BR112012025167B1 - Modificador de sabor doce - Google Patents

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Abstract

modificador de sabor doce. a presente invenção inclui compostos tendo a fórmula estrutural (i), ou sais, solvato e/ou éster farmeceuticamente aceitáveis dos mesmos. estes compostos são úteis como modificadores de sabor doce. a presente invenção ainda inclui composições compreendendo os presentes compostos e métodos de melhorar o sabor doce de composições ingeriveis. além disso, a presente invenção fornece métodos para preparar os compostos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade d pedido de patente provisório US 61/320.528, depositado em 2 de abril de 2010 e intitulado “SWEET FLAVOR 5 MODIFIER”; e pedido de patente provisório US 61/422.341, depositado em 13 de dezembro de 2010 e intitulado “SWEET FLAVOR MODIFIER”. Os conteúdos destes pedidos estão aqui incorporados por referência em suas totalidades para todos os fins.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se aos compostos úteis como modificadores e/ou tastants 10 modificadores de sabor doce.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O sistema de sabor fornece informações sensoriais sobre a composição química do mundo externo. A transdução de sabor é uma das formas mais sofisticadas de sensação desencadeada por substâncias químicas em animais. A sinalização de sabor é encontrada 15 em todo o reino animal, desde simples metazoários ao mais complexo dos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos tenham cinco modalidades básicas de sabor: doce, amargo, azedo, salgado, e umami (o sabor de glutamato monossódico, também conhecido como gosto salgado).
Obesidade, diabetes e doença cardiovascular são questões de saúde de aumento 20 global, mas estão crescendo em taxas alarmantes nos Estados Unidos. Açúcar e calorias são componentes chaves que podem ser limitados para gerar um efeito nutricional positivo na saúde. Os adoçantes de alta intensidade podem gerar a doçura do açúcar com várias qualidades de sabor. Devido ao fato de serem muitas vezes mais doce do que o açúcar, é requerido muito menos do adoçante para substituir o açúcar.
Adoçantes de alta intensidade têm uma ampla faixa de estruturas quimicamente distintas e assim possuem várias propriedades, como, entre outras, limitação, odor, sabor, sensação na boca e gosto posterior. Estas propriedades, particularmente sabor e gosto posterior, são bem conhecidos por variar com o tempo de sabor, de modo que cada perfil temporal é específico para o adoçante (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of 30 Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).
Os adoçantes como sacarina e sal de potássio de 6-metil-l,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona- 2,2-dióxido (acessulfame potássio) são comumente caracterizados por ter sabor amargo e/ou metálico posterior. Os produtos são preparados com ácido 2,4-dihidroxibenzoico são reivindicados por apresentar gosto posterior indesejável reduzido com adoçantes, e o fazem em concentrações abaixo daquelas concentrações em que seus próprios sabores são perceptíveis. Ainda, adoçantes de alta intensidade como sucralose e aspartame são reportados por terem problemas de liberação de doçura, ou seja, início retardado e prolongamento de doçura (S. G. Wiet, et al., J. Food Sei., 58(3):599-602, 666 (1993)).
Foi reportado que um domínio extracelular, por exemplo, o domínio Venus flytrap de um receptor quimiossensor, especialmente um ou mais sítios de interação dentro do domínio Venus flytrap, é um alvo apropriado para os compostos ou outras entidades para modular o receptor quimiossensor e/ou seus ligantes. Certos compostos foram relatados por ter sabor doce superior melhorando as propriedades e são descritos nos quatro pedidos de patentes listados acima.(1) Pedido de Patente US 11/760.592, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de junho de 2007; (2) Pedido de Patente US 11/836.074, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de agosto de 2007; (3) Pedido de patente US 61/027.410, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de fevereiro de 2008; e (4) Pedido Internacional PCT/US2008/065650, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, depositado em 3 de junho de 2008. Os conteúdos destes pedidos estão aqui incorporados por referência em suas totalidades para todos os fins.
A presente invenção fornece novos e inventivos melhoradores de sabor doce com características desejáveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto contendo Fórmula estrutural (I) ou (I’): ou um tautômero, sal, e/ou solvato, em que: A é -OR1, -NR‘C(O)R2, -NHOR1, -NR'R2, -NR’COaR2, -NR'C(O)NR2R3, -NR1C(S)NR2R3OU -NR1C(=NH)NR2R3; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -CN, -OR4, -S(O)aR4, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CO2R4, -NR4CO2R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4C(S)NR5R6, -NR4C(=NH)NR5R6, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5, -NR4SO2NR5R6, -B(OR4)(OR5), -P(O)(OR4)(OR5), OU -P(O)(R4)(OR5); C é -OR7,-S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), -P(O)(R7)(OR8), OU heteroaril (por exemplo, tetrazol); D é um aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou anel cicloheteroalquil substituído em que o anel é opcionalmente fundido a outro anel, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou anel cicloheteroalquil substituído; a e b são independentemente 0, 1 ou 2; e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou altemativamente, R1 e R2, R2 e R3, R4 e R5, R5 e R6, R7 e R8, ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, forma um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição ingerível compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente ingerível aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma formulação concentração de flavorizante compreendendo um composto da presente invenção e um carreador.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para modular o sabor doce de uma composição ingerível compreendendo contatar a composição ingerível ou precursores dos mesmos com um composto da presente invenção para formar uma composição ingerível modificado.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para preparar um composto da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Estas e outras modalidades, vantagens e características da presente invenção são fornecidas na seção abaixo. Salvo se definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que comumente entendido por um especialista na técnica a que pertence esta invenção.
Definições
“Alquil,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, ou cíclica derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono de um parente alcano, alqueno ou alquino. O termo “alquil” inclui “cicloalquil” como definido aqui abaixo. Grupos alquil típicos incluem, entre outros, metil; etils como etanil, etenil, etinil; propils como propan-l-il, propan-2-il, ciclopropan-l-il, prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-il (allil), cicloprop-l-en-l-il; cicloprop-2-en-l-il, prop-l-in-l-il, prop-2-in-l-il, etc.', butis como butan-l-il, butan-2-il, 2-metil-propan-l-il, 2-metil-propan-2-il, ciclobutan-l-il, but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-l,3-dien-l-il, buta-l,3-dien-2-il, ciclobut-l-en-l-il, ciclobut-l-en-3-il, ciclobuta-l,3-dien-l-il, but-l-in-l-il, but-l-in-3-il, but-3-in-l-il, etc.', e semelhantes. O termo “alquil” é especificamente pretendido para incluir grupos contendo qualquer grau ou nível de saturação, ou seja, grupos contendo exclusivamente ligações simples carbono-carbono, grupos contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, grupos contendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono e grupos contendo misturas de ligações simples, duplas e triplas carbono-carbono. Onde um nível específico de saturação é pretendido, as expressões Onde “alcanil,” “alquenil,” e “alquinil” são usados. Em algumas modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquil). Em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 10 átomos de carbono (C1-C10 alquil). Ainda em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-Cg alquil). E notado que quando um grupo alquil é ainda conectado a outro átomo, este se toma um grupo “alquileno”. Em outras palavras, 0 termo “alquileno” refere-se a um grupo divalente. Por exemplo, -CH2CH3 é um etil, enquanto que -CH2CH2- é um etileno. Ou seja, “Alquileno,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia ramificada, linear ou cíclica divalente derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um átomo de carbono simples ou dois diferentes átomos de carbono de um parente alcano, alqueno ou alquino. O termo “alquileno” inclui “cicloalquileno” como definido aqui abaixo. O termo “alquileno” é especifícamente pretendido para incluir grupos contendo qualquer grau ou nível de saturação, ou seja, grupos contendo exclusivamente ligações simples carbono-carbono, grupos contendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono, grupos contendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono e grupos contendo misturas de ligações simples, duplas e triplas carbono-carbono. Onde um nível específico de saturação é pretendido, as expressões “alcanileno,” “alquenileno,” e “alquinileno” são usados. Em algumas modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquileno). Em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 10 átomos de carbono (C1-C10 alquileno). Ainda em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-Cg alquileno).
“Alcanil,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada, linear ou cíclica alquil radical derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono simples de um parente alcano. O termo “alcanil” inclui “cicloalcanil” como definido aqui abaixo. Grupos típicos alcanil incluem, entre outros, metanil; etanil; propanis como propan-l-il, propan-2-il (isopropil), ciclopropan-l-il, etc.-, butanis como butan-l-il, butan-2-il (.s'βc-butil), 2-metil-propan-l-il (isobutil), 2-metil-propan-2-il (Z-butil), ciclobutan-l-il, etc.-, e semelhantes.
“Alquenil,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclica alquil radical contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono simples de um parente alqueno. O termo “alquenil” inclui “cicloalquenil” como definido aqui abaixo. O grupo pode estar na conformação cis ou trans sobre as ligações duplas. Grupos alquenil típicos incluem, entre outros, etenil; propenis como prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-il (allil), prop-2-en-2-il, cicloprop-l-en-l-il; cicloprop-2-en-l-il; butenils como but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-2-en-l-il , but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-l,3-dien-l-il, buta-l,3-dien-2-il, ciclobut-l-en-l-il, ciclobut-l-en-3-il, ciclobuta-l,3-dien-l-il, etc.-, e semelhantes.
“Alquinil,” por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquil insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclica alquil radical contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono simples de um parente alquino. Grupos típicos alquinil incluem, entre outros, etinil; propinil como prop-l-in-l-il, prop-2-in-l-il, etc.; butinil como but-1 -in-l-il, but-l-in-3-il, but-3-in-l-il, etc.; e semelhantes.
“Alcoxi,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical de fórmula -O-R199, onde R199 é alquil ou alquil substituído como definido aqui.
“Acil” por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(O)R200, onde R200 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído como definido aqui. Exemplos representativos incluem, entre outros formil, acetil, ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil, benzilcarbonil e semelhantes.
“Aril,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono simples de um parente sistema de anel aromático, como definido aqui. Os grupos aril típicos incluem, entre outros, grupos derivado de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, chriseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, .s-indaceno, indane, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e semelhantes. Em algumas modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 20 átomos de carbono (C6-C20 aril). Em outras modalidades, um grupo compreende de 6 a 15 átomos de carbono (C6-C15 aril). Ainda em outras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (Cβ-Cio aril).
“Arilalquil,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio unidos a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo aril, como definido aqui. Grupos típicos arilalquil incluem, entre outros, benzil, 2-feniletan-l-il, 2-fenileten-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, 2-naftileten-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il e semelhantes. Onde frações alquil específicas são pretendidas, a nomenclatura arilalcanil, arilalquenil e/ou arilalquinil é usada. Em algumas modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C30) arilalquil, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil group é (C1-C10) alquil e a fração aril é (C6-C20) aril. Em outras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C20) arilalquil, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (Ci-Cs) alquil e a fração aril é (Cg-Cn) aril. Ainda em outras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-Ci5) arilalquil, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (Q-Cs) alquil e a fração aril é (C6-C10) aril.
“Cicloalquil,” ou “Carbociclil,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil saturado ou insaturado cíclico alquil, como definido aqui. De modo semelhante, “Cicloalquileno,” ou “Carbociclileno,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical cíclico alquileno saturado ou insaturado, como definido aqui. Onde um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “cicloalcanil”, “cicloalquenil”, ou “cicloalquinil” é usada. Grupos típicos incluem, entre outros, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 10 átomos de anel (C3-C10 cicloalquil). Em outras modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 7 átomos de anel (C3-C7 cicloalquil). O cicloalquil pode ainda ser substituído por um ou mais heteroátomos incluindo, entre outros, N, P, O, S, e Si, que une os átomos de carbono do cicloalquil via ligação monovalente ou multivalente.
“Heteroalquil,” “Heteroalcanil,” “Heteroalquenil” e “Heteroalquinil,” por si só ou como parte de outros substituintes, refere-se aos grupos alquil, alcanil, alquenil e alquinil, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente qualquer átomo de hidrogênio associado), são cada um, independentemente do outro, substituídos com os mesmos ou diferentes heteroátomos ou grupo heteroatômicos. De modo semelhante, “Heteroalquileno,” “Heteroalcanileno,” “Heteroalquenileno” e “Heteroalquinileno,” por si só ou como parte de outros substituintes, refere-se ao grupo alquileno, alcanileno, alquenileno e alquinienel, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente qualquer átomo de hidrogênio associado), são cada um, independentemente do outro, substituído com o mesmo ou diferente heteroátomos ou grupo heteroatômico. Típicos heteroátomos ou grupos heteroatômicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, entre outros, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- e semelhantes e combinações dos mesmos. Os heteroátomos ou grupos heteroatômicos podem ser substituídos em qualquer posição interior dos grupos alquil, alquenil ou alquinil. Típicos grupos heteroatômicos que podem ser incluídos nestes grupos incluem, entre outros, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR201R202-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR2O3R204, -PR205-, -P(O)2-, -POR206-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR207R208- e semelhantes, onde R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 e R208 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído.
“Cicloheteroalquil,” ou “Heterociclil”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil saturado ou insaturado cíclico em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente qualquer átomo de hidrogênio associado) são independentemente substituídos com o mesmo ou diferente heteroátomo. De modo semelhante, “Cicloheteroalquileno,” ou “Heterociclileno,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical cíclico alquileno saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente qualquer átomo de hidrogênio associado) são independentemente substituídos com 0 mesmo ou diferente heteroátomo. O cicloheteroalquil pode ainda ser substituído por um ou mais heteroátomos incluindo, entre outros, N, P, O, S, e Si, que une os átomos de carbono do cicloheteroalquil através de ligação monovalente ou multivalente. Típicos heteroátomos para substituir os átomos de carbono incluem, entre outros, N, P, O, S, Si, etc. Onde um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “cicloheteroalcanil” ou “cicloheteroalquenil” é usada. Típicos grupos cicloheteroalquil incluem, entre outros, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranas, imidazolidina, morfoline, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina, e semelhantes. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloheteroalquil compreende de 3 a 10 átomos de anel (cicloheteroalquil 3-10 membros) Em outras modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 5 a 7 átomos de anel (cicloheteroalquil 5-7 membros). Um grupo cicloheteroalquil pode ser substituído em um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, com um grupo (Ci-C6) alquil. Como exemplos específicos, N-metil-imidazolidinil, N-metil-morfolinil, N-metil-piperazinil, N-metil-piperidinil, N-metil-pirazolidinil e N-metil-pirrolidinil são incluídos dentro da definição de “cicloheteroalquil.” Um grupo cicloheteroalquil pode estar unido ao restante da molécula através de um átomo de carbono do anel ou um heteroátomos do anel.
“Compostos” refere-se aos compostos incluídos pelas fórmulas estruturais reveladas aqui, como (I), (II), (Ila), (lib), (III), (Ilia), (Illb), (IIIc), e (Illd), e inclui qualquer composto específico dentro destas fórmulas cuja estrutura é revelada aqui. Os compostos podem ser identificados por suas estruturas químicas e/ou nome químico.
Quando a estrutura química e nome químico conflitam, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, como isômeros de ligações duplas (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereoisômeros. Assim, as estruturas químicas descritas aqui incluem todos os possíveis enantiômeros e estereoisômero dos compostos ilustrados incluindo a forma pura estereoisomericamente (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereoisomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus componentes enantiômeros ou estereoisômeros usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas aos especialistas na técnica. Os compostos podem ainda existir em várias formas tautoméricas incluindo a forma enol, a forma ceto e misturas das mesmas. Assim, as estruturas químicas descritas aqui incluem todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos ilustrados. O termo “tautômero” conforme usado aqui refere- se aos isômeros que mudam para outro com maior facilidade do que podem existir juntos em equilíbrio. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou N-óxidos. Certos compostos podem existir em várias formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados aqui e são pretendidos para estar dentro do escopo da presente invenção. Ainda, deve ser entendido, quando estruturas parciais dos compostos são ilustradas, que os parênteses indicam o ponto de ligação da estrutura parcial ao resto da molécula.
“Halo,” por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -F, -Cl, -Br ou -I.
“Heteroaril,” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um parente sistema de anel heteroaromático, como definido aqui. Grupos típicos heteroaril incluem, entre outros, grupos derivados de acridina, β-carbolino, cromano, cromeno, cinolino, furan, imidazole, indazole, indole, indolino, indolizino, isobenzofuran, isocromeno, isoindol, isoindolino, isoquinolino, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolino, fenazina, ftalazina, pteridina, purino, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizino, quinazolino, quinolino, quinolizino, quinoxalino, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 20 átomos de anel (heteroaril 5-20 membros). Em outras modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 10 átomos de anel (heteroaril 5-10 membros). Grupos exemplares de heteroaril incluem aqueles derivados de furan, tiofeno, pirrole, benzotiofeno, benzofuran, benzimidazole, indole, piridina, pirazole, quinolina, imidazole, oxazole, isoxazole e pirazina.
“Heteroarilalquil” por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio unido a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo heteroaril. Onde frações específicas alquil são pretendidas, a nomenclatura heteroarilalcanil, heteroarilalquenil e/ou heteroarilalquinil é usada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquil é um heteroarilalquil de 6-21 membros, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do heteroarilalquil é (Ci-Cé) alquil e a fração heteroaril é um heteroaril de 5-15 membros. Em outras modalidades, o heteroarilalquil é um heteroarilalquil 6-13 membros, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil é (C1-C3) alquil e a fração heteroaril é um heteroaril 5-10membros.
“Grupo de proteção” refere-se a um agrupamento de átomos que quando unido a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou previve reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991) e Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos de proteção amino representativos incluem, entre outros, grupos formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloxicarbonil (“CBZ”), /er/-butoxicarbonil (“Boc”), trimetilsilil (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanesulfonil (“SES”), tritil e tritil substituídos, alliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonil (“NVOC”) e semelhantes. Grupos de proteção hidroxi representatitvos incluem, entre outros, aqueles onde 0 grupo hidroxi é acilado ou alquilado como éteres benzil, e tritil bem como éteres alquil, éteres tetrahidropiranil, éteres trialquilsilil e éteres alil.
“Sal” refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto parente. Ditos sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico,ácido hexanoico, ácido ciclopentanepropionico, ácido cglicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinamico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido gluconico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido muconico, e semelhantes; ou (2) sas formados quando um próton ácido presente no composto parente é substituído por um íon de metal, por exemplo, um metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e semelhantes.
“Solvato” significa um composto formado por solvatação (a combinação de moléculas de solventes com moléculas ou ions do soluto), ou um agregado que consiste em um íon soluto ou molécula, ou seja, um composto da presente invenção, com uma ou mais moléculas de solvente. Quando a água é o solvente, o solvato correspondente é “hidrato”.
“N-óxido”, também conhecido como amina óxido ou amina-N-óxido, significa um composto que deriva de um composto da presente invenção através de oxidação de um grupo amina do composto da presente invenção. Um N-óxido tipicamente contém o grupo funcional RjN*-O- (algumas vezes escrito como RsN=O ou R3N—>0).
“Substituído,” quando usado para modificar um grupo especificado ou radical, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo especificado ou radical são cada um, independentemente do outro, substituído com o mesmo ou diferente substituintes. Grupos substituintes úteis para substituir átomos de carbono saturados no grupo especificado ou radical incluem, entre outros, -Ra, halo, -O', =0, -ORb, -SRb, -S’, =S, -NRCRC, =NRb, =N-0Rb, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O’, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O’, -OS(O)2ORb, -P(O)(O’)2, -P(O)(ORb)(O'), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O’, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O’, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O’, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(0)NReRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou altemativamente, os dois Rcs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um cicloheteroalquil de 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 do mesmo ou diferente heteroátomos adicional selecionado do grupo que consiste em O, N e S. Como exemplos específicos, -NRCRC pretende incluir-NH2, -NH-alquil, N-pirrolidinil e N-morfolinil. Como outro exemplo específico, um alquil substituído pretende incluir -alquileno-O- alquil, -alquileno-heteroaril, -alquileno-cicloheteroalquil, -alquileno-C(O)ORb, -alquileno- C(O)NRbRb, e -CH2-CH2-C(O)-CH3. O um ou mais grupos substituintes, tomados junto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel cíclico incluindo cicloalquil e cicloheteroalquil.
De modo semelhante, grupos substituintes úteis para substituir átomos de carbono insaturado no grupo especificado ou radical incluem, entre outros, -Ra, halo, -O', -ORb, -SRb, -S’, -NRCRC, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O’, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O’, -OS(O)2ORb, -P(O)(O’)2, -P(O)(ORb)(O'), -P(0)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O’, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O’, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O’, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb and -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra, Rb e Rc são como anteriormente definidos.
Grupos substituintes úteis para substituir átomos de nitrogênio nos grupos heteroalquil e cicloheteroalquil incluem, entre outros, -Ra, -O', -ORb, -SRb, -S’, -NRCRC, trihalometil, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O’, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O’, -OS(O)2ORb, -P(O)(O’)2, -P(O)(ORb)(O’), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra, Rb e Rc são como anteriormente descritos. Grupos substituintes das listas acima úteis para substituir outros grupos especificados ou átomos ficarão aparentes aos especialistas na técnica.
Os substituintes usados para substituir um grupo especificado podem ainda ser substituídos, tipicamente com um ou mais do mesmo ou diferentes grupos selecionados do vários grupos especificados acima.
“Veículo” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual um composto é administrado.
Conforme usado aqui, uma “composição ingerível” inclui qualquer substância que, isolado ou junto com outra substância, pode ser tomada pela boca se pretendida para consumo ou não. A composição ingerível inclui ambos “produtos alimentícios ou bebidas” e “produtos não comestíveis”. “Produtos alimentícios ou bebidas” significam qualquer produto ingerível pretendido para consumo por humanos ou animais, incluindo sólidos, semissólidos, ou líquidos (por exemplo, bebidas). O termo “produtos não comestíveis” ou “composição não comestível” inclui qualquer produto ou composição que pode ser tomada por humanos para fins além de consumo como alimento ou bebida. Por exemplo, o produto não comestível ou composição não comestível inclui suplementos, nutracêuticos, produtos alimentos funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado por ter uma propriedade de promoção de saúde e/ou que previne doença além da função nutricional básica de fornecer nutrientes), medicamentos e medicações sem prescrição, produtos de cuidados orais como pastas de dentes e enxaguatórios bucais, produtos cosméticos como protetores labiais adoçados e outros produtos de cuidados pessoais que podem ou não conter qualquer adoçante.
Um "carreador ou excipiente ingerivelmente aceitável" é um meio e/ou composição que é usado para preparar uma forma de dosagem dispersa desejada do composto inventivo, para administrar o composto inventivo em uma forma dispersa /diluída, de modo que a efetividade biológica do composto inventivo é maximizado. O meio e/ou composição pode estar em qualquer forma dependendo do uso pretendido de um produto, por exemplo, sólido, semissólido, líquido, pasta, gel, loção, creme, material espumoso, suspensão, solução, ou qualquer combinação dos mesmos (como um líquido contendo conteúdos sólidos). Carreadores ingerivelmente aceitáveis incluem muitos ingredientes alimentares comuns, como água em pH neutro, ácido, ou básico, sucos de fruta ou vegetais, vinagre, marinados, cerveja, vinho, água natural /emulsões gordurosas como leite ou leite condensado, óleos e gorduras comestíveis, ácidos graxos e seus ésteres alquil, oligômeros de baixo peso molecular de propileno glicol, ésteres de gliceril de ácidos graxos, e dispersões ou emulsões de ditas substâncias hidrofóbicas em meio aquoso, sais como cloreto de sódio, farinhas de trigo, solventes como etanol, diluentes sólidos comestíveis como pós vegetais ou farinhas, ou outros veículos líquidos; auxiliadores de dispersão ou suspensão; agentes ativos de superfície; agentes isotônicos; agentes espessantes ou emulsificantes, preservativos; ligantes sólidos; lubrificantes e semelhantes.
Um “melhorador” aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável ou solvato do mesmo, que modula (aumenta) a ativação de um receptor particular, preferencialmente o quimiossensor, por exemplo, receptor T1R2/T1R3. Aqui, ditos melhoradores irão aumentar a ativação de um receptor quimiossensor por seus ligantes. Tipicamente o “melhorador” será um ligante específico particular, ou seja, não irá melhorar a ativação de um receptor quimiossensor por ligantes quimiossensores além do ligante ou ligantes quimiossensores particulares intimamente relacionados a este. A maioria dos melhoradores, em seus ligantes que aumentam a concentração, não resultam em ativação substancial do receptor particular por si só. Geralmente o ligante que melhora as concentrações de um melhorador são níveis de concentração do melhorador que aumenta ou melhora a ativação de um receptor particular por um ligante sem substancialmente ativar o receptor particular pelo próprio melhorador. Em algumas modalidades, certos melhoradores, quando usados em uma concentração maior do que o ligante que melhora a concentração, podem ainda ativar um receptor particular por si só além de modular (p°r exemplo, aumentar ou melhorar) a ativação do receptor. Por exemplo, certos melhoradores, quando usados em uma concentração maior do que o ligante que aumenta a concentração, podem ser adoçantes (ou seja, agente/entidade flavorizante de doce) bem como.
Um "sabor" aqui refere-se à percepção de sabor em um sujeito, que inclui doce, azedo, salgado, amargo e umami. O sujeito pode ser um humano ou um animal.
Um "agente flavorizante" aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável ou solvato do mesmo que induz um sabor ou gosto em um animal ou um humano. O agente flavorizante pode ser natural, semissintético ou sintético.
Um "modificador de sabor" ou “agente modificador de sabor” aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável ou solvato do mesmo que modula, incluindo melhorador ou potencializador, e/ou indutor, os sabores de um agente flavorizante em um animal ou um humano.
Um "melhorador de sabor" aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável do mesmo que melhora e/ou multiplica o sabor de um agente flavorizante, ou uma composição ingerível compreendendo o agente flavorizante.
Um “sabor doce” refere-se ao sabor doce tipicamente induzido por açúcar, como sacarose, em um animal ou um humano.
Um "agente flavorizante doce", "entidade de sabor doce", "adoçante", "composto doce", ou "composto ativador de receptor doce" aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável do mesmo que induz um sabor detectável em um sujeito, por exemplo, sacarose ou um composto que ativa um receptor T1R2/T1R3 in vitro. O sujeito pode ser um humano ou um animal.
Um "modificador de sabor doce" ou "agente modificador de sabor doce" aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável ou solvato do mesmo que modula, incluindo melhorador ou potencializador, induzindo, ou bloqueando, o sabor doce de um agente flavorizante doce em um animal ou um humano. O modificador de sabor doce inclui ambos melhorador de sabor doce e agente flavorizante doce.
Um "melhorador de sabor doce" ou "agente melhorador de sabor doce" aqui refere- se a um melhorador de um sabor doce em que o termo melhorador é o mesmo como definido acima.
Um "composto ativador de receptor doce" aqui refere-se a um composto que ativa um receptor doce, como um receptor T1R2/T1R3. Um exemplo de um composto ativador de receptor doce é um adoçante, como sacarose.
Um "composto modulador de receptor doce" aqui refere-se a um composto que modula (ativa, bloqueia, ou melhora/reduz a ativação de) um receptor doce como um receptor T1R2/T1R3.
Um "composto que melhora o receptor doce" aqui refere-se a um composto que melhora ou potencializa o efeito de um composto ativador de receptor doce, por exemplo, sacarose.
Embora a maior parte do composto que melhora o receptor doce ou melhorador de sabores doces, em seu ligante que melhora a concentração do uso, não resulta em ativação do receptor particular por si só, alguns dos compostos que melhoram o receptor doce ou melhoradores de sabores doces, quando usados em uma concentração maior do que seu ligante que melhora a concentração, podem ainda ativar um receptor particular por si só além de modular (aumentar) a ativação do receptor. Por exemplo, alguns dos compostos que melhoram o receptor doce ou melhoradores de sabores doces, quando usados em uma concentração maior do que seus ligantes que melhoram as concentrações, podem ainda ativar um receptor doce, como um receptor T1R2/T1R3, atuando como os agonistas de receptor.
Uma "quantidade que modula o sabor doce" aqui refere-se a uma quantidade de um composto de Fórmula (I) que é suficiente para alterar (aumentar ou reduzir) o sabor doce em uma composição ingerível, ou um precursor do mesmo, suficientemente para ser percebido por um sujeito humano. Em muitas modalidades da invenção, pelo menos cerca de 0,001 ppm do presente composto seria necessário estar presente para que a maioria dos sujeitos humanos perceba uma modulação do sabor doce de uma composição ingerível compreendendo o presente composto. Uma ampla faixa de concentração que poderia tipicamente ser empregada para economicamente fornecer um grau desejável de modulação de sabor doce pode ser de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm. Faixas alternativas de quantidades que modulam o sabor doce podem ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 15 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,1 ppm a cerca de 3 ppm.
Uma "quantidade que melhora o sabor doce" aqui refere-se a uma quantidade de um composto que é suficiente para melhorar o sabor do agente flavorizante, por exemplo, sacarose, em uma composição ingerível, conforme percebida por um animal ou um humano. Uma ampla faixa de uma quantidade que melhora o sabor doce pode ser de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm. Faixas alternativas de quantidades que melhoram o sabor doce podem ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 15 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,1 ppm a cerca de 3 ppm. Em algumas modalidades, quantidade que melhora o sabor doce é a quantidade correspondente à concentração que melhora o ligante de um melhorador de sabor doce da presente invenção.
Uma “quantidade que modula o receptor doce” aqui refere-se a uma quantidade de um composto que é suficiente para modular (ativar, melhorar ou bloquear) uma proteína receptora de sabor doce. Em muitas modalidades da invenção, uma quantidade que modula um receptor doce é pelo menos cerca de 1 pM, ou pelo menos cerca de 1 nM, ou pelo menos cerca de 10 nM, ou pelo menos cerca de lOOnM (ou seja cerca de 0,1 μM). Uma "quantidade que ativa ou modula um receptor T1R2/T1R3" é uma quantidade de composto que é suficiente para modular ou ativar um receptor T1R2/T1R3. Um “receptor doce” é um receptor de sabor que pode ser modulado por um composto doce. Preferencialmente, um receptor doce é um receptor acoplado a proteína G, e mais preferencialmente o receptor doce é um receptor T1R2/T1R3.
Compostos
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto contendo Fórmula estrutural (I) ou (!’): ou um tautômero, sal, e/ou solvato, em que: A é -OR1, -NR’C(O)R2, -NHOR1, -NR'R2, -NR1CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR*C(S)NR2R3OU -NRIC(=NH)NR2R3; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -CN, -OR4, -S(O)aR4, 15 -NR4R5, -C(O)NR4R5, -CO2R4, -NR4CO2R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4C(S)NR5R6, -NR4C(=NH)NR5R6, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5, -NR4SO2NR5R6, -B(OR4)(OR5), -P(O)(OR4)(OR5), OU -P(0)(R4)(OR5); C é -OR7, -S(O)bR7, SO3R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), 20 -P(O)(OR7)(OR8), -P(O)(R7)(OR8), OU heteroaril (por exemplo, tetrazol); D é um aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou anel cicloheteroalquil substituído em que o anel é opcionalmente fundido a outro anel, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou anel cicloheteroalquil 25 substituído; a e b são independentemente 0, 1 ou 2; e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente, R1 e R2, R2 e R3, R4 e R5, R5 e R6, R7 e R8, ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
Em uma modalidade da presente invenção, a Fórmula (I) está sujeita às seguintes condições: (a) quando D é fenil substituído; B é hidrogênio; C é -CO2R7; R7 é hidrogênio ou alquil; A é -NR*R2; e um de R1 e R2 é hidrogênio; então 0 outro de R1 e R2 não é arilalquil substituído; e (b) quando D é fenil ou fenil substituído; C é -CO2R7; R7 é alquil; A é -NR*R2; e R1 e R2 são ambos hidrogênio; então, B não é -CO2R4; em que R4 é alquil.
Em uma modalidade da presente invenção, a Fórmula (I) não inclui os seguintes compostos:
Éster etil de ácido 8-Bromo-4-(4-metoxibenzil)amino-5-metoxiquinolina-3- carboxílico;
Éster étil do ácido 4-(4-Metoxibenzil)amino-5-metoxiquinolina-3-carboxílico;
Ácido 4-(4-Metoxibenzil)amino-5-metoxiquinolina-3-carboxílico;
Éster etil do ácido 4-(4-Metoxibenzil)amino-8-metoxiquinolina-3-carboxílico;
Ácido 4-(4-Metoxibenzil)amino-8-metoxiquinolina-3-carboxílico;4-Amino-3-etoxicarbonil-2-etoxicarbonilmetilquinolina; e 4-Amino-3-etoxicarbonil-2-etoxicarbonilmetil-5-metoxiquinolina.
Em uma modalidade de Fórmula (I), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou altemativamente, R1 e R2, R2 e R3, R4 e R5, R5 e R6, R7 e R8, ou R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (I), quando B é alquil substituído, então o substituinte em alquil não é -C(O)ORb; onde Rb é alquil.
Em uma modalidade de Fórmula (I), quando B é alquil substituído, então 0 substituinte em alquil é selecionado do grupo que consiste em -Ra, halo, -O', =0, -ORb, -SRb, -S’, =S, -NRCRC, =NRb, =N-0Rb, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O’, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O; -OS(O)2ORb, -P(O)(O')2, -P(O)(ORb)(O"), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O’, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O; -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O‘, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb and -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril and heteroarilalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados formam um cicloheteroalquil 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 do mesmo ou diferente adicional heteroátomos selecionado do grupo que consiste em O, N e S.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (I) ou (!’) têm uma Fórmula estrutural (II) ou (II’), ou um tautômero, sal, e/ou solvato, em que: Y forma uma ligação simples com W ou Z e uma ligação dupla com o outro de W ou Z; W é -C(R10)-, -S-, -N-, -N(Rn)-, ou -O-; Y é -C(R12)- ou -N-; Z é -C(R13)-, -S-, -N-, -N(R14)-, ou -O-; R10 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, halo, -CN, -OR15, -S(O)CR15, -NR15R16, -C(O)NR15R16, -CO2R15, -SO2NR15R16, -NR15SO2R16, -P(O)(OR15)(OR16) OU -P(O)(R15)(OR16); R12 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, halo, -CN, -OR17, -S(O)dR17, -OC(O)R17, -NR17R18, -C(O)NRÍ7R18, -CO2R17, -SO2NR17R18, -NR17SO2R18, -P(O)(OR17)(OR18) OU -P(O)(R17)(OR18); R13 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, halo, -CN, , -OR19, -S(O)eR19, -OC(O)R19, -NR19R20, -C(O)NR19R20, -C(O)R19, -CO2R19, -SO2NR19R20, -NR19SO2R20, -P(O)(OR19)(OR20) ou -P(O)(R19)(OR20); OU altemativamente R10 e R12, ou R12 e R13, junto com os átomos ao qual estão unidos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; c, d e e são independentemente 0, 1, ou 2; R11 e R14 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; e R15, R16, R17, R18, R19, e R20 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou altemativamente R15 e R16, R17 e R18, ou R19 e R20, junto com os átomos ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; e com as seguintes condições: (a) quando W é -O- ou -S- ou -NR11-, então Z é -C(R13)- ou -N-; (b) quando Z é -O- ou -S- ou -NR14-, então W é -C(R10)- ou -N-; e (c) quando W é -C(R10)- ou -N-, então, Z não pode ser-C(R13)- ou -N-.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (II) ou (II’) têm uma Fórmula estrutural (lia) ou (lia’),ou um tautômero, sal, e/ou solvato, em que, W é -C(R10)-, ou -N-; Y é -C(R12)- ou -N-; e Z é -S-, -N(R14)-, ou -O-.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (II) ou (II’) têm uma Fórmula estrutural (Ilb) ou (Ilb’),ou um tautômero, sal, e/ou solvato, em que, W é -S-, -N(Rn)-, ou -O-; Y é -C(R12)- ou -N-; e Z é -C(R13)-, ou -N-.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (I) ou (!’) têm uma Fórmula estrutural (III) ou (III’),ou um tautômero, sal, e/ou solvato do mesmo, em que: H é -C(R21)- ou -N-; I é -C(R22) ou -N-; J é -C(R23)- ou -N-; K é -C(R24)- ou -N-; R21 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR25; R22 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR27; R23 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído ,-CN, -OR29, -S(O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -CO2R29, -SO2NR29R30, -NR29SO2R30, -B(OR29)(OR30), -P(O)(OR29)(OR30) OU -P(O)(R29)(OR30); R24 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -CN, -OR31, -S(O)gR31, -OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -SO2NR3IR32, -NR31SO2R32, -B(OR31)(OR32), -P(O)(OR31)(OR32) OU -P(O)(R31)(OR32); OU altemativamente R23 e R24, tomados juntos com o átomo ao qual estão unidos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; f e g são independentemente 0, 1 ou 2; e R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, e R32 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente R25 e R26, R27 e R28, R29 e R30, ou R31 e R32, junto com os átomos ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; com a condição que a maioria, dois de H, I, J e K são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), um ou dois de H, I, J e K são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), H é -N-, I é -C(R22)-, J é -C(R23)-, e K é -C(R24)-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), H é -C(R21)-, I é -N-, J é -C(R23)-, e K é -C(R24)-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), H é -C(R21)-, I é -C(R22)-, J é -N-, e K é -C(R24)-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), H é -C(R21)-, I é -C(R22), J é -C(R23)-, e K é -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), Hei são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), H e J são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), H e K são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), I e J são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), I e K são -N-.
Em uma modalidade de Fórmula (III), J e K são -N-.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (III) ou (III’) têm uma Fórmula estrutural (Illa) ou (Ilia’),ou um tautômero, sal, e/ou solvato do mesmo.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), dois ou três de R21, R22, R23, e R24 são hidrogênio.
Em uma modalidade de Fórmula (Illa), R21 é hidrogênio; R22 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, ou -OR27; R23 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, -CN, -OR29, -S(O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -C(O)R29, -CO2R29, -SO2NR29R30, ou -NR29SO2R30; R24 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, -CN, -OR31, -S(O)gR31, -OC(O)R31, -NR3IR32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -SO2NR31R32, OU -NR31SO2R32; ou altemativamente R23 e R24, tomados junto com os átomos ao qual estão unidos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; e R27, R29, R30, R31, e R32 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou altemativamente R25 e R26, R27 e R28, R29 e R30, ou R31 and R32, junto com os átomos ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), R21 e R22 são todos hidrogênio.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), R23 e R24, tomados juntos com o átomo ao qual estão unidos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), R23 e R24, tomados juntos com o átomo ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil substituído contendo um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -Ra, halo, -O', =0, -ORb, -SRb, -S’, =S, -NRCRC, =NRb, =N-ORb, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O’, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O‘, -OS(O)2ORb, -P(O)(O’)2, -P(O)(ORb)(O’), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O; -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O’, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O’, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril and heteroarilalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou altemativamente, os dois Rcs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um cicloheteroalquil 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 do mesmo ou diferente adicional heteroátomos selecionado do grupo que consiste em O, N e S; ou alternativamente, dois dos substituintes no anel cicloheteroalquil, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), R21, R22, R23, e R24 são todos hidrogênio.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), A é -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR’R2, -NOR1, -NR’CO2R2, -NR1C(O)NR2R3, -NR'CSNR2R3, OU -NR1C(=NH)NR2R3.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), C é -S(O)bR7, SO3R7,-C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(S)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), OU -P(O)(R7)(OR8).
Em uma modalidade de Fórmula (Illa), B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (Ilia), três de R21, R22, R23, e R24 são hidrogênio; A é -OR1, -NR’C(O)R2, -NHOR1, -NR‘R2, -NR’COZR2, -NR'C(O)NR2R3, -NR1C(S)NR2R3, OU -NR1C(=NH)NR2R3; C é -S(O)bR7, SO3R7,-C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(S)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), OU -P(O)(R7)(OR8) OU tetrazol; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (Ilia) ou (Ilia’) têm uma Fórmula estrutural (Illb) ou (Illb’),ou um tautômero, sal, e/ou solvato do mesmo; em que L1 é alquileno ou alquileno substituído; L2 é -NR34-, -O-, -S-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR34- C(O)-O-, -O-C(O)-NR34-,-NR34-C(O)-NR35-, -O-C(O)-O-,—heterciclileno-C(O)-, ou - (heterciclileno substituído)-C(O)-; R33 é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; e R34 e R35 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula (Illb) ou (Illb’) têm uma Fórmula estrutural (IIIc), (IIIc’), (Illd), ou (Illd’),substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (IIIc) ou (Illd), R33 é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, ou heteroalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (Illb), (IIIc), ou (Illd), A é -OR1, -NR1C(O)R2, -NHOR1, -NR’R2, -NR'COaR2, -NR‘C(O)NR2R3, -NR1CSNR2R3, OU -NR’C(=NH)NR2R3.
Em uma modalidade de Fórmula (Illb), (IIIc), ou (Illd), C é -S(O)bR7, SO3R7,-C(O)NR7R8, -CO2R7, -NR7CO2R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7C(S)NR8R9, -NR7C(=NH)NR8R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7SO2NR8R9, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), OU -P(O)(R7)(OR8).
Em uma modalidade de Fórmula (Illb), (IIIc), ou (IIId),B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (Illb), A é -OR1, -NHOR1, ou -NR'R2; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, ou aril substituído; C é -SO3R7,-C(O)NR7R8, -CO2R7, -SO2NR7R8, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), OU -P(O)(R7)(OR8); L1 é alquileno ou alquileno substituído; L2 is -NR34-, -O-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)- O-, -heterciclileno-C(O)-, ou -(heterociclileno substituído)-C(O)-; R33 é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; e R34 e R35 são independentemente hidrogênio, alquil, ou alquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (IIIc) ou (Illd), A é -OR1, -NHOR1, ou -NR*R2; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, ou aril substituído; C é -SO3R7,-C(O)NR7R8, -CO2R7, -SO2NR7R8, -B(OR7)(OR8), -P(O)(OR7)(OR8), OU -P(O)(R7)(OR8); R33 é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, ou heteroalquil substituído.
Em algumas modalidades específicas da presente invenção, o composto é selecionado do grupo que consiste em
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para preparar um composto de Fórmula (IV):em que B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído; R1, R2, e R7 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente, R1 e R2, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; R21 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR25; R22 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR27; R23 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -OR29, -S(O)fR29, -OC(O)R29, -NR29R30, -C(O)NR29R30, -CO2R29, -SO2NR29R30, -NR29SO2R30, -B(OR29)(OR30), -P(O)(OR29)(OR30) OU -P(O)(R29)(OR30); R24 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -OR31, -S(O)gR31, -OC(O)R31, -NR31R32, -C(O)NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -SO2NR31R32, -NR31SO2R32, -B(OR31)(OR32), -P(O)(OR31)(OR32) OU -P(O)(R31)(OR32); OU alternativamente R23 and R24, tomados juntos com o átomo ao qual estão unidos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; f e g são independentemente 0, 1 ou 2; e R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, e R32 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou altemativamente R e R , R e R , R29 e R30, ou R31 e R32, junto com os átomos ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.
O método compreende reagir um composto de Fórmula (IVa): com um composto de Fórmula (IVb):na presença de um ácido de Lewis em um solvente anidro e não polar; em que R7b é alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; e R21, R22, R23, e R24, são o mesmo como definido na Fórmula (IV).
Quando R7 na Fórmula (IV) é hidrogênio, então o composto pode ser obtido por hidrólise do composto correspondente onde R7 é alquil ou alquil substituído, que por sua vez pode ser preparado a partir da reação dos compostos de Fórmulas (IVa) e (IVb). Como uma condição de hidrolização pode ser básica, ácida ou qualquer condição conhecida aos especialistas na técnica.
Por “ácido de Lewis”, pretende-se um composto que é um aceptor de par de elétrons e portanto capaz de reagir com uma base de Lewis para formam um aducto de Lewis, compartilhando o par de elétrons fornecido pela base de Lewis. Um exemplo ilustrativo é que a reação de trimetilboro (ácido de Lewis) e amónia (base de Lewis) para gerar o aducto MesBNHs. O ácido de Lewis apropriado para a reação de compostos de Fórmulas (IVa) e (IVb) pode ser qualquer ácido de Lewis conhecido a um especialista na técnica. Em uma modalidade especifica, o ácido de Lewis é um haleto de metal, por exemplo, cloreto de estanho, trihaletos de boro, ou cloreto de alumínio.
Solventes para conduzir as reações químicas podem ser amplamente classificados em duas categorias: polar e não polar. Genericamente, a constante dielétrica do solvente fornece uma medida grossa da polaridade de um solvente. Solventes com uma constante dielétrica de menos do que 15 são geralmente considerados como não polares. Exemplos de solventes não polares incluem, entre outros, pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno, 1,4-dioxane, clorofórmio, éter dietil, e uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade do método, a reação do composto de Fórmula (IVa) e o composto de Fórmula (IVb) é conduzida pelo menos em parte em uma temperatura de cerca de 60°C ou superior. Por exemplo, a reação pode ser conduzida em temperatura ambiente em parte e em uma temperatura de cerca de 60°C ou superior em parte. Em uma modalidade, a temperatura de cerca de 60°C ou superior é uma temperatura de cerca de 70°C ou superior; em outra modalidade, a temperatura de cerca de 60°C ou superior é uma temperatura de cerca de 80°C ou superior; em outra modalidade, a temperatura de cerca de 60°C ou superior é uma temperatura de cerca de 90°C ou superior; em outra modalidade, a temperatura de cerca de 60°C ou superior é uma temperatura de cerca de 100°C ou superior; em outra modalidade, a temperatura de cerca de 60°C ou superior é uma temperatura abaixo de cerca de 130°C.
Em uma modalidade de Fórmula (IV), R1, R2, e R7 são hidrogênio.
Em uma modalidade de Fórmula (IV), B é alquil ou alquil substituído.
Em uma modalidade de Fórmula (IV), R24 is -OR31, e R31 é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
Em uma modalidade da invenção, o composto de Fórmula (IV) é representado pela Fórmula (IVc):
Em que B é alquil ou alquil substituído; e R31 é alquil, alquil substituído, 5 carbociclil, e carbociclil substituído.
Composições
Os presentes compostos podem ser usados para um ou mais métodos da presente invenção, por exemplo, modulando ou melhorando o sabor doce. Em geral, os compostos da presente invenção, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma 10 composição como, por exemplo, uma composição ingerível.
Os compostos de Fórmula (I) e seus vários subgêneros, e seus sais e/ou solvatos, devem preferencialmente ser comestivelmente aceitável, por exemplo, considerado apropriado para consumo em alimento ou bebida a partir da perspectiva de composições comestíveis não modificados um sabor doce melhorado e/ou agradável, e não poderia ser 15 significativamente tóxico ou causa efeitos desagradáveis ou farmacológicos indesejáveis ou efeitos toxicológicos em um animal ou humano em concentrações típicas que são empregadas como agentes flavorizantes para as composições comestíveis.
O método típico de demonstrar que um composto flavorizante é comestivelmente aceitável por ter um composto testado e/ou avaliado por um Painel de Especialistas da 20 Associação de Fabricantes de Sabores e Extratos e declarado como sendo "Geralmente Reconhecido como Seguro" ("GRAS"). O processo de avaliação FEMA/GRAS para compostos flavorizantes é complexo mas bem conhecido aos especialistas na técnica de preparação de produtos alimentícios, como é discutido em Smith, et al. em um artigo intitulado "GRAS Flavoring Substances 21," Food Technology, 57(5), pgs 46-59, May 25 2003, os conteúdos completos dos quais estão aqui incorporados por referência.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados como seu ligante que aumenta as concentrações, por exemplo, concentrações muito baixas na ordem de algumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes conhecidos, natural ou artificial, de modo a reduzir a concentração do adoçante conhecido 30 requerido para preparar uma composição ingerível contendo o grau desejado de doçura.
Adoçantes conhecidos comumente usados ou artificiais para uso em ditas combinações de adoçantes incluem entre outros os adoçantes comuns sacarídeos, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e composições adoçantes compreendendo açúcares naturais, como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados adoçantes derivados de fontes naturais de frutas e vegetais, adoçantes “álcool de açúcar” semissintéticos como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e semelhantes, e adoçantes artificiais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose, e alitame. Adoçantes ainda incluem ácido ciclamico, mogroside, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenado (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosideo, rebaudiosideo A e outros glicosídeos a base de Stevia doce, carrelame e outros adoçantes a base de guanidina, etc. O termo “adoçante” ainda inclui combinações de adoçantes como revelado aqui.
Em uma modalidade, o presente composto é adicionado a uma composição não comestível ou produto não comestível, como suplementos, nutracêuticos, produtos de alimentos funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado por ter propriedades de promoção de saúde e/ou que previne doença além das funções nutricionais básicas de nutrientes suplementares), medicamentos com e sem prescrição, produtos de cuidados orais como pastas de dentes e enxaguatorios bucais, produtos cosméticos como hidratantes labiados adocicados e outros produtos de cuidados pessoais que usam sacarose, sucralose e/ou outros adoçantes.
Em geral, produtos sem prescrição (OTC) e produto de higiene oral geralmente referem-se ao produto para uso doméstico e/ou pessoal que pode ser vendido sem uma prescrição e/ou sem uma visita a um profissional médico. Exemplos de produtos OTC incluem, entre outros Vitaminas e suplementos da dieta; analgésicos tópicos e/ou anestésicos; remédios para tosse, resfriado e alergia; remédios anti-histamínicos e/ou alergia; e combinações dos mesmos. Vitaminas s suplementos da dieta incluem, entre outros vitaminas, suplementos da dieta, bebidas tônicas/nutritivas engarrafadas, vitaminas específicas para crianças, suplementos da dieta, qualquer outro produto de ou relacionado a ou fornecendo nutrição, e combinações dos mesmos. Analgésicos tópicos e/ou anestésicos incluem qualquer creme/pomada/gel tópico usado para aliviar dores superficiais ou profundas, por exemplo dor muscular; gel dental; adesivos com ingrediente analgésico; e combinações dos mesmos. Remédios para tosse, resfriado e alergia incluem, entre outros descongestionantes, remédios para tosse, preparações para faringe, antihistaminas e tosse específica de criança, remédios para resfriado e alergia; e produtos de combinação. Antihistaminas e/ou remédios para alergia incluem, entre outros qualquer tratamento sistêmico para febre d feno, alergias nasais, picadas de insetos. Exemplos de produto de higiene oral incluem, entre outros tiras de limpeza da boca, pasta de dentes, escovas de dentes, enxaguatório bucal, cuidados de dentadura, resfrescantes bucais, clareadores de dentes de uso domestico e fio dental.
Em outra modalidade, os presentes compostos são adicionados a produtos alimentícios ou bebidas ou formulações. Exemplos de produtos alimentícios e bebidas ou formulações incluem, entre outros revestimentos doces, coberturas, ou glacês para produtos comestíveis ou qualquer entidade incluída na categoria de sopa, categoria de alimento seco processado, categoria de bebidas, categoria de refeição pronta, categoria de alimento enlatado ou preservado, categoria de alimento processado congelado, categoria de alimento processado resfriado, categoria de alimentos de lanches, categoria de produtos assados, categoria de confeitaria, categoria de produtos alimentícios, categoria de sorvetes, categoria de substituinte de refeição, categoria de massas e Noodle, e categoria de molhos, coberturas e condimentos, categoria de alimentos infantis, e/ou categoria de pastas.
Em geral, a categoria de sopa refere-se a uma sopa enlatada /preservada, desidratada, instantânea, resfriada, UHT e congelada. Para fins desta definição a sopa significa um alimento preparado de came, aves, peixes, vegetais, grãos, fruta e outros ingredientes, cozidos em um líquido que pode incluir pedaços visíveis de alguns ou todos estes ingredientes. Pode ser claro (como um caldo) ou espesso (como uma sopa grossa), suave, purê ou áspero, pronto para servir, semicondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, como uma primeira refeição ou a refeição principal ou como um lanche entre refeições (servido como uma bebida). A sopa pode ser usada como um ingrediente para preparar outros componentes da refeição e podem variar de caldos (consommé) a molhos (sopas a base de creme ou queijo).
“Categoria de Alimento Desidratado e Culinário” geralmente significa: (i) produtos de auxílio ao cozimento como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos concentrados, incluindo caldo concentrado, caldo e produto tipo caldo em cubos prensados, comprimidos ou forma de pó ou granulado, que são vendidos separadamente como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, molhos e misturas de receitas (independente de tecnologia); (ii) produtos de soluções de refeições como: sopas desidratadas e secas congeladas, incluindo misturas de sopas desidratadas, sopas instantâneas desidratads, sopas desidratadas prontas para cozinhar, preparações desidratadas ou ambiente de refeições prontas, entradas e refeições unitárias incluindo 5 pratos de massa, batata e arroz; e (iii) Produtos de enfeito de refeição como: condimentos, marinados, molhos de salada, coberturas de salada, molhos, empanados, misturas de massas, pastas de prateleiras, molhos barbecue, misturas de receitas líquidas, concentrados, molhos ou misturas de molhos, incluindo misturas de receitas para salada, vendido como produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, seja desidratado líquido 10 ou congelado.
A categoria de bebida geralmente significa bebidas, misturas de bebidas e concentrados, incluindo entre outros, bebidas gasosas e não gasosas, bebidas alcoólicas e não alcoólicas, bebidas prontas para beber, formulações de concentrados líquidos para preparo de bebidas como refrigerantes, e misturas de precursores de bebidas em pó seco.
A categoria de bebidas ainda inclui bebidas alcoólicas, os refrigerantes, bebidas esportivas, bebidas isotônicas, e bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, entre outros cerveja, cidra/perada, FABs, vinho, e espíritos. Os refrigerantes incluem, entre outros gaseificados, como refrigerantes de colas e não cola; suco de fruta, como suco, néctar, bebidas de suco e bebidas com sabor de fruta; água engarrafada, que inclui água gasosa, água de fonte e água 20 purificada/de mesa; bebidas funcionais, que podem ser gasosas ou ainda incluir bebidas esportivas, energéticas ou elixir; concentrados, como concentrados em líquido e pó em medidas prontas para uso. As bebidas, quente ou fria, incluem, entre outros café ou café gelado, como fresco, instantâneo, e café combinado; chá ou chá gelado, como chá preto, verde, branco, oolong, e flavorizado; e outras bebidas incluindo pós a base de sabor, malte ou planta, grânulos, blocos ou comprimidos com leite ou água.
A categoria de alimentos para lanche geralmente refere-se a qualquer alimento que pode ser uma refeição informal leve, entre outros biscoitos doces e não doces e barras de cereais. Exemplos de alimentos de lanche incluem, entre outros biscoitos de fruta, chips/crisps, biscoitos extrusados, tortilha/chips de milho, pipoca, pretzels, nozes e outros 30 biscoitos doces e não doces. Exemplos de barras de cereais, entre outros granola/barras de muesli, barras de desjejum, barras de energia, barras de fruta e outras barras de cereais.
A categoria de produtos cozidos geralmente refere-se a qualquer produto comestível que o processo de preparo envolve exposição a calor ou luz solar excessiva.
Exemplos de produtos cozidos incluem, entre outros, pão, pães, biscoitos, muffins, cereais, torradas, pastelaria, waffles, tortilhas, biscoitos, tortas, bagels, tortas, quiches, bolos, qualquer alimento cozido, e qualquer combinação dos mesmos.
A categoria de sorvete geralmente refere-se a sobremesas congeladas contendo creme e açúcar e flavorizante. Exemplos de sorvetes incluem, entre outros: picolé; sorvete em pote; iogurte congelado e sorvete artesanal; sorvetes de soja, aveia, feijão (p°r exemplo, feijão vermelho e fagiolo), e a base de arroz.
A categoria de confeitaria geralmente refere-se a produto comestível que é doce ao sabor. Exemplos de confeitaria incluem, entre outros, balas, gelatinas, chocolate de confeitaria, açúcar de confeitaria, goma, e semelhantes e qualquer combinação de produtos.
A categoria de substituinte de refeição geralmente refere-se a qualquer alimento pretendido para substituir refeições, particularmente para pessoas contendo questões de saúde ou fitness. Exemplos de substituintes de refeição incluem, entre outros produtos para emagrecimento e produtos para convalescência.
A categoria de refeição pronta refere-se a qualquer alimento que pode ser servido como refeição sem preparação ou processamento extensivo. A refeição pronta inclui produtos que tiveram “habilidades” de receita adicionadas a estas pelo fabricante, resultando em um alto grau de prontidão, completude e conveniência. Exemplos de refeições prontas, entre outras refeições enlatadas/preservadas, congeladas, secas, resfriadas; misturas para jantar; pizza congelada; pizza resfriada; e saladas preparadas.
A categoria de massas e Noodle inclui qualquer massa e/ou noodles incluindo, entre outros, massas enlatadas, secas e resfriadas/frescas; e noodles simples, instantâneos, resfriados, congelados e de lanche.
A categoria de alimento enlatado /preservado inclui, entre outros, carne enlatada /preservada e produtos de carne, peixe/frutos do mar, vegetais, tomates, feijões, fruta, refeições prontas, sopa, massa, e outros alimentos enlatados/preservados.
A categoria de alimentos processados congelados inclui, entre outros, carne vermelha processada congelada, ave processada, peixe/frutos do mar processado, vegetais processados, substitutos de came, batatas processadas, produtos de padaria, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, noodles, e outros alimentos congelados.
A categoria de alimento processado seco inclui, entre outros, arroz, misturas para sobremesa, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, noodles simples, e noodles instantâneos.
A categoria de alimento processado resfriado inclui, entre outros, carnes processadas resfriadas, peixes/frutos do mar processados, kits para almoço, frutas cortadas frescas, refeições prontas, pizza, saladas preparadas, sopa, massa e noodles frescos.
A categoria de molhos, coberturas e condimentos inclui, entre outros, pastas e purês de tomate, cubos de caldo/estoque, ervas e pimentas, glutamato monossódico (MSG), molhos de mesa, molhos a base de soja, molhos de massa, molhos úmidos /cozidos, misturas de molhos secos /em pó, ketchup, maionese, mostarda, coberturas de saladas, vinagretes, molhos, produtos em conserva, e outros molhos, coberturas e condimentos.
A categoria de alimentos infantis inclui, entre outros, fórmulas a base de leite ou soja; e preparados, secos e outros alimentos infantis.
A categoria de pastas inclui, entre outros, geleias e compotas, mel, pastas de chocolate, pastas a base de nozes, e pastas a base de leveduras.
A categoria de produtos laticínios geralmente refere-se a produto comestível produzido de leite de mamífero. Exemplos de produtos laticínios incluem, entre outros, produtos de leite para beber, queijo, iogurte e bebidas de soro de leite e outros produtos laticínios.
Exemplos adicionais para composição comestível, particularmente produtos alimentícios e bebidas ou formulações, são fornecidos como a seguir. Composições comestíveis exemplares incluem um ou mais produtos de confeitaria, chocolate de confeitaria, comprimidos, guloseimas, selflines/softlines ensacados, sortimentos em caixa, sortimentos em caixas padrões, twist embrulhado em miniatura, chocolate sazonal, chocolate com brinquedos, alfajores, outros chocolates de confeitaria, mints, mints padrões, mints em pó, balas, pastilhas, gomas, geleias e chicletes, toffees, caramelos e nougat, confeitaria, pirulito, alcaçuz, outros açúcares de confeitaria, goma, chiclete, goma açucarada, goma sem açúcar, goma funcional, goma de mascar, pão, pão embalado /industrial, pão não embalado/artesanal, pastelaria, tortas, tortas empacotadas/industrial, bolos não empacotados /artesanal, biscoitos, biscoitos cobertos com chocolate, biscoitos recheados, biscoitos com recheio, biscoitos não doces e crackers, substitutos de pão, cereais matinais, cereais, cereais matinais familiares, flakes, granola, outros cereais, cereais infantis matinais, cereais quentes, sorvetes, picolé, sorvete a base de leite de porção única, sorvete a base de água de porção única, sorvete de leite de embalagem múltipla, sorvete a base de água de embalagem múltipla, sorvete em pote, sobremesas de sorvete, sorvete em pote a base de água, iogurte congelado, sorvete artesanal, produtos laticínios, leite, leite fresco/pasteurizado, leite integral/pasteurizado, leite semi desnatado fresco/pasteurizado, leite longa vida/uht, leite integral longa vida /uht, leite semi desnatado longa vida /uht, leite integral longa vida /uht, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leite condensado simples /evaporado, leite flavorizado, funcional e outro condensado, bebidas de leite flavorizadas, laticínios somente bebidas de leite flavorizadas, bebidas de leite flavorizada com suco de fruta, leite de soja, bebidas de leite de azedo, bebidas de laticínios fermentados, branqueadores de café, leite em pó, bebidas de leite em pó flavorizados, creme, queijo, queijo processado, queijo processado espalhável, queijo processado não espalhável, queijo não processado, queijo não processado espalhável, queijo duro, queijo duro empacotado, queijo duro empacotado, iogurte, iogurte simples/natural, iogurte com sabor, iogurte com fruta, iogurte probiótico, bebida a base de iogurte, bebida regular a base de iogurte, bebida a base de iogurte probiotica, sobremesas prontas e resfriadas, sobremesas a base de laticínios, sobremesas a base de soja, lanches refrigerados, queijo fresco e quark, queijo fresco plano e quark, queijo fresco saborizado e quark, queijo fresco salgado e quark, lanches doces e salgados, lanches de frutas, chips/crisps, biscoitos extrudados, tortilha/ chips de milho, pipoca, pretzels, nozes, outros lanches doces e salgados, barras de cereais, barras de granola, barras matinais, barras energéticas, barras de frutas, outras barras de lanches, produtos substitutos de refeição, produtos de emagrecimento, bebidas de convalescência, refeições prontas, refeições prontas enlatadas, refeições prontas congeladas, refeições prontas secas, refeições prontas resfriadas, misturas pra jantar, pizza congelada, pizza resfriada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada, sopa instantânea, sopa resfriada, sopa quente, sopa congelada, massa, massa enlatada, massa seca, massa resfriada/fresca, noodles, noodles simples, noodles instantâneo, noodles em copos /tigela instantâneo, noodles instantâneo em bolsa, noodles resfriados, noodles snacks, alimento enlatado, carne enlatada e produtos de carne, peixe/frutos do mar enlatados, vegetais enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, fruta enlatada, refeições prontas enlatadas, sopa enlatada, massa enlatada, outros alimentos enlatados, alimento congelado, carne vermelha processada congelada, ave processada congelada, peixe/frutos do mar processado congelado, substitutos de refeição congelados, batatas congeladas, chips de batata cozidas, outros produtos de batata cozida, batatas congeladas não cozidas, produtos de padaria congelados, sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, noodles congelados, outros alimentos congelados, alimento seco, misturas de sobremesas, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, noodles simples, noodles instantâneas, noodles instantâneo em copos /tigela, noodles instantâneo em bolsas, alimento resfriado, carnes processadas resfriadas, produtos resfriados de peixes/frutos do mar, peixe processado resfriado, peixe revestido resfriado, peixe defumado resfriado, kit de almoço resfriado, refeições pronas resfriadas, pizza resfriada, sopa resfriada, massa resfriada / fresca, noodles resfriados, óleos e gorduras, azeite, óleo vegetal e de semente, gorduras cozidas, manteiga, margarina, óleos e gorduras espalháveis, óleos e gorduras funcionais espalháveis, molhos, coberturas e condimentos, pastas e purês de tomate, cubos de caldo /estoque, cubos de caldo, grânulos de molho de came, caldos líquidos, ervas e pimentas, molhos fermentados, molhos a base de soja, molhos de massas, molhos úmidos, molhos secos /misturas em pós, ketchup, maionese, maionese regular, mostarda, molho para salada, molho para salada regular, molho para salada de baixa caloria, vinagretes, molhos, produtos em conserva, outros molhos, coberturas e condimentos, alimentos infantis, fórmulas a base de leite, fórmulas a base de leite padrões, fórmulas a base de leite para crianças, fórmulas a base de leite hipoalergênicas, alimentos infantis preparados, alimentos infantis secos, outros alimentos infantis, pastas, geleias e compotas, mel, pastas de chocolate, bases a base de nozes, e pastas a base de leveduras. Composições comestíveis exemplares ainda incluem produtos de confeitaria, padaria, sorvete, laticínios, biscoitos doces e salgados, barras de cereais, produtos substitutos de refeição, refeições prontas, sopas, massas, noodles, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos resfriados, óleos e gorduras, alimentos infantis, ou pastas ou uma mistura dos mesmos. Composições comestíveis exemplares ainda incluem cereais matinais, bebidas doces, ou composições sólidas ou líquidas concentradas para preparo de bebidas, idealmente para permitir a redução na concentração de adoçantes sacarídeos anteriormente conhecidos ou artificial adoçantes.
Tipicamente pelo menos uma quantidade que modula receptor doce, uma quantidade que modula um ligante do receptor doce, uma quantidade que modula o sabor doce, uma quantidade de agente flavorizante doce, ou uma quantidade que aumenta o sabor doce de um ou mais dos presentes compostos será adicionada à composição ingerível, opcionalmente na presença de conhecidos adoçantes, por exemplo, de modo que a composição comestível modificada de sabor doce tem um sabor doce aumentado comparado à composição ingerível preparada sem os compostos da presente invenção, como julgado por seres humanos ou animais em geral, ou no caso de formulações de teste, como julgado por uma maioria de um painel de pelo menos oito humanos degustadores, através de procedimentos comumente conhecidos na técnica.
A concentração de agente flavorizante doce necessária para modular ou melhorar o sabor da composição comestível irá, claro, depender de muitas variáveis, incluindo o tipo específico de composição comestível e seus vários ingredientes, especialmente a presença de outros agentes flavorizantes doces conhecidos e as concentrações dos mesmos, a variabilidade genética natural e preferências individuais e condições de saúde de vários humanos provando as composições, e o efeito subjetivo do composto particular no sabor de ditos compostos quimiossensores.
Uma aplicação dos presentes compostos é para modular (induzir, melhorar ou inibir) o sabor doce ou outras propriedades de sabor dos outros sabores doces naturais ou sintéticos, e composições comestíveis feitas do próprio. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são usados ou fornecidos em suas concentrações que aumenta o ligante. Por exemplo, uma faixa ampla mas ainda pequena de concentrações dos compostos ou entidades da presente invenção poderia tipicamente ser requerida, ou seja, de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou faixas alternativas mais estreitas de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,02 ppm a cerca de 2 ppm, ou de cerca de 0,01 ppm a cerca de 1 ppm.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição que melhora o doce. A composição que melhora o doce compreende um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer doçura, por exemplo, quantidade que aumenta o sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que a doçura é mais do que a doçura fornecida pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição ingerível que compreende a composição que melhora o doce da presente invenção. Em certas modalidades, a composição ingerível presente está na forma de um produto alimentício ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento alimentar, medicamento sem prescrição ou produto de cuidados orais.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição que substitui o adoçante que compreende um ou mais compostos da presente invenção em uma quantidade eficaz para gerar doçura, por exemplo, em uma concentração maior do que a concentração que aumenta o ligante na ausência de adoçante, por exemplo, sacarose além dos compostos presentes.
De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos da presente invenção são fornecidos em uma formulação de concentrado flavorizante, por exemplo, apropriado para processamento subsequente para produzir um produto pronto para uso (ou seja, pronto para servir). Por “uma formulação de concentrado flavorizante”, pretende-se uma formulação que deve ser reconstituída com um ou mais meio diluente para se tomar uma composição pronta para uso. O termo “composição pronta para uso” é usada aqui de modo intercambiável com “composição ingerível”, que denota qualquer substância que, isolada ou junta com outra substância, pode ser tomada pela boca seja para consumo ou não. Em uma modalidade, a composição pronta para uso inclui uma composição que pode ser diretamente consumida por um humano ou animal. A formulação de concentrado flavorizante é tipicamente usada por mistura com ou diluída por um ou mais meio diluente, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto ingerível, para conferir ou modificar um ou mais sabores ao meio diluente. Dito processo de uso é geralmente referenciado como uma reconstituição. A reconstituição pode ser conduzida em um ambiente doméstico ou em um ambiente industrial. Por exemplo, um concentrado de suco de fruta pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um consumidor em uma cozinha para obter uma bebida tipo suco de fruta pronto para uso. Em outro exemplo, um concentrado de xarope de refrigerante pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um fabricante em grandes escalas industriais para produzir os refrigerantes prontos para uso. Uma vez que a formulação de concentrado flavorizante tem o agente flavorizante ou agente modificador de sabor em uma concentração maior do que o consumo pronto para uso, a formulação de concentrado flavorizante é tipicamente não apropriado para ser consumido diretamente sem reconstituição. Há muitos benefícios de usar e produzir uma formulação de concentrado flavorizante. Por exemplo, um benefício é a redução em peso e volume para transporte uma vez que a formulação de concentrado flavorizante pode ser reconstituída no momento do uso pela adição de um solvente apropriado, sólido ou líquido.
Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante compreende i) como ingrediente modificador de sabor, um composto da presente invenção, ii) um carreador, e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “como ingrediente que modifica o sabor” denota que o composto da presente invenção atua como um agente flavorizante ou um agente modificador de sabor (como um melhorador de sabor) na formulação. O termo “carreador” denota uma substância acessória geralmente inativa, como solventes, ligantes, ou outro meio inerte, que é usado em combinação com o presente composto e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a formulação. Por exemplo, água ou amido podem ser um carreador para uma formulação de concentrado flavorizante. Em algumas modalidades, o carreador é o mesmo que o meio diluente para reconstituir a formulação de concentrado flavorizante; e em outras modalidades, o carreador é diferente do meio diluente. O termo “carreador” conforme usado aqui inclui, entre outros, carreador ingerivelmente aceitável.
O termo “adjuvante” denota um aditivo que suplementa, estabiliza, mantém ou aumenta a função pretendida ou efetividade do ingrediente ativo, como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes flavorizantes. O agente flavorizante pode ser de qualquer sabor conhecido a um especialista na técnica ou consumidores, como o sabor de chocolate, café, chá, mocha, baunilha, manteiga de amendoim, chai, ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. O um ou mais adoçantes podem ser qualquer um dos adoçantes descritos neste pedido. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em um emulsificante, um estabilizador, um preservativo antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados de proteína e isolados, sais, e combinações dos mesmos. Exemplos de emulsificantes, estabilizantes, preservativos antimicrobianos, antioxidantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteína, e sais são descritos em US 6.468.576, os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins.
Em uma modalidade, a presente formulação de concentrado flavorizante pode estar em uma forma selecionada do grupo que consiste em líquido incluindo solução e suspensão, sólido, material espumoso, pasta, gel, creme, e uma combinação dos mesmos, como um líquido contendo certa quantidade de conteúdos sólidos. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante está na forma de um líquido incluindo a base de água e não a base de água. A presente formulação de concentrado flavorizante pode ser gaseificada ou não gaseificada.
A formulação de concentrado flavorizante pode ainda compreender um depressor de ponto de congelamento, agente de nucleação, ou ambos como o pelo menos um adjuvante. O depressor de ponto de congelamento é um composto ingerivelmente aceitável que pode deprimir o ponto de congelamento de um líquido ou solvente ao qual o composto ou agente é adicionado. Ou seja, um líquido ou solução contendo o depressor do ponto de congelamento tem um ponto de congelamento inferior do que o líquido ou solvente sem o depressor do ponto de congelamento. Além de deprimir o início do ponto de congelamento, o depressor do ponto de congelamento pode ainda reduzir a atividade de água da formulação de concentrado flavorizante. Os exemplos de depressor de ponto de congelamento incluem, entre outros, carboidratos, óleos, álcool etil, poliol, por exemplo, glicerol, e combinações dos mesmos. O agente de nucleação denota um composto ingerivelmente aceitável ou agente que é capaz de facilitar nucleação. A presença de um agente de nucleação na formulação de concentrado flavorizante pode melhorar a sensação de massa congelada de uma massa congelada e ajuda a manter as propriedades físicas e desempenho da massa em temperaturas de congelamento aumentando o número de centros de cristalização de gelo desejáveis. Exemplos de agentes de nucleação incluem, entre outros, silicato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante é formulada para ter uma atividade de água baixa para tempo de vida estendido. A atividade de água é a proporção de pressão de vapor de água em uma formulação para a pressão de vapor da água pura na mesma temperatura. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem uma atividade de água de menos do que cerca de 0,85. Em outra modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem uma atividade de água de menos do que cerca de 0,80. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem uma atividade de água de menos do que cerca de 0,75.
Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 2 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 5 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 10 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 15 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 20 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 30 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 40 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 50 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é pelo menos 60 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado flavorizante tem o composto presente em uma concentração que é até 100 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso.
Preparações
Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção, ou seja as várias subclasses estruturais e espécies dos compostos dos precursores sintéticos dos presentes compostos de Fórmula (I), são geralmente compostos conhecidos, ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos descritos na literatura, ou são comercialmente disponíveis a partir de várias fontes bem conhecidas aos especialistas na técnica, como por exemplo, Sigma- Aldrich Corporation of St. Louis, Missouri USA e suas subsidiárias Fluka and Riedel-de Haen, em seus vários outros escritórios no mundo, e outros fornecedores químicos bem conhecidos como Fisher Scientific, TCI America of Philadelphia, PA, ChemDiv de San Diego, CA, Chembridge de San Diego, CA, Asinex de Moscow, Russia, SPECS/BIOSPECS da Holanda, Maybridge de Cornwall, Inglaterra, Acros, TimTec de Russia, Comgenox de Sul de San Francisco, CA, e ASDI Biosciences de Newark, DE.
É reconhecido que o especialista na técnica de química orgânica pode prontamente conduzir a síntese de muitos materiais de partida e subsequentes manipulações sem outra direção, ou seja, está dentro do escopo e prática do especialista para conduzir muitas manipulações desejadas. Estes incluem redução de compostos carbonil aos seus correspondentes álcoois, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílica quando nucleofílica, eterifícações, esterifícações, saponificação, nitrações, hidrogenações, aminação redutora e semelhantes. Estas manipulações são discutidas em textos padrões como March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, e nos vários volumes e edições oiMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), e semelhantes. Muitos métodos gerais para preparação de materiais de partida compreendendo vários heterocíclicos substituídos, hetereoaril, e anéis aril (os precursores de Ar, hAr1, e/ou hAr2) podem ser encontrados em Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), cujos vários volumes e edições são avaliáveis de rom Georg Thieme Verlag, Stuttgart. As revelações completas dos tratados mencionados acima estão aqui incorporadas por referência em suas totalidades para seus ensinamentos em relação aos métodos para síntese de compostos orgânicos e seus precursores.
O especialista na técnica irá ainda prontamente apreciar que certas reações são mais conduzidas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, assim, evitando reações colaterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Geralmente o especialista utiliza grupos de proteção para conseguir ditos rendimentos aumentados para evitar as reações indesejadas. Estas reações são encontradas na literatura e ainda estão dentro do escopo do especialista. Exemplos de muitas destas manipulações podem ser encontradas, por exemplo, em T. Greeno and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley & Sons (1999).
Alguns métodos sintéticos exemplares para preparo dos presentes compostos são ilustrados nos Esquemas 1 a 4 abaixo.Esquema 1: Preparação de derivados substituídos de 4-aminoquinolina-3- carboxilato (VI) a partir de anilinas substituídas (I)
Como mostrado no Esquema 1, derivados substituídos de 4-aminoquinolina-3- carboxilato (VI) podem ser preparados pela reação das anilinas correspondentes I com 2- (alcoximetileno)malonatos II seguido por ciclização dos intermediários III sob temperatura elevada para gerar os intermediários hidroxil IV que podem ser tratados com POCI3 ou SO2CI2 para gerar os derivados cloretos correspondentes V que podem ainda ser tratados com amónia ou aminas para gerar os amino-quinolinas desejados VI. (Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 2021-2029; Fryer, R. I. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1577-1580; Li, S. Y. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358- 1363.).Esquema 2: Preparação de derivados substituídos de 4-aminoquinolina-3- carboxilato (VI) de derivados substituídos de ácido 2-aminobenzoico (VIII)
Derivados substituídos de 4-aminoquinolina-3-carboxilato (VI) podem também ser preparados pela reação do correspondente ácidos 2-aminobenzoico VIII com fosgeno ou equivalente para gerar os anidridos isatoicos IX que pode ainda ser reagidos com X para gerar os derivados IV (Mai, A. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 7058-7061, e referências citadas nestes.), que podem ser convertidos ao VI como descrito no Esquema 1. Esquema 3: Preparação de derivados substituídos de 4-amÍnoquinoIina-3-carboxilato (VI) de derivados substituídos de 2-amino benzonitrila (XI)
Altemativamente, derivados substituídos de 4-aminoquinolÍna-3-carboxÍlato (VI) podem ser preparados pela reação dos correspondentes amino benzonitrilas XI com X para gerar os derivados amino XII (Sestili, 1. et al. Eur, J, Med. Chem. 2004, 39, 1047-1057.Doucet-Personeni, C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, A. C. et al.Tetrahedron 1995, 51, 12277-12284, e as referências citadas nestes.) que podem ainda ser =■% alquilados para gerar os substituídos aminoquinolinas VI como mostrado no Esquema 3. s'*’- 10 Amino quinolinas XII podem ainda ser preparados através de uma adição de Michael de 2-amino benzonitrilas XI a vários derivados α,β-insaturados carboxilato XIII, XIV ou XV para gerar os aductos XVI (MacNab, H. et al. Synthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Synthesis 2007, 2065-2092, e referências citadas nestes. ) que podem ainda ser ciclizados para gerar os amino quinolinas XII (Han, G. F. et al. Synth. Commun. 2009, 39, 2492- 2505. Tabarrini, O. ct al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2921-2928. Shutske, G. M. et al. J.Med. Chem. 1989, 32, 1805-1813, e referencias citadas nestes.). Esquema 4: Preparação de substituídos de ácidos 4-aminoquinolina-3- carboxílico (XVII, XX) e amidas (XVIII and XXI)
Como descrito no Esquema 4, hidrólise de derivados 4-aminoquinolina-3- 5 carboxilato VI ou XII na presença de NaOH gera ácidos 4-aminoquinolina-3-carboxílico XVII (Zhao, Y. L. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 792-797.) que pode ainda ser acoplado com aminas XXII em condições padrões para gerar derivados de 4- aminoquinolina-3-carboxamida XVIII. Quando R3 e/ou R4 = H, 4-aminoquinolina-3- carboxilatos VI ou XII podem ser ainda funcionalizados por acoplamento com ácidos 10 XXIII para gerar 4-carboxamidoquinolina-3-carboxilatos XIX. O composto XIX pode ainda ser hidrolisado aos ácidos XX que pode ser ainda acoplados às aminas XXII para gerar derivados de amida XXI.
Exemplos
Tendo agora genericamente descrito a invenção, a mesma será mais prontamente 15 entendida por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos por meio de ilustração e não pretendem ser limitantes. É entendido que várias modificações e alterações podem ser feitas às modalidades exemplares aqui descritas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.Exemplo 1: Ácido 4-amino-6-metoxiquinolina-3-carboxílico
À uma solução em agitação de etil 4-amino-6-metoxiquinolina-3-carboxilato (Exemplo la, 1.23 g, 5,0 mmol) em EtOH (20,0 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2,0 N, 5,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então refluxada por 3 h. A solução foi então filtrada e lavada com água. O filtrado foi resfriado a 0 °C e neutralizado cuidadosamente com 1 N HC1 até pH 7. A maior parte de EtOH foi removida sob pressão reduzida, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria, e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido quase branco (1,01 g, 93%). *H NMR (400 MHz, DMSO-dtf) δ 3,89 (s, 3H), 7,40 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H). MS 219 (MH+).Exemplo la: etil 4-amino-6-metoxiquinolina-3-carboxilato
Uma mistura de etil 4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carboxilato (Exemplo 1b, 796 mg, 3,0 mmol) e amónia (25% solução aquosa, 10 mL) em isopropanol (40 mL) foi agitada a 110 °C em um reator de pressão durante a noite. A maior parte do solvente foi então removida sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi diluída com água. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria, e seco sob vácuo para gerar o composto título como um sólido quase branco (680 mg, 92%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,23 (bs, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 247 (MH+).Exemplo lb: etil 4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carboxilato
Uma solução de etil 4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carboxilato (Exemplo 1c, 1,24 g, 5,0 mmol) em POCI3 foi refluxada sob nitrogênio por 3 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente extinto com gelo, e neutralizado com 2,0 N NaOH até pH 7. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria, e seco sob vácuo para gerar 0 composto título como um sólido amarelo pálido (1,29 g, 97%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Ó) δ 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H). MS 266, 268 (MH+).Exemplo 1c: etil 4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carboxilato
Uma mistura de 4-metoxianiline (12,3 g, 100 mmol) e dietil 2- (etoximetileno)malonato (21,6 g, 100 mmol) foi agitada a 120 °C sob nitrogênio por 4 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e PhiO (100 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada a 260 °C sob nitrogênio por 8 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com hexanos. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com 25% acetato de etila em hexanos, e seco sob vácuo para gerar etil 4- hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carboxilato como um sólido amarelo pálido (4,21 g, 17%). *H NMR (400 MHz, DMSO-40 δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 248 (MH*).Exemplo 2: Ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propillamino)propoxy)-2- metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3- (propillamino)-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 2a) como um sólido quase branco (41%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,73 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,33-1,42 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,85 (bs, 1H), 12,28 (bs, 1H), 12,78 (bs, 1H). MS 360 (MH+).Exemplo 2a: etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propillamino)propoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
A uma solução de 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-2,2-dimetil-N-propillpropan-amida (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1,38 g, 5,0 mmol) e etil acetoacetato (0,66 g, 5,0 mmol) em tolueno seco (150 mL) foi adicionado SnCU (2,61 g, 10,0 mmol) sob gotejamento via seringa em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 1 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi refluxada por mais 5 h. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, e NaOH aquoso (2N) foi adicionado em temperatura ambiente até pH >8. A solução foi filtrada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5X). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, e secas em NajSO^ Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografía em sílica gel (0,5% MeOH em EtOAc) para gerar o composto título como um sólido quase branco (1,63 g, 84%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ 0,73 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 388 (MH+). Exemplo 3: Ácido 4-amino-6-metoxi-2-metilquinolina-3-carboxflico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-metoxi-2-metilquinolina- 3-carboxilato (Exemplo 3a) como um sólido branco (87%). *H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 2,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,57 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). MS 233 (MH+).Exemplo 3a: etil 4-amino-6-metoxi-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-5-metoxibenzonitriIa (Campbell, J. B. et al. Synth. Commun. 1989, 19, 2255-2263.) e etil acetoacetato como um sólido quase branco (92%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ífc) δ 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,33 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (bs, 2H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H). MS 261 (MH+).Exemplo 4: Ácido 4-amino-2-fenilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-fenilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 4a) como um sólido quase branco (33%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ík) <5 7,39-7,52 (m, 7H), 7,79 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,63 (bs, 1H). MS 265 (MH+).Exemplo 4a: etil 4-amino-2-fenilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e etil 3-oxo-3- fenilpropanoato como um sólido amarelo (45%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) <5 0,72 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 3,92 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (bs, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 293 (MH+).Exemplo 5: Ácido 4-amino-2-etilquinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 2 a partir de metil 4-amino-2-etilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 5a) como um sólido branco (26%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZÔ + 1 drop D2O) δ 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 3,28 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H). ). MS 217 (MH+).Exemplo 5a: etil 4-amino-2-fenilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e metil 3- oxopentanoato como um sólido (27%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t4) δ 1,18 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,88 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,44 (bs, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 231 (MH+).Exemplo 6: Ácido 4-amino-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 6a) como um sólido quase branco (41%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,05 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 7,56 (bs, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (bs, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,99 (bs, 1H), 12,00 (bs, 1H), 12,98 (bs, 1H). MS 203 (MH+).Exemplo 6a: etil 4-amino-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e etil 3- oxobutanoato como um sólido amarelo (32%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Jg) <5 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,34 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,74 (bs, 2H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 231 (MH+).Exemplo 7: Ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propillamino)propoxi)-2- etiI-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de metil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3- (propillamino)propoxi)-2-etilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 7a) como um sólido (75%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í76) δ 0,75 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,39 (m, 2H), 3,04 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,89 (bs, 1H), 12,75 (bs, 1H). MS 374 (MH+).Exemplo 7a: metil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propillamino)propoxi)-2- etilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-2,2-dimetil- N-propillpropan-amida (Tachdjian, C. et al. PCTInt. Appl. 2008, WO 2008154221) e metil 3-oxopentanoato como um sólido amarelo (17%). *H NMR (400 MHz, DMSO-i/g) δ 0,75 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,84 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H). MS 388 (MH+).Exemplo 8: Ácido 4-amino-6-fenoxiquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-fenoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 8a) como um sólido quase branco (50%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). MS 281 (MH+).Exemplo 8a: etil 4-amino-6-fenoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-fenoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 8b) e amónia como um sólido quase branco (82%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ofc) δ 1,35 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, d, 2H), 7,46 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (bs, 2H), 8,87 (s, 1H). MS 309 (MH+).Exemplo 8b: etil 4-cloro-6-fenoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1b a partir de etil 4-hidroxi-6-fenoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 8c) e POCI3 como um sólido bronze (96%). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H). MS 328, 330 (MH+).Exemplo 8c: etil 4-hidroxi-6-fenoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1c a partir de 4-fenoxianilina e dietil 2- (etoximetileno)malonato como um sólido branco (41%). NMR (400 MHz, DMSO-t/^) δ 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 12,39 (bs, 1H). MS310(MH+).Exemplo 9: Acido 4-amino-7-fluoroquinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-7-fluoroquinolina-3- carboxilato (Exemplo 9a) como um sólido quase branco (66%). *H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,49 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H). MS 207 (MH+).Exemplo 9a: etil 4-amino-7-fluoroquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-7-fluoroquinolina-3- carboxilato (Exemplo 9b) e amónia como um sólido quase branco (99%). MS 235 (MH+).Exemplo 9b: etil 4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1b a partir de etil 7-fluor-4-hidroxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 9c) e POCI3 como um sólido quase branco (96%). MS 254, 256 (MH+).Exemplo 9c: etil 7-fluor-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1c a partir de 3-fluoroanilina e dietil 2- (etoximetileno)malonato como um sólido marrom (51%). MS 236 (MH+).Exemplo 10: Ácido 4-amino-6-isopropoxiquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-isopropoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 10a) como um sólido quase branco (94%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Jtf) <5 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS 247 (MH+).Exemplo 10a: etil 4-amino-6-isopropoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-isopropoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 10b) e amónia como um sólido quase branco (75%). MS 275 (MH+).Exemplo 10b: 4-cloro-6-isopropoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1b a partir de etil 4-hidroxi-6-isopropoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 10c) e POCI3 como um sólido amarelo pálido (93%). MS 294, 296 (MH+).Exemplo 10c: etil 4-hidroxi-6-isopropoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1c a partir de 4-isopropoxianilina e dietil 2- (etoximetileno)malonato como um sólido amarelo (20%). MS 276 (MH+).Exemplo 11: Ácido 4-amino-6-metoxi-2-metil-l,5-naftyridina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-metoxi-2-metil-l,5- naftiridina-3-carboxilato (Exemplo 11a) como um sólido quase branco (56%). *H NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ 2,68 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H). MS 234 (MH+).Exemplo 11a: etil 4-amino-6-metoxi-2-metil-l,5-naftiridina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-amino-6-metoxipicolinonitrila (Exemplo 11b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido quase branco (45%). MS 262 (MH+).Exemplo 11b: 3-amino-6-metoxipicolinonitrila
A uma solução de 6-metoxi-3-nitropicolinonitrila (Piersanti, G. et al. Org. Biomolecular Chem. 2007, 5, 2567-2571.) (2,0 g, 11,1 mmol) em diglima (52 mL) foi adicionado sob gotejamento uma solução de SnCh (6,35 g, 33,5 mmol) em solução concentração de HC1 (26 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C por 1 h, então a mistura de reação foi neutralizada com solução concentrada de NaOH, e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secas em Na2SO4. Após evaporação do solvente, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (50% EtOAc em hexanos) para gerar 3-amino-6-metoxipicolinonitrila (966 mg, 58%) como um sólido marrom. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,81 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 150 (MH+).Exemplo 12: Ácido 4-amino-2,5-dimetilquinolina-3-carboxílico
Etil 4-(4-metoxibenzilamino)-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 12a, 0,563 g, 1,54 mmol) foi dissolvido em TFA (8 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, TFA foi então removido sob vácuo para gerar o produto bruto etil 4-amino-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato, que foi dissolvida em EtOH (4 mL). À esta solução foi adicionado NaOH (4,0 N, 3,86 mL) e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 1 h. Água (25 mL) foi adicionada, e o solvente foi decantado do material insolúvel em seguida acidificado com AcOH até pH 5,5. O precipitado foi coletado por filtração para gerar o composto título (300 mg, 90%) como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8-8,0 (br, 1H), 12,2-12,9 (br, 2H). MS 217 (MH+).Exemplo 12a: etil 4-(4-metoxibenzilamino)-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato
Uma solução de etil 4-cloro-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 12b, 0,518 g, 1,96 mmol) e (4-metoxifenil)metanamina (1,15 mL, 8,86 mmol) em tolueno (10 mL) e DMF (5 mL) foram agitados a 115 °C sob nitrogênio por 12 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0% a 50% EtOAc em hexanos) para gerar o composto título como um óleo (563 mg, 79%). *H NMR (400 MHz, DMSO-íZé) δ 1,24 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 4H), 6,27 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H). MS 365 (MH+).Exemplo 12b: etil 4-cloro-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato
Uma solução de 5-metil-l/7-benzo[</][l,3]oxazina-2,4-dione (Exemplo 12c) (1,36 g, 7,68 mmol), etil 3-oxobutanoato (1,46 mL, 11,5 mmol), e NaOH (0,046 g, 1,15 mmol) em dioxano anidro (10 mL) foram refluxados sob nitrogênio por 15 h. O solvente foi então removido em vácuo, e o resíduo foi re-dissolvido em DMF (15 mL). À esta solução foi adicionado POCI3 (1,41 mL, 15,4 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi cuidadosamente extinta com água gelada (150 mL), e extraída com DCM (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secas em Na2SÜ4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 50% EtOAc em hexanos para gerar 0 composto título como óleo vermelho (520 mg, 26%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Jg) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,46 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,87 (d, 7,6 Hz, 1H). MS 264, 266 (MH+)Exemplo 12c: 5-metil- 177-benzo[iZ|[ 1,3]oxazina-2,4-diona
Triclorometil carbonocloridato (2,04 mL, 16,9 mmol) foi adicionado ao ácido 2- amino-6-metilbenzoico (2,13 g, 14,1 mmol) em dioxano anidro (32 mL) sob nitrogênio, então refluxado por 30 minutos. Éter dietil (100 mL) foi adicionado, e o precipitado sólido foi coletado por filtração para gerar 5-metil-17f-benzo[</][l,3]oxazina-2,4-diona (1,4 g, 56%) que foi usado sem outra purificação.Exemplo 13: Ácido 4-amino-6-etoxiquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-etoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 13a) como um sólido quase branco (76%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZÓ) δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,26 (bs, 1H), 9,86 (bs, 1H). MS 233 (MH+).Exemnlo 13a: etil 4-amino-6-etoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-etoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 13b) e amónia como um sólido quase branco (77%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<4) <5 1,31-1,40 (m, 6H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,34 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,21 (bs, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 261 (MH+).Exemplo 13b: etil 4-cloro-6-etoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1b a partir de etil 6-etoxi-4-hidroxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 13c) e POCI3 como sólido amarelo pálido (100%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1,34-1,42 (m, 6H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H). MS 280, 282 (MH+).Exemplo 13c: etil 6-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1c a partir de 4-etoxianilina e dietil 2- (etoximetileno)malonato como um sólido branco (26%). *H NMR (400 MHz, DMSO-0/5) δ 1,24-1,37 (m, 6H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 262 (MH*). Exemplo 14: Ácido 4-amino-6-propoxiquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-propoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 14a) como um sólido branco (56%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) δ 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,77-1,82 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 247 (MH*).Exemplo 14a: 4-amino-6-propoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-propoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 14b) e amónia como um sólido branco. MS 275 (MH+).Exemplo 14b: etil 4-cloro-6-propoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1b a partir de etil 4-hidroxi-6-propoxiquinolina-3- carboxilato (Exemplo 14c) e POCI3 como um sólido amarelo pálido. MS 294, 296 (MH+).Exemplo 14c: etil 4-hidroxi-6-propoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 1c a partir de 4-propoxianilina e dietil 2- (etoximetileno)malonato como um sólido branco (65%). ]H NMR (400 MHz, DMSO-<76) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,72-1,77 (m, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16-4,21 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 276 (MH*).Exemplo 15: Ácido 4-amino-5-metoxi-2-metilquinoIina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-metoxi-2-metilquinolina- 3-carboxilato (Exemplo 15a) como um sólido quase branco. *H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 2,49 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,85 (s, 1H). MS 233 (MH*).Exemplo 15a: etil 4-amino-5-metoxi-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-metoxibenzonitrila e etil 3- oxobutanoato como um sólido amarelo pálido. !H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Ó) <5 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H). MS 261 (MH*). Exemplo 16: Ácido 4-amino-2-metil-5-(neopentiloxi)quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5- (neopentiloxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 16a) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) <5 1,06 (s, 9H), 2,76 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 289 (MH+).Exemplo 16a: etil 4-amino-2-metil-5-(neopentiloxi)quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(neopentiloxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido branco (64%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,06 (s, 9H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H). 6,88-6,91 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H). MS 317 (MH+).Exemplo 17: Ácido 4-amino-2-(carboxymetil)qumolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-(2-etoxi-2- oxoetil)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 17a) como um sólido branco (26%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 3,76 (s, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,87 (bs, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 188 (MH+ - CH2CO2H).Exemplo 17a: etil 4-amino-2-(2-etoxi-2-oxoetil)quinolina-3-carboxiIato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e dietil 3- oxopentanodioate como um sólido amarelo pálido (25%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) δ 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 8,0 Hz, 3H),4,08 (m, 4H), 4,28 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 8,10 (bs, 2H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 303 (MH+).Exemplo 18: Ácido 4-amino-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metilquinolina-3- carboxílico
À uma solução de etil 4-amino-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 18a, 16,8 g, 51,2 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado NaOH (2 N, 64 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada por 4 h. Em seguida foi resfriada até temperatura ambiente, a solução de reação foi filtrada para remover qualquer possível resíduo sólido. O filtrado foi cuidadosamente neutralizado com 2N HC1 até pH 7 a 0 °C. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água, re-dissolvido em EtOH (500 mL) e água (30 mL), e tratado com carvão ativado (650 mg) a 70 °C por 0,5 h. O carvão foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e armazenado a 4 °C durante a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com 25% EtOH frio em H2O, e seco sob vácuo a 60°C durante a noite para gerar 0 composto título como um sólido quase branco (7,5 g, 49%). !H NMR (400 MHz, DMSO- ÍZ6) δ 1,31-1,37 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 4H), 1,79-1,85 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,77 (brs, 1H), 12,26 (brs, 1H), 12,75 (brs, 1H). *H NMR (400 MHz, CD3OD) <5 1,39-1,49 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 4H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 4,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS301 (MH+).Exemplo 18a: etil 4-amino-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
A uma solução de 2-amino-6-(ciclopentilmetoxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) (21,63 g, 100,0 mmol) e etil acetoacetato (12,6 mL, 100,0 mmol) em tolueno anidro (300 mL) foi adicionado SnCU (23,1 mL, 200,0 mmol) por um período de 25 minutos em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação agitada foi então refluxada por 5 h sob nitrogênio. Depois de ser resfriada até temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em EtOAc (3,5 L) e cuidadosamente neutralizado até pH 8 com solução aquosa de NaOH (6,0 N, -130 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado, e a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (400 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 30% EtOAc em hexanos para gerar o composto título como um sólido amarelo pálido (24,6 g, 75%). NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1,30-1,36 (m, 5H), 1,53-1,65 (m, 4H), 1,81-1,86 (m, 2H), 2,42-2,45 (m, 1H), 5 2,54 (s, 3H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,21-7,23 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 329 (MH+).Exemplo 19: Ácido 4-amino-5-(ciclopentiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclopentiloxi)-2- 10 metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 19a) como um sólido quase branco (83%). !H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,56-1,60 (m, 2H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,05-5,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 287 (MH+).Exemplo 19a: etil 4-amino-5-(ciclopentiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclopentiloxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (40%). MS 315 (MH+).Exemplo 20: Ácido 4-ammo-2,3-butileno-6-metiltieno[2,3-b]pyridina-5- carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2,3-butileno-6- metiltieno[2,3-b]pyridina-5-carboxilato (Exemplo 20a) como um sólido . 'H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,78-1,79 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,71-2,72 (m, 2H), 2,94-2,96 (m, 2H), 6,86 (s, 2H). MS 263 (MH+).Exemplo 20a: etil 4-amino-2,3-butileno-6-metiltieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]thiopheno-3-carbonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo. MS 291 (MH+). Exemplo 21: Ácido 4-amino-5-(3,3-dimetilbutil)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3,3-dimetilbutil)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 21a) como um sólido branco (88%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/e) δ 0,93 (s, 9H), 1,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,78 (s,lH). MS 287 (MH+).Exemplo 21a: etil 4-amino-5-(3,3-dimetilbutil)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(3,3-dimetilbutil)benzonitrila (Exemplo 21b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido branco (95%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 0,93 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,11- 3,15 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H). MS315(MH+).Exemplo 21b: 2-amino-6-(3,3-dimetilbutil)benzonitrila
Uma suspensão de 2-amino-6-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzonitrila (Exemplo 21c, 690 mg, 3,48 mmol) e 10% Pd/C (100 mg) em EtOAc/EtOH (1:1, 20 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 com um balão em temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 20% EtOAc em hexanos para gerar o composto título como um óleo amarelo claro (620 mg, 88%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-t/d) δ 0,92 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 8,0 Hz, 1H). MS 203 (MH+).Exemplo 21c: 2-amino-6-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzonitrila
À uma solução de 2-amino-6-bromobenzonitrila (1,97 g, 10,0 mmol), 3,3- dimetilbut-l-ino (2,46 g, 30 mmol), K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol), e Cul (191 mg, 0,1 mmol) em DME/H2O (4:1, 50 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (1,16 g, 0,1 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. Após ser resfriada até temperatura ambiente, a reação foi extinta com salmoura, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 20% EtOAc em hexanos para gerar o composto título como um óleo marrom claro (1,84 g, 93%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ \,T1 (s, 9H), 6,10 (s, 2H), 6,59 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H). MS 199 (MH+).Exemplo 22: Ácido 4-amino-5-(2-etilbutoxy)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-etilbutoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 22a) como um sólido branco (45%). M.p.: 145- 151°C. ’H NMR (400 MHz, DMSO-úfc) δ 0,90 (t, J= 8 Hz, 6H), 1,48-1,41, (m, 4H), 1,84- 1,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,11 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,40 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H), 13,91 (brs, 1H). MS 303 (MH+).Exemplo 22a: etil 4-amino-5-(2-etilbutoxy)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(2-etilbutoxi)benzonitrila (Exemplo 22b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido branco (89%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-O <5 0,90 (t, J= 8 Hz, 6H), 1,32 (t, J= 8 Hz, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,08 (d, J= 4 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8 Hz, 1H), 8,04 (brs, 1H). MS 331 (MH*).Exemplo 22b: 2-amino-6-(2-etilbutoxi)benzonitrila
A uma solução de 2-etilbutan-l-ol (1,02 g, 10,0 mmol) em THF seco (60 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 480 mg, 12,0 mmol) em pequenas porções a 0 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C sob nitrogênio por 2 h. A esta solução foi adicionado 2-amino-6-fluorobenzonitrila (1,36 g, 10,0 mmol), e a solução de reação foi agitada a 0 °C - RT por 2 h, e então a 65 °C durante a noite sob nitrogênio. A reação foi resfriada até temperatura ambiente em seguida extinta com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SÜ4. Filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em sílica gel (eluente: 20% EtOAc em hexanos) para gerar o composto título como óleo incolor (1,29 g, 59%). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,93 (t, J = 8 Hz, 6H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,73- 1,65 (m, 1H), 3,90 (d, J= 4 Hz, 2H), 4,10 (brs, 2H), 6,25 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8 Hz, 1H).Exemplo 23: Ácido 4-amino-5-(heptan-4-iloxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(heptan-4-iloxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 23a) como um sólido branco (59%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 0,87 (t, J= 7,2 Hz, 6H), 1,49-1,25 (m, 4H), 1,84-1,60 (m 4H), 2,74 (s, 3H), 4,74-4,71 (m, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,82 (brs, 1H). MS 317(MH+).Exemplo 23a: etil 4-amino-5-(heptan-4-iloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(heptan-4-iloxi)benzonitrila (Exemplo 23b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (65%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,31 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,47-1,33 (m, 4H), 1,77-1,59 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 4,30 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,67-4,64 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,13 (brs, 2H). MS 345 (MH+).Exemplo 23b: 2-amino-6-(heptan-4-iloxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de heptan-4-ol e 2-amino-6- fluorobenzonitrila como um sólido branco (24%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) <5 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,55-1,31 (m, 8H), 3,88 (s, br, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 6,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, 8,0 Hz, 1H).Exemplo 24: Ácido 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24a) como um sólido branco (67%). M.p.: 195-198 °C. ’H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 1,51 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 1, 8 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (dd, J= 1, 8 Hz, 2H), 8,76 (brs, 1H), 12,19 (brs, 1H), 12,85 (brs, 1H). MS 395 (MH+). Exemplo 24a: etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquino- line-3-carboxilato
A uma solução de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 24b, 1,0 g, 3,15 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado ácido isonicotinico (504 mg, 4,10 mmol), seguido por EDCI (783 mg, 4,10 mmol), HOBt (554 mg, 4,10 mmol), e trietilamina (414 mg, 4,10 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após ser agitada em temperatura ambiente por 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, e extraído com EtOAc (3X). A camada aquosa foi basificada com 2N NaOH até pH 8 e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas, concentradas, e purificadas por cromatografia em sílica gel eluindo com 10% MeOH em diclorometano para gerar o composto título como um sólido amarelo (1,1 g, 83%). ’H NMR (400 MHz, DMSO<4) δ 1,29 (t, J = 4 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,94 (s, 3H), 4,28 (q, J= 4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,93 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 1, 8 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 2, 4 Hz, 2H), 8,14 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,67 (dd, J= 2, 4 Hz, 2H). MS 423 (MH+).Exemplo 24b: etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de benzil l-(3-amino-2-cianofenoxi)-2- metilpropan-2-ilcarbamato (Exemplo 24c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo- marrom (91%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1,15 (s, 6H), 1,31 (t, J= 4 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,31 (q, J= 4 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8 Hz, 1H), 8,38 (brs, 2H). MS 318 (MH*).Exemplo 24c: benzil 1 -(3-amino-2-cianofenoxi)-2-metilpropan-2-ilcarbamato
À uma solução de 2-amino-6-(2-amino-2-metilpropoxi)benzonitrila (Exemplo 24d, 30,5 g, 148,6 mmol) em THF/H2O (1:1, 400 mL) foi adicionado NaHCCh (24,7 g, 294 mmol), seguido por benzil (2,5-dioxopirrolidin-l-il) carbonato (44,0 g, 176 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h então a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4. Após filtração, 0 solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: 0-60% EtOAc em hexano) para gerar 0 composto título como óleo amarelo (44,8 g, 89%). *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1,30 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 6H). MS 340 (MH+).Exemplo 24d: 2-amino-6-(2-amino-2-metilpropoxi)benzonitrila
A uma solução de 2-amino-2-metilpropan-l-ol (14,4 g, 161 mmol) em THF anidro (150 mL) foi adicionado NaH (6,8 g, 161 mmol, 60% em óleo mineral) em pequenas porções a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos e em seguida agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos. A solução foi resfriada até 0 °C novamente, e à esta solução foi adicionado sob gotejamento uma solução de 2-amino-6- fluorobenzonitrila (20,0 g, 147 mmol) em THF anidro (50 mL). A mistura de reação foi então refluxada durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com solução aquosa de NH4CI e extraída com etil acetato (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSdi, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com 10% MeOH em DCM para gerar 0 composto título como sólido amarelo (23,4 g 71%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,08 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J= 8,4 Hz, 1H). MS 236 (MH+).Exemplo 25: Ácido 4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)- 2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 25a) como um sólido branco (65%). M.p.: 195-198 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,48 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,87 (dt, J= 8, 4 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,84 (brs, 1H), 9,69 (s, 1H), 12,12 (brs, 1H), 12,78 (brs, 1H). MS 410 (MH+).Exemplo 25a: etil 4-amino-5-(2-(3 -hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido amarelo-marrom (64%). *H NMR (400 MHz, DMS0-<4) <5 1,30 (t, J= 4 Hz, 3H), 1,48 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 4,30 (q, J= 4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,52 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 9,59 (s, 1H). MS 438 (MH+).Exemplo 26: Ácido (ÓT)-4-amiiio-5-(2-(ciclohexaiiocarboxamido)propoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2- (ciclohexanocarboxamido)-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26a) como um sólido branco (53%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í76) Ô 1,25-1,10 (m, 5H), 1,34-1,31 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 5H), 2,11-2,05 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,93 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 4, 9,6 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H). MS 386 (MH+).Exemplo 26a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamido)propoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido ciclohexanocarboxílico como um sólido marrom (28%). MS 414 (MH+).Exemplo 26b: (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (S)-benzil (l-(3-amino-2- cianofenoxi)propan-2-il)-carbamato (Exemplo 26c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom . MS 304 (MH*-).Exemplo 26c: (ó)-benzil (l-(3-amino-2-cianofenoxi)propan-2-il)carbamato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de (S)-2-amino-6-(2- aminopropoxi)benzonitrila (Exemplo 26d) como um sólido marrom (86%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 3,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 5H). MS 326 (MH+).Exemplo 26d: (S)-2-amino-6-(2-aminopropoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de (5)-2-aminopropan-l-ol e 2-amino-6- fluor-benzonitrila como um sólido marrom (73%). *H NMR (400 MHz, DMSO-úk) δ 1,01 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,71 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,2 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,3 Hz, 1H). MS 192 (MH+).Exemplo 27: Acido (S)-4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propoxi)-2- metilq uinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2- (isonicotinamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 27a) como um sólido quase branco (42%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-áfc) <5 1,31 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,14 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J= 3,6, 9,6 Hz, 1H), 4,70- 4,55 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2H), 8,71 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2H), 8,95 (d, J= 8,0 Hz, 1H). MS 409 (MH+).Exemplo 27a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido isonicotinico como um sólido marrom (36%). MS 409 (MH+).Exemplo 28: Ácido (S)-4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)propoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-(3- hidroxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 28a) como um sólido branco (58%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,11 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,22 (dd, J= 4,0, 10 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 6,88 (d, J= 8,0, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,48 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 8,0, 1H), 9,93 (brs, 1H). MS 396 (MH+). Exemplo 28a: (ó)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)propoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido marrom (41%). MS 424 (MH+).Exemplo 29: Ácido 4-amino-5-(3-(ciclopentilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclopentilamino)-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 29a) como um pó branco (74%). *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1,27 (s, 6H), 1,36-1,46 (m, 4H), 1,57-1,59 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,83 (brs, 1H), 12,25 (brs, 1H), 12,93 (brs, 1H). MS 386 (MH+).Exemplo 29a: etil 4-amino-5-(3-(ciclopentilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-7V- ciclopentil-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 29b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo claro (62%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-ok) δ 1,26 (s, 6H), 1,34 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,40-1,46 (m, 4H), 1,57-1,59 (m, 2H), 1,74-1,77 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 4,09 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,33 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09 (brs, 2H). MS 414 (MH+).Exemplo 29b: 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-7V-ciclopentil-2,2-dimetilpropanamida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 7V-ciclopentil-3-hidroxi-2,2- dimetilpropanamida (Exemplo 29c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (45%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,19 (s, 6H), 1,40-1,49 (m, 4H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 302 (MH+).Exemplo 29c: 7V-ciclopentil-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido hidroxipivalico e ciclopentil amina como um óleo laranja (32%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Í) δ 1,00 (s, 6H), 1,32- 1,40 (m, 2H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 3,34 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,87 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,0 Hz, 1H). MS 186 (MH+).Exemplo 30: Acido 4-Amino-5-(cicIobutilmetoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclobutilmetoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 30a) como um pó branco (51%). !H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) δ 1,84-1,99 (m, 4H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,71 (brs, 1H), 12,23 (brs, 1H), 12,81 (brs, 1H). MS 287 (MH+).Exemplo 30a: etil 4-amino-5-(ciclobutilmetoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6- (ciclobutilmetoxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCTInt. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido laranja (26%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<7^) δ 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,83-1,90 (m, 4H), 2,10-2,13 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 4,16 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (brs, 2H). MS 315 (MH+).Exemplo 31: Ácido 4-amino-5-(2-(cicIopentanocarboxamido)-2-metilpropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2- (ciclopentanocarboxamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 31a) como um sólido quase branco (68%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/g) δ 1,36 (s, 6H), 1,43-1,51 (m, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,84 (brs, 1H), 12,42 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 386 (MH+).Exemplo 31a: etil 4-amino-5-(2-(ciclopentanocarboxamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2- metilpropoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido ciclopentano carboxílico como um sólido amarelo (33%). NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) δ 1,34 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,42-1,53 (m, 6H), 1,64-1,69 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,41 (d, 2H). MS 414 (MH*).Exemplo 32: Acido 4-Amino-5-(cicloheptiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(cicloheptiloxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 32a) como um sólido amarelo claro (34%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,49-1,65 (m, 8H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,82 (brs, 1H), 12,24 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H). MS 315 (MH+).Exemplo 32a: etil 4-amino-5-(cicloheptiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(cicloheptiloxi)benzonitrila (Exemplo 32b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo claro (72%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/e) δ 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,49-1,65 (m, 8H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,04- 2,10 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). 4,31 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (brs, 2H). MS 343 (MH+).Exemplo 32b: 2-amino-6-(cicloheptiloxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de cicloheptanol e 2-amino-6- fluorobenzonitrila como óleo amarelo (11%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í4) δ 1,42-1,71 (m, 10H), 1,88-1,93 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 231 (MH+).Exemplo 33: Ácido 4-Amino-2-metil-5-(3-fenoxipropoxi)quinolina-3- carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(3- fenoxipropoxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 33a) como um sólido amarelo (90%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ífc) δ 2,35 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 4,19 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 6,91-6,96 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,96 (brs, 1H), 12,24 (brs, 1H), 12,75 (brs, 1H). MS 353 (MH").Exemplo 33a: etil 4-amino-2-metil-5-(3-fenoxipropoxi)quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(3- fenoxipropoxi)benzonitrila (Exemplo 33b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (47%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 4,19 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 6,91-6,97 (m, 4H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H). MS 381 (MH+).Exemplo 33b: 2-amino-6-(3-fenoxipropoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 3-fenoxi-l-propanol e 2-amino-6- fluorobenzo-nitrila como um óleo amarelo (93%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/^) δ 2,14 (m, 2H), 4,10-4,16 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,94 (m, 5H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H).Exemplo 34: Ácido 44-Amino-5-((l-(3-hidroxibenzoil)piperidin-4-il)metoxi)-2- metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(3- hidroxibenzoil)piperidin-4-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 34a) como um pó laranja (23%). *H NMR (400 MHz, DMSO-(Z6) δ 1,24 (brs, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,07 (brs, 2H), 3,65 (brs, 1H), 4,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (brs, 1H), 6,74-6,83 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (brs, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,25 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS 436 (MH+).Exemnlo 34a: etil 4-amino-5-((l-(3-hidroxibenzoil)piperidin-4-il)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-(3- hidroxibenzoil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrila (Exemplo 34b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (49%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Ó) δ 1,24 (m, 2H), 1,31 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,22 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,79 (brs, 1H), 3,04 (brs, 1H), 3,64 (brs, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,49 (brs, 1H), 6,71-6,82 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (brs, 2H), 9,64 (s, 1H). MS 464 (MH+).Exemplo 34b: 2-amino-6-(( 1 -(3 -hidroxibenzoil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 2-amino-6-(piperidin-4- ilmetoxi)benzonitrila (Exemplo 34c) e ácido 3-hidroxibenzoico como um vidro laranja (66%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<76) δ 1,29 (m, 2H), 1,66-1,92 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (brs, 1H), 3,05 (brs, 1H), 3,62 (brs, 1H), 3,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,49 (brs, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 2H), 9,65 (s, 1H). MS 352 (MH+).Exemplo 34c: 2-amino-6-(piperidin-4-ilmetoxi)benzonitrila
A uma solução de teri-butil 4-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)piperidina-l- carboxilato (Exemplo 34d, 1,33 g, 4,0 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado sob gotejamento solução aquosa de HC1 (12 N, 6,6 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto título (100%) como um sólido marrom, que é puro suficiente e usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação MS 232 (MH+).Exemplo 34d: 2 fór/-butil 4-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato
Preparado como no Exemplo 22b a partir de A-Boc-4-piperidinametanol e 2-amino- 6-fluor-benzonitrila como um sólido quase branco (37%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Jg) <5 1,15-1,21 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 1,99 (brs, 1H), 2,74 (brs, 2H), 3,87 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 232 (MH+-Boc).Exemplo 35: Ácido 4-Amino-5-((l-butyrylpiperidin-4-il)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 etil 4-amino-5-((l-butirilpiperidin-4-il)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 35a) como um sólido branco (61%). *H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 0,87 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,05-1,22 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (2H), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,33 (brs, 1H), 12,65 (brs, 1H). MS 386 (MH+).Exemplo 35a: etil 4-amino-5-(( 1 -butirilpiperidin-4-il)metoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-4- ilmetoxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 35b) e ácido butírico como um óleo amarelo (50%). MS 414 (MH+).Exemplo 35b: etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de benzil 4-((3-amino-2- cianofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 35c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido laranja (25%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,29-1,37 (m, 5H), 1,77-1,80 (m, 2H), 2,07 (brs, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 3H), 3,06-3,09 (m, 2H), 4,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 344 (MH+).Exemplo 35c: 4-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato
Preparado como no Exemplo 22b a partir de l-A-Cbz-4-(hidroximetil)piperidina e 2-amino-6-fluor-benzonitrila como um óleo amarelo (18%). !H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,20-1,25 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,96 (brs, 1H), 3,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,99- 4,04 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H). MS 366 (MH+).Exemplo 36: Ácido 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxíIico
A uma solução de etil 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 36a, 110 g, 0,335 mol) em EtOH (450 mL) foi adicionado uma solução de NaOH (33,5 g, 0,837 mol) em água (200 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então refluxada durante a noite. A solução de reação foi resfriada até 0 °C e cuidadosamente neutralizada com 4N HC1 até pH 7. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte de EtOH. O precipitado foi coletado por filtração, e re-dissolvido em EtOH (4 L) a 65 °C e tratado com carvão ativado (5 g) por 0,5 h. O carvão foi removido por filtração em celite, e o filtrado foi concentrado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria, e seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para gerar o composto título como um sólido branco (100 g, 99%). M.p.: 220,0-221,5 °C. JH NMR (400 MHz, DMSO-íZd) δ 1,28-1,72 (m, 8H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,69-4,71 (m, 1H), 7,10-7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,80 (brs, 1H). MS 301 (MH+). Análise elementar calculada (encontrada) para Ci7H2oN203: C, 67,98% (67,74%); H, 6,71% (7,01%); N, 9,33% (9,40%).Exemplo 36a: etil 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Uma solução de etil 3-oxobutanoato (29,9 g, 0,230 mol) em tolueno anidro (200 mL) foi adicionado à uma solução de 2-amino-6-(ciclohexiloxi)benzonitrila (Exemplo 36b, 49,8 g, 0,230 mol) em tolueno anidro (1000 mL) sob nitrogênio em um frasco de fundo redondo de 3 L em um banho de óleo em temperatura ambiente. SnCU (53,9 mL, 0,461 mol) foi adicionado lentamente por um período de aproximadamente 1 h. A temperatura do banho de óleo foi então aumentada a 110 °C e a mistura de reação foi agitada àquela temperatura por 2,5 h. Foi então resfriada a 5 °C, ainda sob nitrogênio, e o tolueno foi decantado do óleo viscoso imiscível no fundo do frasco. O óleo viscoso foi ainda concentrado sob vácuo a 60 °C, re-dissolvido em etil acetato em ebulição (1 L), e transferido a um frasco Erlenmeyer de 4 litros. A solução foi diluída com mais EtOAc (1,5 L), resfriada até -15 °C, e neutralizada com NaOH (3 N, 500 mL). A camada orgânica foi separada, e a emulsão aquosa foi extraída uma vez mais com acetato etil. Os sais de estanho insolúveis foram filtrados da camada aquosa, então ambos os sais e o filtrado aquoso foram lavados uma vez mais com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, concentradas, e passadas por uma coluna de sílica usando 0% a 60% acetato de etila em hexanos. O produto foi purificado por recristalização de EtOAc para gerar o composto título como um sólido quase branco (64,3 g, 85%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<&) δ 1,28-1,34 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,51- 1,63 (m, 3H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,28-4,33(q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,95-6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (brs, 2H). MS 329 (MH+).Exemplo 36b: 2-amino-6-(ciclohexiloxi)benzonitrila
À uma solução de ciclohexanol (19,1 g, 0,191 mol) em THF anidro (500 mL) foi adicionado NaH (7,6 g, 40% em óleo mineral, 0,191 mol) em pequenas porções a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e uma solução de 2- amino-6-fluorobenzonitrila (20,0 g, 0,15 mol) em THF anidro (150 mL) foi adicionada sob gotejamento em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante a noite então resfriada até temperatura ambiente e a maior parte do THF removido sob pressão reduzida. Agua gelada (100 mL) foi adicionada à mistura de reação concentrada seguido por EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi separada e sucessivamente lavada com água e salmoura, seca em NazSO^ filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 25- 30% EtOAc em hexanos para gerar 2-amino-6-(ciclohexiloxi)benzonitrila como um óleo amarelo claro (17,9 g, 56%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,32-1,43 (m, 3H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 4H), 4,31-4,36 (m, 3H), 6,23-6,27 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 329 (MH+).Exemplo 36b: 2-amino-6-(ciclohexiloxi)benzonitrila
Método Alternativo a): A uma solução de 2-(ciclohexiloxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 36c, 50,0 g, 0,20 mol) em THF/AcOH (1:1 por volume, 500 mL) foi adicionado pó de ferro (34,0 g, 0,61 mol) em uma porção em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi refluxada por 40 min sob nitrogênio e resfriada até temperatura ambiente e EtOAc (2 L) foi adicionado. O precipitado que formou foi filtrado e lavado com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água (2 X 300 mL), NaOH aquoso (1,0 N, 2 X 300 mL), solução saturada de NaiCCL (300 mL), salmoura (300 mL), secas em Na2SO4 filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 25% EtOAc em hexanos para gerar 2-amino-6-(ciclohexiloxi)benzonitrila como um óleo amarelo pálido (45,0 g, 94%), que solidificou após armazenamento durante a noite em temperatura ambiente.
Método Alternativo b): Um frasco de fundo redondo de 3-L e 3 gargalos foi primeiro purgado com nitrogênio. 10% Pd/C (2,81 g) foi então adicionado sob nitrogênio, seguido sucessivamente por 2-(ciclohexiloxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 36c, 43,2 g, 0,175 mol), metanol anidro (389 mL), e ácido acético (80,4 mL). Um condensador de refluxo, um funil de gotejamento contendo uma solução de formato de amónio (49,8 g, 0,790 mol) em metanol anidro (498 mL), termômetro, entrada de nitrogênio e saída de nitrogênio foram unidas. Solução de formato de Amónio (75 mL) foi adicionada em temperatura ambiente, então a reação foi lentamente aquecida a um máximo de 42 °C. A mistura foi monitorada cuidadosamente até início da reação ser observada (uma evolução de gás ocorreu com grosseiramente a 10°C exoterma). O início da reação geralmente ocorre até 40 minutos antes do início. O restante da solução de formato de amónio foi então adicionada em uma velocidade que manteve uma temperatura interna de reação de 40 °C a 48 °C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada por mais 10 minutos a 45 °C, então resfriada até temperatura ambiente. O Pd/C foi filtrado usando um filtro Teflon, e o solvente foi evaporado. Água gelada (1 L) foi adicionada ao resíduo, então a água foi decantada e descartada. O resíduo foi dissolvido em éter dietil, lavado com água, então solução saturada de bicarbonato de sódio, então seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi então purificado em sílica gel usando DCM isocratico para gerar o produto como um óleo amarelo (31,5 g, 83%).Exemnlo 36c: 2-(ciclohexiloxi)-6-nitrobenzonitrila
À uma solução de ciclohexanol (46,8 grams, 0,467 mol) em THF anidro (1 L) foi adicionado hidreto de sódio (20,3 gramas, 0,508 moí) a -40 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. Foi então resfriada até -55 °C e 2,6-dinitrobenzonitrila (78,4 g, 0,406 mol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então resfriada até -20 °C, e ácido cítrico (23,4 gramas, 0,122 mol) foi adicionado. A mistura foi então vertida em água gelada (5 L) que continha ácido cítrico (7,8 g, 0,041 mol), agitada por 15 minutos, e o produto precipitado foi coletado por filtração. O produto bruto foi recristalizado de isopropanol (750 mL, aquecida até ebulição, então resfriada até 0 °C), filtrado, lavado com isopropanol (300 mL), em seguida seco com ar para gerar 84,4 g sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (169 mL) e filtrado por um plug de alumina para gerar o composto título como um sólido amarelo pálido (83,2 g, 83,2%). *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1,4 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H).Exemplo 37: Ácido 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamido)-2-metilpropoxi)-2- metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2- (ciclohexanocarboxamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 37a) como um pó branco (78%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,11-1,22 (m, 5H), 1,33 (s, 6H), 1,56-1,62 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H). MS 400 (MH+).Exemplo 37a: etil 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de A-(l-(3-amino-2-cianofenoxi)-2- metilpropan-2-il)ciclohexanocarboxamida (Exemplo 37b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo claro (55%). MS 428 (MH+).Exemplo 37b: 7V-(l-(3-amino-2-cianofenoxi)-2-metilpropan-2-il)ciclohexano- carboxamida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 7V-(l-hidroxi-2-metilpropan-2- il)ciclohexano-carboxamida (Exemplo 37c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido quase branco (29%). MS 316 (MH+).Exemplo 37c: N-( 1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)ciclohexanocarboxamida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido ciclohexanocarboxilico e 2- amino-2-metilpropan-l-ol como um óleo incolor (15%). MS 200 (MH+).Exemplo 38: Ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibenzamido)-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico
A uma solução de ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-(benziloxi)etoxi)-5-metoxibenzamido)- 2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 38a, 237 mg, 0,5 mmol) em EtOH/EtOAc (1:1, 20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (úmido, 50 mg). A suspensão foi então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C foi fítlrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC (eluente: 10-100% MeOH em H2O) para gerar o composto título como um sólido quase branco (152 mg, 63%). *H NMR (400 MHz, DMSO-tífc) δ 1,49 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). MS 484 (MH+).Exemplo 38a: Ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-(benziloxi)etoxi)-5-metoxibenzamido)-2- metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-5- metoxi-benzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 38b) como um pó branco (95%). MS 574 (MH+).Exemplo 38b: etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-benzamido)-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-(2-(benziloxi)etoxi)-5- metoxibenzoico (Exemplo 39c) como um sólido marrom pálido (90%). MS 602 (MH+).Exemplo 38c: 3-(2-('benziloxi)etoxi)-5-metoxibenzoico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de metil 3-(2-(benziloxi)etoxi)-5- metoxibenzoate (Exemplo 38d) como um sólido branco (64%). *H NMR (400 MHz, DMSO-0/5) δ 3,83 (s, 3H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 7H).Exemplo 38d: metil 3-(2-(benziloxi)etoxi)-5-metoxibenzoato
À uma solução de metil 3-hidroxi-5-metoxibenzoato (Chakraporty, T. K. and Reddy, G. V. J. Org. Chem, 57,1992, 5462.) (3,3 g, 18,1 mmol) em DMF seco (30 mL) foi adicionado K2CO3 (6,3 g, 45,3 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos então ((2-bromoetoxi)metil)benzeno (3,4 mL, 21,7 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 160 °C por 2 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, e seca em MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 0 produto bruto (90%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.Exemplo 39: Ácido 4-ammo-5-((2-isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((2- isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 39a) como um pó branco (90%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Já) δ 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8 hz, 1H), 7,93 ( d, J = 7,6 Hz, 1H). MS 386 (MH+). Exemplo 39a: etil 4-amino-5-((2-isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de JV-(2-(3-amino-2- cianofenoxi)ciclohexil)isobutir-amida (Exemplo 39b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (63%). MS 414 (MH+).Exemplo 39b: 7V-(2-(3-amino-2-cianofenoxi)ciclohexil)isobutiramida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de JV-(2-hidroxiciclohexil)isobutiramida (Exemplo 39c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido marrom (70%). MS 302 (MH*).Exemplo 39c: 7V-(2-hidroxiciclohexil)isobutiramida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e 2- aminociclohexanol como um óleo incolor (53%). MS 186 (MH+).Exemplo 40: Ácido 4-amino-5-((4-isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4- isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 40a) como um pó branco (87%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,34-1,37 (m, 2H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS 386 (MH*).Exemplo 40a: etil 4-amino-5-((4-isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 7V-(4-(3-amino-2- cianofenoxi)ciclohexil)isobutir-amida (Exemplo 40b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (57%). MS 414 (MH*).Exemplo 40b: /V-(4-(3-amino-2-cianofenoxi)ciclohexil)isobutiramida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 7V-(4-hidroxiciclohexil)isobutiramida (Exemplo 40c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido quase branco (99%). MS 302 (MH+).Exemplo 40c: Ar-(4-hidroxiciclohexil)isobutiramida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e 4- aminociclohexanol como um óleo incolor (44%). MS 186 (MH+).Exemplo 41: Ácido 4-amino-5-isobutoxi-2-metilquinolina-3-carboxílico
A uma solução de etil 4-amino-5-isobutoxi-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 41a, 18,0 g, 59,53 mmol) em EtOH (150 mL) foi adicionado solução aquosa de NaOH (3 N, 50 mL) e a mistura de reação foi refluxada durante a noite. Foi então resfriada até temperatura ambiente e a solução foi filtrada para remover qualquer possível resíduo sólido. O filtrado foi cuidadosamente neutralizado com 6N HC1 até pH 7 a 0 °C. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água, re-dissolvido em EtOH (700 mL) e água (20 mL), e tratado com carvão ativado (650 mg) a 70 °C por 0,5 h. O carvão foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e armazenado a 4 °C durante a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com H2O fria, e seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para gerar o composto título como um sólido branco (4,24 g, 26%). M.p.: 203,7 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-ck) δ 1,01-1,02 (m, 6H), 2,19-2,24 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,9 (brs, 1H), 11,45 (brs, 1H), 13,2 (brs, 1H). MS 275 (MH*). Análise elementar calculada (encontrada) para C15H18N2O3,0,75^0: C, 62,59% (62,23%); H, 6,83% (7,25%); N, 9,76% (9,73%).Exemplo 41a: etil 4-amino-5-isobutoxi-2-metilquinolina-3-carboxilato
A uma solução de 2-amino-6-isobutoxibenzonitrila (Exemplo 41b, 16,4 g, 86,32 mmol) e etil acetoacetato (10,9 mL, 86,32 mmol) em tolueno anidro (200 mL) foi adicionado SnCU (19,9 mL, 172,63 mmol) por um período de 15 minutos em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação agitada foi então refluxada por 3,5 h sob nitrogênio. Após ser resfriada até temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi re- dissolvido em EtOAc (3 L) e cuidadosamente neutralizado até pH 8 com solução aquosa de NaOH (6,0 N, ~110 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi fítlrado, e a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (400 mL), seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 50% EtOAc em hexanos para gerar o composto título como um sólido branco (18,0 g, 69%). MS 303 (MH+).Exemplo 41b: 2-amino-6-isobutoxibenzonitrila
A uma solução de 2-isobutoxi-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 41c, 34,3 g, 0,156 mol) em AcOH/THF (1:1 por volume, 250 mL) foi adicionado pó de ferro (17,36 g, 0,311 mol) em uma porção. A suspensão agitada foi aquecida em refluxo por 30 minutos. Após ser resfriada até temperatura ambiente, a solução de reação foi diluída com EtOAc (1 L). O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado subsequentemente com água (300 mL X 2), IN NaOH (300 mL), solução aquosa saturada NaaCOa (300 mL), salmoura (300 mL), e secas em Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 20 % EtOAc em hexanos para gerar o composto título como um óleo amarelo (16,4 g, 83%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Í) <5 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 1H), 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H). MS 191 (MH+).Exemplo 41b procedimento alternativo: 2-amino-6-isobutoxibenzonitrila
Hidreto de sódio (60% suspensão em óleo, 25,0 g, 0,625 mol) foi suspenso em THF anidro (1000 mL) sob nitrogênio e aquecido até uma temperatura interna de 40°C a 45°C. 2-metilpropan-l-ol (61,2 mL, 0,661 mol) foi então adicionado lentamente e em porções. A mistura foi aquecida a 40°C a 45°C por 1 hora, então resfriada a 35°C. 2-amino-6- fluorobenzonitrila (50,0 g, 0,367 mol) foi adicionado e refluxado por 21 horas. A mistura foi resfriada a r.t., então gelo (250 g), água gelada (750 mL), e hexanos (1000 mL) foi adicionado. Sólidos insolúveis foram filtrados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com uma mistura de éter dietil (250 mL) e hexanos (250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com uma solução de ácido cítrico (53 g) em água (500 mL), então lavada com 80% salmoura (300 mL), então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (500 mL), e o óleo imiscível conduzido a partir da suspensão de hidreto de sódio foi separado em um funil de separação. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi lavado com hexanos (250 mL), após o qual o produto 2-amino-6-isobutoxibenzonitrila foi obtido como um óleo viscoso (46 gramas, rendimento: 66%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 7,16 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm. MS 191 (MH+).Exemplo 41c: 2-isobutoxi-6-nitrobenzonitrila
A uma solução de 2-metilpropan-l-ol (9,6 mL, 0,104 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 4,565 g, 0,114 mol) em pequenas porções a 0 °C sob N2. Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi resfriada até -70 °C e 2,6-dinitrobenzonitrila (20,0 g, 0,104 mol) foi adicionado em porções. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada a -70 °C - RT 10 durante a noite, então vertida em água gelada (600 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e rinsado com água, hexano, e seco em ar para gerar 2-isobutoxi-6- nitrobenzonitrila como um sólido amarelo claro (34,3g, 100%). !H NMR (400 MHz, DMSO-âk) δ 1,0 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04-2,11 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H). MS 221 (MH+).Exemplo 42: Ácido 4-amino-5-isopropoxi-2-metilquinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-isopropoxi-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 42a) como um sólido branco (71%). *H NMR (400 20 MHz, DMSO-ík) δ 1,4 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,73 (s, 3H), 4,87-4,93 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 261 (MH+).Exemplo 42a: etil 4-amino-5-isopropoxi-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-isopropoxibenzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como 25 um sólido quase branco (32%). ]H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ l,32(t, J = 7,6 Hz, 3H), l,38(d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,54 (s, 3H), 4,3 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 2H). MS 289 (MH+).Exemplo 43: Ácido 4-amino-5-((l-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)-2- 30 metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l- (hidroximetil)ciclohexil)-metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 43a) como um sólido quase branco (49%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,37-1,48 (m, 10H), 2,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 5,08 (brs, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,39 (brs, 1H), 12,17 (brs, 1H), 12,74 (brs, 1H). MS 345 (MH+).Exemplo 43a: etil 4-amino-5-((l-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (l-((3-amino-2- cianofenoxi)metil)ciclohexil)-metil acetato (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido quase branco (60%). MS 373 (MH+).Exemplo 44: Ácido 4-amino-5-(2-(3,5-dihidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metil-quinolina-3-carboxíIico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3,5- dihidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 44a) como um sólido branco (73%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) δ 1,46 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,3-6,31 (m, 1H), 6,61 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,79 (brs, 1H), 9,48 (s, 2H). MS 426 (MH+).Exemplo 44a: etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3,5-dihidroxibenzoico como um sólido amarelo-marrom (15%). MS 454 (MH+). Exemplo 45: Ácido 4-amino-5-((4-(isopropillcarbamoyl)ciclohexil)oxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4- (isopropillcarbamoiI)ciclohexil)-oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 45a) como um pó branco (71%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,59-1,68 (m, 6H), 2,06-2,09 (m, 2H), 2,2-2,22 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,79 (brs, 1H), 12,84 (brs, 2H). MS 386 (MH+).Exemplo 45a: etil 4-amino-5-((4-(isopropillcarbamoil)ciclohexil)oxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 4-(3-amino-2-cianofenoxi)-7V- isopropillciclohexano-carboxamida (Exemplo 45b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (56%). MS 414 (MH*).Exemnlo 45b: 4-(3-amino-2-cianofenoxi)-7V-isopropillciclohexanocarboxamida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 4-hidroxi-7V- isopropillciclohexanocarboxamida (Exemplo 45c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido quase branco (17%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ 1,01(d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,47-1,57 (m, 4H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 1H), 4,57 (brs, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H). MS 302 (MH+).Exemplo 45c: 4-hidroxi-7V-isopropillciclohexanocarboxamida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico e propan-2-amina como um óleo incolor (68%). MS 186 (MH+).Exemplo 46: Ácido 4-amino-5-(3-((3-metoxibenziI)amino)-2,2-dimetiI-3- oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((3- metoxibenzil)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 46a) como um pó branco (58%). M.p.: 172-174 °C . *H NMR (400 MHz, DMSO-ífc) δ 1,31 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,77 (brs, 1H), 12,26 (brs, 1H), 12,79 (brs, 1H). MS 438 (MH*).Exemplo 46a: etil 4-amino-5-(3-((3-metoxibenzil)amino)-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-JV-(3- metoxibenzil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 46b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (42%). MS 466 (MH+).Exemplo 46b: 3-(3-aniino-2-cianofenoxi)-7V-(3-metoxibenzil)-2,2-dimetilpropan- amida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 3-hidroxi-7V-(3-metoxibenzil)-2,2- dimetil-propanamida (Exemplo 46c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (41%). MS 354 (MH+).Exemplo 46c: 3-hidroxi-7V-(3-metoxibenzil)-2,2-dimetilpropanamida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico e (3-metoxifenil)metanamina como um óleo laranja (41%). MS 238 (MH+).Exemplo 47: Ácido 4-amino-5-(3-(ciclohexilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclohexilamino)-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 47a) como um sólido quase branco (13%). MS 400 (MH+).Exemplo 47a: etil 4-amino-5-(3-(ciclohexilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e ciclohexanamina como um sólido amarelo-marrom (46%). MS 428 (MH+).Exemplo 47b: Acido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2-metilquinolin-5-il)oxi)-2,2- dimetil-propanoic
Preparado como no Exemplo 2a a partir de benzil 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-2,2- dimetil-propanoato (Exemplo 47c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom (80%). MS 192 (MH*).Exemplo 47c: 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-2,2-dimetilpropanoato
À uma solução de benzil 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropanoato (Exemplo 47d, 200 mg, 0,56 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado pó de ferro (158 mg, 2,82 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 90 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente então diluída com AcOEt. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi sucessivamente lavado com 1 N NaOH e salmoura, em seguida seca em NajSO^ filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: 40% EtOAc em hexanos) para gerar um composto título como um óleo incolor (187 mg, 100%). MS 325 (MH+).Exemplo 47d: benzil 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropanoato
À uma solução de benzil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato (Yang, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9966. 6,68 g, 32,1 mmol) em THF seco (200 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 3,5 g, 87,5 mmol) em pequenas porções a 0 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C sob nitrogênio por 2 h. À esta solução foi adicionado 2,6-dinitrobenzonitrila (6,19 g, 32,1 mmol), e a solução de reação foi agitada a 0 °C - RT sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi extinta com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo (Elunet: 20% EtOAc em hexanos) para gerar o composto título como um sólido marrom (10,0 g, 87%). MS 355 (MH+).Exemplo 48: Ácido 4-amino-5-(3-(cicloheptylamino)-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-2-metilquino-Iine-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(cicloheptylamino)-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 48a) como um sólido quase branco (12%). MS 414 (MH+).Exemnlo 48a: etil 4-amino-5-(3-(cicloheptylamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 47b) e cicloheptanamina como um sólido marrom (43%). MS 456 (MH*).Exemplo 49: Ácido 4-ammo-5-(3-(ciclooctylamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)- 2-metilquino-lina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclooctilamino)-2,2- dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 49a) como um sólido quase branco (11%). MS 428 (MH+).Exemplo 49a: etil 4-amino-5-(3-(ciclooctilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e ciclooctanamina como um sólido marrom (46%). MS 456 (MH+).Exemplo 50: Ácido 4-amino-5-(3-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropill)amino)-2,2- dimetil-3-oxopro-poxi)-2-metilquinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((3-hidroxi-2,2- dimetilpropill)-amino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 50a) como um sólido quase branco (87%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Ó) δ 0,71 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,0 (s, 2H), 4,57 (brs, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,78 (brs, 1H), 12,04 (brs, 1H), 12,82 (brs, 1H). MS 404 (MH*).Exemplo 50a: etil 4-amino-5-(3-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropill)amino)-2,2-dimetil- 3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e 3-amino-2,2-dimetilpropan- l-ol como um sólido marrom (40%). MS 432 (MH+).Exemplo 51: Acido 4-amino-5-(3-(chroman-4-ilamino)-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(chroman-4-ilamino)- 2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 51a) como um sólido quase branco (80%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<&) <5 1,31 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 4,05-4,19 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 15,0, 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,77 (brs, 1H), 12,31 (brs, 1H), 12,86 (brs, 1H). MS 450 (MH+).Exemplo 51a: etil 4-amino-5-(3-(chroman-4-ilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e croman-4-amina (Lu, Y. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008043019) como um sólido marrom (37%). MS 478 (MH+).Exemplo 52: Ácido 4-amino-5-(3-((5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l- il)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((5-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro-naftalen-l-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 52a) como um sólido quase branco (69%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) <5 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,52-1,87 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67-6,75 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,74 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H), 12,80 (brs, 1H). MS 478 (MH+).Exemplo 52a: etil 4-amino-5-(3-((5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino) - 2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e 5-metoxi-l,2,3,4- tetrahidronafta-len-1-amina como um sólido marrom (40%). MS 506 (MH+).Exemplo 53: Ácido 4-amino-5-(2-(4-metoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-metoxibenzamido)- 2-metilpro-poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 53a) como um sólido branco. MS 424 (MH+).Exemplo 53a: etil 4-amino-5-(2-(4-metoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 452 (MH+).Exemplo 54: Ácido 4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)- 2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 54a) como um sólido quase branco. MS 410 (MH+).Exemplo 54a: etil 4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-hidroxibenzoico como um sólido marrom. MS 438 (MH+).Exemplo 55: Ácido 4-amino-5-(2-(3-metoxibenzamido)-2-metiIpropoxi)-2- metiIquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-metoxibenzamido)- 2-metilpro-poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 55a) como um sólido branco. MS 424 (MH+).Exemplo 55a: etil 4-amino-5-(2-(3-metoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 452 (MH+).Exemplo 56: Ácido 4-amino-5-(2-benzamido-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina- 3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-benzamido-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 56a) como um sólido branco. MS 394 (MH+).Exemplo 56a: etil 4-amino-5-(2-benzamido-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido benzoico como um sólido marrom. MS 422 (MH+).Exemplo 57: Ácido 4-amino-5-(2-(4-hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-hidroxibenzamido)- 2-metilprop-oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 57a) como um sólido quase branco. MS 410 (MH+).Exemplo 57a: etil 4-amino-5-(2-(4-hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxiIato (Exemplo 24b) e ácido 4-hidroxibenzoico como um sólido marrom. MS 438 (MH+).Exemplo 58: Ácido 4-amino-5-(2-(2-fluorobenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-fluorobenzamido)-2- metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 58a) como um sólido quase branco. MS 412 (MH+).Exemplo 58a: etil 4-amino-5-(2-(2-fluorobenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-fluorobenzoico como um sólido marrom. MS 440 (MH+).Exemplo 59: Ácido 4-amino-5-(2-(3-fluorobenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-fluorobenzamido)-2- metilpro-poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 59a) como um sólido quase branco. MS 412 (MH+).Exemplo 59a: etil 4-amino-5-(2-(3-fluorobenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quino 1 ina-3 -carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-fluorobenzoico como um sólido marrom. MS 440 (MH+).Exemplo 60: Ácido 4-amino-5-(2-(3-hidroxi-4-metoxibenzamido)-2- metiIpropoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxi-4- metoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 60a) como um sólido quase branco. MS 440 (MH+).Exemplo 60a: etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxi-4-metoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 468 (MH+).Exemplo 61: Ácido 4-amino-5-(2-(3-carbamoilbenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilq u inolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3- carbamoilbenzamido)-2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 61a) como um sólido quase branco. MS 437 (MH+).Exemplo 61a: etil 4-amino-5-(2-(3-carbamoilbenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-carbamoilbenzoico como um sólido marrom. MS 465 (MH+).Exemplo 62: Ácido 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilpro-poxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 62a) como um sólido amarelo pálido (18%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/e) δ 1,49 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 4,25 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,67 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H),8,83 (brs, 1H), 12,31 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS 452 (MH+).Exemplo 62a: etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxiIato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6- carboxílico como um sólido marrom (60%). MS 480 (MH+).Exemplo 63: Ácido 4-ammo-5-(2-(2-etilbutanamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-etilbutanamido)-2- metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 63a) como um sólido quase branco. MS 388 (MH*).Exemplo 63a: etil 4-amino-5-(2-(2-etilbutanamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-etilbutanoico como um sólido marrom. MS 416 (MH+).Exemplo 64: Ácido 4-amino-5-(2-(3-metoxipropanamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3- metoxipropanamido)-2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 64a) como um sólido quase branco. MS 376 (MH+).Exemplo 64a: etil 4-amino-5-(2-(3-metoxipropanamido)-2-metilpropoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-metoxipropanoico como um sólido marrom. MS 404 (MH+).Exemplo 65: Ácido 4-amino-5-(2-butiramido-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-butiramido-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 65a) como um sólido quase branco. MS 360 (MH+).Exemplo 65a: etil 4-amino-5-(2-butiramido-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido butírico como um sólido marrom. MS 388 (MH+).Exemplo 66: Acido 4-ammo-2-metil-5-(2-metil-2-(tetrahidrofuran-3- carboxamido)propoxi)-quinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2- (tetrahidrofuran-3-carboxamido)propoxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 66a) como um sólido quase branco. MS 388 (MH+).Exemplo 66a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(tetrahidrofuran-3-carboxamido)- propoxi)quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico como um sólido marrom. MS 416 (MH+).Exemplo 67: Ácido 4-ammo-5-(2-(4-(hidroximetil)benzamido)-2-metilpropoxi)- 2-metiI-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4- (hidroximetil)benzamido)-2-metiIpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 67a) como um sólido quase branco. MS 424 (MH+).Exemplo 67a: etil 4-amino-5-(2-(4-(hidroximetil)benzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-(hidroximetil)benzoico como um sólido marrom. MS 452 (MH+).Exemplo 68: Ácido 4-amino-5-(2-(2-metoxiacetamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-metoxiacetamido)- 2-metilpro-poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 68a) como um sólido quase branco. MS 362 (MH+). Exemplo 68a: etil 4-amino-5-(2-(2-metoxiacetamido)-2-metilpropoxi)-2-metil-quinol ina-3 -carboxi I ato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-metoxiacético como um sólido marrom. MS 390 (MH+).Exemplo 69: Acido 5-(2-acetamido-2-metilpropoxi)-4-amiπo-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 5-(2-acetamido-2-metÍlpropoxi)-4- amino-2-metilquinolÍna-3-carboxilato (Exemplo 69a) como um sólido quase branco. MS 15 332 (MH+).Exemplo 69a: etil 5-(2-acetamido-2-metilpropoxi)-4-amino-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido acético como um sólido marrom. 20 MS 390 (MH*).Exemplo 70: Ácido 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l)4]dioxina-5- cnrboxainido)-2-inetilpro-poxi)-2-rnetílquinoIina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 70a) como um sólido quase branco. MS 452 (MH+).Exemplo 70a: etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamido)- 2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5- carboxílico como um sólido marrom. MS 480 (MH+).Exemplo 71: Ácido 4-amino-5-(2-(3,5-dimetoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquino-line-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3,5- dimetoxibenzamido)-2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 71a) como um sólido quase branco. MS 454 (MH+).Exemplo 71a: etil 4-amino-5-(2-(3,5-dimetoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3,5-dimetoxibenzoico como um sólido marrom. MS 482 (MH+).Exemplo 72: Ácido 4-amino-5-(2-(3,4-dimetoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquino-line-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3,4- dimetoxibenzamido)-2-metil-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 72a) como um sólido quase branco. MS 454 (MH+).Exemnlo 72a: etil 4-amino-5-(2-(3,4-dimetoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3,4-dimetoxibenzoico como um sólido marrom. MS 482 (MH+).Exemplo 73: Ácido 4-amino-5-(2-(2-(4-metoxifenil)acetamido)-2-metiIpropoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-(4- metoxifenil)acetamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 73a) como um sólido quase branco. MS 438 (MH+).Exemplo 73a: etil 4-amino-5-(2-(2-(4-metoxifenil)acetamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-(3,4-dimetoxifenil)acético como um sólido marrom. MS 466 (MH+).Exemplo 74: Ácido 4-amino-5-(2-(4-fluor-3-hidroxibenzamido)-2- metilpropoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-fluor-3- hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 74a) como um sólido quase branco. MS 428 (MH+).Exemplo 74a: etil 4-amino-5-(2-(4-fluor-3-hidroxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-fluor-3-hidroxibenzoico como um sólido marrom. MS 456 (MH*).Exemplo 75: Ácido 4-amino-5-(2-(3-hidroxi-5-metoxibenzamido)-2- metilpropoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-4- metoxi-benzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 77a) como um sólido quase branco. MS 484 (MH+).Exemplo 77a: etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxibenzamido)-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-(2-hidroxietoxi)-4- metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 512 (MH+).Exemplo 78: Ácido 4-amino-5-(2-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxibenzamido)-2- metiIpro-poxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-(3-hidroxipropoxi)- 4-metoxi-benzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 7 8a) como um sólido quase branco. MS 498 (MH+).Exemplo 78a: etil 4-amino-5 -(2-(3 -(3 -hidroxipropoxi)-4-metoxibenzamido)-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-(3-hidroxipropoxi)-4- metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 526 (MH+).Exemplo 79: Ácido 4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)-2- metilpro-poxi)-2-metilqumolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)- 3-metoxi-benzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 79a) como um sólido quase branco. MS 498 (MH+).Exemplo 79a: etil 4-amino-5 -(2-(4-(3 -hidroxipropoxi)-3 -metoxibenzamido)-2- metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropoxi)- 2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-3- metoxibenzoico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom. MS 526 (MH+).Exemplo 80: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6- carboxamido)propoxi)-2-metilqumolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo [b] [ 1,4] dioxina-6-carboxamido)propoxi)-2-metilquinolina-3 -carboxilato (Exemplo 80a) como um sólido quase branco. MS 438 (MH+).Exemplo 80a: (iS)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][ 1,4]dioxina-6- carboxamido)-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6- carboxílico como um sólido marrom . MS 466 (MH+).Exemplo 81: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina'5- carboxamido)propoxi)~2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-5-carboxamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 81a) como um sólido quase branco. MS 438 (MH+).Exemplo 81a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-5-carboxamido)-propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (>S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5- carboxílico como um sólido marrom . MS 466 (MH+).Exemplo 82: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (<S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidroxietoxi)- 3-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 82a) como um sólido quase branco. MS 470 (MH+).Exemplo 82a: (5)-etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)pro- poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3- metoxibenzoico (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151.) como um sólido marrom. MS 498 (MH+).Exemplo 83: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)- 4-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 83a) como um sólido quase branco. MS 470 (MH+).Exemplo 83a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxibenzamido)pro- poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 3-(2-hidroxietoxi)-4- metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 498 (MH+).Exemplo 84: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-(3- hidroxipropoxi)-4-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 84a) como um sólido quase branco. MS 484 (MH+).Exemplo 84a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxibenzamido)pro- poxi)-2-metiIquinoíina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 3-(3-hidroxipropoxi)-4- metoxibenzoico como um sólido marrom. MS 512 (MH+).Exemplo 85: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3- hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 85a) como um sólido quase branco. MS 484 (MH+).Exemplo 85a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)pro- poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-3- metoxibenzoico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom. MS 512 (MH+).Exemplo 86: Ácido (7?)-4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamido)propoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico (SID 47687595)
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-(2- (ciclohexanocarboxamido)-propoxi)-2-metiIquinolina-3-carboxilato (Exemplo 86a) como um sólido branco (43%). *H NMR (400 MHz, DMSO-cQ δ 1,25-1,10 (m, 5H), 1,34-1,31 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 5H), 2,11-2,05 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,93 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 4, 9,6 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H). MS 386 (MH+).Exemplo 86a: (Á)-etil 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamido)propoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (7?)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 86b) e ácido ciclohexanocarboxilico como um sólido marrom (31%). MS 414 (MH+).Exemplo 86b: (7?)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (Ã)-benzil (l-(3-amino-2- cianofenoxi)propan-2-il)-carbamato (Exemplo 86c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom . MS 304 (MH+).Exemplo 86c: (R)-benzil (1 -(3-amino-2-cianofenoxi)propan-2-il)carbamato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de (Ã)-2-amino-6-(2- aminopropoxi)benzonitrila (Exemplo 86d) como um sólido marrom (79%). *H NMR (400 MHz, DMSO-cZé) δ 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 3,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 5H). MS 326 (MH+).Exemplo 86d: (jR)-2-amino-6-(2-aminopropoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de (7?)-2-aminopropan-l-ol and 2-amino- 6-fluor-benzonitrila como um sólido marrom (81%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Jg) δ 1,01 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,71 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,2 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,3 Hz, 1H). MS 192 (MH+).Exemplo 87: Ácido (7?)-4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-(2- (isonicotinamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 87a) como um sólido quase branco (32%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) δ 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,14 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 3,6, 9,6 Hz, 1H), 4,70- 4,55 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2H), 8,71 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2H), 8,95 (d, J= 8,0 Hz, 1H). MS 409 (MH*).Exemplo 87a: (R)-etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (R)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 86b) e ácido isonicotinico como um sólido marrom (41%). MS 409 (MH*).Exemplo 88: Ácido (R)-4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)propoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (J?)-etil 4-amino-5-(2-(3- hidroxibenzamido)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 88a) como um sólido branco (51%). *H NMR (400 MHz, DMSO<4) Ô 1,28 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (dd, J= 4,0, 10 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,0, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,48 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 8,0, 1H), 9,93 (brs, 1H). MS 396 (MH*).Exemplo 88a: (R)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)propoxi)-2-metilquino- line-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (R)-etil 4-amino-5-(2-aminopropoxi)- 2-metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 86b) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido marrom (36%). MS 424 (MH*).Exemplo 89: Ácido (5)-4-amino-5-((l-(ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxilico (SID 47039333)
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (>S)-etil 4-amino-5-((l- (ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 89a) como um sólido quase branco (31%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) δ 1,34-1,11 (m, 5H), 1,72-1,51 (m, 5H), 2,08-1,79 (m, 5H), 2,44-2,35 (m 1H), 2,52 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,02 (dd, J= 6,8, 9,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 4,8, 10,0 Hz, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 6,75 (d, J= 7,2 Hz), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 8,0 Hz, 1H). MS 412 (MH+).Exemplo 89a: (>S)-etil 4-amino-5-(( 1 -(ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)- 2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (<S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin- 2-ilmetoxi) -quinolina-3-carboxilato (Exemplo 89b) e ácido ciclohexanocarboxílico como um sólido marrom (46%). MS 440 (MH+).Exemplo 89b: (S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)quinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (5)-benzil 2-((3-amino-2- cianofenoxi)metil)pirro-lidina-l-carboxilato (Exemplo 89c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom . MS 330 (MH+).Exemplo 89c: (ó)-benzil 2-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de (iS)-2-amino-6-(pirrolidin-2- ilmetoxi)benzonitrila (Exemplo 89d) como um sólido marrom (79%). MS 351 (MH+).Exemplo 89d: (S)-2-amino-6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol and 2- amino-6-fluor-benzonitrila como um sólido marrom (51%). MS 218 (MH+).Exemplo 90: Ácido (5)-4-amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-((l- isobutirilpirrolidin-2-il)-metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 90a) como um sólido quase branco (39%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ck) δ 0,99 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 6H), 2,05-1,83 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,53 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J= 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, 8,0 Hz , 1H). MS 344 (MH+).Exemplo 90a: (S)-etil 4-amino-5-((l -isobutirilpirrolidin-2-il)-metoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (ó)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin- 2-ilmetoxi) -quinolina-3-carboxilato (Exemplo 89b) e ácido isobutírico como um sólido marrom (46%). MS 400 (MH+).Exemplo 91: Ácido (S)-5-((l-acetylpirrolidin-2-il)metoxi)-4-amino-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 5-((l-acetylpirrolidin-2- il)metoxi)-4-amino-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 91a) como um sólido quase branco (23%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-úk) δ 1,98 (s, 3H), 2,03-1,82 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 6,4, 10,0 Hz, 1H), 4,22 (dd, J= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 10,0 Hz, 1H). MS 344 (MH+).Exemplo 91a: (5)-etil 5-((l-acetylpirrolidin-2-il)metoxi)-4-amino-2-metilquino- line-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin- 2-ilmetoxi) -quinolina-3-carboxilato (Exemplo 89b) e anidrido acético como um sólido marrom (31%). MS 372 (MH+).Exemplo 92: Ácido (7?)-4-ainino-5-((l-(ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (R)-etil 4-amino-5-((l- (ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 92a) como um sólido quase branco (37%). bH NMR (400 MHz, DMSO-Í4) δ 1,34-1,11 (m, 5H), 1,72-1,51 (m, 5H), 2,08-1,79 (m, 5H), 2,44-2,35 (m 1H), 2,52 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,02 (dd, J= 6,8, 9,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J= 4,8, 10,0 Hz, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 6,75 (d, J= 7,2 Hz), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 8,0 Hz, 1H). MS 412 (MH+). Exemplo 92a: (Ã)-etil 4-amino-5-((l -(ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)- 2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (7?)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin- 2-ilmetoxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 92b) e ácido ciclohexanocarboxílico como um sólido marrom (39%). MS 440 (MH+).Exemplo 92b: (7?)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2-ilmetoxi)quinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (Ã)-benzil 2-((3-amino-2- cianofenoxi)metil)pirro-lidina-l-carboxilato (Exemplo 92c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom . MS 330 (MH4).Exemplo 92c: (Ã)-benzil 2-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de (7?)-2-amino-6-(pirrolidin-2- ilmetoxi)benzonitrila (Exemplo 92d) como um sólido marrom (71%). MS 351 (MH+).Exemplo 92d: (R)-2-amino-6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de (Ã)-pirrolidin-2-ilmetanol e 2-amino- 6-fluor-benzonitrila como um sólido marrom (57%). MS 218 (MH+).Exemplo 93: Ácido (Z?)-4-aniino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)nietoxi)-2- metilquinoIina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-((l- isobutirilpirrolidin-2-il)-metoxi)-2-metilquinoIina-3-carboxiIato (Exemplo 93a) como um sólido quase branco (44%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 0,99 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 6H), 2,05-1,83 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,53 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J= 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8,0 Hz , 1H). MS 344 (MH+).Exemplo 93a: (Ã)-etil 4-amino-5-((l -isobutirilpirrolidin-2-il)-metoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (7?)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin- 2-ilmetoxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 92b) e ácido isobutírico como um sólido marrom (39%). MS 400 (MH4). Exemplo 94: Ácido metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (A)-etil 5-((l-acetilpirrolidin-2- il)metoxi)-4-amino-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 94a) como um sólido quase branco (19%). !H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,98 (s, 3H), 2,03-1,82 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 6,4, 10,0 Hz, 1H), 4,22 (dd, J= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 10,0 Hz, 1H). MS 344 (MH+).Exemplo 94a: (R)-etil 5-((l-acetilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-amino-2-metilquino- line-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (Ã)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin- 2-ilmetoxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 92b) e anidrido acético como um sólido marrom (28%). MS 372 (MH+).Exemplo 95: Ácido (1S)-4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(2- hidroxibenzamido)-3-metil-butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95a) como um sólido branco (82%). MS 424 (MH*).Exemplo 95a: (S)-etiI 4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3- metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 2-hidroxibenzoico como um sólido marrom (56%). MS 452 (MH+).Exemplo 95b: (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (S)-benzil l-(3-amino-2-cianofenoxi)-3- metilbutan-2-ilcarbamato (Exemplo 95c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom (79%). MS 332 (MH").Exemplo 95c: (S)-benzil 1 -(3-amino-2-cianofenoxi)-3-metilbutan-2-ilcarbamato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de (S)-2-amino-6-(2-amino-3- metilbutoxi)benzonitrila (Exemplo 95d) como um sólido marrom (82%). MS 354 (MH+).Exemplo 95d: (ó)-2-amino-6-(2-amino-3-metilbutoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de (S)-2-amino-3-metilbutan-l-ol e 2- amino-6-fluor-benzonitrila como um sólido marrom (71%). MS 220 (MH+).Exemplo 96: Ácido (1$)-4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3- hidroxibenzamido)-3-metil-butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 96a) como um sólido branco (83%). MS 424 (MH+).Exemplo 96a: (ó)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-amino-3- metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxiíato (Exemplo 95b) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido marrom (35%). MS 452 (MH+).Exemplo 97: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)butoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(2- hidroxibenzamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97a) como um sólido quase branco (78%). MS 410 (MH"). Exemplo 97a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2-hidroxibenzamido)butoxi)-2-metilquinoiina- 3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2-metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 2-hidroxibenzoico como um sólido 5 marrom (46%). MS 438 (MH*).Exemplo 97b: (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (S)-benzil l-(3-amino-2- cianofenoxi)butan-2-ilcarbamato (Exemplo 97c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom (75%). MS318(MH+).Exemplo 97c: (Y)-benzil l-(3-amino-2-cianofenoxi)butan-2-ilcarbamato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de (ó)-2-amino-6-(2- aminobutoxi)benzonitrila (Exemplo 97d) como um sólido marrom (87%). MS 340 (MH*).Exemplo 97d: (ó)-2-amino-6-(2-aminobutoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de (>S)-2-aminobutan-l-ol e 2-amino-6- fluor-benzonitrila como um sólido marrom (73%). MS 206 (MH+).Exemplo 98: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S^-etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidroxietoxi)- 20 3-metoxi-benzamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 98a) como um sólido quase branco (83%). MS 484 (MH+).Exemplo 98a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzamido)- butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (5)-eti 1 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2- 25 metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxibenzoico (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151.) como um sólido marrom (38%). MS 512 (MH*).Exemplo 99: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5- carboxamido)butoxi)-2-metilquinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 99a) como um sólido quase branco (78%). MS 452 (MH+).Exemplo 99a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5- carboxamido)-butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2- metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5- carboxílico como um sólido marrom (40%). MS 480 (MH+).Exemplo 100: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó^-etil 4-amino-5-(2-(4-(3- hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 100a) como um sólido quase branco (79%). MS 498 (MH+).Exemplo 100a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)- butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2- metilquino-Iine-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-3- metoxibenzoico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom (41%). MS 526 (MH*).Exemplo 101: Ácido (S)-4-amino-5-(2-(3,5-dihidroxibenzamido)butoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (>S)-etil 4-amino-5-(2-(3,5- dihidroxibenzamido)butoxi) -2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 101a) como um sólido quase branco (69%). MS 426 (MH4-).Exemplo 101a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidroxibenzamido)butoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2- metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 3,5-dihidroxibenzoico como um sólido marrom (37%). MS 454 (MH+).Exemplo 102: Ácido (S^-amino-S-^-^S-dihidrobenzoIbnMJdioxina-ó- carboxamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 102a) como um sólido quase branco (71%). MS 452 (MH+).Exemplo 102a: (ó)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][ 1,4]dioxina-6- carboxamido) butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2- metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6- carboxílico como um sólido marrom (46%). MS 480 (MH+).Exemplo 103: Ácido (S)-4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)butoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3- hidroxibenzamido)butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 103a) como um sólido quase branco (72%). MS 426 (MH4-).Exemplo 103a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidroxibenzamido)butoxi)-2-metilquino-line-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutoxi)-2- metilquino-line-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido marrom (49%). MS 438 (MH+).Exemplo 104: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)-3-metil-butoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3- hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 104a) como um sólido quase branco (69%). MS 512 (MH+).Exemplo 104a: (S)-eti 1 4-amino-5-(2-(4-(3 -hidroxipropoxi)-3-metoxibenzamido)-3- metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3- metilbutoxi)-2-metilquinoIina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 4-(3-hidroxipropoxi)- 3-metoxibenzoico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom (29%). MS 540 (MH+).Exemplo 105: Ácido (5)-4-amino-5-(2-(3,5-dihidroxibenzamido)-3- metilbutoxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-(3,5- dihidroxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 105a) como um sólido branco (72%). MS 440 (MH+).Exemplo 105a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidroxibenzamido)-3-metilbutoxi)-2-
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (6)-etil 4-amino-5-(2-amino-3- metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 3,5-dhidroxibenzoico como um sólido marrom (29%). MS 468 (MH+).Exemplo 106: Acido (S)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5- carboxamido)-3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(2,3- dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxamido)-3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 107a) como um sólido quase branco (76%). MS 466 (MH+).Exemplo 107a: (*S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-6-carboxamido) -3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 2,3- dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxílico como um sólido marrom (29%). MS 494 (MH+).Exemplo 108: Ácido 4-amino-5-((4-(ísonicotinamido)ciclohexil)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4- (isonicotinamido)ciclohexil)-metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 108a) como um sólido quase branco (43%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Í) δ 1,52 — 2,01 (m, 8H), 2,13 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,71 (d, 6,0 Hz, 2H), 12,70 (brs, 1H). MS 435 (MH+).Exemplo 108a: etil 4-amino-5-((4-(isonicotinamido)cÍciohexÍl)-metoxi)-2-metil- quinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de Ar-(4-((3-Amino-2- cianofenoxi)metil)ciclohexil)-isonicotinamida (Exemplo 108b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (25%). MS 463 (MH+).Exemplo 108b: A-íd-ífS-Amino^-cianofenoxilmetiDciclohexiDisonicotinamida
Preparado como no Exemplo 22b a partir de JV-(4- (Hidroximetil)ciclohexil)isonicotinamida (Exemplo 108c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um óleo incolor (6%). MS 351 (MH+). ■Exemplo 108c: A,-(4-('14idroxiri-ietilkiclohcxil)isonicotinan~iida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de (4-Aminociclohexil)metanol e ácido isonicotinico como um óleo amarelo (100%). MS 235 (MH+).Exemplo 109: Ácido 4-amino-5-((2-metoxiciclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3- carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((2-metoxiciclohexÍI)oxi)- 2-metilquinolÍna-3-carboxilato (Exemplo 109a) como um sólido branco (79%). ]H NMR (400 MHz, DMSO-r/β) Ô 1,20-1,68 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,8 5 Hz, 1H), 8,92 (brs, 1H), 12,14 (brs, 1H), 12,86 (brs, 1H). MS 331 (MH+).Exemplo 109a: etil 4-amino-5-((2-metoxiciclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-Amino-6-(2- mctoxiciclohexiloxi)benzonitrila (Exemplo 109b) e etil 3-oxobutanoato como um óleo 10 amarelo pálido (16%). MS 359 (MH4).Exemplo 109b: 2-Amino-6-(2-metoxicÍclohexiloxi)benzonÍtrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de 2-metoxÍciclohexanol e 2-amino-6- fluor-benzonitrila como um óleo amarelo (34%). MS 247 (MH+).Exemplo 110: Ácido 4-amino-5-((l-(3-hidroxibenzoÍI)piperidin-3-il)metoxi)-2- 15 metilquinolina -3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l -(3- hidroxibenzoil)pipcridin-3-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxÍlato (Exemplo 110a) como um sólido branco (35%). MS 436 (MH+). Exemplo 110a: etil 4-amino-5-((l-(3-hidroxibenzoil)piperidin-3-iI)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-3- ilmetoxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 110b) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido branco (34%). MS 464 (MH4). Exemplo 110b: etil 4-amino-2-metil-5-(piperidÍn-3-ilmctoxi)quÍnolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de benzi! 3-((3-amino-2- cianofenoxi)metil)pipcridina-l-carboxilato (Exemplo 110c) e etil 3-oxobutanoato como um óleo amarelo (21%). MS 344 (MH+).Exemplo 110c; benzil 3-((3-amÍno-2-cianofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de 2-amino-6-(piperidin-3- ilmetoxi)benzonitrila (Exemplo 110d) como um sólido amarelo (70%).Exemplo 110d: 2-amino-6-(piperidin-3 -ilmetoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de 3-piperidinametanol e 2-amino-6- fluor-benzo-nitrila como um sólido amarelo claro (27%). MS 232 (MH+).Exemplo 111: Ácido 4-amino-5-((l-(3-hidroxibenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-2-metilquino-line-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(3- hidroxibenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 111a) como um sólido quase branco (35%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í4) J 1,25-1,89 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 5,29 (m, 1H), 6,64 - 6,73 (m, 2H), 6,78 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,87 (brs, 1H), 9,73 (brs, 1H), 11,96 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H). MS 436 (MH+).Exemplo Illa: etil 4-amino-5-(( 1 -(3-hidroxibenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-2- ilmetoxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo Illb) e ácido 3-hidroxibenzoico como um sólido branco (28%). MS 464 (MH*).Exemplo Illb: etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-2-ilmetoxi)quinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de benzil 2-((3-amino-2- cianofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 111c) e etil 3-oxobutanoato como um óleo incolor (13%). MS 344 (MH+).Exemplo 111c: benzil 2-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)piperidina-l -carboxilato
Preparado como no Exemplo 24c a partir de 2-amino-6-(piperidin-2- ilmetoxi)benzonitrila (Exemplo Illd) como um sólido amarelo (100%). MS 366 (MH+).Exemplo Illd: 2-Amino-6-(piperidin-2-ilmetoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 24d a partir de 2-piperidinametanol e 2-amino-6- fluor-benzo-nitrila como um sólido amarelo claro (64%). MS 232 (MH+).Exemplo 112: Ácido 4-amino-5-ciclopropill-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-ciclopropill-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 112a) como um sólido branco (85%). !H NMR (400 MHz, MeOH-<4) δ 1,03 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,73 (m, 1H). MS 243 (MH+).Exemplo 112a: etil 4-amino-5-ciclopropill-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-ciclopropillbenzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (80%). MS 271 (MH+).Exemplo 113: Ácido 4-amino-2-(carboximetil)-5-(2-ciclohexiIetil)quinolina-3- carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-ciclohexiletil)-2-(2- etoxi-2-oxoetil)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 113a) como um sólido laranja (69%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 0,89-0,92 (m, 2H), 1,14-1,29 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 4H), 1,73-1,76 (m, 1H), 3,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H). MS 338 (MH^O).Exemplo 113a: etil 4-amino-5-(2-ciclohexiletil)-2-(2-etoxi-2-oxoetil)quinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(2-ciclohexiletil)benzonitrila (Exemplo 113b) e dietil 3-oxopentanodioato como um sólido laranja (33%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZÓ) δ 0,87-0,96 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 7H), 1,27-1,32 (m, 4H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,74-1,77 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,09 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (brs, 2H). MS 413 (MH+). Exemplo 113b: 2-amino-6-(2-cíclohexiletil)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 21b a partir de 2-amÍno-6-(ciclohexilethinil)benzonitrila (Exemplo 113c) como um sólido laranja (36%). H NMR (400 MHz, DMSO-rfí) δ 0,90-0,95 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 4H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,60- 1,75 (m, 5H), 2,58-2,62 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 4,0 Hz, 1H). MS 229 (MH+).Exemplo 113c: 2-amino-6-(ciclohexilethinil)benzonÍtrÍla
Preparado como no Exemplo 21c a partir de ethinilciclohexano e 2-amino-6- bromobenzonitrila como um óleo marrom (100%). ’H NMR (400 MHz, DMSO<4) 6 1,24- 1,77 (m, 10H), 2,70 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 225 (MH+).Exemplo 114: Ácido 4-amino-5-(3-metoxifcnil)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-metoxifeniI)-2- metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 114a) como um sólido quase branco (38%). MS 309 (MH4).Exemplo 114a: etil 4-amino-5-(3-metoxÍfenÍI)-2-metilquinolina-3-carboxílato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-amino-3’-metoxi-[l,r-bifenil]-2- carbonitrila (Exemplo 114b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (55%). MS 337 (MH+).Exemplo 114b: 3-amino-3'-metoxi-[l, 1 '-bifenÍl]-2-carbonitrila
À uma solução em agitação de 2-amino-6-bromobenzonitrÍla (195 mg, 1,0 mmol) e ácido (3-metoxifenil)boronico (300 mg, 2 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio aquoso (2,0 mmol, 0,7 mL). A solução de reação foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 2 minutos. Tetrakistrifenilfosfino de paládio (5% mol) foi adicionado à uma mistura de reação e o vaso de reação foi colocado em um reator de micro-ondas e irradiado a 165 °C por 20 minutos. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC (acetonitrila/água; 10-90% gradiente, 25 minutos) para gerar o composto título como um sólido quase branco (180 mg, 80%). MS 225 (MH+).Exemplo 115: Ácido 4-ammo-5-(ciclohexilmetoxi)-2-metiIquinolina-3- carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclohexilmetoxi)-2- 5 metilquino-line-3-carboxiIato (Exemplo 115a) como um sólido branco (84%). !H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) δ 1,03-1,29 (m, 5H), l,63-l,82(m, 5H), 1,94 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 4,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 315 (MH+).Exemplo 115a: etil 4-amino-5-(ciclohexilmetoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato 10 Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclohexilmetoxi)benzonitrila (Exemplo 115b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (47%). fH NMR (400 MHz, MeOD) δ 1,12-1,37 (m, 6H), 1,42 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 1,73-2,01 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 4,06 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 343 (MH+).Exemplo 115b: 2-amino-6-(ciclohexilmetoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de ciclohexilmetanol e 2-amino-6- fluorobenzonitrila como um óleo incolor (50%). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,07-1,09 (m, 2H), l,28-l,32(m, 3H), 1,75-1,90 (m, 6H), 3,79 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 231 (MH+).Exemplo 116: Ácido 4-amino-5-(ciclohexilmetoxi)-2-metiIquinoIina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-fenoxiquinolina- 3-carboxilato (Exemplo 116a) como um sólido quase branco (47%). *H NMR (400 MHz, 25 DMSO-í/e) <5 2,77 (s, 3H), 6,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,81 (brs, 1H), 12,20 (brs, 1H), 12,81 (brs, 1H). MS 295 (MH+).Exemplo 116a: etil 4-amino-2-metil-5-fenoxiquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-fenoxibenzonitrila e etil 3- oxobutanoato como um óleo amarelo (72%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/g) <5 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,33 (q, J - 8,0 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 4H), 7,93 (brs, 2H). MS 323 (MH+).Exemplo 117: Ácido 4-amino-5-(3-((4-metoxibenzil)amino)-2,2-dimetil-3- oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((4- metoxibenzil)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 117a) como um sólido quase branco (38%). MS 438 (MH+).Exemplo 117a: etil 4-amino-5-(3-((4-metoxibenzil)amino)-2,2-dimetil-3-oxopro- poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e (4-metoxifenil)metanamina como um sólido amarelo (100%). MS 466 (MH+).Exemplo 118: Ácido 4-amino-2-metiI-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-((tetrahidro-2H- piran-4-ii)oxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 118a) como um sólido quase branco (80%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-<4) ^1,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 303 (MH+).Exemplo 118a: etil 4-amino-2-metil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amÍno-6-((tetrahidro-2H-piran-4- il)oxi)benzonitrila (Exemplo 118b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (51%). MS 331 (MH+).Exemplo 118b: 2-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de tetrahidro-2H-piran-4-ol e 2-amÍno-6- fluorobenzo-nitrila como um óleo incolor (48%). !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,87 (m, 2H), 2,00(m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,23 (d, J = 8,4Hz, IH), 6,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS219(MH+).Exemplo 119: Ácido 4-amino-5-(2,2-dimetiI-3-oxo-3-((pyridin-4-ilrnetil)nrnino)propoxi)-2-nietilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3- ((pÍridin-4-ilmetil)amino)propoxi)-2-metilquinolina-3-carboxÍlato (Exemplo 119a) como um sólido quase branco (44%). MS 409 (MH+).Exemplo 119a: etil 4-amino-5-(2,2-dÍmetil-3-oxo-3-((piridin-4-ilmetil)amino)pro- poxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- meti!quinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanoic (Exemplo 47b) e piridin-4-ilmetanamina como um sólido marrom (43%). MS 437 (MH+).Exemplo 120: Ácido 4-amino-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 120a) como um sólido quase branco (33%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/tí) 5 0,98 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 5,12 (brs, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,27 (brs, 1H), 12,23 (brs, IH), 12,73 (brs, IH). MS 305 (MH+). Exemplo 120a: etil 4-amino-5-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-cianofenoxi)-2,2- dimetilpropill acetato (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3- 5 oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (26%). MS 333 (MH+).Exemplo 121: Acido 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-4-il)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxíIico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-4- 10 il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 121a) como um sólido branco (38%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 0,99 (m, 6H), 1,13-1,23 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 2,26 (brs, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,78 (brs, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,06 (t, J - 12,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,07 (brs, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (brs, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,37 (brs, 1H), 12,67 (brs, 1H). MS 386 15 (MH+).Exemplo 121a: etil 4-amino-5-((l -isobutirilpiperidin-4-il)metoxi)-2-metilquino- line-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-(4- metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrila (Exemplo 121b) e etil 3-oxobutanoato 20 como um óleo amarelo (36%). *H NMR (400 MHz, DMSO-tZe) <5 0,97 (m, 6H), 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,79-1,88 (m, 3H), 2,15-2,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,07 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (brs, 2H). MS 414 (MH+). Exemplo 121b: 2-amino-6-((l -(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de l-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)-2- metilpropan-l-one (Exemplo 121c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido amarelo pálido (21%). 'bi NMR (400 MHz, DMSO-uk) δ 0,99 (m, 6H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 30 4,02 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 302 (MH+). Exemplo 121c: 1 -(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -one
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e piperidin-4- ilmetanol como um óleo incolor (36%). MS 186 (MH+).Exemplo 122: Ácido 4-amino-5-(((lR,2S,5R)-2-isopropill-5-metilcidohexil)oxi)-2-metilquino-line-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(((lR,2S,5R)-2-isopropill- 5-metil-ciclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 122a) como um sólido branco (64%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<) δ 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,9-1,0 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50-1,82 (m, 5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 4,52 (t-d, J = 10,4, 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H), 11,72 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 357(MH+).Exemplo 122a: etil 4-amino-5-(((lR,2S,5R)-2-isopropill-5-metilciclohexil)oxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(((lR,2S,5R)-2-isopropill-5- metilciclo-hexil)oxi)benzonitrila (Exemplo 122b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (43%). MS 385 (MH+).Exemplo 122b: 2-amino-6-(((lR,2S,5R)-2-isopropill-5-metilciclohexil)oxi)benzo- nitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de (lR,2S,5R)-2-isopropill-5- metilciclohexanol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (51%). MS 273 (MH+).Exemplo 123: Cloridrato ácido de 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-5- metoxibenzamido)-2-metilpro-poxi)-2-metilquinoIina-3-carboxílico
A uma suspensão em agitação de ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-hidroxietoxi)-5- metoxibenzamido)-2-metilpropoxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 38, 263 mg, 0,544 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado HC1 em EtOH (1,25 N, 479 uL, 1,1 equiv.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até se tomar uma solução clara (0,5 h). A solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido branco, que foi ainda purificado por re-cristalização de EtOH/FEO e seco sob vácuo durante a noite (248 mg, 87%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/J) δ 1,51 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,98 (s, 1H). 484 (MH+-HC1).Exemplo 124: Cloridrato de ácido 4-amino-5-(ciclopentilmetoxi)-2-metilquinolma-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 123 a partir de ácido 4-amino-5-(ciclopentilmetoxi)- 2-metiIquinolina-3-carboxílico (Exemplo 18) como um sólido branco (100%). !H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 1,29-1,37 (m, 2H), 1,51-1,66 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,43- 2,51 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 4,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,25 (brs, 1H), 9,86 (brs, 1H). MS 301 (Mlf-HCl).Exemplo 125: Ácido 4-amino-5-((l-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)-2-metilquinoliiia-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(4- metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 125a) como um sólido branco (23%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) δ 1,67 (brs, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,31 (brs, 1H), 2,92 (brs, 2H), 3,48 (brs, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (brs, 2H), 4,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 436 (MH+).Exemplo 125a: etil 4-amino-5-((l -(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-(4- metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrila (Exemplo 125b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido quase branco (30%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,29-1,33 (m, 5H), 1,74 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (brs, 2H). MS 464 (MH+).Exemplo 125b: 2-amino-6-((l-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)metoxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de (l-(4-metoxibenzil)piperidin-4- il)metanol (Exemplo 125c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido laranja (19%). MS 352 (MH+).Exemplo 125c: (1 -(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)metanol
À uma solução de 4-piperidinametanol (2,28 g, 19,78 mmol) e 4- metoxibenzaldeído (2,30 mL, 19,77 mmol) em THF/DCE (1:1 por volume, 100 mL) foi adicionado ácido acético (1 mL), seguido por NaBH(OAc)3 (16,76 g, 79,08 mmol) em pequenas porções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob N2. A reação foi diluída com DCM e basifícada até pH = 10 com 2 N de solução NaOH. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Eluente: 60% EtOAc em hexanos) para gerar 0 composto título como um óleo amarelo pálido (2,13 g, 46%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) <5 1,04-1,13 (m, 2H), 1,28-1,32 (m, 1H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H), 2,75-2,77 (m, 2H), 3,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H). MS 236 (MH*).Exemplo 126: Ácido 4-amino-5-((4-(isopropillcarbamoil)ciclohexil)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxüico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4- (isopropillcarbamoil)ciclohexil)-metoxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 126a) como um sólido amarelo (76%). !H NMR (400 MHz, DMSO-Í4) δ 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,15-2,32 (m, 10H), 2,75 (s, 3H), 3,82 (o, J = 7,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,07 (br d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,67 (br t,1H), 8,77 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 12,66 (s, 1H). MS 400 (MH+).Exemplo 126a: etil 4-amino-5-((4-(isopropilicarbamoil)ciclohexil)metoxi)-2- metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 4-((3-amino-2-cianofenoxi)metil)-N- isopropill-ciclohexanocarboxamida (Exemplo 126b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (37%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Jd) δ 1,01 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,32 (t, 7,2 Hz, 3H), 1,38-1,81 (m, 8H), 1,88 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,82 (bro, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,31 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,09 (s, 2H). MS 428 (MH+).Exemplo 126b: 4-((3-amino-2-cianofenoxi)metiI)-N-isopropillciclohexanocarbox- amida
Preparado como no Exemplo 21b a partir de 4-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)-yV- isopropilciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 126c) como um sólido amarelo (81%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-ÍZ6) δ 0,99 (d, J= 5,6 Hz, 6H), 1,22 - 1,99 (m, 9H), 2,17 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,88 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 5,94 (brs, 2H), 6,18 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H). MS 316 (H+).Exemplo 126c: 4-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil-N-isopropillciclohexancarboxamida
A uma solução de 4-(hidroximetil)-N-isopropilIcicIohexanocarboxamida (Exemplo 126d, 480 mg, 2,41 mmol) em dry THF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 116 mg, 4,82 mmol) em pequenas porções a 0 °C sob N∑. A mistura de reação foi agitada a 0 °C sob N2 por 2 h. À esta solução foi adicionado 2,6-dinitrobenzonitrila (465 mg, 2,41 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 0 °C - RT por mais 2 h, e então a 60 °C durante a noite sob N2 e resfriada até temperatura ambiente. A reação foi extinta com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: 50% EtOAc em hexanos) para gerar o composto título como sólido amarelo (594 mg, 71%). !H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,00 (d, J= 7,6 Hz, 6H), 1,22-2,08 (m, 9H), 2,19 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (brs, 1H), 7,78 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H). MS 346 (H +.Exemplo 126d: 4-(hidroximetil)-N-isopropillciclohexanocarboxamida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido 4- (hidroximetil)ciclohexanocarboxílico e propan-2-amina como um óleo incolor (57%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-O <5 1,00 (d, J= 7,6 Hz, 6H), 1,22-2,08 (m, 9H), 2,12 (m, 1H), 3,28 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 3,79 (m,lH), 4,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). MS 200 (MH+).Exemplo 127: Cloridrato de ácido 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinoIina- 3-carboxílico
A uma suspensão de ácido 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3- carboxílico (Exemplo 36, 1,0 g, 3,33 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada solução 1,25 M de HCI em etanol (2,93 mL, 3,66 mmol). A solução clara foi agitada por 30 minutos e evaporada até secagem para gerar cloridrato de ácido 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico (1,12 g, 100%) como um sólido branco. :H NMR (400 MHz, DMSO-dg) <5 1,30 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,53-1,72 (m, 5H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 4,78-4,82 (m, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,30 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H). MS 301 (MH+-HCI).Exemplo 128: 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato sódico
À uma solução de ácido 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 36, 1,0 g, 3,33 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado uma solução de NaHCO3 (294 mg, 3,50 mmol) em água (15 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 60 °C até a solução se tomar clara, em seguida evaporada até secagem para gerar 4-amino-5- (ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato sódico (1,07 g, 100%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 1,25-1,45 (m, 3H), 1,50-1,70 (m, 5H), 1,53-1,72 (m, 5H), 1,98-2,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 4,59-4,63 (m, IH), 6,87-6,89 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,20-7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, IH). MS 301 (MH++H-Na).Exemplo 129: Ácido (±)-4-amíno-5-((2-(5-(isopropiHcarbamoil)-2-metoxifenoxi)ciclohexil)-oxi)-2-metiIquinolina-3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (±)-etil 4-amino-5-((2-(5- (isopropillcarbamoil)-2-metoxifenoxi)ciclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 129a) como um sólido branco (34%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-Í/Ó) δ 1,15 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,35-1,51 (m, 3H), 1,63-1,73 (m, 3H), 2,09 (d, J = 12,0 Hz, IH), 2,24 (d, J = 12,0 Hz, IH), 2,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, IH), 4,71-4,78 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,24 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,0 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,64 (brs, IH), 12,00 (brs, IH), 12,61 (brs, IH). MS 508 (MH+).Exemplo 129a: (±)-etil 4-amino-5-((2-(5-(isopropillcarbamoil)-2-metoxifenoxi)- ciclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de (±)-3-((2-(3-amino-2- cianofenoxi)ciclohexil)oxi)-N-isopropill-4-metoxibenzamida (Exemplo 129b) e etil 3- oxobutanoato como um sólido amarelo (78%). MS 536 (MH+).Exemplo 129b: (±)-3-((2-(3-amino-2-cianofenoxi)ciclohexil)oxi)-N-isopropill-4- metoxibenzamida
Preparado como no Exemplo 21b a partir de (±)-3-((2-(2-ciano-3- nitrofenoxi)ciclohexil)oxi)-N-isopropill-4-metoxibenzamida (Exemplo 129c) como um óleo marrom (29%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/d) δ 1,13-1,19 (m, 6H), 1,42-1,66 (m, 6H), 2,02-2,07 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,08 (m, IH), 4,47 (tn, IH), 4,57 (m, IH), 5,93 (brs, 2H), 6,32 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,38 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, IH). MS 424 (MH+).Exemplo 129c: (±)-3-((2-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclohexil)oxi)-N-isopropill-4- metoxibenzamida
Preparado como no Exemplo 126c a partir de (±)-3-((2-hidroxiciclohexil)oxi)-N- isopropill-4-metoxibenzamida (Exemplo 129d) e 2,6-dinitrobenzonitrila como um sólido marrom (100%). MS 454 (MH+).Exemplo 129d: (±)-3-((2-hidroxiciclohexil)oxi)-N-isopropill-4-metoxibenzamida
Preparado como no Exemplo 24a a partir de ácido (±)-3-((2-hidroxiciclohexil)oxi)- 4-metoxibenzoico (Exemplo 129e) e propan-2-amina como um sólido branco (80%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-JÓ) δ 1,14 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,25-1,30 (m, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,03-4,12 (m, 2H), 4,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 308 (MH+).Exemplo 129e: Ácido (±)-3-((2-hidroxiciclohexil)oxi)-4-metoxibenzoico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de (±)-etil 3-((2-hidroxiciclohexil)oxi)-4- metoxi-benzoato (Exemplo 129f) como um sólido branco (100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,23-1,25 (m, 4H), 1,59 (brs, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H).Exemplo 129f: (±)-etil 3-((2-hidroxiciclohexil)oxi)-4-metoxi-benzoato
À uma solução de metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (210 mg, 1,15 mmol) e ciclohexano óxido (466 uL, 4,61 mmol) em etanol (11 mL) foi adicionado K2CO3 (637 mg, 4,61 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então refluxada durante a noite então resfriada até temperatura ambiente, e evaporado sob pressão reduzida até uma pequena quantidade de etanol restante. A solução foi diluída com DCM e sucessivamente lavada com IN HC1 e salmoura, seca em Na2SO4 filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Eluente: 0-20% EtOAc/Hexanos) para gerar (±)-etil 3-((2-hidroxicicIohexil)oxi)-4-metoxi-benzoato como um óleo incolor (307 mg, 91%). ]H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,16-1,34 (m, 7H), 1,61 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,28 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H).Exemplo 130: Ácido 4-amino-5-(cicIohexiloxi)-2-(hidroximetil)quinolina-3- carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de 9-amino-8-(ciclohexiloxi)furo[3,4- b]quinolin-l(3H)-ona (Exemplo 130a) como um pó bronze (44%). !H NMR (400 MHz, DMSO-Í/6) δ 1,27-1,46 (m, 2H), 1,53-1,71 (m, 6H), 2,00-2,04 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (brs, 1H), 11,90 (brs, 1H). MS 317 (MH+).Exemplo 130a: 9-amino-8-(ciclohexiloxi)furor3.4-b1quinolin-l(3H)-ona
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclohexiloxi)benzonitrila (Exemplo 36b) e etil 4-cloro-3-oxobutanoato como um sólido laranja (29%). *H NMR (400 MHz, DMSO-dtf) δ 1,30-1,72 (m, 8H), 2,04-2,08 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 8,14 (brs, 1H). MS 299 (MH+).Exemplo 131: Ácido l-amino-3-metiI-6b,7,8,9,10,10a-hexahidrobenzofuro[2,3- f]quinolina-2-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil l-amino-3-metil-6b,7,8,9,10,10a- hexahidro-benzofuro[2,3-f]quinolina-2-carboxilato (Exemplo 131a) como um sólido quase branco (28%). ÃH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,48 (m, 4H), 1,87-1,97 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 3,38 (m 1H), 5,03 (m 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H). MS 299 (MH+).Exemplo 131a: etil 1 -amino-3-metil-6b,7,8,9,10,10a-hexahidrobenzofuro[2,3- f]quinolina-2-carboxilato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclohex-2-en-l- iloxi)benzonitrila (Exemplo 131b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (11%). MS 327 (MH+).Exemplo 131b: 2-amino-6-(ciclohex-2-en-1 -iloxi)benzonitrila
Preparado como no Exemplo 22b a partir de ciclohex-2-enol e 2-amino-6- fluorobenzonitrila como um óleo incolor (78%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) <5 1,64 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,30 (d, 2H), 7,20 (t, 1H). MS 215 (MH+).Exemplo 132: 4-amino-3-carboxi-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina 1-óxido
Preparado como no Exemplo 1 a partir de 4-(N-acetilacetamido)-5-(ciclohexiloxi)- 3-(etoxi-carbonil)-2-metilquinolina 1-óxido (Exemplo 132a) como um sólido branco (38%). *H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ 1,31-1,68 (m, 8H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 4,71 (m, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,75 (brs, 2H). MS 317 (MH4).Exemplo 132a: 4-(N-acetilacetamido)-5-(ciclohexiloxi)-3-(etoxicarboniI)-2-metil- quinolina 1-óxido
À uma solução de etil 4-(7V-acetilacetamido)-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato (Exemplo 132b, 100 mg, 0,24 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado mCPBA (163 mg, 0,73 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 0-100% EtOAc/Hexanos gradiente para gerar o composto título como um óleo laranja (100 mg, 97%). MS 429 (MH+).Exemplo 132b: etil 4-(A-acetilacetamido)-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato
A uma solução de etil 4-amino-5-(ciclohexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 36a, 700 mg, 2,13 mmol) e Et3N (891 uL, 6,39 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de acetil (455 uL, 6,39 mmol) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C - RT durante a noite. A reação foi diluída com DCM e lavada sucessivamente com 10% ácido cítrico, NaHCO3 saturado, H2O, e salmoura, seca em NajSCL, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 0-40% EtOAc/Hexanos gradiente para gerar 0 composto título como um óleo amarelo (100 mg, 11%). MS 413 (MH+).Exemplo 133: Ácido 4-amino-5-((2,3-dihidroxiciclohexiI)oxi)-2-metilquinolina- 3-carboxílico
Preparado como no Exemplo 1 a partir de 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2- metilquinolin-5-il)oxi)ciclohexano-l,2-diil diacetato (Exemplo 133a) como um sólido branco (74%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<4) <5 1,42-1,50 (m, 3H), 1,66-1,70 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 4,71 (brs, 1H), 5,18 (brs, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 333 (MH+).Exemplo 133a: 3-((4-amino-3-(etoxicarbonil)-2-metilquinolin-5-iI)oxi)ciclohexano- 1,2-diil diacetato
Preparado como no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-cianofenoxi)ciclohexano- 1,2-diil diacetato (Exemplo 133b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (32%). MS 445 (MH+).Exemplo 133b: 3-(3-amino-2-cianofenoxi)ciclohexano-l,2-diil diacetato
Preparado como no Exemplo 21b a partir de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclohexano- 1,2-diil diacetato (Exemplo 133c) como um sólido branco (84%). MS 333 (MH+).Exemplo 133c: 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclohexano-l,2-diil diacetato
Preparado como no Exemplo 132b a partir de 2-((2,3-dihidroxiciclohexil)oxi)-6- nitrobenzonitrila (Exemplo 133d) e cloreto de acetil como um sólido branco (19%). MS 363 (MH+).Exemplo 133d: 2-((2,3-dihidroxiciclohexil)oxi)-6-nitrobenzonitrila
A uma solução de 2-(ciclohex-2-en-l-iloxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 133e, 5,3 g, 21,7 mmol) em THF/H2O (1:1 por volume, 110 mL) foi adicionado OsO4 (110,3 mg, 0,434 mmol) em temperatura ambiente. Após ser agitada por 30 minutos, NaCICL (2,71 g, 26,04 mmol) foi adicionado em pequenas porções por um período de 1 h, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A reação foi cuidadosamente extinta com solução de bissulfíto de sódio aquoso, e extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas, e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 80-100% EtOAc em hexanos para gerar o composto título como um sólido marrom (3,88 g, 64%). MS 279 (MH+). Exemplo 133e: 2-(ciclohex-2-en-1 -iloxi)-6-nitrobenzonitrila
Preparado como no Exemplo 126c a partir de ciclohex-2-enol e 2,6- dinitrobenzonitrila como um sólido marrom (90%). MS 245 (MH+).
Testes biológicos EXPERIMENTO 1: Triagem para Melhoradores de Doce
Células hTlR2/R3-HEK293 Ga 15 foram semeadas em placas de fundo claro de 384 poços (Fisher) em uma densidade de ~32,000 células/poço e cresceram durante a noite. No dia do experimento, hTlR2/R3-HEK293 Gal5 foram carregadas com o indicador de cálcio Fluo3AM (4 mM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) em D-PBS (Invitrogen, Carlsbad, CA) usando um Multidrop. As células foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente e corante em excesso foi lavado com D-PBS usando um lavador de células EMBLA (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), deixando um volume residual de 25 ml/poço. Adoçantes e compostos testes foram preparados em concentração final 4X e misturado 1:1 em uma placa de 384 poços Greiner (trazendo os adoçantes e compostos testes em concentrações abaixo de 2X da concentração final). Depois de 30 minutos do tempo restante em temperatura ambiente, placas de células carregadas com Fluo3AM, e a mistura de placa com adoçante/composto foram carregadas em um leitor de placa de imagem fluorométrica (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A imagem foi realizada usando uma excitação de 480 nm e uma emissão de 535 e foi iniciado com a aquisição da fluorescência basal por um período de 7 segundos. Então, as células foram estimuladas com a adição de 25 ml estímulo/poço. Imagens subsequentes foram adquiridas a cada outro segundo por um período de 2 minutos. As contagens de fluorescência bruta foram então normalizados em cada poço (usando software de importação de dados customizado) calculando valores delta F/f (contagem de fluorescência máxima obtida a depois de estímulo - contagem fluorescente mínima obtido antes do estímulo /contagem de fluorescente mínima obtida depois de estímulo). EC50S foram determinados usando um algoritmo de regressão não linear (GraphPad PRISM, San Diego, CA), onde a inclinação Hill, assintotas inferiores e assintotas superiores foram deixadas variar. As propriedades de melhora dos compostos testes foram quantificadas por determinação da magnitude da mudança para a esquerda nos valores de EC50 de adoçantes (ou uma proporção EC50): O valor de EC50 medido na ausência do melhorador dividido pelo valor de EC50 medido na presença do melhorador). Os compostos presentes foram testados e mostraram atividades de melhora de sabor doce para sacarose como mostrado na Tabela A, Tabela B e C abaixo.
Especifícamente, a proporção EC50 dos compostos testes para melhora de sacarose são todos maiores do que cerca de 2 em cerca de 50 μM. Os compostos listados na Tabela A, Tabela B e C abaixo são Exemplos descritos acima. Por exemplo, o Composto Q na tabela A é Exemplo 7.Tabela A.Tabela B. Tabela C
Os compostos presentes foram testados e mostraram atividades de melhora de sabor doce para sacarose como mostrado na Tabela D abaixo. Especifícamente, a proporção EC50 dos compostos testes para melhora de sacarose são todos maiores do que cerca de 2 em cerca de 10 μM. Tabela D.
EXPERIMENTO 2: Sabor Doce e Medição de Sabor Doce Usando Listas Humanas Conduzindo um Teste de Escala
As amostras de testes contendo compostos experimentais foram comparadas a uma curva de dose-resposta para intensidade de doçura de concentrações de adoçantes 5 (sucralose, sacarose, frutose e outros adoçantes) para determinar intensidade de doçura equivalente.
Um grupo de oito ou mais painelistas de soluções de provas incluindo adoçantes em várias concentrações, bem como o composto experimental ambos com e sem adoçante adicionado. Painelistas então classificaram a intensidade de doçura de todas as amostras em uma escala de linha horizontal estrutural, ancorado de 0 a 15, onde 0 equivale a nenhuma doçura e 15 é equivalente a doçura em uma amostra de 15% sacarose. Os escores para intensidade de doçura foram ponderados através das painelistas. Então usando os escores médios e/ou equação da linha para a curva adoçante dose-resposta, concentrações equivalentes de doçura foram determinadas para as amostras contendo compostos experimentais.
Os sujeitos foram anteriormente familiarizados com o atributo principal de sabor e foram treinados para usar a escala de linha de 0 a 15 pontos. Os sujeitos abstiveram-se de comer ou beber (exceto água) por pelo menos 1 hora antes do teste. Os sujeitos comeram um biscoito e rinsaram com água várias vezes para limpar a boca.
As soluções de adoçante são fornecidas em uma ampla faixa de concentrações como 100 ppm, 200 ppm, 300 ppm, 400 ppm, e 500 ppm para sucralose, ou entre 0% e 12% para sacarose ou fructose, para criar uma curva de dose-resposta. As amostras contendo o composto experimental foram preparadas ambas isolada e em uma solução 100 ppm de sucralose ou uma solução 6% de sacarose ou fructose. Todas as amostras foram feitas em tampão de sódio baixo pH 7,1. para ajudar a dispersão, soluções podem ser feitas em 0,1% etanol.
As soluções foram dispensadas em volumes de 20 ml em copos de amostras de 1 oz. e servidos aos sujeitos em temperatura ambiente. Todas as amostras foram apresentadas em ordem randomizada contrabalançada para reduzir a tendência de resposta. Ainda, duas sessões de teste podem ser usadas para verificar a precisão do painel.
Os sujeitos provaram cada amostra individualmente e classificaram a intensidade de doçura na escala de linha antes de testar a seguinte amostra. Todas as amostras foram expectoradas. Os sujeitos podem provar de novo as amostras mas somente podem usar o volume de amostra dado. Os sujeitos devem rinsar com água entre as amostras. Comer um biscoito sem sal entre as amostras pode ser requerido dependendo das amostras provadas.
Os escores para cada amostra foram ponderados entre os sujeitos e o erro padrão foi calculado. A curva de dose-resposta foi plotada graficamente, e isto pode ser usado para garantir que o painel esteja sendo classificado com precisão; ou seja, aumentar a concentração de sucralose deve corresponder a escores médios aumentados para doçura. Uma ANOVA de 2 vias (fatores sendo amostras e painelistas) e vários testes de comparação (como teste de Diferença Honestamente Significativa de Tukey) podem ser usados para determinar as diferenças entre as amostras e/ou painelistas. Uma ANOVA de 3 vias, com sessões como o terceiro fator, pode ser usado para determinar se há qualquer diferença nas classificações entre sessões.
Os resultados de testes de sabor humano com Composto J são encontrados abaixo.
Composto J é um dos exemplos descritos acima. A Tabela 1 indica que 45 μM do Composto J em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 9-10% sacarose.Tabela 1. Doçura média, n = 28 (14 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 0,986 (a = 0,05).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto C são encontrados abaixo. 10 Composto C é um dos exemplos descritos acima. A Tabela 11 indica que 25 μM do Composto C em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 9-10% sacarose.Tabela 1_1. Doçura média, n = 24 (12 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 0,912 (a = 0,05).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto OI são encontrados 15 abaixo. Composto OI é um dos exemplos descritos acima. A Tabela 1_2 indica que 25 μM do Composto OI em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 10% sacarose.Tabela 1_2. Doçura média, n = 26 (13 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 0,733 (a = 0,05).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto W são encontrados abaixo. Composto W é um dos exemplos descrito acima. A Tabela 13 indica que 25 μM do Composto W em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 10% sacarose.Tabela 1_3. Doçura média, n = 28 (14 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 5 0,619 (a = 0,05).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto 13 são encontrados abaixo. Composto 13 é um dos exemplos descritos acima. A Tabela 1_4 indica que 21 μM do Composto 13 em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 10% sacarose.Tabela 1_4. Doçura média, n = 28 (14 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 10 0,785 (a = 0,05).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto Cl são encontrados abaixo. Composto Cl é um dos exemplos descritos acima. Tabela 1_5 indica que 13 μM Composto Cl em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 10% sacarose e que 33 μM Composto Cl em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 12% sacarose. Tabela 16 indica que 33 μM Composto Cl em 50 ppm sucralose tem doçura equivalente a cerca de entre 100 ppm sucralose e 200ppm sucralose.Tabela 1_5. Doçura média, n = 26 (13 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 5 1,311 (a = 0,05).Tabela 1_6. Doçura média, n = 30 (15 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 0,911 (a = 0,05).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto B4 são encontrados abaixo. Composto B4 é um dos exemplos descritos acima. A Tabela 1_7 indica que 36,5 μM do Composto B4 em 6% sacarose tem doçura equivalente a cerca de 10-12% sacarose. Tabela 1_8 indica que 36,5 μM Composto B4 em 50 ppm sucralose tem doçura equivalente a cerca de 100 ppm .Tabela 1_7. Doçura média, n = 27 (14 Painelistas x 1 rep & 13 Painelistas x 1 rep ). Valor de Tukey= 1,138 (a = 0,05). Tabela 1_8. Doçura média, n = 26 (13 Painelistas x 2 rep). Valor de Tukey= 0,985 (a = 0,05).
EXPERIMENTO 3: Sabor Doce e Medição de Sabor Doce Usando Painelistas Humanas Conduzindo um Teste de Comparação Pareado
As amostras de testes contendo compostos experimentais são apresentadas em pares ao painelista e são perguntados para determinar qual das amostras é mais doce. Um grupo de 10-16 ou mais painelistas participaram em cada teste. Os sujeitos abstiveram-se de comer e beber (exceto água) por pelo menos 1 hora antes do teste. Os sujeitos rinsaram com água várias vezes para limpar a boca.
Todas as amostras são preparadas com etanol para garantir a dispersão do composto em solução. Isto inclui amostras sem composto; todas as soluções são equilibradas por 0,1% etanol.
As amostras são ainda preparadas com tampão em baixo sódio (pH 7,1) no lugar de água. Tampão contém 0,952 g de KC1, 5,444 g de Na2HPO4, e 0,952 g de KH2PO4 em 40 L de água DIUF. As amostras de volumes são geralmente 20 ml.
Em um teste de comparação pareado, ao painelista são apresentadas duas diferentes amostras e perguntadas para identificar a amostra que é mais doce. As amostras dentro de um teste de comparação pareado são apresentadas em uma ordem randomizada contrabalanceada. Painelistas têm até um 1 minuto de atraso entre os testes de sabor para limpar a boca de qualquer sabor.
As tabelas de probabilidade binomial são usadas para determinar a probabilidade dos números de respostas corretas ocorrendo para cada teste em alfa =0,05
Os resultados de testes de sabor humano com Composto J são encontrados abaixo. A tabela 2 indica que painelistas perceberam 6% sacarose + 45 uM Composto J como
sendo não significativamente diferente em doçura do que uma solução de 10% sacarose (p>0,05). A tabela 3 indica que 45 μM Composto J isolado tem pouca ou nenhuma doçura por si só.Tabela 2. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 42 (14 5 painelistas x 3 rep).Tabela 3. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 48 (16 painelistas x 3 rep).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto A são encontrados abaixo.
A tabela 2_1 indica que painelistas perceberam 6% sacarose + 25 uM Composto A como 10 sendo não significativamente diferente em doçura do que uma solução de 10% sacarose (p>0,05). A tabela 3_1 indica que 25 μM Composto A isolado tem pouca ou nenhuma doçura por si só.Tabela 2_1. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 16 (16 painelistas x 3 rep). Tabela 3_1. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 15 (15 painelistas x 3 rep).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto Cl são encontrados abaixo. A tabela 2_2 indica que painelistas perceberam 6% sacarose + 33 uM Composto Cl como sendo não significativamente diferente em doçura do que uma solução de 12% sacarose (^>>0,05). A tabela 3_2 indica que 33 μM Composto Cl isolado tem pouca ou 5 nenhuma doçura por si só.Tabela 2_2. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 30 (15 painelistas x 2 rep).Tabela 3_2. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 22 (11 painelistas x 2 rep).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto 13 são encontrados abaixo.A tabela 2_3 indica que painelistas perceberam 6% sacarose + 25 uM Composto 13 como sendo não significativamente diferente em doçura do que uma solução de 12% sacarose (p>0,05). A tabela 3_3 indica que 25 μM Composto 13 isolado tem pouca ou nenhuma doçura por si só.Tabela 2_3. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 42 (14 painelistas x 3 rep). Tabela 3_3. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 42 (14 painelistas x 3 rep).
Os resultados de testes de sabor humano com Composto B4 são encontrados abaixo. A tabela 2_4 indica que painelistas perceberam 6% sacarose + 36,5 uM Composto 5 B4 como sendo não significativamente diferente em doçura do que uma solução de 10% sacarose (p>0,05). A tabela 3_4 indica que 36,5 μM Composto B4 isolado tem pouca ou nenhuma doçura por si só.Tabela 2_4. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 26 (13 painelistas x 2 rep). Tabela 3_4. Amostra selecionada como doçura por painelistas, n = 45 (15 painelistas x 3 rep).
Todas as publicações e pedidos de patentes aqui são incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência.
A descrição detalhada acima foi mostrada para clareza de entendimento somente e 5 limitações desnecessárias não devem ser entendidas da mesma, pois modificações são óbvias aos especialistas na técnica. Não é uma admissão que qualquer uma das informações fornecidas aqui é técnica anterior ou relevante às invenções reivindicadas atualmente, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada é técnica anterior.
As modalidades desta invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido dos inventores para conduzir a invenção. Variações das modalidades preferenciais podem se tornar aparentes aos especialistas na técnica na leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os especialistas na técnica empreguem ditas variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não a especificamente descrita aqui. Assim, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto objeto nas reivindicações anexadas a este como permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é incluída pela invenção salvo se de outra forma indicado aqui ou de outra forma claramente contraindicado pelo contexto.

Claims (11)

1. Composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (IIIb) ou (IIIb’), ou um sal do mesmo; em que A é -NH2; B é hidrogênio ou alquil C1-C10; C é -CO2R7; R7 é hidrogênio ou alquil C1-C10; L1 é alquileno C1-C6; L2 é -NR34-, -O-, -S-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR34-C(O)-O-, -O-C(O)-NR34-,-NR34-C(O)-NR35-, -O-C(O)-O-, ou -heterociclileno-C(O) de 3-10 membros; R33 é alquil C1-C10, alquil C1-C10 substituído, carbociclil C3-C10, carbociclil C3-C10 substituído; aril C6-C10, aril C6-C10 substituído, arilalquil C6-C15, arilalquil C6-C15 substituído, heterociclil de 3-10 membros, heterociclil de 3-10 membros substituído, heteroalquil de 2-10 membros, heteroalquil de 2-10 membros substituído, heteroaril de 5-10 membros, heteroaril de 5-10 membros substituído, heteroarilalquil de 6-13 membros, ou heteroarilalquil de 6-13 membros substituído; e R34 e R35 são independentemente hidrogênio, ou alquil; em que alquil refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente, saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia linear ou cíclico, possuindo de um a seis átomos de carbono, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um alcano, alceno ou alcino progenitor; aril refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente possuindo seis ou dez átomos de carbono no anel, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático progenitor; arilalquil refere-se a um grupo alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado ao átomo de carbono é substituído com um grupo aril; cicloalquil ou carbociclil referem-se a radicais alquilas cíclicos, saturados ou insaturados, tendo entre 3 e 10 átomos de carbono no anel; e quando um grupo alquil é ainda conectado a outro átomo, ele se torna um grupo alquileno, que é um grupo alquil bivalente.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C é - CO2H; ou B é alquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:L2 é -NR34-, -O-, -NR34-C(O)-, -C(O)-NR34-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, ou -heterociclileno- C(O)-;R33 é alquil C1-C10, alquil C1-C10 substituído, carbociclil C3-C10, carbociclil C3-C10 substituído; aril C6-C10, aril C6-C10 substituído, arilalquil C6-C15, arilalquil C6-C15 substituído, heterociclil de 3-10 membros, heterociclil de 3-10 membros substituído, heteroalquil de 2-10 membros, heteroalquil de 2-10 membros substituído, heteroaril de 5-10 membros, heteroaril de 5-10 membros substituído, heteroarilalquil de 6-13 membros, ou heteroarilalquil de 6-13 membros substituído; e R34 e R35 são hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em:
5. Composição ingerível caracterizada por compreender: um composto como definido na reivindicação 1; e um excipiente ingerivelmente aceitável.
6. Método de melhorar o sabor doce de uma composição ingerível para um indivíduo caracterizado por compreender colocar em contato a composição ingerível do mesmo com um composto, como definido na reivindicação 1, para formar uma composição ingerível modificada.
7. Composição que melhora o doce caracterizada por compreender um composto, como definido na reivindicação 1, em uma quantidade para fornecer doçura para um indivíduo em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que a doçura é mais do que a doçura fornecida pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.
8. Formulação de concentrado flavorizante caracterizada por compreender: i) como ingrediente modificador de sabor um composto como definido na reivindicação 1; e ii) um carreador.
9. Formulação de concentrado flavorizante, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por compreender um ou mais adjuvantes.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L2 é -C(O)-NR34-; R33 é alquil C1-C10, alquil C1-C10 substituído, carbociclil C3-C10, carbociclil C3-C10 substituído; aril C6-C10, aril C6-C10 substituído, arilalquil C6-C15, arilalquil C6-C15 substituído, heterociclil de 3-10 membros, heterociclil de 3-10 membros substituído, heteroalquil de 2-10 membros, heteroalquil de 2-10 membros substituído, heteroaril de 5-10 membros, heteroaril de 5-10 membros substituído, heteroarilalquil de 6-13 membros, ou heteroarilalquil de 6-13 membros substituído; e R34 é hidrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L2 é -NR34-C(O)-; R33 é alquil C1-C10, alquil C1-C10 substituído, carbociclil C3-C10, carbociclil C3-C10 substituído; aril C6-C10, aril C6-C10 substituído, arilalquil C6-C15, arilalquil C6-C15 substituído, heterociclil de 3-10 membros, heterociclil de 3-10 membros substituído, heteroalquil de 2-10 membros, heteroalquil de 2-10 membros substituído, heteroaril de 5-10 membros, heteroaril de 5-10 membros substituído, heteroarilalquil de 6-13 membros, ou heteroarilalquil de 6-13 membros substituído; e R34 é hidrogênio. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L2 é -heterociclileno-C(O)-; e R33 é alquil C1-C10, alquil C1-C10 substituído, carbociclil C3-C10, carbociclil C3-C10 substituído; aril C6-C10, aril C6-C10 substituído, arilalquil C6-C15, arilalquil C6-C15 substituído, heterociclil de 3-10 membros, heterociclil de 3-10 membros substituído, heteroalquil de 2-10 membros, heteroalquil de 2-10 membros substituído, heteroaril de 5-10 membros, heteroaril de 5-10 membros substituído, heteroarilalquil de 6-13 membros, ou heteroarilalquil de 6-13 membros substituído.
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