실시예 16: 4-아미노-2- 메틸 -5-( 네오펜틸옥시 )퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00041
에틸 4-아미노-2-메틸-5-(네오펜틸옥시)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 16a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.06 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 289 (MH+).
실시예 16a: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-(네오펜틸옥시)퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(네오펜틸옥시)벤조니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H). 6.88-6.91 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H). MS 317 (MH+).
실시예 17: 4-아미노-2-( 카복시메틸 )퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00042
에틸 4-아미노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 17a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ3.76 (s, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.87 (bs, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 188 (MH+ - CH2CO2H).
실시예 17a: 에틸 4-아미노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노벤조니트릴 및 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H),4.08 (m, 4H), 4.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.10 (bs, 2H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 303 (MH+).
실시예 18: 4-아미노-5-( 시클로펜틸메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00043
EtOH (100 mL) 내 에틸 4-아미노-5-(시클로펜틸메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 18a, 16.8 g, 51.2 mmol)의 용액에 NaOH (2 N, 64 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하여 임의의 가능한 고체 잔사를 제거하였다. 여액을 조심스럽게 2N HCl로 0 ℃에서 pH 7까지 중화시켰다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하여 물로 세척하고, EtOH (500 mL) 및 물 (30 mL)에 재용해시키고, 활성탄 (650 mg)으로 70 ℃에서 0.5 시간 동안 처리하였다. 상기 활성탄을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키고 4 ℃에서 밤새 보관하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하여, 차가운 25% H2O 내 EtOH로 세척하고, 진공 하에서 60 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다 (7.5 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31-1.37 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.75 (brs, 1H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.39-1.49 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 301 (MH+).
실시예 18a: 에틸 4-아미노-5-(시클로펜틸메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
무수 톨루엔 (300 mL) 내 2-아미노-6-(시클로펜틸메톡시)벤조니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) (21.63 g, 100.0 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (12.6 mL, 100.0 mmol)의 용액에 SnCl4 (23.1 mL, 200.0 mmol)을 25 분의 기간에 걸쳐 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 이후 5 시간 동안 질소 하에서 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축시켜 용매의 대부분을 제거하였다. 잔사를 EtOAc (3.5 L)에 재용해시켰고 NaOH 수용액 (6.0 N, ~130 mL)으로 0 ℃에서 pH 8까지 조심스럽게 중화시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 잔사를 여과하여 제거하고, 유기 층을 분리하여 염수 (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 30% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 엷은 노란색 고체로 얻었다 (24.6 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30-1.36 (m, 5H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 329 (MH+).
실시예 19: 4-아미노-5-( 시클로펜틸옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00044
에틸 4-아미노-5-(시클로펜틸옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 19a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.56-1.60 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 5.05-5.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 287 (MH+).
실시예 19a: 에틸 4-아미노-5-(시클로펜틸옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(시클로펜틸옥시)벤조니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (40%). MS 315 (MH+).
실시예 20: 4-아미노-2,3-부틸렌-6- 메틸티에노[2,3-b]피리딘 -5- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00045
에틸 4-아미노-2,3-부틸렌-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트 (실시예 20a)로부터, 실시예 1에서와 같이 고체를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.78-1.79 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.71-2.72 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 6.86 (s, 2H). MS 263 (MH+).
실시예 20a: 에틸 4-아미노-2,3-부틸렌-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트
2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카보니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다. MS 291 (MH+).
실시예 21: 4-아미노-5-(3,3- 디메틸부틸 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00046
에틸 4-아미노-5-(3,3-디메틸부틸)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 21a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.93 (s, 9H), 1.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.78 (s,1H). MS 287 (MH+).
실시예 21a: 에틸 4-아미노-5-(3,3-디메틸부틸)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(3,3-디메틸부틸)벤조니트릴 (실시예 21b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H). MS 315 (MH+).
실시예 21b: 2-아미노-6-(3,3-디메틸부틸)벤조니트릴
EtOAc/EtOH (1:1, 20 mL) 내 2-아미노-6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조니트릴 (실시예 21c, 690 mg, 3.48 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액을 풍선을 이용하여 H2의 대기 하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. Pd/C을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산 내 20% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 오일 (620 mg, 88%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.92 (s, 9H), 1.36-1.40 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 203 (MH+).
실시예 21c: 2-아미노-6-(3,3-디메틸부트-1-이닐)벤조니트릴
DME/H2O (4:1, 50 mL) 내 2-아미노-6-브로모벤조니트릴 (1.97 g, 10.0 mmol), 3,3-디메틸부트-1-인 (2.46 g, 30 mmol), K2CO3 (2.76 g, 20.0 mmol), 및 CuI (191 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.16 g, 0.1 mmol)를 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 반응을 염수로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 20% EtOAc으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 얻었다 (1.84 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.27 (s, 9H), 6.10 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H). MS 199 (MH+).
실시예 22: 4-아미노-5-(2- 에틸부톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00047
에틸 4-아미노-5-(2-에틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 22a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (45%). M.p.: 145-151 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.48-1.41, (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 4.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 11.09 (brs, 1H), 13.91 (brs, 1H). MS 303 (MH+).
실시예 22a: 에틸 4-아미노-5-(2-에틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(2-에틸부톡시)벤조니트릴 (실시예 22b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H). MS 331 (MH+).
실시예 22b: 2-아미노-6-(2-에틸부톡시)벤조니트릴
건조 THF (60 mL) 내 2-에틸부탄-1-올 (1.02 g, 10.0 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60%, 480 mg, 12.0 mmol)를 조금씩 0 ℃에서 질소 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 질소 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (1.36 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0 ℃ - 실온에서 2 시간 동안, 이후 65 ℃에서 밤새 질소 하에서 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 염수로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헥산 내 20% EtOAc) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (1.29 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.73- 1.65 (m, 1H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.10 (brs, 2H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H).
실시예 23: 4-아미노-5-(헵탄-4- 일옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00048
에틸 4-아미노-5-(헵탄-4-일옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 23a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.49-1.25 (m, 4H), 1.84-1.60 (m 4H), 2.74 (s, 3H), 4.74-4.71 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H). MS 317(MH+).
실시예 23a: 에틸 4-아미노-5-(헵탄-4-일옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(헵탄-4-일옥시)벤조니트릴 (실시예 23b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.33 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (brs, 2H). MS 345 (MH+).
실시예 23b: 2-아미노-6-(헵탄-4-일옥시)벤조니트릴
헵탄-4-올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (24%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.55-1.31 (m, 8H), 3.88 (s, br, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 24: 4-아미노-5-(2-( 이소니코틴아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00049
에틸 4-아미노-5-(2-(이소니코틴아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (67%). M.p.: 195-198 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.51 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 8.76 (brs, 1H), 12.19 (brs, 1H), 12.85 (brs, 1H). MS 395 (MH+).
실시예 24a: 에틸 4-아미노-5-(2-(이소니코틴아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
건조 DMF (20 mL) 내 에틸 4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b, 1.0 g, 3.15 mmol)의 용액에 이소니코틴산 (504 mg, 4.10 mmol), 이후 EDCI (783 mg, 4.10 mmol), HOBt (554 mg, 4.10 mmol), 및 트리에틸아민 (414 mg, 4.10 mmol)을 실온에서 질소 하에서 첨가하였다. 이를 실온에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 수성 층을 2N NaOH로 pH 8까지 염기화시키고 EtOAc로 추출하였다 (3회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 내 10% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다 (1.1 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.29 (t, J = 4 Hz, 3H), 1.51 (s, 6H), 2.94 (s, 3H), 4.28 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2, 4 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2, 4 Hz, 2H). MS 423 (MH+).
실시예 24b: 에틸 4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
벤질 1-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2-메틸프로판-2-일카바메이트 (실시예 24c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 황갈색 고체를 제조하였다 (91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.15 (s, 6H), 1.31 (t, J = 4 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.31 (q, J = 4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.38 (brs, 2H). MS 318 (MH+).
실시예 24c: 벤질 1-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2-메틸프로판-2-일카바메이트
THF/H2O (1:1, 400 mL) 내 2-아미노-6-(2-아미노-2-메틸프로폭시)벤조니트릴 (실시예 24d, 30.5 g, 148.6 mmol)의 용액에 NaHCO3 (24.7 g, 294 mmol), 이후 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (44.0 g, 176 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (2회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고 미정제 오일을 실리카 겔 상에서 (용리액: 헥산 내 0-60% EtOAc) 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다 (44.8 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 6H). MS 340 (MH+).
실시예 24d: 2-아미노-6-(2-아미노-2-메틸프로폭시)벤조니트릴
무수 THF (150 mL) 내 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (14.4 g, 161 mmol)의 용액에 NaH (6.8 g, 161 mmol, 미네랄 오일 내 60%)를 조금씩 0 ℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이후 실온에서 추가로 30 분 동안 교반시켰다. 용액을 다시 0 ℃까지 냉각시키고, 이 용액에 무수 THF (50 mL) 내 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (20.0 g, 147 mmol)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 밤새 질소 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 조심스럽게 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상에서 DCM 내 10% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다 (23.4 g 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.08 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 236 (MH+).
실시예 25: 4-아미노-5-(2-(3- 히드록시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00050
에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 25a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (65%). M.p.: 195-198 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.48 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.87 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.12 (brs, 1H), 12.78 (brs, 1H). MS 410 (MH+).
실시예 25a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 황갈색 고체를 제조하였다 (64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30 (t, J = 4 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.30 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 9.59 (s, 1H). MS 438 (MH+).
실시예 26: ( S )-4-아미노-5-(2-( 시클로헥산카복스아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00051
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(시클로헥산카복스아미도)-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.25-1.10 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 5H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 4, 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 26a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(시클로헥산카복스아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 시클로헥산카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (28%). MS 414 (MH+).
실시예 26b: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-벤질 (1-(3-아미노-2-시아노페녹시)프로판-2-일)-카바메이트 (실시예 26c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 304 (MH+).
실시예 26c: (S)-벤질 (1-(3-아미노-2-시아노페녹시)프로판-2-일)카바메이트
(S)-2-아미노-6-(2-아미노프로폭시)벤조니트릴 (실시예 26d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H). MS 326 (MH+).
실시예 26d: (S)-2-아미노-6-(2-아미노프로폭시)벤조니트릴
(S)-2-아미노프로판-1-올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H). MS 192 (MH+).
실시예 27: ( S )-4-아미노-5-(2-( 이소니코틴아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00052
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(이소니코틴아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 27a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.70- 4.55 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 409 (MH+).
실시예 27a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(이소니코틴아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 이소니코틴산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (36%). MS 409 (MH+).
실시예 28: ( S )-4-아미노-5-(2-(3- 히드록시벤즈아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00053
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 28a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 10 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0, 1H), 9.93 (brs, 1H). MS 396 (MH+).
실시예 28a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (41%). MS 424 (MH+).
실시예 29: 4-아미노-5-(3-( 시클로펜틸아미노 )-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00054
에틸 4-아미노-5-(3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 29a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.27 (s, 6H), 1.36-1.46 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.83 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.93 (brs, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 29a: 에틸 4-아미노-5-(3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-N-시클로펜틸-2,2-디메틸프로판아미드 (실시예 29b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 밝은 노란색 고체를 제조하였다 (62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.26 (s, 6H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 4.09 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H). MS 414 (MH+).
실시예 29b: 3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-N-시클로펜틸-2,2-디메틸프로판아미드
N-시클로펜틸-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드 (실시예 29c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.19 (s, 6H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH+).
실시예 29c: N-시클로펜틸-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드
히드록시피발산 및 시클로펜틸 아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 오렌지색 오일을 제조하였다 (32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.00 (s, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.87 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS 186 (MH+).
실시예 30: 4-아미노-5-( 시클로부틸메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00055
에틸 4-아미노-5-(시클로부틸메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 30a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.84-1.99 (m, 4H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.71 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 12.81 (brs, 1H). MS 287 (MH+).
실시예 30a: 에틸 4-아미노-5-(시클로부틸메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(시클로부틸메톡시)벤조니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.83-1.90 (m, 4H), 2.10- 2.13 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (brs, 2H). MS 315 (MH+).
실시예 31: 4-아미노-5-(2-( 시클로펜탄카복스아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00056
에틸 4-아미노-5-(2-(시클로펜탄카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 31a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.36 (s, 6H), 1.43-1.51 (m, 6H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 12.42 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 31a: 에틸 4-아미노-5-(2-(시클로펜탄카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 시클로펜탄 카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.34 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.42-1.53 (m, 6H), 1.64-1.69 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.41 (d, 2H). MS 414 (MH+).
실시예 32: 4-아미노-5-( 시클로헵틸옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00057
에틸 4-아미노-5-(시클로헵틸옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 32a)로부터, 실시예 1에서와 같이 밝은 노란색 고체를 제조하였다 (34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.49-1.65 (m, 8H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.64 (brs, 1H). MS 315 (MH+).
실시예 32a: 에틸 4-아미노-5-(시클로헵틸옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(시클로헵틸옥시)벤조니트릴 (실시예 32b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 밝은 노란색 고체를 제조하였다 (72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.49-1.65 (m, 8H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 2H). MS 343 (MH+).
실시예 32b: 2-아미노-6-(시클로헵틸옥시)벤조니트릴
시클로헵탄올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.42-1.71 (m, 10H), 1.88-1.93 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH+).
실시예 33: 4-아미노-2- 메틸 -5-(3- 페녹시프로폭시 )퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00058
에틸 4-아미노-2-메틸-5-(3-페녹시프로폭시)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 33a)로부터, 실시예 1에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.35 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.75 (brs, 1H). MS 353 (MH+).
실시예 33a: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-(3-페녹시프로폭시)퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(3-페녹시프로폭시)벤조니트릴 (실시예 33b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H). MS 381 (MH+).
실시예 33b: 2-아미노-6-(3-페녹시프로폭시)벤조니트릴
3-페녹시-1-프로판올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.14 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 34: 44-아미노-5-((1-(3- 히드록시벤조일 )피페리딘-4-일) 메톡시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00059
에틸 4-아미노-5-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 34a)로부터, 실시예 1에서와 같이 오렌지색 분말을 제조하였다 (23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.24 (brs, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.07 (brs, 2H), 3.65 (brs, 1H), 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (brs, 1H), 6.74-6.83 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 436 (MH+).
실시예 34a: 에틸 4-아미노-5-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 34b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.24 (m, 2H), 1.31 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.22 (brs, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (brs, 1H), 3.04 (brs, 1H), 3.64 (brs, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 6.71-6.82 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (brs, 2H), 9.64 (s, 1H). MS 464 (MH+).
실시예 34b: 2-아미노-6-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴
2-아미노-6-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 (실시예 34c) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 오렌지색 유리를 제조하였다 (66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.29 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 3.05 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 2H), 9.65 (s, 1H). MS 352 (MH+).
실시예 34c: 2-아미노-6-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴
EtOAc (20 mL) 내 tert-부틸 4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 34d, 1.33 g, 4.0 mmol)의 용액에 HCl 수용액 (12 N, 6.6 mL)을 0 ℃에서 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 (100%)을 갈색 고체로 얻었고, 이는 순도가 충분하여 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 232 (MH+).
실시예 34d: 2 tert-부틸 4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
N-Boc-4-피페리딘메탄올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.15-1.21 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.99 (brs, 1H), 2.74 (brs, 2H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 232 (MH+-Boc).
실시예 35: 4-아미노-5-((1- 부티릴피페리딘 -4-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00060
에틸 4-아미노-5-((1-부티릴피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 35a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.87 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-1.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.02 (2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.33 (brs, 1H), 12.65 (brs, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 35a: 에틸 4-아미노-5-((1-부티릴피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)-퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 35b) 및 부티르산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (50%). MS 414 (MH+).
실시예 35b: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트
벤질 4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 35c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.29-1.37 (m, 5H), 1.77-1.80 (m, 2H), 2.07 (brs, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 3H), 3.06-3.09 (m, 2H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 344 (MH+).
실시예 35c: 4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
1-N-Cbz-4-(히드록시메틸)피페리딘 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.20-1.25 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.96 (brs, 1H), 3.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99-4.04 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H). MS 366 (MH+).
실시예 36: 4-아미노-5-( 시클로헥실옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00061
EtOH (450 mL) 내 에틸 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 36a, 110 g, 0.335 mol)의 용액에 물 (200 mL) 내 NaOH (33.5 g, 0.837 mol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 밤새 환류시켰다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 4N HCl로 pH 7까지 조심스럽게 중화시켰다. 생성되는 용액을 감압 하에서 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, EtOH (4 L)에 65 ℃에서 재용해하고, 활성탄 (5 g)으로 0.5 시간 동안 처리하였다. 상기 활성탄을 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 냉수로 세척하고, 진공 하에서 60 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다 (100 g, 99%). M.p.: 220.0-221.5 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.28-1.72 (m, 8H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 4.69-4.71 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H). MS 301 (MH+). C17H20N2O3에 대한 계산된(측정된) 원소 분석: C, 67.98% (67.74%); H, 6.71% (7.01%); N, 9.33% (9.40%).
실시예 36a: 에틸 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
무수 톨루엔 (200 mL) 내 에틸 3-옥소부타노에이트 (29.9 g, 0.230 mol)의 용액을 질소 하에서 오일조에 놓인 3 L 둥근 바닥 플라스크 내에 있는 무수 톨루엔 (1000 mL) 내 2-아미노-6-(시클로헥실옥시)벤조니트릴 (실시예 36b, 49.8 g, 0.230 mol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. SnCl4 (53.9 mL, 0.461 mol)를 대략 1 시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 오일조 온도를 이후 110 ℃까지 올리고 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 그 온도에서 교반시켰다. 이후 5 ℃까지, 여전히 질소 하에서 냉각시켰고, 플라스크의 바닥에 있는 비혼화성(immiscible) 점성 오일로부터 톨루엔을 따라내었다. 점성 오일을 60 ℃에서 진공 하에서 추가적으로 농축시키고, 끓는 에틸 아세테이트 (1 L)에 재용해시키고, 4 리터 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 옮겼다. 용액을 더 많은 EtOAc (1.5 L)로 희석하고, -15 ℃까지 냉각시키고, NaOH (3 N, 500 mL)로 중화하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 에멀젼을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 불용성 주석 염을 수성 층으로부터 여과하고, 이후 상기 염 및 수성 여액 모두 에틸 아세테이트로 1회 이상 세척하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 내 0% 내지 60% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다 (64.3 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.28-1.34 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.28-4.33(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.95-6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (brs, 2H). MS 329 (MH+).
실시예 36b: 2-아미노-6-(시클로헥실옥시)벤조니트릴
무수 THF (500 mL) 내 시클로헥산올 (19.1 g, 0.191 mol)의 용액에 NaH (7.6 g, 미네랄 오일 내 40%, 0.191 mol)를 소량씩 0 ℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 무수 THF (150 mL) 내 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (20.0 g, 0.15 mol)의 용액을 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시키고 이후 실온으로 냉각시키고 THF의 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 얼음 물 (100 mL)을 농축된 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하여 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 25-30% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-6-(시클로헥실옥시)벤조니트릴을 밝은 노란색 오일로 얻었다 (17.9 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32-1.43 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 4.31-4.36 (m, 3H), 6.23-6.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 329 (MH+).
실시예 36b: 2-아미노-6-(시클로헥실옥시)벤조니트릴
대안적인 방법 a) : THF/AcOH (부피로 1:1, 500 mL) 내 2-(시클로헥실옥시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 36c, 50.0 g, 0.20 mol)의 용액에 철 분말 (34.0 g, 0.61 mol)을 실온에서 질소 하에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 질소 하에서 환류시키고 실온까지 냉각시키고 EtOAc (2 L)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 버리고 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하여 물 (2 X 300 mL), 수성 NaOH (1.0 N, 2 X 300 mL), 포화 Na2CO3 용액 (300 mL), 염수 (300 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 25% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-6-(시클로헥실옥시)벤조니트릴을 엷은 노란색 오일로 얻었고 (45.0 g, 94%), 이는 밤새 실온에서 보관한 후, 고화시켰다.
대안적인 방법 b) : 3-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 먼저 질소로 퍼징(purging)하였다. 10% Pd/C (2.81 g)를 이후 질소 하에서 첨가하고, 이후 연속하여 2-(시클로헥실옥시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 36c, 43.2 g, 0.175 mol), 무수 메탄올 (389 mL), 및 아세트산 (80.4 mL)을 첨가하였다. 환류 콘덴서, 무수 메탄올 (498 mL) 내 암모늄 포르메이트(49.8 g, 0.790 mol)의 용액을 함유한 적하 깔대기, 온도계, 질소 주입구 및 질소 배출구가 부착되었다. 암모늄 포르메이트 용액 (75 mL)을 실온에서 첨가하고, 이후 반응물을 최대 42 ℃까지 천천히 가열하였다. 반응의 개시가 관찰될 때까지(대략 10℃ 발열과 함께 기체의 발생이 일어남) 혼합물을 주의 깊게 모니터링하였다. 반응의 개시는 흔히 시작 전에 최대 40 분 걸렸다. 이후 남은 암모늄 포르메이트 용액을 40 ℃ 내지 48 ℃의 내부 반응 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 45 ℃에서 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. Pd/C를 테플론 필터를 이용하여 여과시켜 버리고, 용매를 증발시켰다. 얼음 물 (1 L)을 잔사에 첨가하고, 이후 물을 따라내어 버렸다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 물, 이후 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 이후 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다. 생성물을 이후 등용매(isocratic) DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 노란색 오일로 얻었다 (31.5 g, 83%).
실시예 36c: 2-(시클로헥실옥시)-6-니트로벤조니트릴
무수 THF (1 L) 내 시클로헥산올 (46.8 g, 0.467 mol)의 용액에 수소화 나트륨 (20.3 g, 0.508 mol)을 -40 ℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 데워지도록 두고 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이후 이를 -55 ℃까지 냉각시키고, 2,6-디니트로벤조니트릴 (78.4 g, 0.406 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, -20 ℃까지 냉각시키고, 및 시트르산 (23.4 g, 0.122 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 이후 시트르산 (7.8 g, 0.041 mol)이 함유된 얼음 물 (5 L)에 붓고, 15 분 동안 교반하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 이소프로판올 (750 mL, 끓을 때까지 가열, 이후 0 ℃까지 냉각)으로부터 재결정화하고, 여과하고, 이소프로판올 (300 mL)로 세척하고, 이후 공기 건조하여 84.4 g 노란색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디클로로메탄 (169 mL)에 용해시키고 알루미나의 플러그를 통해 여과하여 표제 화합물을 엷은 노란색 고체로 얻었다 (83.2 g, 83.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.4 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H).
실시예 37: 4-아미노-5-(2-( 시클로헥산카복스아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
에틸 4-아미노-5-(2-(시클로헥산카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 37a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.11-1.22 (m, 5H), 1.33 (s, 6H), 1.56-1.62 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H). MS 400 (MH+).
실시예 37a: 에틸 4-아미노-5-(2-(시클로헥산카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
N-(1-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2-메틸프로판-2-일)시클로헥산카복스아미드 (실시예 37b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 밝은 노란색 고체를 제조하였다 (55%). MS 428 (MH+).
실시예 37b: N-(1-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2-메틸프로판-2-일)시클로헥산-카복스아미드
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)시클로헥산-카복스아미드 (실시예 37c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (29%). MS 316 (MH+).
실시예 37c: N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)시클로헥산카복스아미드
시클로헥산카복실산 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터, 실시예 24a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (15%). MS 200 (MH+).
실시예 38: 4-아미노-5-(2-(3-(2- 히드록시에톡시 )-5- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00063
EtOH/EtOAc (1:1, 20 mL) 내 4-아미노-5-(2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산 (실시예 38a, 237 mg, 0.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C (습윤, 50 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 이후 수소 대기 하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. Pd/C를 여과하여 버리고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 HPLC (용리액: 10-100% H2O 내 MeOH) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다 (152 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.49 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). MS 484 (MH+).
실시예 38a: 4-아미노-5-(2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산
에틸 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시-벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 38b)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (95%). MS 574 (MH+).
실시예 38b: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시-벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시벤조산 (실시예 39c)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 엷은 갈색 고체를 제조하였다 (90%). MS 602 (MH+).
실시예 38c: 3-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시벤조산
메틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트 (실시예 38d)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ3.83 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 7H).
실시예 38d: 메틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트
건조 DMF (30 mL) 내 메틸 3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 (Chakraporty, T. K. and Reddy, G. V. J. Org . Chem, 57, 1992, 5462.) (3.3 g, 18.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.3 g, 45.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반시킨 후 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (3.4 mL, 21.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 160 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 (90%), 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
실시예 39: 4-아미노-5-((2- 이소부티르아미도시클로헥실 ) 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00064
에틸 4-아미노-5-((2-이소부티르아미도시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 39a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8 hz, 1H), 7.93 ( d, J = 7.6 Hz, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 39a: 에틸 4-아미노-5-((2-이소부티르아미도시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
N-(2-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥실)이소부티르-아미드 (실시예 39b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (63%). MS 414 (MH+).
실시예 39b: N-(2-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥실)이소부티르아미드
N-(2-히드록시시클로헥실)이소부티르아미드 (실시예 39c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (70%). MS 302 (MH+).
실시예 39c: N-(2-히드록시시클로헥실)이소부티르아미드
이소부티르산 및 2-아미노시클로헥산올로부터, 실시예 24a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (53%). MS 186 (MH+).
실시예 40: 4-아미노-5-((4- 이소부티르아미도시클로헥실 ) 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00065
에틸 4-아미노-5-((4-이소부티르아미도시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 40a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.34-1.37 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H). MS 386 (MH+).
실시예 40a: 에틸 4-아미노-5-((4-이소부티르아미도시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
N-(4-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥실)이소부티르-아미드 (실시예 40b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (57%). MS 414 (MH+).
실시예 40b: N-(4-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥실)이소부티르아미드
N-(4-히드록시시클로헥실)이소부티르아미드 (실시예 40c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (99%). MS 302 (MH+).
실시예 40c: N-(4-히드록시시클로헥실)이소부티르아미드
이소부티르산 및 4-아미노시클로헥산올로부터, 실시예 24a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (44%). MS 186 (MH+).
실시예 41: 4-아미노-5- 이소부톡시 -2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00066
EtOH (150 mL) 내 에틸 4-아미노-5-이소부톡시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 41a, 18.0 g, 59.53 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (3 N, 50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이후 이를 실온까지 냉각시키고 용액을 여과하여 임의의 가능한 고체 잔사를 제거하였다. 여액을 6N HCl으로 pH 7까지 0 ℃에서 조심스럽게 중화하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, EtOH (700 mL) 및 물 (20 mL)에 재용해하고, 활성탄 (650 mg)으로 70 ℃에서 0.5 시간 동안 처리하였다. 상기 활성탄을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키고 4 ℃에서 밤새 보관하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 H2O로 세척하고, 진공 하에서 60 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다 (4.24 g, 26%). M.p.: 203.7 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01-1.02 (m, 6H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.9 (brs, 1H), 11.45 (brs, 1H), 13.2 (brs, 1H). MS 275 (MH+). C15H18N2O3 . 0.75H2O에 대하여 계산된(측정된) 원소 분석: C, 62.59% (62.23%); H, 6.83% (7.25%); N, 9.76% (9.73%).
실시예 41a: 에틸 4-아미노-5-이소부톡시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
무수 톨루엔 (200 mL) 내 2-아미노-6-이소부톡시벤조니트릴 (실시예 41b, 16.4 g, 86.32 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (10.9 mL, 86.32 mmol)의 용액에 SnCl4 (19.9 mL, 172.63 mmol)를 실온에서 질소 하에서 15 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 이후 3.5 시간 동안 질소 하에서 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축시켜 용매의 대부분을 제거하였다. 잔사를 EtOAc (3 L)에 재용해하고 NaOH 수용액 (6.0 N, ~110 mL)으로 0 ℃에서 pH 8까지 조심스럽게 중화시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하여 버리고, 유기 층을 분리하여 염수 (400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다 (18.0 g, 69%). MS 303 (MH+).
실시예 41b: 2-아미노-6-이소부톡시벤조니트릴
AcOH/THF (부피로 1:1, 250 mL) 내 2-이소부톡시-6-니트로벤조니트릴 (실시예 41c, 34.3 g, 0.156 mol)의 용액에 철 분말 (17.36 g, 0.311 mol)을 한 번에 첨가하였다. 교반된 현탁액을 30 분 동안 가열 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 EtOAc (1 L)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 그 뒤에 여액을 물 (300 mL X 2), 1N NaOH (300 mL), 포화 Na2CO3 수용액 (300 mL), 염수 (300 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 증발시켰다. 용매의 증발 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 20% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다 (16.4 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.96-2.02 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H). MS 191 (MH+).
실시예 41b 대안적인 절차: 2-아미노-6-이소부톡시벤조니트릴
수소화 나트륨 (오일 내 60% 현탁액, 25.0 g, 0.625 mol)을 무수 THF (1000 mL) 내에 질소 하에서 현탁시키고 40℃ 내지 45℃의 내부 온도까지 가열하였다. 2-메틸프로판-1-올 (61.2 mL, 0.661 mol)을 이후 조금씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 내지 45℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이후 35℃까지 냉각시켰다. 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (50.0 g, 0.367 mol)을 첨가하고 21 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이후 얼음 (250 g), 얼음 물 (750 mL), 및 헥산 (1000 mL)을 첨가하였다. 불용성 고체를 여과하여 버리고 유기 층을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르 (250 mL) 및 헥산 (250 mL)의 혼합물로 한번 더 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (500 mL) 내 시트르산 (53 g)의 용액으로 2회 세척하고, 이후 80% 염수 (300 mL)로 세척하고, 이후 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (500 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨 현탁액으로부터 통과된 비혼화성 오일을 분리 깔대기에서 분리하여 버렸다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 헥산 (250 mL)으로 세척한 후, 생성물인 2-아미노-6-이소부톡시벤조니트릴을 점성 오일로 얻었다 (46 g, 수율: 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm. MS 191 (MH+).
실시예 41c: 2-이소부톡시-6-니트로벤조니트릴
무수 THF (200 mL) 내 2-메틸프로판-1-올 (9.6 mL, 0.104 mol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60%, 4.565 g, 0.114 mol)를 0 ℃에서 N2하에서 소량씩 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -70 ℃까지 냉각시키고 2,6-디니트로벤조니트릴 (20.0 g, 0.104 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -70 ℃ - 실온에서 밤새 교반시키고, 이후 얼음 물 (600 mL)에 부었다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 물, 헥산으로 세정하고, 공기 건조하여 2-이소부톡시-6-니트로벤조니트릴을 밝은 노란색 고체로 얻었다 (34.3g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.0 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.04-2.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H). MS 221 (MH+).
실시예 42: 4-아미노-5- 이소프로폭시 -2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00067
에틸 4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 42a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.4 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.73 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 261 (MH+).
실시예 42a: 에틸 4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-이소프로폭시벤조니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.32(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.54 (s, 3H), 4.3 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H). MS 289 (MH+).
실시예 43: 4-아미노-5-((1-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00068
에틸 4-아미노-5-((1-(히드록시메틸)시클로헥실)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 43a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.37-1.48 (m, 10H), 2.75 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.08 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.39 (brs, 1H), 12.17 (brs, 1H), 12.74 (brs, 1H). MS 345 (MH+).
실시예 43a: 에틸 4-아미노-5-((1-(히드록시메틸)시클로헥실)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(1-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)시클로헥실)-메틸 아세테이트 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (60%). MS 373 (MH+).
실시예 44: 4-아미노-5-(2-(3,5- 디히드록시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00069
에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 44a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.46 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.3-6.31 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.79 (brs, 1H), 9.48 (s, 2H). MS 426 (MH+).
실시예 44a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3,5-디히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 황갈색 고체를 제조하였다 (15%). MS 454 (MH+).
실시예 45: 4-아미노-5-((4-( 이소프로필카바모일 ) 시클로헥실 ) 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00070
에틸 4-아미노-5-((4-(이소프로필카바모일)시클로헥실)-옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 45a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.59-1.68 (m, 6H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.2-2.22 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H), 12.84 (brs, 2H). MS 386 (MH+).
실시예 45a: 에틸 4-아미노-5-((4-(이소프로필카바모일)시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-(3-아미노-2-시아노페녹시)-N-이소프로필시클로헥산-카복스아미드 (실시예 45b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (56%). MS 414 (MH+).
실시예 45b: 4-(3-아미노-2-시아노페녹시)-N-이소프로필시클로헥산카복스아미드
4-히드록시-N-이소프로필시클로헥산카복스아미드 (실시예 45c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.47-1.57 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH+).
실시예 45c: 4-히드록시-N-이소프로필시클로헥산카복스아미드
4-히드록시시클로헥산카복실산 및 프로판-2-아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (68%). MS 186 (MH+).
실시예 46: 4-아미노-5-(3-((3-메톡시벤질)아미노)-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00071
에틸 4-아미노-5-(3-((3-메톡시벤질)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 46a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 분말을 제조하였다 (58%). M.p.: 172~174 ℃ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.79 (brs, 1H). MS 438 (MH+).
실시예 46a: 에틸 4-아미노-5-(3-((3-메톡시벤질)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-N-(3-메톡시벤질)-2,2-디메틸프로판아미드 (실시예 46b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (42%). MS 466 (MH+).
실시예 46b: 3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-N-(3-메톡시벤질)-2,2-디메틸프로판-아미드
3-히드록시-N-(3-메톡시벤질)-2,2-디메틸-프로판아미드 (실시예 46c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (41%). MS 354 (MH+).
실시예 46c: 3-히드록시-N-(3-메톡시벤질)-2,2-디메틸프로판아미드
3-히드록시-2,2-디메틸프로판산 및 (3-메톡시페닐)메탄아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 오렌지색 오일을 제조하였다 (41%). MS 238 (MH+).
실시예 47: 4-아미노-5-(3-( 시클로헥실아미노 )-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00072
에틸 4-아미노-5-(3-(시클로헥실아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 47a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (13%). MS 400 (MH+).
실시예 47a: 에틸 4-아미노-5-(3-(시클로헥실아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 시클로헥산아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 황갈색 고체를 제조하였다 (46%). MS 428 (MH+).
실시예 47b: 3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸-프로판산
벤질 3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2,2-디메틸-프로파노에이트 (실시예 47c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (80%). MS 192 (MH+).
실시예 47c: 3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트
AcOH (5 mL) 내 벤질 3-(2-시아노-3-니트로페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (실시예 47d, 200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 철 분말 (158 mg, 2.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 90 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이후 AcOEt로 희석하였다. 침전물을 여과하여 버리고 여액을 이어서 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헥산 내 40% EtOAc) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (187 mg, 100%). MS 325 (MH+).
실시예 47d: 벤질 3-(2-시아노-3-니트로페녹시)-2,2-디메틸프로파노에이트
건조 THF (200 mL) 내 벤질 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (Yang, D. 등. J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 9966. 6.68 g, 32.1 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60%, 3.5 g, 87.5 mmol)를 0 ℃에서 질소 하에서 소량씩 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 질소 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 2,6-디니트로벤조니트릴 (6.19 g, 32.1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0 ℃ - 실온에서 질소 하에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며. 용매의 증발 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 용리하는 (용리액: 헥산 내 20% EtOAc) 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다 (10.0 g, 87%). MS 355 (MH+).
실시예 48: 4-아미노-5-(3-( 시클로헵틸아미노 )-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2-메 틸퀴놀 린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00073
에틸 4-아미노-5-(3-(시클로헵틸아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 48a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (12%). MS 414 (MH+).
실시예 48a: 에틸 4-아미노-5-(3-(시클로헵틸아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 시클로헵탄아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (43%). MS 456 (MH+).
실시예 49: 4-아미노-5-(3-( 시클로옥틸아미노 )-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2-메 틸퀴놀 린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00074
에틸 4-아미노-5-(3-(시클로옥틸아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 49a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (11%). MS 428 (MH+).
실시예 49a: 에틸 4-아미노-5-(3-(시클로옥틸아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 시클로옥탄아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (46%). MS 456 (MH+).
실시예 50: 4-아미노-5-(3-((3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00075
에틸 4-아미노-5-(3-((3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 50a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.71 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.0 (s, 2H), 4.57 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 12.04 (brs, 1H), 12.82 (brs, 1H). MS 404 (MH+).
실시예 50a: 에틸 4-아미노-5-(3-((3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (40%). MS 432 (MH+).
실시예 51: 4-아미노-5-(3-( 크로만 -4- 일아미노 )-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00076
에틸 4-아미노-5-(3-(크로만-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 51a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 4.05-4.19 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.86 (brs, 1H). MS 450 (MH+).
실시예 51a: 에틸 4-아미노-5-(3-(크로만-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 크로만-4-아민 (Lu, Y. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008043019)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (37%). MS 478 (MH+).
실시예 52: 4-아미노-5-(3-((5- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)아미노)-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00077
에틸 4-아미노-5-(3-((5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 52a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.52-1.87 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 12.22 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H). MS 478 (MH+).
실시예 52a: 에틸 4-아미노-5-(3-((5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노) -2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (40%). MS 506 (MH+).
실시예 53: 4-아미노-5-(2-(4- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00078
에틸 4-아미노-5-(2-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 53a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다. MS 424 (MH+).
실시예 53a: 에틸 4-아미노-5-(2-(4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 4-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 452 (MH+).
실시예 54: 4-아미노-5-(2-(2- 히드록시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00079
에틸 4-아미노-5-(2-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 54a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 410 (MH+).
실시예 54a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 438 (MH+).
실시예 55: 4-아미노-5-(2-(3- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00080
에틸 4-아미노-5-(2-(3-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 55a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다. MS 424 (MH+).
실시예 55a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 452 (MH+).
실시예 56: 4-아미노-5-(2- 벤즈아미도 -2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00081
에틸 4-아미노-5-(2-벤즈아미도-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 56a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다. MS 394 (MH+).
실시예 56a: 에틸 4-아미노-5-(2-벤즈아미도-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 422 (MH+).
실시예 57: 4-아미노-5-(2-(4- 히드록시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00082
에틸 4-아미노-5-(2-(4-히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 57a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 410 (MH+).
실시예 57a: 에틸 4-아미노-5-(2-(4-히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 4-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 438 (MH+).
실시예 58: 4-아미노-5-(2-(2- 플루오로벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00083
에틸 4-아미노-5-(2-(2-플루오로벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 58a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 412 (MH+).
실시예 58a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2-플루오로벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2-플루오로벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 440 (MH+).
실시예 59: 4-아미노-5-(2-(3- 플루오로벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00084
에틸 4-아미노-5-(2-(3-플루오로벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 59a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 412 (MH+).
실시예 59a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-플루오로벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-플루오로벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 440 (MH+).
실시예 60: 4-아미노-5-(2-(3-히드록시-4- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00085
에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시-4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 60a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 440 (MH+).
실시예 60a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시-4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-히드록시-4-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 468 (MH+).
실시예 61: 4-아미노-5-(2-(3- 카바모일벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00086
에틸 4-아미노-5-(2-(3-카바모일벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 61a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 437 (MH+).
실시예 61a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-카바모일벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-카바모일벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 465 (MH+).
실시예 62: 4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카복스아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00087
에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 62a)로부터, 실시예 1에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.49 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 4.25 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 452 (MH+).
실시예 62a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (60%). MS 480 (MH+).
실시예 63: 4-아미노-5-(2-(2- 에틸부탄아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00088
에틸 4-아미노-5-(2-(2-에틸부탄아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 63a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 388 (MH+).
실시예 63a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2-에틸부탄아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2-에틸부탄산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 416 (MH+).
실시예 64: 4-아미노-5-(2-(3- 메톡시프로판아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00089
에틸 4-아미노-5-(2-(3-메톡시프로판아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 64a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 376 (MH+).
실시예 64a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-메톡시프로판아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-메톡시프로판산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 404 (MH+).
실시예 65: 4-아미노-5-(2- 부티르아미도 -2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00090
에틸 4-아미노-5-(2-부티르아미도-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 65a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 360 (MH+).
실시예 65a: 에틸 4-아미노-5-(2-부티르아미도-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 부티르산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 388 (MH+).
실시예 66: 4-아미노-2- 메틸 -5-(2- 메틸 -2-(테트라히드로푸란-3- 카복스아미도 )프로폭시)-퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00091
에틸 4-아미노-2-메틸-5-(2-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-카복스아미도)프로폭시)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 66a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 388 (MH+).
실시예 66a: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-(2-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-카복스아미도)-프로폭시)퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 테트라히드로푸란-3-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 416 (MH+).
실시예 67: 4-아미노-5-(2-(4-( 히드록시메틸 ) 벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00092
에틸 4-아미노-5-(2-(4-(히드록시메틸)벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 67a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 424 (MH+).
실시예 67a: 에틸 4-아미노-5-(2-(4-(히드록시메틸)벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 4-(히드록시메틸)벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 452 (MH+).
실시예 68: 4-아미노-5-(2-(2- 메톡시아세트아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00093
에틸 4-아미노-5-(2-(2-메톡시아세트아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 68a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 362 (MH+).
실시예 68a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2-메톡시아세트아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2-메톡시아세트산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 390 (MH+).
실시예 69: 5-(2- 아세트아미도 -2- 메틸프로폭시 )-4-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00094
에틸 5-(2-아세트아미도-2-메틸프로폭시)-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 69a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 332 (MH+).
실시예 69a: 에틸 5-(2-아세트아미도-2-메틸프로폭시)-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 아세트산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 390 (MH+).
실시예 70: 4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -5- 카복스아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00095
에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 70a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 452 (MH+).
실시예 70a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 480 (MH+).
실시예 71: 4-아미노-5-(2-(3,5- 디메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00096
에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디메톡시벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 71a)으로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 454 (MH+).
실시예 71a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3,5-디메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 482 (MH+).
실시예 72: 4-아미노-5-(2-(3,4- 디메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00097
에틸 4-아미노-5-(2-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-2-메틸-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 72a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 454 (MH+).
실시예 72a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3,4-디메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3,4-디메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 482 (MH+).
실시예 73: 4-아미노-5-(2-(2-(4- 메톡시페닐 ) 아세트아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00098
에틸 4-아미노-5-(2-(2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 73a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 438 (MH+).
실시예 73a: 에틸 4-아미노-5-(2-(2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)아세트산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 466 (MH+).
실시예 74: 4-아미노-5-(2-(4- 플루오로 -3- 히드록시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00099
에틸 4-아미노-5-(2-(4-플루오로-3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 74a)으로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 428 (MH+).
실시예 74a: 에틸 4-아미노-5-(2-(4-플루오로-3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 4-플루오로-3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 456 (MH+).
실시예 75: 4-아미노-5-(2-(3-히드록시-5- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00100
에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시-5-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 75a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 440 (MH+).
실시예 75a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시-5-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-히드록시-5-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 468 (MH+).
실시예 76: 4-아미노-5-(2-(4-(2- 히드록시에톡시 )-3- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00101
에틸 4-아미노-5-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시-벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 76a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 484 (MH+).
실시예 76a: 에틸 4-아미노-5-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)-2-메틸 -프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (Uto, Y. 등. Bioorg . Med . Chem . Lett. 2009, 19, 4151.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 512 (MH+).
실시예 77: 4-아미노-5-(2-(3-(2- 히드록시에톡시 )-4- 메톡시벤즈아미도 )-2- 메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00102
에틸 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시-벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 77a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 484 (MH+).
실시예 77a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 512 (MH+).
실시예 78: 4-아미노-5-(2-(3-(3- 히드록시프로폭시 )-4- 메톡시벤즈아미도 )-2-메틸프로폭시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00103
에틸 4-아미노-5-(2-(3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시-벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 78a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 498 (MH+).
실시예 78a: 에틸 4-아미노-5-(2-(3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 526 (MH+).
실시예 79: 4-아미노-5-(2-(4-(3- 히드록시프로폭시 )-3- 메톡시벤즈아미도 )-2-메틸프로폭시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00104
에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시-벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 79a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 498 (MH+).
실시예 79a: 에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-아미노-5-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 24b) 및 4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 (Baraldi, P. G. 등. J. Med . Chem. 1999, 42, 5131.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 526 (MH+).
실시예 80: ( S )-4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카복스아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00105
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 80a)로부터 미색 고체를 제조하였다. MS 438 (MH+).
실시예 80a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 466 (MH+).
실시예 81: ( S )-4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -5- 카복스아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00106
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 81a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 438 (MH+).
실시예 81a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 466 (MH+).
실시예 82: ( S )-4-아미노-5-(2-(4-(2- 히드록시에톡시 )-3- 메톡시벤즈아미도 )프로폭시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00107
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 82a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 470 (MH+).
실시예 82a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (Uto, Y. 등. Bioorg . Med . Chem . Lett. 2009, 19, 4151.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 498 (MH+).
실시예 83: ( S )-4-아미노-5-(2-(3-(2- 히드록시에톡시 )-4- 메톡시벤즈아미도 )프로폭시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00108
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 83a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 470 (MH+).
실시예 83a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 498 (MH+).
실시예 84: ( S )-4-아미노-5-(2-(3-(3- 히드록시프로폭시 )-4- 메톡시벤즈아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00109
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 84a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 484 (MH+).
실시예 84a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 512 (MH+).
실시예 85: ( S )-4-아미노-5-(2-(4-(3- 히드록시프로폭시 )-3- 메톡시벤즈아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00110
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 85a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다. MS 484 (MH+).
실시예 85a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 26b) 및 4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 (Baraldi, P. G. 등. J. Med . Chem. 1999, 42, 5131.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 512 (MH+).
실시예 86: ( R )-4-아미노-5-(2-( 시클로헥산카복스아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산 ( SID 47687595)
Figure 112012089825313-pct00111
(R)-에틸 4-아미노-5-(2-(시클로헥산카복스아미도)-프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 86a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체 (43%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.25-1.10 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 5H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 4, 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 86a: (R)-에틸 4-아미노-5-(2-(시클로헥산카복스아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 86b) 및 시클로헥산카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체 (31%)를 얻었다. MS 414 (MH+).
실시예 86b: (R)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-벤질 (1-(3-아미노-2-시아노페녹시)프로판-2-일)-카바메이트 (실시예 86c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 304 (MH+).
실시예 86c: (R)-벤질 (1-(3-아미노-2-시아노페녹시)프로판-2-일)카바메이트
(R)-2-아미노-6-(2-아미노프로폭시)벤조니트릴 (실시예 86d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 갈색 고체 (79%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H). MS 326 (MH+).
실시예 86d: (R)-2-아미노-6-(2-아미노프로폭시)벤조니트릴
(R)-2-아미노프로판-1-올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 갈색 고체 (81%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H). MS 192 (MH+).
실시예 87: ( R )-4-아미노-5-(2-( 이소니코틴아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00112
(R)-에틸 4-아미노-5-(2-(이소니코틴아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 87a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체 (32%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.70- 4.55 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 409 (MH+).
실시예 87a: (R)-에틸 4-아미노-5-(2-(이소니코틴아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 86b) 및 이소니코틴산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체 (41%)를 제조하였다. MS 409 (MH+).
실시예 88: ( R )-4-아미노-5-(2-(3- 히드록시벤즈아미도 ) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00113
(R)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 88a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체 (51%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 10 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0, 1H), 9.93 (brs, 1H). MS 396 (MH+).
실시예 88a: (R)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 86b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체 (36%)를 제조하였다. MS 424 (MH+).
실시예 89: ( S )-4-아미노-5-((1-( 시클로헥산카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산 ( SID 47039333)
Figure 112012089825313-pct00114
(S)-에틸 4-아미노-5-((1-(시클로헥산카보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 89a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체 (31%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.34-1.11 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 5H), 2.08-1.79 (m, 5H), 2.44-2.35 (m 1H), 2.52 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 412 (MH+).
실시예 89a: (S)-에틸 4-아미노-5-((1-(시클로헥산카보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시) -퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 89b) 및 시클로헥산카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체 (46%)를 제조하였다. MS 440 (MH+).
실시예 89b: (S)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-벤질 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (실시예 89c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 330 (MH+).
실시예 89c: (S)-벤질 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
(S)-2-아미노-6-(피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 (실시예 89d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (79%). MS 351 (MH+).
실시예 89d: (S)-2-아미노-6-(피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴
(S)-피롤리딘-2-일메탄올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (51%). MS 218 (MH+).
실시예 90: ( S )-4-아미노-5-((1- 이소부티릴피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00115
(S)-에틸 4-아미노-5-((1-이소부티릴피롤리딘-2-일)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 90a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체 (39%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.99 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 344 (MH+).
실시예 90a: (S)-에틸 4-아미노-5-((1-이소부티릴피롤리딘-2-일)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시) -퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 89b) 및 이소부티르산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (46%). MS 400 (MH+).
실시예 91: ( S )-5-((1- 아세틸피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-4-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00116
(S)-에틸 5-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 91a)으로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.98 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 10.0 Hz, 1H). MS 344 (MH+).
실시예 91a: (S)-에틸 5-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시)-퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 89b) 및 아세트산 무수물로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (31%). MS 372 (MH+).
실시예 92: ( R )-4-아미노-5-((1-( 시클로헥산카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00117
(R)-에틸 4-아미노-5-((1-(시클로헥산카보닐)피롤리딘 -2-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 92a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.34-1.11 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 5H), 2.08-1.79 (m, 5H), 2.44-2.35 (m 1H), 2.52 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 412 (MH+).
실시예 92a: (R)-에틸 4-아미노-5-((1-(시클로헥산카보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시)-퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 92b) 및 시클로헥산카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (39%). MS 440 (MH+).
실시예 92b: (R)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-벤질 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (실시예 92c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다. MS 330 (MH+).
실시예 92c: (R)-벤질 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
(R)-2-아미노-6-(피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 (실시예 92d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (71%). MS 351 (MH+).
실시예 92d: (R)-2-아미노-6-(피롤리딘-2-일메톡시)벤조니트릴
(R)-피롤리딘-2-일메탄올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (57%). MS 218 (MH+).
실시예 93: ( R )-4-아미노-5-((1- 이소부티릴피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00118
(R)-에틸 4-아미노-5-((1-이소부티릴피롤리딘-2-일)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 93a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.99 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 344 (MH+).
실시예 93a: (R)-에틸 4-아미노-5-((1-이소부티릴피롤리딘-2-일)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 92b) 및 이소부티르산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (39%). MS 400 (MH+).
실시예 94: ( R )-5-((1- 아세틸피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-4-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00119
(R)-에틸 5-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 94a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.98 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 10.0 Hz, 1H). MS 344 (MH+).
실시예 94a: (R)-에틸 5-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-아미노-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(R)-에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 92b) 및 아세트산 무수물로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (28%). MS 372 (MH+).
실시예 95: ( S )-4-아미노-5-(2-(2- 히드록시벤즈아미도 )-3- 메틸부톡시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00120
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2-히드록시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (82%). MS 424 (MH+).
실시예 95a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2-히드록시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95b) 및 2-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (56%). MS 452 (MH+).
실시예 95b: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-벤질 1-(3-아미노-2-시아노페녹시)-3-메틸부탄-2-일카바메이트 (실시예 95c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (79%). MS 332 (MH+).
실시예 95c: (S)-벤질 1-(3-아미노-2-시아노페녹시)-3-메틸부탄-2-일카바메이트
(S)-2-아미노-6-(2-아미노-3-메틸부톡시)벤조니트릴 (실시예 95d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (82%). MS 354 (MH+).
실시예 95d: (S)-2-아미노-6-(2-아미노-3-메틸부톡시)벤조니트릴
(S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (71%). MS 220 (MH+).
실시예 96: ( S )-4-아미노-5-(2-(3- 히드록시벤즈아미도 )-3- 메틸부톡시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00121
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 96a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (83%). MS 424 (MH+).
실시예 96a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (35%). MS 452 (MH+).
실시예 97: ( S )-4-아미노-5-(2-(2- 히드록시벤즈아미도 )부톡시)-2- 메틸퀴놀 린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00122
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2-히드록시벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (78%). MS 410 (MH+).
실시예 97a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2-히드록시벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 2-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (46%). MS 438 (MH+).
실시예 97b: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-벤질 1-(3-아미노-2-시아노페녹시)부탄-2-일카바메이트 (실시예 97c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (75%). MS 318 (MH+).
실시예 97c: (S)-벤질 1-(3-아미노-2-시아노페녹시)부탄-2-일카바메이트
(S)-2-아미노-6-(2-아미노부톡시)벤조니트릴 (실시예 97d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (87%). MS 340 (MH+).
실시예 97d: (S)-2-아미노-6-(2-아미노부톡시)벤조니트릴
(S)-2-아미노부탄-1-올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (73%). MS 206 (MH+).
실시예 98: ( S )-4-아미노-5-(2-(4-(2- 히드록시에톡시 )-3- 메톡시벤즈아미도 )부톡시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00123
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시-벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 98a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (83%). MS 484 (MH+).
실시예 98a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)-부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (Uto, Y. 등. Bioorg . Med . Chem . Lett. 2009, 19, 4151.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (38%). MS 512 (MH+).
실시예 99: ( S )-4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -5- 카복스아미도 )부톡시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00124
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 99a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (78%). MS 452 (MH+).
실시예 99a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)-부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (40%). MS 480 (MH+).
실시예 100: ( S )-4-아미노-5-(2-(4-(3- 히드록시프로폭시 )-3- 메톡시벤즈아미도 ) 부톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00125
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 100a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (79%). MS 498 (MH+).
실시예 100a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)-부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 (Baraldi, P. G. 등. J. Med . Chem. 1999, 42, 5131.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (41%). MS 526 (MH+).
실시예 101: ( S )-4-아미노-5-(2-(3,5- 디히드록시벤즈아미도 )부톡시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00126
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디히드록시벤즈아미도)부톡시) -2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 101a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (69%). MS 426 (MH+).
실시예 101a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디히드록시벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 3,5-디히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (37%). MS 454 (MH+).
실시예 102: ( S )-4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카복스아미도 )부톡시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00127
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 102a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (71%). MS 452 (MH+).
실시예 102a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도) 부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (46%). MS 480 (MH+).
실시예 103: ( S )-4-아미노-5-(2-(3- 히드록시벤즈아미도 )부톡시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00128
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 103a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (72%). MS 410 (MH+).
실시예 103a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3-히드록시벤즈아미도)부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 97b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (49%). MS 438 (MH+).
실시예 104: ( S )-4-아미노-5-(2-(4-(3- 히드록시프로폭시 )-3- 메톡시벤즈아미도 )-3- 메틸부톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00129
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 104a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (69%). MS 512 (MH+).
실시예 104a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95b) 및 4-(3-히드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 (Baraldi, P. G. 등. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.)으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (29%). MS 540 (MH+).
실시예 105: ( S )-4-아미노-5-(2-(3,5- 디히드록시벤즈아미도 )-3- 메틸부톡시 )-2-메틸퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00130
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디히드록시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 105a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (72%). MS 440 (MH+).
실시예 105a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(3,5-디히드록시벤즈아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95b) 및 3,5-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (29%). MS 468 (MH+).
실시예 106: ( S )-4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -5- 카복스아미도 )-3- 메틸부톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00131
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 106a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (81%). MS 466 (MH+).
실시예 106a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복스아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (36%). MS 494 (MH+).
실시예 107: ( S )-4-아미노-5-(2-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 카복스아미도 )-3- 메틸부톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00132
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 107a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (76%). MS 466 (MH+).
실시예 107a: (S)-에틸 4-아미노-5-(2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미도)-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(S)-에틸 4-아미노-5-(2-아미노-3-메틸부톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 95b) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (29%). MS 494 (MH+).
실시예 108: 4-아미노-5-((4-( 이소니코틴아미도 ) 시클로헥실 ) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00133
에틸 4-아미노-5-((4-(이소니코틴아미도)시클로헥실)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 108a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.52 - 2.01 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.70 (brs, 1H).　 MS 435 (MH+).
실시예 108a: 에틸 4-아미노-5-((4-(이소니코틴아미도)시클로헥실)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
N-(4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)시클로헥실)-이소니코틴아미드 (실시예 108b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (25%). MS 463 (MH+).
실시예 108b: N-(4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)시클로헥실)이소니코틴아미드
N-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)이소니코틴아미드 (실시예 108c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (6%). MS 351 (MH+).
실시예 108c: N-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)이소니코틴아미드
(4-아미노시클로헥실)메탄올 및 이소니코틴산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (100%). MS 235 (MH+).
실시예 109: 4-아미노-5-((2- 메톡시시클로헥실 ) 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00134
에틸 4-아미노-5-((2-메톡시시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 109a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.20-1.68 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H), 12.14 (brs, 1H), 12.86 (brs, 1H).　 MS 331 (MH+).
실시예 109a: 에틸 4-아미노-5-((2-메톡시시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(2-메톡시시클로헥실옥시)벤조니트릴 (실시예 109b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 오일을 제조하였다 (16%). MS 359 (MH+).
실시예 109b: 2-아미노-6-(2-메톡시시클로헥실옥시)벤조니트릴
2-메톡시시클로헥산올로부터 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (34%). MS 247 (MH+).
실시예 110: 4-아미노-5-((1-(3- 히드록시벤조일 )피페리딘-3-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00135
에틸 4-아미노-5-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-3-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 110a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (35%). MS 436 (MH+).
실시예 110a: 에틸 4-아미노-5-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-3-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-아미 노-2-메틸-5-(피페리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 110b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (34%). MS 464 (MH+).
실시예 110b: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피페리딘-3-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트
벤질 3-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 110c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (21%). MS 344 (MH+).
실시예 110c: 벤질 3-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
2-아미노-6-(피페리딘-3-일메톡시)벤조니트릴 (실시예 110d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (70%).
실시예 110d: 2-아미노-6-(피페리딘-3-일메톡시)벤조니트릴
3-피페리딘메탄올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 밝은 노란색 고체를 제조하였다 (27%). MS 232 (MH+).
실시예 111: 4-아미노-5-((1-(3- 히드록시벤조일 )피페리딘-2-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00136
에틸 4-아미노-5-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 111a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.25-1.89 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.87 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 11.96 (brs, 1H), 12.70 (brs, 1H).　MS 436 (MH+).
실시예 111a: 에틸 4-아미노-5-((1-(3-히드록시벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피페리딘-2-일메톡시)-퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 111b) 및 3-히드록시벤조산으로부터, 실시예 24a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (28%). MS 464 (MH+).
실시예 111b: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-(피페리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카복실레이트
벤질 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 111c) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (13%). MS 344 (MH+).
실시예 111c: 벤질 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
2-아미노-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 (실시예 111d)로부터, 실시예 24c에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (100%). MS 366 (MH+).
실시예 111d: 2-아미노-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴
2-피페리딘메탄올 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴로부터, 실시예 24d에서와 같이 밝은 노란색 고체를 제조하였다 (64%). MS 232 (MH+).
실시예 112: 4-아미노-5- 시클로프로필 -2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00137
에틸 4-아미노-5-시클로프로필-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 112a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (85%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ1.03 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 1H). MS 243 (MH+).
실시예 112a: 에틸 4-아미노-5-시클로프로필-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-시클로프로필벤조니트릴 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (80%). MS 271 (MH+).
실시예 113: 4-아미노-2-( 카복시메틸 )-5-(2- 시클로헥실에틸 )퀴놀린-3- 카복실 산
Figure 112012089825313-pct00138
에틸 4-아미노-5-(2-시클로헥실에틸)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 113a)로부터, 실시예 1에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.89-0.92 (m, 2H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.73-1.76 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H). MS 338 (MH+-H2O).
실시예 113a: 에틸 4-아미노-5-(2-시클로헥실에틸)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(2-시클로헥실에틸)벤조니트릴 (실시예 113b) 및 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.87-0.96 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 7H), 1.27-1.32 (m, 4H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.09 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (brs, 2H). MS 413 (MH+).
실시예 113b: 2-아미노-6-(2-시클로헥실에틸)벤조니트릴
2-아미노-6-(시클로헥실에틴일)벤조니트릴 (실시예 113c)로부터, 실시예 21b에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.90-0.95 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 5H), 2.58-2.62 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 4.0 Hz, 1H). MS 229 (MH+).
실시예 113c: 2-아미노-6-(시클로헥실에틴일)벤조니트릴
에틴일시클로헥산 및 2-아미노-6-브로모벤조니트릴로부터, 실시예 21c에서와 같이 갈색 오일을 제조하였다 (100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.24-1.77 (m, 10H), 2.70 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 225 (MH+).
실시예 114: 4-아미노-5-(3- 메톡시페닐 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00139
에틸 4-아미노-5-(3-메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 114a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (38%). MS 309 (MH+).
실시예 114a: 에틸 4-아미노-5-(3-메톡시페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-아미노-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-카보니트릴 (실시예 114b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (55%). MS 337 (MH+).
실시예 114b: 3-아미노-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-카보니트릴
디옥산 (2 mL) 내 2-아미노-6-브로모벤조니트릴 (195 mg, 1.0 mmol) 및 (3-메톡시페닐)보론산 (300 mg, 2 mmol)의 교반된 용액에 수성 탄산 칼륨 (2.0 mmol, 0.7 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2를 2 분 동안 발포시킴으로써 탈기하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (5% mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응용기를 마이크로파 반응기에 배치하고 165 ℃에서 20 분 동안 방사선 조사하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 HPLC (아세토니트릴/물; 10-90% 구배, 25 분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다 (180 mg, 80%). MS 225 (MH+).
실시예 115: 4-아미노-5-( 시클로헥실메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00140
에틸 4-아미노-5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 115a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.03-1.29 (m, 5H), 1.63-1.82(m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 315 (MH+).
실시예 115a: 에틸 4-아미노-5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(시클로헥실메톡시)벤조니트릴 (실시예 115b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (47%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.12-1.37 (m, 6H), 1.42 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.73-2.01 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 4.06 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 343 (MH+).
실시예 115b: 2-아미노-6-(시클로헥실메톡시)벤조니트릴
시클로헥실메탄올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07-1.09 (m, 2H), 1.28-1.32(m, 3H), 1.75-1.90 (m, 6H), 3.79 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 231 (MH+).
실시예 116: 4-아미노-5-( 시클로헥실메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00141
에틸 4-아미노-2-메틸-5-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 116a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.77 (s, 3H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H), 12.20 (brs, 1H), 12.81 (brs, 1H). MS 295 (MH+).
실시예 116a: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-페녹시퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-페녹시벤조니트릴 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.93 (brs, 2H). MS 323 (MH+).
실시예 117: 4-아미노-5-(3-((4-메톡시벤질)아미노)-2,2-디메틸-3- 옥소프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00142
에틸 4-아미노-5-(3-((4-메톡시벤질)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 117a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (38%). MS 438 (MH+).
실시예 117a: 에틸 4-아미노-5-(3-((4-메톡시벤질)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (100%). MS 466 (MH+).
실시예 118: 4-아미노-2- 메틸 -5-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 옥시 )퀴놀린-3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00143
에틸 4-아미노-2-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 118a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.81 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 303 (MH+).
실시예 118a: 에틸 4-아미노-2-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 118b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (51%). MS 331 (MH+).
실시예 118b: 2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
테트라히드로-2H-피란-4-올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.87 (m, 2H), 2.00(m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 219 (MH+).
실시예 119: 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-((피리딘-4- 일메틸 )아미노) 프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00144
에틸 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-((피리딘-4-일메틸)아미노)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 119a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (44%). MS 409 (MH+).
실시예 119a: 에틸 4-아미노-5-(2,2-디메틸-3-옥소-3-((피리딘-4-일메틸)아미노)프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)-2,2-디메틸프로판산(실시예 47b) 및 피리딘-4-일메탄아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (43%). MS 437 (MH+).
실시예 120: 4-아미노-5-(3-히드록시-2,2- 디메틸프로폭시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카복실산
Figure 112012089825313-pct00145
에틸 4-아미노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 120a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.98 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.12 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.27 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 305 (MH+).
실시예 120a: 에틸 4-아미노-5-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
3-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (Tachdjian, C. 등. PCT Int . Appl. 2008, WO 2008154221) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (26%). MS 333 (MH+).
실시예 121: 4-아미노-5-((1- 이소부티릴피페리딘 -4-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카 복실 산
Figure 112012089825313-pct00146
에틸 4-아미노-5-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 121a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.99 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.26 (brs, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (brs, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.37 (brs, 1H), 12.67 (brs, 1H). MS 386 (MH+).
실시예 121a: 에틸 4-아미노-5-((1-이소부티릴피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 121b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 오일을 제조하였다 (36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.97 (m, 6H), 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.79-1.88 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (brs, 2H). MS 414 (MH+).
실시예 121b: 2-아미노-6-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴
1-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (실시예 121c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.99 (m, 6H), 1.13-1.24 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH+).
실시예 121c: 1-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
이소부티르산 및 피페리딘-4-일메탄올로부터, 실시예 24a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (36%). MS 186 (MH+).
실시예 122: 4-아미노-5-(((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸시클로헥실 ) 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00147
에틸 4-아미노-5-(((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 122a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.9-1.0 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 4.52 (t-d, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (brs, 1H), 11.72 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 357(MH+).
실시예 122a: 에틸 4-아미노-5-(((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-(((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로-헥실)옥시)벤조니트릴 (실시예 122b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (43%). MS 385 (MH+).
실시예 122b: 2-아미노-6-(((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실)옥시)벤조니트릴
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (51%). MS 273 (MH+).
실시예 123: 4-아미노-5-(2-(3-(2- 히드록시에톡시 )-5- 메톡시벤즈아미도 )-2-메틸프로폭시)-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산 염산염
Figure 112012089825313-pct00148
EtOH (2 mL) 내 4-아미노-5-(2-(3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시벤즈아미도)-2-메틸프로폭시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산 (실시예 38, 263 mg, 0.544 mmol)의 교반된 현탁액에 EtOH 내 HCl (1.25 N, 479 μL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 투명 용액이 될 때까지(0.5 시간) 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 제조하고, 이를 추가적으로 EtOH/H2O 로부터 재결정화하고, 진공 하에서 밤새 건조시켰다 (248 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.51 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). 484 (MH+-HCl).
실시예 124: 4-아미노-5-( 시클로펜틸메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산 염산염
Figure 112012089825313-pct00149
4-아미노-5-(시클로펜틸메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산 (실시예 18)으로부터, 실시예 123에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.29-1.37 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 4.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.25 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H). MS 301 (MH+-HCl).
실시예 125: 4-아미노-5-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00150
에틸 4-아미노-5-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 125a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.67 (brs, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (brs, 1H), 2.92 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (brs, 2H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 436 (MH+).
실시예 125a: 에틸 4-아미노-5-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
2-아미노-6-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 125b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.29-1.33 (m, 5H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (brs, 2H). MS 464 (MH+).
실시예 125b: 2-아미노-6-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴
(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메탄올 (실시예 125c) 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (19%). MS 352 (MH+).
실시예 125c: (1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)메탄올
THF/DCE (부피로 1:1, 100 mL) 내 4-피페리딘메탄올 (2.28 g, 19.78 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (2.30 mL, 19.77 mmol)의 용액에 아세트산 (1 mL), 이후 NaBH(OAc)3 (16.76 g, 79.08 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에서 교반시켰다. 반응물을 DCM로 희석하고 2 N NaOH로 용액으로 pH = 10까지 염기화시켰다. 유기 층을 분리하여, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 헥산 내 60% EtOAc) 표제 화합물을 엷은 노란색 오일로 제조하였다 (2.13 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.04-1.13 (m, 2H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H). MS 236 (MH+).
실시예 126: 4-아미노-5-((4-( 이소프로필카바모일 ) 시클로헥실 ) 메톡시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00151
에틸 4-아미노-5-((4-(이소프로필카바모일)시클로헥실)-메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 126a)로부터, 실시예 1에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.15 - 2.32 (m, 10H), 2.75 (s, 3H), 3.82 (o, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (br t, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).　 MS 400 (MH+).
실시예 126a: 에틸 4-아미노-5-((4-(이소프로필카바모일)시클로헥실)메톡시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-이소프로필-시클로헥산카복스아미드 (실시예 126b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.81 (m, 8H), 1.88 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.82 (bro, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.09 (s, 2H).　MS 428 (MH+).
실시예 126b: 4-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-이소프로필시클로헥산카복스-아미드
4-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-이소프로필시클로-헥산카복스아미드 (실시예 126c)로부터, 실시예 21b에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.22 - 1.99 (m, 9H), 2.17 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H). MS 316 (H +).
실시예 126c: 4-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸-N-이소프로필시클로헥산카복스아미드
건조 THF (10 mL) 내 4-(히드록시메틸)-N-이소프로필시클로헥산카복스아미드 (실시예 126d, 480 mg, 2.41 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60%, 116 mg, 4.82 mmol)를 0 ℃에서 N2 하에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 N2 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 2,6-디니트로벤조니트릴 (465 mg, 2.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ - 실온에서 또다른 2 시간 동안 교반시키고, 이후 60 ℃에서 밤새 N2 하에서 실온까지 냉각시켰다. 반응을 염수로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 헥산 내 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다 (594 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.00 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.22-2.08 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H). MS 346 (H +).
실시예 126d: 4-(히드록시메틸)-N-이소프로필시클로헥산카복스아미드
4-(히드록시메틸)시클로헥산카복실산 및 프로판-2-아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.00 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.22-2.08 (m, 9H), 2.12 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (m,1H), 4.34 (s, 1H), 7.43 (s, 1H). MS 200 (MH+).
실시예 127: 4-아미노-5-( 시클로헥실옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산 염산염
Figure 112012089825313-pct00152
에탄올 (10 mL) 내 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산 (실시예 36, 1.0 g, 3.33 mmol)의 현탁액에 에탄올 (2.93 mL, 3.66 mmol) 내 1.25 M HCl의 용액을 첨가하였다. 투명 용액을 30 분 동안 교반시키고 건조할 때까지 증발시켜 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산 염산염 (1.12 g, 100%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 5H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.29-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.30 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H). MS 301 (MH+-HCl).
실시예 128: 나트륨 4-아미노-5-( 시클로헥실옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실레이트
Figure 112012089825313-pct00153
에탄올 (20 mL) 내 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실산 (실시예 36, 1.0 g, 3.33 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 내 NaHCO3 (294 mg, 3.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고 용액이 투명해질 때까지 60 ℃까지 가온하고 건조할 때까지 증발시켜 나트륨 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (1.07 g, 100%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.25-1.45 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.53-1.72 (m, 5H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 4.59-4.63 (m, 1H), 6.87-6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 301 (MH++H-Na).
실시예 129: (±)-4-아미노-5-((2-(5-( 이소프로필카바모일 )-2- 메톡시페녹시 )시클로헥실)- 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00154
(±)-에틸 4-아미노-5-((2-(5-(이소프로필카바모일)-2-메톡시페녹시)시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 129a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.15 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (brs, 1H), 12.00 (brs, 1H), 12.61 (brs, 1H). MS 508 (MH+).
실시예 129a: (±)-에틸 4-아미노-5-((2-(5-(이소프로필카바모일)-2-메톡시페녹시)-시클로헥실)옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
(±)-3-((2-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥실)옥시)-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 129b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 노란색 고체를 제조하였다 (78%). MS 536 (MH+).
실시예 129b: (±)-3-((2-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥실)옥시)-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드
(±)-3-((2-(2-시아노-3-니트로페녹시)시클로헥실)옥시)-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 129c)로부터, 실시예 21b에서와 같이 갈색 오일을 제조하였다 (29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.13-1.19 (m, 6H), 1.42-1.66 (m, 6H), 2.02-2.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.93 (brs, 2H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 424 (MH+).
실시예 129c: (±)-3-((2-(2-시아노-3-니트로페녹시)시클로헥실)옥시)-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드
(±)-3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 129d) 및 2,6-디니트로벤조니트릴로부터, 실시예 126c 에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (100%). MS 454 (MH+).
실시예 129d: (±)-3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-N-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드
(±)-3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-4-메톡시벤조산 (실시예 129e) 및 프로판-2-아민으로부터, 실시예 24a에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.14 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.25-1.30 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 308 (MH+).
실시예 129e: (±)-3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-4-메톡시벤조산
(±)-에틸 3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-4-메톡시-벤조에이트 (실시예 129f)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.23-1.25 (m, 4H), 1.59 (brs, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
실시예 129f: (±)-에틸 3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-4-메톡시-벤조에이트
에탄올 (11 mL) 내 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트 (210 mg, 1.15 mmol) 및 시클로헥산 옥사이드 (466 μL, 4.61 mmol)의 용액에 K2CO3 (637 mg, 4.61 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 밤새 환류시키고 이후 실온까지 냉각시켰고, 소량의 에탄올이 남을 때까지 감압 하에서 증발시켰다. 용액을 DCM에 희석하고, 1N HCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (±)-에틸 3-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-4-메톡시-벤조에이트를 무색 오일로 얻었다 (307 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.16-1.34 (m, 7H), 1.61 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H).
실시예 130: 4-아미노-5-( 시클로헥실옥시 )-2-( 히드록시메틸 )퀴놀린-3- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00155
9-아미노-8-(시클로헥실옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온 (실시예 130a)으로부터, 실시예 1에서와 같이 주석 분말을 제조하였다 (44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.27-1.46 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 6H), 2.00-2.04 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 11.90 (brs, 1H). MS 317 (MH+).
실시예 130a: 9-아미노-8-(시클로헥실옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
2-아미노-6-(시클로헥실옥시)벤조니트릴 (실시예 36b) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 오렌지색 고체를 제조하였다 (29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.30-1.72 (m, 8H), 2.04-2.08 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H). MS 299 (MH+).
실시예 131: 1-아미노-3- 메틸 -6b,7,8,9,10,10a- 헥사히드로벤조퓨로[2,3-f]퀴놀린 -2- 카복실산
Figure 112012089825313-pct00156
에틸 1-아미노-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사히드로-벤조퓨로[2,3-f]퀴놀린-2-카복실레이트 (실시예 131a)로부터, 실시예 1에서와 같이 미색 고체를 제조하였다 (28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.35-1.48 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.38 (m 1H), 5.03 (m 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H). MS 299 (MH+).
실시예 131a: 에틸 1-아미노-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사히드로벤조퓨로[2,3-f]퀴놀린-2-카복실레이트
2-아미노-6-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)벤조니트릴 (실시예 131b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (11%). MS 327 (MH+).
실시예 131b: 2-아미노-6-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)벤조니트릴
시클로헥스-2-엔올 및 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 22b에서와 같이 무색 오일을 제조하였다 (78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.64 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.20 (t, 1H). MS 215 (MH+).
실시예 132: 4-아미노-3- 카복시 -5-( 시클로헥실옥시 )-2- 메틸퀴놀린 1- 옥사이드
Figure 112012089825313-pct00157
4-(N-아세틸아세트아미도)-5-(시클로헥실옥시)-3-(에톡시-카보닐)-2-메틸퀴놀린 1-옥사이드 (실시예 132a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31-1.68 (m, 8H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (brs, 2H). MS 317 (MH+).
실시예 132a: 4-(N-아세틸아세트아미도)-5-(시클로헥실옥시)-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린 1-옥사이드
DCE (5 mL) 내 에틸 4-(N-아세틸아세트아미도)-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 132b, 100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 mCPBA (163 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 얻었다 (100 mg, 97%). MS 429 (MH+).
실시예 132b: 에틸 4-(N-아세틸아세트아미도)-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트
DCM (20 mL) 내 에틸 4-아미노-5-(시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린-3-카복실레이트 (실시예 36a, 700 mg, 2.13 mmol) 및 Et3N (891 uL, 6.39 mmol)의 용액에 염화아세틸 (455 μL, 6.39 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ - 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석하고 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 0-40% EtOAc/헥산 구배로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다 (100 mg, 11%). MS 413 (MH+).
실시예 133: 4-아미노-5-((2,3- 디히드록시시클로헥실 ) 옥시 )-2- 메틸퀴놀린 -3-카복실산
Figure 112012089825313-pct00158
3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)시클로헥산-1,2-디일 디아세테이트 (실시예 133a)로부터, 실시예 1에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.42-1.50 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.71 (brs, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 333 (MH+).
실시예 133a: 3-((4-아미노-3-(에톡시카보닐)-2-메틸퀴놀린-5-일)옥시)시클로헥산-1,2-디일 디아세테이트
3-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥산-1,2-디일 디아세테이트 (실시예 133b) 및 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 실시예 2a에서와 같이 엷은 노란색 고체를 제조하였다 (32%). MS 445 (MH+).
실시예 133b: 3-(3-아미노-2-시아노페녹시)시클로헥산-1,2-디일 디아세테이트
3-(2-시아노-3-니트로페녹시)시클로헥산-1,2-디일 디아세테이트 (실시예 133c)로부터, 실시예 21b에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (84%). MS 333 (MH+).
실시예 133c: 3-(2-시아노-3-니트로페녹시)시클로헥산-1,2-디일 디아세테이트
2-((2,3-디히드록시시클로헥실)옥시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 133d) 및 염화아세틸로부터, 실시예 132b에서와 같이 흰색 고체를 제조하였다 (19%). MS 363 (MH+).
실시예 133d: 2-((2,3-디히드록시시클로헥실)옥시)-6-니트로벤조니트릴
THF/H2O (부피로 1:1, 110 mL) 내 2-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 133e, 5.3 g, 21.7 mmol)의 용액에서 OsO4 (110.3 mg, 0.434 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반시킨 후, NaClO3 (2.71 g, 26.04 mmol)을 소량 부로 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 반응을 중황산 나트륨 수용액으로 조심스럽게 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 내 80-100% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다 (3.88 g, 64%). MS 279 (MH+).
실시예 133e: 2-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)-6-니트로벤조니트릴
시클로헥스-2-엔올 및 2,6-디니트로벤조니트릴로부터, 실시예 126c에서와 같이 갈색 고체를 제조하였다 (90%). MS 245 (MH+).
생물학적 시험
실험 1: 단맛 향상제를 위한 스크리닝
hT1R2/R3-HEK293 Ga15 세포를 384-웰의 투명한 바닥 플레이트(Fisher)에 ~32,000 세포/웰의 밀도로 파종하고, 밤새 배양시켰다. 실험 날에, Multidrop을 이용하여 hT1R2/R3-HEK293 Ga15을 D-PBS (Invitrogen, Carlsbad, CA) 내 칼슘 지시약 Fluo3AM (4 mM) (Invitrogen, Carlsbad, CA)과 함께 적재(loading)하였다. 세포를 실온에서 1시간 동안 배양하였고, 과량의 염료는 EMBLA 세포 세척기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 D-PBS로 세척하여 25 ml/웰의 나머지 부피를 남겼다. 감미료 및 시험 화합물을 최종 농도의 4배로 제조하고 384-웰의 그레이너(Greiner) 플레이트에서 1:1로 혼합하였다 (상기 감미료 및 시험 화합물 농도를 최종 농도의 2배로 낮춤). 실온에서 30분의 휴지 시간 후, Fluo3AM-적재된 세포 플레이트, 및 상기 감미료/화합물 플레이트 혼합물을 형광측정 영상 플레이트 리더(Fluometric Imaging Plate Reader, FLIPR) (Molecular Devices, 서니베일, 캘리포니아주) 내에 적재하였다. 이미징을 480 nm 여기(excitation) 및 535 방출을 이용하여 수행하였으며, 7 초의 기간 동안 기준선 형광의 습득과 함께 개시하였다. 이후, 상기 세포를 25 ml 자극/웰의 부가를 이용하여 라인 상에서 자극시켰다. 이후 이미지들을 2분의 기간 동안 격초마다 수득하였다. 델타 F/f 값 (자극 후 수득된 최대 형광 계수 - 자극 전 수득된 최소 형광 계수/ 자극 전 수득된 최소 형광 계수)을 계산함으로써 처리안된(raw) 형광 계수를 이후 각 웰에서 정규화하였다 (주문 제작한 데이터 가져오기(import) 소프트웨어 사용) EC50은 비-선형 회귀 알고리즘(GraphPad PRISM, 샌디에고, 캘리포니아주)을 이용하여 결정하였고, 여기서 Hill 경사, 바닥 점근선 및 꼭대기 점근선을 변화시키는 것을 허용하였다. 감미료 EC50 값(또는 EC50 비): 상기 향상제의 부재시 측정된 EC50 값을 상기 향상제의 존재시 측정된 EC50ㅁ의 값으로 나눈 것이 왼쪽으로 이동하는 크기를 측정함으로써 시험 화합물의 향상 특성을 정량화하였다. 본 화합물은 시험되었고, 하기 표 A, 표 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 수크로오스에 대하여 단맛 향상 활성을 나타냈다. 구체적으로 수크로오스 향상에 대한 시험 화합물의 EC50 비는 약 50 μM에서 모두 약 2보다 높다. 하기 표 A, 표 B 및 C에 나열된 화합물은 상기 기술된 실시예이다. 예를 들면, 표 A에서 화합물 Q는 실시예 7이다.
[표 A]
Figure 112012089825313-pct00159
[표 B]
Figure 112012089825313-pct00160
Figure 112012089825313-pct00161
[표 C]
Figure 112012089825313-pct00162
본 화합물은 시험되었고, 수크랄로스에 대하여 단맛 향상의 활성을 하기 표 D에 나타낸 바와 같이 나타내었다. 구체적으로, 수크랄로스 향상에 대한 시험 화합물의 EC50 비는 약 10 μM에서 모두 약 2보다 높다.
[표 D]
Figure 112012089825313-pct00163
Figure 112012089825313-pct00164
실험 2: 패널리스트가 스케일링( scaling ) 시험을 수행하는 것을 이용하는 단맛 향미 및 단맛 향미 향상 측정
동등한 단맛 강도를 결정하기 위하여 실험적 화합물을 함유하는 시험 시료를 감미료 (수크랄로스, 수크로오스, 프룩토오스 및 다른 감미료) 농도의 감지된 단맛 강도에 대해 용량-반응 곡선과 비교하였다.
8명 이상의 패널리스트 집단이 맛 감미료를 다양한 농도로 함유하는 용액, 뿐만 아니라 첨가된 감미료를 가진 및 가지지 않은 실험적 화합물을 맛보았다. 패널리스트는 이후 모든 시료의 단맛 강도를 0 내지 15 사이에서 평가하는 구조적 수평선 스케일 상에서 평가하였고, 여기서 0은 단맛이 없음과 같고 15는 단맛이 15% 수크로오스 시료와 단맛이 동등하다. 단맛 강도에 대한 점수는 패널리스트 사이에 평균으로 하였다. 이후 평균 점수 및/또는 감미료 용량-반응 곡선에 대한 선의 식을 이용하여, 동등한 단맛 농도를 실험적 화합물을 함유한 시료에 대하여 결정하였다.
피험자(subject)들은 이미 핵심 속성 맛에 익숙해져 있었으며, 0 내지 15점 선형 스케일을 사용하는 데 훈련되어 있었다. 피험자들은 시험하기 전에 적어도 1시간 동안 먹는 또는 마시는(물 제외) 것을 삼가하였다. 패널리스트들은 크래커를 먹었고, 입을 헹구기 위해 물로 여러 번 행구었다.
용량-반응 곡선을 생성하기 위해, 감미료 용액이 수크랄로스에 대해 100 ppm, 200 ppm, 300 ppm, 400 ppm, 및 500 ppm, 또는 수크로오스 또는 프룩토오스에 대해 0% 내지 12%와 같이 넓은 범위의 농도로 제공된다. 실험적 화합물을 함유하는 시료는 단독으로 및 100 ppm 수크랄로스 용액 또는 6% 수크로오스 또는 프룩토오스 용액 내에서 제조되었다. 모든 시료는 저(低) 나트륨 완충액 pH 7.1로 구성되었다. 분산을 돕기 위해, 용액은 0.1% 에탄올로 구성될 수 있다.
상기 용액은 1 온스 시료 컵에 20 ml 부피로 제공되었고, 실온에서 피험자들에게 제공되었다. 모든 시료는 응답 바이어스를 줄이기 위해 무작위로 균형잡힌 순서로 제공되었다. 나아가, 패널 정밀도를 확인하기 위해 두 세션의 시험이 사용되었다.
피험자들은 각 시료를 개별적으로 맛보고 다음 시료를 맛보기 전에 선형 스케일 상에서 단맛 강도를 평가하였다. 모든 시료들은 뱉어졌다. 피험자들은 시료를 다시 맛볼 수 있으나, 주어진 시료의 부피만을 사용할 수 있다. 피험자는 반드시 시료들 사이에 물로 헹구어야 한다. 맛보는 시료에 따라 시료들 사이에 무염 크래커를 먹는 것이 필요할 수 있다.
각 시료에 대한 점수는 피험자들 사이에 평균화되었고, 표준 오차가 계산되었다. 용량-반응 곡선을 그래프로 플로팅하였고, 이는 패널이 정확하게 평가함을 보장하는데 사용될 수 있다; 즉, 수크랄로스의 농도의 증가는 단맛에 대한 증가된 평균 점수에 대응되어야 한다. 이원 분산 분석 ANOVA(2-way ANOVA) (인자는 시료 및 패널리스트임) 및 다중 비교 시험 (예컨대, 터키 검정법(Tuckey's Honestly Significant Difference test))이 시료 및/또는 패널리스트 간의 차이를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 세션 사이에 평가에 어떤 차이가 있는지 결정하기 위해, 세번째 인자로서 세션을 포함하는 3-방식 ANOVA이 사용될 수 있다.
화합물 J를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 J는 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1은 6% 수크로오스 내 45 μM 화합물 J가 약 9-10% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다.
[표 1] 평균 단맛, n = 28 (14 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.986 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00165
화합물 C를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 C는 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1_1은 6% 수크로오스 내 25 μM 화합물 C가 약 9-10% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다.
[표 1_1] 평균 단맛, n = 24 (12 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.912 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00166
화합물 O1을 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 O1은 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1_2는 6% 수크로오스 내 25 μM 화합물 O1이 약 10% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다.
[표 1_2] 평균 단맛, n = 26 (13 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.733 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00167
화합물 W를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 W는 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1_3은 6% 수크로오스 내 25 μM 화합물 W가 약 10% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다.
[표 1_3] 평균 단맛, n = 28 (14 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.619 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00168
화합물 I3을 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 I3은 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1_4는 6% 수크로오스 내 21 μM 화합물 I3이 약 10% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다.
[표 1_4] 평균 단맛, n = 28 (14 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.785 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00169
화합물 C1을 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 C1 은 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1_5는 6% 수크로오스 내 13 μM 화합물 C1이 약 10% 수크로오스와 동등한 단맛을 가지고, 6% 수크로오스 내 33 μM 화합물 C1이 약 12% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다. 표 1_6은 50 ppm 수크랄로스 내 33 μM 화합물 C1이 약 100 ppm 수크랄로스 내지 200 ppm 수크랄로스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다.
[표 1_5] 평균 단맛, n = 26 (13 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 1.311 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00170
[표 1_6] 평균 단맛, n = 30 (15 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.911 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00171
화합물 B4를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 B4는 상기 기술된 실시예 중 하나이다. 표 1_7은 6% 수크로오스 내 36.5 μM 화합물 B4가 약 10-12% 수크로오스와 동등한 단맛을 가짐을 나타낸다. 표 1_8은 50 ppm 수크랄로스 내 36.5 μM 화합물 B4 가 약 100 ppm와 동일한 단맛을 가짐을 나타낸다 .
[표 1_7] 평균 단맛, n = 27 (14 패널리스트 x 1 반복 및 13 패널리스트 x 1 반복 ). 터키 값 = 1.138 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00172
[표 1_8] 평균 단맛, n = 26 (13 패널리스트 x 2 반복). 터키 값 = 0.985 (α= 0.05).
Figure 112012089825313-pct00173
실험 3: 패널리스트가 한쌍 비교 시험법( Paired Comparison Test )을 수행하는 것을 이용한 단맛 향미 및 단맛 향미 향상 측정
실험적 화합물을 함유하는 시험 시료를 패널리스트에게 두 개씩 주었고, 그들은 상기 시료 중 어느것이 더 단지 결정하는 것을 요청받았다. 10-16명 이상의 패널리스트 집단이 각 시험에 참여하였다. 피험자들은 시험하기 전에 적어도 1시간 동안 먹는 또는 마시는(물 제외) 것을 삼가하였다. 피험자들은 입을 헹구기 위해 여러 번 물로 헹구었다.
모든 시료들은 용액 내 화합물의 분산을 보장하기 위해 에탄올을 포함하여 제조하였다. 이는 화합물이 없는 시료를 포함하며; 모든 용액은 0.1% 에탄올에 대하여 균형이 맞춰진다.
시료들은 또한 물 대신 저 나트륨 완충액 (pH 7.1)을 포함하여 제조된다. 완충액은 40 L의 DIUF 물 내 0.952 g의 KCl, 5.444 g의 Na2HPO4 , 및 0.952 g의 KH2PO4를 함유한다. 시료 부피는 보통 20 ml이다.
한쌍 비교 시험법에서, 패널리스트는 두 가지 상이한 시료를 받고, 어느 시료가 더 단지 규명하는 것을 요청받는다. 한쌍 비교 시험법 내의 시료는 무작위로, 균형잡힌 순서로 제공된다. 패널리스트는 맛 시험 간에 입의 임의의 맛을 제거하기 위해 최대 1분을 지연해야 한다.
α=0.05에서 각 시험에 대해 일어나는 반응의 정확한 수의 확률을 결정하는데 이항 확률 표(Binomial probability table)가 사용된다.
화합물 J를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 표 2는 패널리스트가 6% 수크로오스 + 45 μM 화합물 J를 단맛에 있어서 10% 수크로오스의 용액과 유의적으로 차이가 없다(p>0.05)고 감지하는 것으로 나타낸다. 표 3은 45 μM 화합물 J 단독은 자체적으로 단맛이 거의 또는 완전히 없는 것을 나타낸다.
[표 2] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n = 42 (14 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00174
[표 3] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n = 48 (16 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00175
화합물 A를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 표 2_1은 패널리스트가 6% 수크로오스 + 25 μM 화합물 A 를 단맛에 있어서 10% 수크로오스의 용액과 유의적으로 차이가 없다(p>0.05)고 감지하는 것으로 나타낸다. 표 3_1은 25 μM 화합물 A 단독은 자체적으로 단맛이 거의 또는 완전히 없는 것을 나타낸다.
[표 2_1] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n=16 (16 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00176
[표 3_1] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n=15 (15 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00177
화합물 C1을 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 표 2_2는 패널리스트가 6% 수크로오스 + 33 μM 화합물 C1을 단맛에 있어서 12% 수크로오스의 용액과 유의적으로 차이가 없다(p>0.05)고 감지하는 것으로 나타낸다. 표 3_2는 33 μM 화합물 C1 단독은 자체적으로 단맛이 거의 또는 완전히 없는 것을 나타낸다.
[표 2_2] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n =30 (15 패널리스트 x 2 반복).
Figure 112012089825313-pct00178
[표 3_2] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n = 22 (11 패널리스트 x 2 반복).
Figure 112012089825313-pct00179
화합물 I3을 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 표 2_3은 패널리스트가 6% 수크로오스 + 25 μM 화합물 I3을 단맛에 있어서 12% 수크로오스의 용액과 유의적으로 차이가 없다(p>0.05)고 감지하는 것으로 나타낸다. 표 3_3은 25 μM 화합물 I3 단독은 자체적으로 단맛이 거의 또는 완전히 없는 것을 나타낸다.
[표 2_3] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n =42 (14 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00180
[표 3_3] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n = 42 (14 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00181
화합물 B4를 이용한 사람 맛 시험의 결과를 하기에 나타낸다. 표 2_4는 패널리스트가 6% 수크로오스 + 36.5 μM 화합물 B4를 단맛에 있어서 10% 수크로오스의 용액과 유의적으로 차이가 없다(p>0.05)고 감지하는 것으로 나타낸다. 표 3_4는 36.5 μM 화합물 B4 단독은 자체적으로 단맛이 거의 또는 완전히 없는 것을 나타낸다.
[표 2_4] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n = 26 (13 패널리스트 x 2 반복).
Figure 112012089825313-pct00182
[표 3_4] 패널리스트에 의해 더 단 것으로 선택된 시료, n = 45 (15 패널리스트 x 3 반복).
Figure 112012089825313-pct00183
모든 간행물 및 특허 출원은 각 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되도록 나타내는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
전술한 상세한 설명은 단지 이해의 명료함을 위해 제공되었던 것이고, 당해 분야의 숙련가에게 변형이 자명할 것이기 때문에, 이로부터 불필요한 제한이 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 제공되는 정보 중 어느 하나도 종래 기술이거나 현재 청구된 발명들과 관련된 종래 기술이거나, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 연급된 임의의 간행물이 종래 기술이라고 인정되지 않는다.
본 발명의 구체예는 본 발명을 실시하기 위해 발명자에게 알려진 최적의 방식을 포함하여 본 명세서에 기술된다. 전술한 설명을 읽는 도중 당해 분야의 숙련가에게 이들 바람직한 구체예에 대한 변화가 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련자들이 그런 변화를 적절하게 사용할 것을 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기술된 것과 달리 실시될 수 있음도 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 바와 같이, 본 명세서에 첨부된 청구항에서 나열되는 주제물의 모든 변형 및 동등물을 포함한다. 또한, 본 명세서에 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 상기 기술된 요소의 임의의 조합은 모든 가능한 변형으로 본 발명에 의해 포함된다.

Claims (54)

  1. 화학식 (IIIb) 또는 (IIIb')을 가지는 화합물, 또는 이의 호변이성체(tautomer), 염 및/또는 용매화물(solvate):
    Figure 112016030399139-pct00184

    상기 식에서,
    A는 -NH2이고;
    B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR4, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CO2R4, -NR4CO2R5, -NR4C(O)NR5R6, 또는 -NR4C(=NH)NR5R6이며;
    C는 -C(O)OR7이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
    L1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
    L2는 -NR34-, -O-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR34-C(O)-O-, -O-C(O)-NR34-, -NR34-C(O)-NR35-, -O-C(O)-O-, -헤테로시클릴렌-C(O)-, 또는 (치환된 헤테로시클릴렌)-C(O)-이며;
    R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고; 및
    R34 및 R35는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    B는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    B는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
    L2는 -NR34-, -O-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -헤테로시클릴렌-C(O)-, 또는 (치환된 헤테로시클릴렌)-C(O)-이며; 및
    R34 및 R35는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체 또는 염:
    Figure 112016030399139-pct00185

    Figure 112016030399139-pct00186

    Figure 112016030399139-pct00187

    Figure 112016030399139-pct00188

    Figure 112016030399139-pct00189

    Figure 112016030399139-pct00190
    .
  5. 무수 및 비극성 용매 내에서 루이스 산의 존재 하에 화학식 (IVa)의 화합물을 화학식 (IVb)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112016030399139-pct00191

    Figure 112016030399139-pct00192

    상기 식에서,
    B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R1, R2 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
    R7b는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R21은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, -OR25이며;
    R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로, -CN, -OR27이고;
    R23은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 할로, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -OR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -CO2R29, 또는 -NR29SO2R30이며;
    R24는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -OR31, -OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, 또는 -NR31SO2R32이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 원자와 함께 선택되어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    R25, R27, R29, R30, R31 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R29 및 R30, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
  6. 화학식 (IIIc), 또는 (IIIc')를 가지는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 염 및/또는 용매화물:
    Figure 112017082605159-pct00199

    상기 식에서,
    A는 -NH2이고;
    B는 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR4, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CO2R4, -NR4CO2R5, -NR4C(O)NR5R6, 또는 -NR4C(=NH)NR5R6이며;
    C는 -C(O)OR7이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, 치환된 아실, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는, R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
    R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
  7. 청구항 6에 있어서,
    R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로알킬인 화합물.
  8. 청구항 6에 있어서,
    B는 수소, 또는 알킬이고;
    R33은 알킬, 치환된 알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴; 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로알킬이다.
  9. 청구항 6에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 호변이성체 및/또는 염:
    Figure 112016030399139-pct00194

    Figure 112016030399139-pct00195
    .
  10. 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 호변이성체 및/또는 염:
    Figure 112017082605159-pct00200
    .
  11. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 호변이성체 및/또는 염:
    Figure 112016030399139-pct00197

    Figure 112016030399139-pct00198
    .
  12. 청구항 1 내지 청구항 4 및 청구항 6 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물; 및
    식용으로 허용가능한 부형제를 포함하는 식용 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 4 및 청구항 6 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물과 이의 식용 조성물을 접촉하여 개질된 식용 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 식용 조성물의 단맛을 향상시키는 방법.
  14. 청구항 1 내지 청구항 4 및 청구항 6 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물을, 제 1 양의 감미료와 조합하여 단맛을 제공하는데 효과적인 양으로 포함하는 단맛 향상 조성물로서, 상기 단맛은 상기 화합물이 없는 제 1 양의 감미료에 의해 제공되는 단맛 이상인 단맛 향상 조성물.
  15. ⅰ) 향미 개질 성분으로서, 청구항 1 내지 청구항 4 및 청구항 6 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물;
    ⅱ) 담체; 및
    ⅲ) 선택적으로 적어도 하나의 보조제를 포함하는 향미 농축 제형.
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