JP7285786B2 - 高強度の甘味料の製造方法 - Google Patents
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- C12Y106/02004—NADPH-hemoprotein reductase (1.6.2.4), i.e. NADP-cytochrome P450-reductase
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- C12Y302/01006—Endo-1,3(4)-beta-glucanase (3.2.1.6)
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- C12Y504/99—Intramolecular transferases (5.4) transferring other groups (5.4.99)
- C12Y504/99003—2-Acetolactate mutase (5.4.99.3)
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Description
発明の属する技術分野
本開示は、甘味化合物を製造するための方法、システムおよび組成物、ならびに甘味化合物を含む組成物に関する。
味覚システムは、外界の化学組成に関する感覚情報を提供する。味覚伝達は、動物における化学的に誘発される感覚の最も洗練された形態の1つである。味覚のシグナル伝達は、単純な後生動物から最も複雑な脊椎動物まで、動物界全体で見られる。哺乳類には、5つの基本的な味覚様式:甘い、苦い、酸っぱい、塩辛いおよびうま味(グルタミン酸ナトリウムの味、別名、風味)があると考えられている。
定義
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれている。本明細書の用語に複数の定義がある場合、特に明記しない限り、このセクションの定義が優先する。
フラクションX/Yの100倍
(式中、Xは、AおよびBのプログラムのアライメントにおいて、配列アライメントプログラムNCBI-BLAST2によって同一に一致するものとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bのアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%に等しくないことが理解されることになる。
いくつかの実施形態では、産生組成物には、望ましくない化合物がまったく含有されていないか、一定量未満含有されている。いくつかの実施形態では、組成物は、モグロシドI、モグロシドIIおよびモグロシドIIIの1つ以上の異性体を含有するかまたは含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、800ppm、500ppm、200ppmまたは100ppm未満の重量パーセントの、モグロシドI、モグロシドIIおよびモグロシドIIIのすべての異性体を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、モグロシドIIIE、11-オキソ-モグロシドIIIE、モグロシドIIIA2、モグロシドIE、モグロシドIIEおよび11-オキソ-モグロールのうち1つ以上を含有するかまたは含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、800ppm、500ppm、200ppmまたは100ppm未満の重量パーセントの、モグロシドIIIE、11-オキソ-モグロシドIIIE、モグロシドIIIA2、モグロシドIE、モグロシドIIEおよび11-オキソ-モグロールのうち1つ以上を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、800ppm、500ppm、200ppmまたは100ppm未満の重量パーセントのモグロシドIIIEを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、800ppm、500ppm、200ppmまたは100ppm未満の重量パーセントの11-オキソ-モグロシドIIIEを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、800ppm、500ppm、200ppmまたは100ppm未満の重量パーセントの11-オキソ-モグロールを含有する。
いくつかの実施形態では、化合物1は、様々な出発化合物および/または中間体化合物を、1種以上の酵素と接触させることによって産生される。接触は、インビボ(例えば、組換え細胞内)またはインビトロで行われ得る。化合物1を産生するための出発化合物および中間体化合物としては、モグロシドV、モグロシドIIE、モグロシドIIIE、シアメノシドI、モグロシドVI異性体、モグロシドIIA、モグロシドIVEまたはモグロシドIVAが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、1種以上の高度グリコシル化モグロシドが、1種以上のヒドロラーゼ酵素との接触によってモグロシドIIIEに加水分解される。いくつかの実施形態では、高度グリコシル化モグロシドは、モグロシドIV、モグロシドV、モグロシドVIおよびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、高度グリコシル化モグロシドは、モグロシドV、シアメノシドI、モグロシドIVE、イソ-モグロシドV、11-デオキシ-モグロシドV、11-オキソ-モグロシドV、モグロシドVI、モグロシドIVA、11-オキソ-モグロシドVI、11-オキソ-モグロシドIVEおよびそれらの組み合わせから選択される。
化合物1は、モグロシドIIIEを化合物1に変換することが可能な1種以上の酵素との接触によりモグロシドIIIEから産生され得る。いくつかの実施形態では、化合物1の産生を触媒することが可能な酵素は、UDPグリコシルトランスフェラーゼ、シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ(CGTアーゼ)、グリコトランスフェラーゼ、デキストランスクラーゼ、セルラーゼ、β-グルコシダーゼ、アミラーゼ、トランスグルコシダーゼ、ペクチナーゼおよびデキストラナーゼのうちの1種以上である。
本明細書に記載されるように、UDPグリコシルトランスフェラーゼ、シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ(CGTアーゼ)、グリコトランスフェラーゼ、デキストランスクラーゼ、セルラーゼ、β-グルコシダーゼ、アミラーゼ、トランスグルコシダーゼ、ペクチナーゼおよびデキストラナーゼの酵素は、本明細書の配列の表に記載されたアミノ酸配列を含み、また、配列の表に記載された核酸配列によってコードされ得る。さらに、酵素は、配列の表に記載されたアミノ酸配列と少なくとも70%の配列同一性を有する機能的ホモログも含み得る。配列同一性パーセントを決定するためのパラメータは、Blast検索(ncbi.nih.gov)によるClustalWソフトウェアを用いて実行され得る。これらのプログラムを使用すると、タンパク質ホモログ間の保存を決定することができる。
本明細書に開示された酵素のいずれか1つは、インビトロ、エクスビボまたはインビボで産生され得る。例えば、酵素をコードする核酸配列(UGTs、CGTアーゼ、グリコトランスフェラーゼ、デキストランスクラーゼ、セルラーゼ、ベータ-グルコシダーゼ、アミラーゼ、トランスグルコシダーゼ、ペクチナーゼ、デキストラナーゼ、シトクロムP450、エポキシドヒドロラーゼ、ククルビタジエノールシンターゼ、スクアレンエポキシダーゼ、スクアレンシンターゼ、ヒドロラーゼおよびオキシドスクアレンシクラーゼのいずれか1つを含むが、これらに限定されない)は、例えばコード核酸配列を含む発現ベクターの形で、インビボで宿主組換え細胞に導入され得る。発現ベクターは、例えば、標準的な形質転換技術(例えば、熱形質転換)またはトランスフェクションにより、宿主細胞に導入され得る。発現系は、細胞においてインビボで化合物1を産生するために、モグロシドおよび化合物1の産生のための酵素を産生し得る。有用な発現系には、細菌、酵母および昆虫細胞系が含まれるが、これらに限定されない。例えば、昆虫細胞系は、目的の酵素の発現のために組換えウイルス発現系で感染され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、特定の細胞での発現に最適化されたコドンである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、酵素タンパク質の転写および翻訳を駆動するプロモーターに作動可能に連結されている。本明細書に記載されるように、コドン最適化を得ることができ、そして最適化された配列は、次いで、組換え宿主細胞を形質転換するためのベクターに組み込まれ得る。
化合物1を産生するための方法のいくつかの実施形態は、化合物1の産生に使用するための中間体を産生することを含む。構造:
スクアレンエポキシダーゼをコードする遺伝子;
ククルビタジエノールシンターゼをコードする遺伝子;
シトクロムP450をコードする遺伝子;
シトクロムP450レダクターゼをコードする遺伝子;および
エポキシドヒドロラーゼをコードする遺伝子。
スクアレンは、植物および動物で産生され得る天然の30炭素有機分子であり、かつステロイドファミリーの生化学的前駆体である。さらに、スクアレンは、宿主組換え細胞においてインビボでのモグロール合成の前駆体として使用され得る。スクアレンの末端二重結合の1つを(スクアレンモノオキシゲナーゼを介して)酸化すると、2,3-スクアレンオキシドが生成し、これが酵素触媒による環化を受けて、ラノステロールが生成される。ラノステロールは、次いでコレステロールや他のステロイドに合成される。Gruchattkaら(“In Vivo Validation of In Silico Predicted Metabolic Engineering Strategies in Yeast: Disruption of α-Ketoglutarate Dehydrogenase and Expression of ATP-Citrate Lyase for Terpenoid Production.” PLOS ONE, 2015年12月23日;その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、スクアレンの合成は、最初に解糖サイクルの前駆体から起こって、スクアレンを産生し得る。スクアレンは、次にATPクエン酸リアーゼの過剰発現によって上方制御され、スクアレンの産生を増加させ得る。本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、組換え宿主細胞、例えば組換え酵母細胞においてスクアレンの産生および/またはスクアレンの産生をブーストするための酵素を含む。ATPクエン酸リアーゼは、スクアレンおよびメバロン酸の産生に使用され得るアセチルCoAの合成を媒介することもでき、これは酵母、サッカロミセス・セレビシエに見られた(Rodriguesら “ATP citrate lyase mediated cytosolic acetyl-CoA biosynthesis increases mevalonate production in Saccharomyces cerevisiae” Microb Cell Fact. 2016年; 15: 48.;その全体が参照により組み込まれる)。アセチルCoA合成を媒介するための酵素をコードする遺伝子の一例は、配列番号130に記載されている。本明細書のいくつかの実施形態では、組換え細胞は、アセチルCoA合成を媒介するための配列を含む。
モグロシド化合物、例えば、国際公開第2014086842号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたモグロシド化合物の1種の産生方法が本明細書に記載されている。モグロシド化合物は、本明細書に開示された化合物1をさらに産生する細胞により中間体として使用され得る。
(1)オキシドスクアレンのレベルを高める工程
(2)ジオキシドスクアレンのレベルを高める工程
(3)オキシドスクアレン->ククルビタジエノール
(4)ジオキシドスクアレン->24,25-エポキシククルビタジエノール
(5)ククルビタジエノール->11-ヒドロキシ-ククルビタジエノール
(6)24,25-エポキシククルビタジエノール->11-ヒドロキシ-24,25-エポキシククルビタジエノール
(7)11-ヒドロキシ-ククルビタジエノール->モグロール
(8)11-ヒドロキシ-24,25-エポキシククルビタジエノール->モグロール
(9)モグロール->さまざまなモグロシド化合物。
いくつかの実施形態では、化合物1の産生方法は、モグロシドIIIEを、モグロシドIIIEからの化合物1の産生を触媒することが可能な第1の酵素と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、インビボで実施され、ここで、組換え細胞は、モグロシドIIIEからの化合物1の産生を触媒することが可能な第1の酵素をコードする遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、モグロールからのモグロシドIE1の産生を触媒することが可能な酵素をコードする遺伝子をさらに含む。いくつかの実施形態では、酵素は、配列番号4~8のいずれか1つに記載された配列を含む。
いくつかの実施形態では、高度グリコシル化モグロシドは、化合物1を産生するために加水分解され得る。高度グリコシル化モグロシドの非限定的な例としては、モグロシドV、シアメノシドI、モグロシドIVE、イソ-モグロシドV、モグロシドIIIE、11-デオキシ-モグロシドV、11-オキソ-モグロシドV、モグロシドVI、モグロシドIVA、モグロシドIIA、モグロシドIIA1、モグロシドIIA2、モグロシドIA、11-オキソ-モグロシドVI、11-オキソ-モグロシドIIIE、11-オキソ-モグロシドIVE、モグロシドIE、モグロール、11-オキソ-モグロール、モグロシドIIE、モグロシドIIIA2およびモグロシドIIIが挙げられる。加水分解プロセスを触媒して化合物1を産生することが可能な酵素は、例えば、CGTアーゼ(例えば、澱粉なしで加水分解を示す)、セルラーゼ、βグルコシダーゼ、トランスグルコシダーゼ、アミラーゼ、ペクチナーゼ、デキストラナーゼおよび真菌ラクターゼであり得る。これらの酵素のいくつかのアミノ酸配列およびこれらの酵素のいくつかをコードする核酸配列は、第1表に見出され得る。
いくつかの実施形態は、モグロシド化合物、例えば、化合物1を単離することを含む。いくつかの実施形態では、化合物1の単離は、組換え宿主細胞を溶解することを含む。いくつかの実施形態では、化合物1を単離することは、培養培地から化合物1を単離することを含む。いくつかの実施形態では、この方法はさらに、化合物1を精製することを含む。いくつかの実施形態では、化合物1の精製は、HPLC、固相抽出またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、精製は、組換え細胞を回収すること、上清を保存することおよび細胞を溶解することを含む。いくつかの実施形態では、溶解は、細胞をせん断力または界面活性剤洗浄に供し、それにより溶解物を得ることを含む。いくつかの実施形態では、せん断力は、音波処理法、フレンチプレスセルまたはビーズから生じる。いくつかの実施形態では、溶解物は、濾過および精製工程に供される。いくつかの実施形態では、溶解物は、濾過され、固相抽出により精製される。その後、溶解物は、濾過され、硫酸アンモニウムで処理されてタンパク質が除去され、C18 HPLC(5×10cmのAtlantis prep T3 OBDカラム、5μm、水)で分画され、10→30%のBのA/Bグラジエント(A=水、B=アセトニトリル)を用いて30分間注入され、95%のBで洗浄され、その後、1%で再平衡化(合計実行時間=42分)される。実行により、30mL/フラクションで風袋引きされたチューブ(12フラクション/プレート、1回の実行あたり3プレート)に収集され得る。溶解物も、遠心分離されて、固形物および粒子状物質が除去され得る。プレートは、その後、Genevac HT12/HT24で乾燥され得る。所望の化合物は、他の異性体とともにフラクション21で溶出されると予想される。プールされたフラクションは、35分かけて15→30%のBのA/Bグラジエント(A=水、B=アセトニトリル)を使用して、フルオロ-フェニルHPLCカラム(3×10cm、XselectフルオロフェニルOBDカラム、5μm、水)で47回実行してさらに分画され、95%のBで洗浄され、その後、15%で再平衡化され得る(総実行時間=45分)。各実行により、30mL/フラクションで12の風袋引きされたチューブ(12フラクション/プレート、実行ごとに1プレート)に収集された。所望の純度を有する所望のピークを含むフラクションをUPLC分析に基づいてプールし、減圧下で乾燥させると、白っぽい粉末状固体を得ることができる。純粋な化合物が、10mLの水に再懸濁/溶解され、凍結乾燥されると、少なくとも95%の純度を得ることができる。
宿主細胞は、化合物1の産生のために本明細書に記載されるように発酵され得る。これは、空気の有無にかかわらず起こる方法を含むことができ、例えば、嫌気的環境下で行うことができる。全細胞(例えば、組換え宿主細胞)は、発酵ブロスまたは反応緩衝液中にあり得る。
は、3,24,25トリヒドロキシククルビタジエノールも組換え宿主細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、モグロール果実抽出物との接触によって、組換え宿主細胞内でモグロールが産生される。いくつかの実施形態では、シトクロムP450は、配列番号20または308と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、エポキシドヒドロラーゼは、配列番号21~30および309~314のいずれか1つと、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、モンク果実抽出物は、ククルビタジエノールを含む。いくつかの実施形態では、この方法はさらに、ククルビタジエノールを組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、組換え宿主細胞は、シトクロムP450をコードする遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、接触により11-ヒドロキシククルビタジエノールが産生される。いくつかの実施形態では、11-ヒドロキシククルビタジエノールは、CYP87D18またはSgCPRタンパク質をコードする遺伝子を含む細胞で発現される。いくつかの実施形態では、CYP87D18またはSgCPRは、配列番号315、872または874に記載された配列を含む。いくつかの実施形態では、CYP87D18またはSgCPRは、配列番号316、871または873によってコードされる。いくつかの実施形態では、ククルビタジエノールも組換え宿主細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、シトクロムP450をコードする遺伝子は、配列番号31~48、316、431、871、873、875、877、879、881、883、885、887および891のいずれか1つと、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、シトクロムP450は、配列番号20または49と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、モンク果実抽出物は、2,3-オキシドスクアレンを含む。いくつかの実施形態では、この方法はさらに、モンク果実抽出物の2,3-オキシドスクアレンを組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、組換え宿主細胞は、ククルビタジエノールシンターゼをコードする第7の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、ククルビタジエノールシンターゼは、配列番号70~73、75~77、319、321、323、325、327~333、420、422、424、426、446、902、904または906と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ククルビタジエノールシンターゼは、配列番号74、320、322、324、326、328、418、421、423、425、427、897、899、901、903または905と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、モンク果実抽出物は、モグロシドV、シアメノシドI、モグロシドIVE、イソ-モグロシドV、モグロシドIIIE、11-デオキシ-モグロシドV、11-オキソ-モグロシドV、モグロシドVI、モグロシドIVA、モグロシドIIA、モグロシドIIA1、モグロシドIIA2、モグロシドIA、11-オキソ-モグロシドVI、11-オキソ-モグロシドIIIE、11-オキソ-モグロシドIVE、モグロシドIE、モグロール、11-オキソ-モグロール、モグロシドIIE、モグロシドIIIA2およびモグロシドIIIなどのモグロシド中間体を含む。いくつかの実施形態では、この方法はさらに、モグロシド中間体を組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、組換え宿主細胞は、ククルビタジエノールシンターゼをコードする第7の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、ククルビタジエノールシンターゼは、配列番号70~73、75~77、319、321、323、325、327~333、420、422、424、426、446、902、904または906と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ククルビタジエノールシンターゼは、配列番号74、320、322、324、326、328、418、421、423、425、427、897、899、901、903または905と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、接触によりククルビタジエノールが産生される。いくつかの実施形態では、2,3-オキシドスクアレンおよびジエポキシスクアレンも組換え宿主細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、2,3-オキシドスクアレンまたはジエポキシスクアレンは、配列番号898または900と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する配列を含むかまたは配列番号898または900に記載された配列を含む酵素によって産生される。いくつかの実施形態では、2,3-オキシドスクアレンまたはジエポキシスクアレンは、配列番号897または899と、少なくとも、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、100%の配列同一性を有するかまたはこれらの数字の任意の2つの間の範囲の配列同一性を有する、核酸によってコードされるかまたは配列番号897または899に記載された核酸によってコードされる酵素によって産生される。
また、本明細書には、組成物、例えば、本明細書に開示された1種以上のモグロシド化合物、例えば、これに限定されないが、化合物1および図43に示した化合物を含む摂取可能な組成物が開示されている。いくつかの実施形態では、摂取可能な組成物は、飲料であり得る。例えば、飲料は、強化スパークリング飲料、コーラ、レモンライム風味のスパークリング飲料、オレンジ風味のスパークリング飲料、グレープ風味のスパークリング飲料、イチゴ風味のスパークリング飲料、パイナップル風味のスパークリング飲料、ジンジャーエール、ルートビール、フルーツジュース、フルーツフレーバージュース、ジュースドリンク、ネクター、野菜ジュース、野菜フレーバージュース、スポーツドリンク、エネルギードリンク、強化されたウォータードリンク、強化されたビタミン入りウォーター、水に近い飲み物(near water drinks)、ココナッツウォーター、お茶タイプのドリンク、コーヒー、ココア飲料、牛乳成分を含む飲料、穀物エキスを含む飲料およびスムージーからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、飲料は、清涼飲料であり得る。
上述の実施形態のいくつかの態様は、以下の実施例にさらに詳細に開示されており、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
別の例として、化合物7の産生方法は、モグロシドV、シアメノシドI、モグロシドIVE、イソ-モグロシドV、モグロシドIIIE、11-デオキシ-モグロシドV、11-オキソ-モグロシドV、モグロシドVI、モグロシドIVA、モグロシドIIA、モグロシドIIA1、モグロシドIIA2、モグロシドIA、11-オキソ-モグロシドVI、11-オキソ-モグロシドIIIE、11-オキソ-モグロシドIVE、モグロシドIE、モグロール、11-オキソ-モグロール、モグロシドIIE、モグロシドIIIA2およびモグロシドIIIのうちの1種以上を、UDPグリコシルトランスフェラーゼ、CGTアーゼ、グリコトランスフェラーゼ、デキストランスクラーゼ、セルラーゼ、β-グルコシダーゼ、アミラーゼ、トランスグルコシダーゼ、ペクチナーゼおよびデキストラナーゼのうちの1種以上を発現する組換え宿主細胞と接触させることを含み得る。例えば、バチルス・リケニフォルミスまたはトルザイム由来のCGTアーゼが使用され得る。
1mlの反応体積、5mgのモグロシドIIIE、50mgの可溶性デンプン、pH5.0の0.1MのNaOAC、125μlのCGT-SL酵素(ゲオバチルス・サーモフィルス(Geobaccilus thermophillus)由来)および水を、撹拌棒を用いて混合し、50℃でインキュベートした。HPLCの時間ごとのサンプルを採取した。
いくつかの実施形態では、CGT-SLは、配列番号3、148または154に記載された配列を含み得る。
増殖条件:誘導のために1.10mMのラクトースのOD600を添加するまで、BL21コドンプラスRIL株を、37℃、250rpmにて2×YTで増殖させ、室温、150rpmで一晩インキュベートした。反応に使用した粗抽出物を、音波処理または浸透圧ショックのいずれかによって得た。
増殖条件:上記の株を、Wenham, Henessey and Cole (1979)に示すように、グルコースを補給して嫌気的に増殖させて、デキストランスクラーゼの産生を刺激した。5mg/mlのモグロシドIIIEを、増殖培地に添加した。HPLCの時間ごとのサンプルを採取した。HPLCデータを、化合物1産生の質量分析として図2に示す。
1mlの反応体積、5mgのモグロシドIIIE、50mgの可溶性デンプン、pH5.0の0.1MのNaOAC、125μlの酵素および水を、撹拌棒を用いて混合し、50℃でインキュベートした。HPLCの時間ごとのサンプルを採取した。使用した酵素は、CGTアーゼであった。化合物1の産生物は、図1に示すようにHPLCデータおよび質量分析データに見られる。質量ピークは、化合物1のサイズに対応している。
セルクラストのキシロシル化は、モグロシドIIIEを用いて行い、ここで、セルクラストは、ネイティブな宿主:トリコデルマ・リーゼイ(Trichoderma reesei)由来であった。
この例では、グリコシルトランスフェラーゼ(glycosytransferase)AGY15763.1(Amano Enzyme U.S.A. Co., Ltd., エルギン、イリノイ州;配列番号434、第1表を参照のこと)を使用した。20mLの脱イオン水、pH6.5の0.6mlの0.5M MES、6gの可溶性デンプン、150mgのモグロシドIIIEおよび3mlの酵素を、40mlの平底スクリューキャップバイアルに加えた。バイアルを黒のキャップで密封し、30℃でインキュベートし、磁気棒を用いて500rpmで撹拌した。出発材料として使用される合計600mgのモグロシドIIIEに対して、さらに3つの同じ反応を設定した。24時間後に反応を停止した。不溶性デンプンを、遠心分離(4000rpm、5分間、エッペンドルフ)で除去した。上清を撹拌しながら(500rpm)30分間80℃に加熱し、続いて、遠心分離(4000rpm、10分間、エッペンドルフ)した。上清を250ml、0.22ミクロンPESで濾過し、LC-MS(Sweet Naturals 2016-Enzymatic_2016Q4_A.SPL, line 1254)で確認して、HPLCデータを取得した。
モグロールを、UDP-グリコシルトランスフェラーゼと反応させて、モグロシドIおよびモグロシドIIを産生した。1mg/mlのモグロールを、pH7.0の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlのUGT73C5(シロイヌナズナ)(334)を含む粗抽出物、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCのために2日後にサンプルを採取した。反応産生物は、図4および図5に示すように、モグロールからモグロシドIおよびモグロシドIIまでであった。
反応条件:1mg/mlのモグロールを、pH7.5の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlのUGT73C6を含む粗抽出物、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCのために2日後にサンプルを採取した。反応産生物は、モグロール由来のモグロシドIであった。HPLCデータおよび質量分析データを図6に示す。
反応条件:1mg/mlのモグロールまたはモグロシドIIAを、pH8.5の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlの338を含む粗抽出物、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCのために2日後にサンプルを採取した。
反応条件:1mg/mlのモグロシドIIIEを、pH7.0の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlの301を含む粗抽出物、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCおよび質量分析のために2日後にサンプルを採取した。モグロシドIIIE由来の反応産生物は、図10~11に示すようにシアメノシドIおよびモグロシドVであった。
反応条件:1mg/mlのモグロール、シアメノシドIまたは化合物1を、pH7.0の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlの339を含む粗抽出物(Itkinらに記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCのために2日後にサンプルを採取した。
本明細書に記載されるように、Noguchiら2008(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたUDP-グリコトランスフェラーゼ(330)の使用により、反応産生物であるモグロシドIIIA、モグロシドIVE、モグロシドVが生じた。ネイティブな宿主は、ゴマ(Sesamum indicum)であり、産生宿主は、SF9であった。反応のために、1mg/mlのモグロシドIIA、モグロシドIIE、モグロシドIIIE、モグロシドIVAまたはモグロシドIVEを、pH7.0の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlの330を含む粗抽出物、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCのために2日後にサンプルを採取した。
反応条件:1mg/mlのモグロシドIIIEを、pH7.0の0.1Mのトリス-HCl中で、200μlの330を含む粗抽出物、2μlのスクロースシンターゼを含む粗抽出物、5mMのUDP、1×M221のプロテアーゼ阻害剤、200mMのスクロース、0.5mg/mlのスペクチノマイシンと反応させ、30℃でインキュベートした。HPLCのために2日後にサンプルを採取した。
DNAは、GenescriptまたはIDTのいずれかを介した遺伝子合成により得られた。一部のククルビタジエノールシンターゼについては、10~60日齢の苗木からcDNAまたはゲノムDNAを取得し、続いて、特異的および縮退したプライマーを使用してPCR増幅を行った。DNAを、標準的な分子生物学技術により、次の過剰発現ベクターの1つにクローン化した:pESC-Ura、pESC-HisまたはpESC-LEU。サッカロミセス・セレビシエ株YHR072(erg7のヘテロ接合体)を、GE Dharmaconから購入した。モグロール合成遺伝子を含むプラスミド(pESCベクター)を、Zymo Yeast Transformation Kit IIを使用して形質転換/共形質転換した。30℃、220rpmでの異種遺伝子の誘導のために、適切に選択された2%グルコースまたは2%ガラクトースを含む標準培地(YPDまたはSC)で株を増殖させた。指示された場合、ラノステロールシンターゼ阻害剤、Ro48-8071(Cayman Chemicals)を添加した(50μg/ml)。モグロールおよび前駆体の酵母産生を、2日間の誘導後に準備し、続いて、溶解(酵母バスター)、酢酸エチル抽出、乾燥およびメタノールへの再懸濁を行った。サンプルをHPLCで分析した。
酵母におけるジヒドロキシククルビタジエノールの産生は、ククルビタジエノールシンターゼおよびエポキシドヒドロラーゼを使用して考慮された。これらの酵素のネイティブな宿主は、ラカンカである。
ククルビタジエノールシンターゼ、エポキシドヒドロラーゼ、シトクロムP450およびシトクロムP450レダクターゼを含む4つの酵素を、サッカロミセス・セレビシエで共発現させる。増殖条件では、SgCbQ、EPH、CYP87D18およびAtCPR(シロイヌナズナ由来のシトクロムP450レダクターゼ)を、ラノステロールシンターゼ阻害剤の存在下で共発現させる。サッカロミセス・セレビシエによるモグロールの産生が予想される。SgCbQ、EPH、CYP87D18およびAtCPRをコードするタンパク質配列およびDNA配列(シロイヌナズナ由来のシトクロムP450レダクターゼ)は、CYP87D18(タンパク質)(配列番号430)およびCYP87D18(DNA)(配列番号431);およびAtCPR(タンパク質)(配列番号432)およびAtCPR(DNA)(配列番号433)である。
酵母株サッカロミセス・セレビシエ、ヤロウィア・リポリティカおよびカンジダ・ボンビコラ(Candida bombicola)を、1mg/mlのモグロシドVまたは化合物1を補充したYPD中でインキュベートした。3日後、上清を、HPLCにより分析した。
ストレプトコッカス・ミュータンス・クラークは、グルコース補充で嫌気的に増殖させることができる。増殖条件の例は、Wenham, Henessey and Cole (1979年)に見出され得る。この方法では、例えば、デキストランスクラーゼの産生を刺激する。5mg/mlのモグロシドIIIEを、増殖培地に加えた。産生をモニターするための時間ごとのサンプルを、例えば、HPLCについて取得することができる。種々のデキストランスクラーゼの配列を、第1表で見出すことができ、これにはデキストランスクラーゼのタンパク質配列およびデキストランスクラーゼをコードする核酸配列(例えば、配列番号157~162)が含まれる。いくつかの実施形態では、デキストランスクラーゼは、配列番号2、103、106~110、156および896のいずれか1つのアミノ酸配列を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、DexTは、配列番号103に記載されたアミノ酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、DexTは、配列番号104または105に記載された核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、組換え細胞は、配列番号156~162のいずれか1つに記載された配列を含むタンパク質をコードし、かつ/または配列番号157~162のいずれか1つに記載された核酸配列を含むデキストランスクラーゼをコードする核酸を含む。この実施例は、化合物1を産生するために使用される。
3種のα-モグロシド異性体の混合物を含むフラクションを、モグロシドIIIE(MIIIE)をデキストランスクラーゼ/デキストラナーゼ酵素反応で処理し、続いてSPE分画することにより得る。UPLC分析に基づくと、この混合物には3種の異性体、11-オキソ-化合物1、化合物1およびモグロシドV異性体が、それぞれ、5:90:5%の比率で含まれている。これらの3種の異性体は、LC-MS、1Dおよび2D NMRスペクトルによる異なるフラクション/ソースの精製から特徴付けられ、さらに文献で報告されているモグロシド系の密接に関連する異性体の比較によって特徴付けられる。このサンプルはさらに、三角形試験を使用して純粋な化合物1サンプルと比較することにより官能評価で評価される。
100mLのpH5.5の1M酢酸ナトリウム緩衝液、200gのスクロース、100mLのデキストランスクラーゼDexT(1mg/mlの粗抽出物、pET23a、BL21-コドンプラス-RIL、2X YTで増殖)、12.5gのモグロシドIIIEおよび600mLの水を、2.8Lの振盪フラスコに加え、フラスコを30℃、200rpmで振盪した。反応の進行を、LC-MSによって定期的にモニターした。72時間後、反応物を、2.5mLのデキストラナーゼ(Amano製)で処理し、30℃でフラスコを振盪し続けた。24時間後に、反応混合物を80℃で加熱することによりクエンチし、5000rpmで5分間遠心分離し、上清を濾過し、400gのC18 SPEカラムに直接充填し、MeOH:H2Oの5/25/50/75/100ステップ-グラジエントを使用して分画した。グラジエントの各ステップを、6つのジャーに収集し、各ジャーには225mLが含まれている。所望の生成物を、75%のMeOHフラクションの第2のジャー(SPE 75_2)に溶出し、減圧下で乾燥させた。これを、さらに7mLのH2Oに再懸濁/溶解し、バイアルを3日間凍結かつ凍結乾燥させて、1.45gの白色固体を得た。
純粋な化合物1対純度90%の化合物1の三角形試験を、2016年11月10日に実施した。2種の異なる組成物:(1)LSB+175ppmの純粋な化合物1(標準)および(2)LSB+175ppmの純度90%の化合物1を試験した。組成物のすべてのサンプルを、pH約7.1で0%のエタノールを含む低ナトリウム緩衝液(LSB)で作った。
Genescript、IDTまたはGenewizのいずれかによる遺伝子合成によってDNAを得た。一部のククルビタジエノールシンターゼについては、10~60日齢の苗木からcDNAまたはゲノムDNAを取得し、続いて、特異的および縮退したプライマーを使用してPCR増幅を行った。標準的な分子生物学技術または酵母ギャップ修復クローニング(Joskaら、2014年)により、以下の過剰発現ベクターの1つにDNAをクローニングした:pESC-Ura、pESC-HisまたはpESC-LEU。遺伝子発現を、以下のプロモーターのうちの1つによって制御した;Gal1、Gal10、Tef1またはGDS。Zymo Yeast Transformation Kit IIを使用して、酵母の形質転換を行った。酵母株を、異種遺伝子の誘導のために2%のグルコースまたは2%のガラクトースを含む適切に選択された標準培地(YPDまたはSC)で増殖させた。酵母株を、振盪フラスコまたは96ウェルのプレートにおいて30℃、140~250rpmで増殖させた。指示がある場合、ラノステロールシンターゼ阻害剤、Ro48-8071(Cayman Chemicals)を添加した(50μg/ml)。モグロールおよび前駆体の酵母産生を、溶解(酵母バスター)、酢酸エチル抽出、乾燥およびメタノールへの再懸濁により準備した。サンプルを、A/Bグラジエント(A=H2O、B=アセトニトリル)を使用して、以下に記載するLCMS法で分析した。
ステップ1.オキシドスクアレンの可用性のブースト
サッカロミセス・セレビシエ株YHR072(ラノステロールシンターゼerg7のヘテロ接合体)を、GE Dharmacon社から購入した。プロモーターをcup1のプロモーターに置き換えることにより、活性なerg7遺伝子の発現が低下した(Pengら、2015年)。GDSプロモーターの制御下にある切断型酵母HMG-CoAレダクターゼ(tHMG-CoA)およびTef1プロモーターの制御下にある酵母スクアレンエポキシダーゼ(erg1)を、ゲノムに組み込んだ。HPLCおよびUV吸光度で示されるように、ジエポキシスクアレンの産生により、オキシドスクアレンのブーストをモニターした(図31)。
tHMG-CoA(DNA)配列番号897(経路1)
Erg1(タンパク質)配列番号900;Erg1(DNA)配列番号899
いくつかの実施形態では、tHMG-CoA酵素を、ジエポキシスクアレンの産生に使用する。
ククルビタジエノールシンターゼ
ラカンカのククルビタジエノールシンターゼ遺伝子(SgCbQ)を含むプラスミドを、オキシドスクアレンがブーストされた酵母株に形質転換した。株を、30℃、150~250rpmで1~3日増殖させた。ククルビタジエノールの産生を、示された産生物の質量ピークを示すHPLCおよび質量分析データに示す(図23)。SgCbQタンパク質およびSgCbQをコードするgDNAを、それぞれ、配列番号446および配列番号418で示す。ペポカボチャ(ジャック・オー・ランタン)タンパク質Cpep2も、酵母でのククルビタジエノールの産生に使用した。図24は、ククルビタジエノールに対応するピークおよび特徴的なフラグメントを含む質量分析プロファイルを示す。Cpep2タンパク質およびCpep2をコードするDNAを、それぞれ、配列番号420および配列番号421で示す。ペポカボチャ(ジャック・オー・ランタン)タンパク質Cpep4も、ククルビタジエノールの産生に使用した。宿主細胞を、阻害剤を使用しない増殖条件下で培養した。ククルビタジエノールの産生を、図25に示す質量スペクトルデータで実証する。示されるように、ピークおよびフラグメントは、ククルビタジエノールに対応する。Cpep4タンパク質およびCpep4をコードするDNAを、それぞれ、配列番号422および配列番号423で示す。セイヨウカボチャタンパク質Cmaxも、酵母でのククルビタジエノールの産生に使用した。図32は、ククルビタジエノールに対応するピークおよび特徴的なフラグメントを含む質量分析プロファイルを示す。Cmax1タンパク質配列を、配列番号424で示し、Cmax1(DNA)のコード配列を、配列番号425で示す。メロンタンパク質Cmeloも、酵母でのククルビタジエノールの産生に使用した。図32は、ククルビタジエノールに対応するピークおよび特徴的なフラグメントを含む質量分析プロファイルを示す。Cmeloタンパク質配列を、配列番号902で示し、Cmelo(DNA)のコード配列を、配列番号901で示す。ニホンカボチャタンパク質Cmos1も、組換え宿主細胞、例えば、酵母細胞でのククルビタジエノールの産生に使用できることが予想される。Cmos1の配列のCmos1(タンパク質)(配列番号426)およびCmos1(DNA)(配列番号427)を、公的データベース(PubMed)を介して利用可能な既知のククルビタジエノールシンターゼ配列を有するゲノムDNAのPCR産物配列のアラインメントにより得た。Cmost1タンパク質(配列番号426)は、組換え宿主細胞、例えば、酵母細胞でのククルビタジエノールの産生に使用できることが予想される。
修飾されたオキシドスクアレン遺伝子を含むプラスミドを、オキシドスクアレンでブーストされた酵母株に形質転換した。株を、30℃、150~250rpmで1~3日増殖させた。
ククルビタジエノールシンターゼ形態のメロンをコードする遺伝子を、コドン最適化し(配列番号907)、修飾のライブラリーを生成するための開始点として使用した。修飾を、酵素のN末端(すなわち、5’)またはC末端(すなわち、3’)で融合ペプチドからなる標準的な分子生物学技術により導入した。修飾されたククルビタジエノールシンターゼ遺伝子のプラスミドライブラリーを、オキシドスクアレンブーストにより酵母株に形質転換した。酵素活性を、上記のLCMS法2を使用して、ククルビタジエノール対内部標準の予想保持時間での409および427陽性質量フラグメントのピーク高さまたは面積の比によって測定した。酵素性能を、親酵素の平均活性に対する平均%活性として記録した(n=8)。ステップ1の酵素の配列および酵素をコードする配列は、配列番号951~1012に見出され得る。ステップ1の配列には、第1表に記載されている融合SS2c-G10、SS2e-A7b、SS2d-G11、SS2e-A7a、SS4d-G5、SS4d-C7、SS3b-D8およびSS2c-A10aも含まれる。
CYP87D18(CYP450、ラカンカ)およびSgCPR(CYP450レダクターゼ、ラカンカ)を、ククルビタジエノールを産生するサッカロミセス・セレビシエ株で発現させた。11-OHククルビタジエノール(すなわち、11-ヒドロキシククルビタジエノール)を、HPLCおよび質量分析データを使用して確認した(図36)。ラカンカCYP87D18タンパク質配列を、配列番号872で示し、CYP87D18(コドン最適化DNA)コード配列を、配列番号871で示す。ラカンカSgCPRタンパク質配列を、配列番号874で示し、SgCPR1(コドン最適化DNA)コード配列を、配列番号873で示す。
CYP1798(CYP450酵素、ラカンカ)およびEPH2A(エポキシドヒドロラーゼ、ラカンカ)を、11-OHククルビタジエノールを産生するサッカロミセス・セレビシエ株で発現させた。モグロールを、HPLCおよび質量分析データを使用して確認した(図36)。配列について、酵素のDNAコードおよびタンパク質配列を、配列番号891~894で示す。
ラカンカ由来のさらなるCYP450およびSQEならびにカンゾウ属(CYP88D6)も、ククルビタジエノールまたは11-OHククルビタジエノールを産生するサッカロミセス・セレビシエ株で発現させて、エポキシ化について試験した。
切断型デキストランスクラーゼ(tDexT)を発現するサッカロミセス・セレビシエ株を、7mg/mlのモグロシドVを含むYPD(30℃、250rpm)で1~2日間インキュベートし、モグロシドIIIEに加水分解した。サッカロミセス・セレビシエ細胞を、回収し、溶解し、その後、モグロシドIIIEを含むYPD上清と混合し戻した。デキストランスクラーゼ反応を開始するために、スクロースを200g/Lの最終濃度まで添加し、続いて30℃、250rpmで2日間インキュベートした。化合物1の産生を、HPLCを用いて確認した(図37)。tDexTのタンパク質配列を配列番号896で示し、tDexTのDNAコード配列を、配列番号895で示す。
サッカロミセス・セレビシエまたはヤロウィア・リポリティカを、酵母における加水分解酵素が、モグロシドIIIEを産生することを可能にするモグロシドVの存在下で増殖させた。1日または2日後、細胞を溶解してHPLCで分析し、モグロシド含有量を求めた。1日間のインキュベーション後、サッカロミセス・セレビシエは、モグロシドV、モグロシドIVおよびモグロシドIIIEの混合物を産生した。2日間のインキュベーション後、図40Aに示すように、実質的にすべてのモグロシドが、モグロシドIIIEに変換された。
サッカロミセス・セレビシエまたはY.リポリティを、化合物1の存在下で増殖させた。他のモグロシドとは異なり(実施例64を参照のこと)、化合物1の加水分解による加水分解産生物が、図41に示すように確認された。
サッカロミセス・セレビシエを、改変してデキストランスクラーゼ(DexT)を過剰発現させた。この改変された株を、モグロシド混合物の存在下で増殖させて、サッカロミセス・セレビシエの加水分解酵素がモグロシドIIIEを産生するようにした。2日間のインキュベーション後、細胞を溶解してDexT酵素を放出し、スクロースを補充した。24時間後、かなりの量の化合物1を産生した(図42に示す)。
ククルビタジエノールシンターゼ遺伝子のサッカロミセス・セレビシエインフレーム融合ポリヌクレオチドのコレクションまたはライブラリー(配列番号907で示されるDNAコード配列および配列番号902で示されるタンパク質配列)を準備した。インフレーム融合ポリヌクレオチドを酵母ベクター分子にクローニングして、融合タンパク質を産生した。
反応条件:17mlの水が入った50mlのファルコンチューブに、3mlのpH7.0の1Mのトリス-HCl、0.12gのUDP(Carbosynth)、3gのスクロース、300μlのプロテアーゼ阻害剤100×M221、150μlのカナマイシン(50mg/ml)、1.185mlのスクロースシンターゼSus1(1mg/mlの粗抽出物)、150mgの出発モグロシドおよび6mlの311酵素(1mg/mlの粗抽出物)を添加し、30℃、150rpmでインキュベートした。反応の進行を、LC-MSによって定期的にモニターした。3日後、撹拌(500rpm)しながら30分間80℃に加熱することにより、反応を停止した。次に、反応物を遠心分離し(4000rpmで10分間、エッペンドルフ)、上清を50mlの0.22ミクロンPVDFで濾過した。同定した反応産生物を図43に示す。
Claims (17)
- 構造:
グルコースの存在下で、モグロシドIIIEを、モグロシドIIIEからの化合物1の産生を触媒することが可能な第1の酵素と接触させることを含み;
ここで、前記第1の酵素が、シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ(CGTアーゼ)、デキストランスクラーゼおよびデキストランスクラーゼ/デキストラナーゼのうちの1種以上であり;
前記CGTアーゼは、配列番号3、78~88、90~101、148および154のいずれか1つの配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
前記デキストランスクラーゼは、配列番号2、103、106~109、156および896に記載された配列のいずれか1つと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、あるいは
デキストランスクラーゼ活性を有する酵素は、配列番号104、157および895に記載された配列のいずれか1つと少なくとも90%の配列同一性を有する遺伝子によってコードされる、方法。 - モグロシドIIIEを前記第1の酵素と接触させることが、モグロシドIIIEを、前記第1の酵素をコードする第1の遺伝子を含む組換え宿主細胞と接触させることを含む、請求項1記載の方法。
- 前記第1の遺伝子が、前記組換え宿主細胞に対して異種である、請求項2記載の方法。
- 前記第1の酵素が、配列番号3、78~88、90~101、148および154のいずれか1つの配列を有するアミノ酸配列を含むCGTアーゼである、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 前記第1の酵素が、配列番号2、103、106~109、156および896に記載された配列のいずれか1つのアミノ酸配列を含むデキストランスクラーゼである、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 前記第1の酵素が、配列番号104、157および895のいずれか1つの核酸配列によってコードされるデキストランスクラーゼである、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- モグロシドIIAを、モグロシドIIAからのモグロシドIIIEの産生を触媒することが可能な第2の酵素と接触させることを含む、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- モグロールを、モグロールからのモグロシドIIIEの産生を触媒することが可能な1種以上の酵素と接触させることを含む、請求項1から7までのいずれか1項記載の方法。
- モグロシド化合物を、モグロシド化合物からのモグロシドIIIEの産生を触媒することが可能な1種以上の酵素と接触させてモグロシドIIIEを産生することを含み、ここで、前記モグロシド化合物が、モグロシドIA1、モグロシドIE1、モグロシドIIA1、モグロシドIIE、モグロシドIIA、モグロシドIIIA1、モグロシドIIIA2、モグロシドIII、モグロシドIV、モグロシドIVA、モグロシドVおよびシアメノシドのうちの1種以上である、請求項1から8までのいずれか1項記載の方法。
- 前記モグロシド化合物からのモグロシドIIIEの産生を触媒することが可能な前記1種以上の酵素が、UDPグリコシルトランスフェラーゼ、CGTアーゼ、グリコトランスフェラーゼ、デキストランスクラーゼ、セルラーゼ、β-グルコシダーゼ、アミラーゼ、トランスグルコシダーゼ、ペクチナーゼおよびデキストラナーゼのうちの1種以上を含む、請求項9記載の方法。
- 前記モグロシド化合物が、モグロシドIIAまたはモグロシドIIEであり、ここで、1種以上の酵素と接触させることにより、モグロシドIIIA、モグロシドIVEおよびモグロシドVのうちの1種以上を産生する、請求項9または10記載の方法。
- 11-ヒドロキシ-24,25-エポキシククルビタジエノールを、前記組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、前記組換え宿主細胞が、エポキシドヒドロラーゼをコードする遺伝子を含み、
前記11-ヒドロキシ-24,25-エポキシククルビタジエノールが、前記組換え宿主細胞に存在し、かつ/または前記組換え宿主細胞によって産生される、請求項2から11までのいずれか1項記載の方法。 - 前記接触により前記組換え宿主細胞内でモグロールが産生される、請求項12記載の方法。
- ククルビタジエノールを前記組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、前記組換え宿主細胞が、シトクロムP450をコードする遺伝子を含み、前記接触により11-ヒドロキシククルビタジエノールが産生される、請求項2から13までのいずれか1項記載の方法。
- 2,3-オキシドスクアレン、ジオキシドスクアレンおよびジエポキシスクアレンのうちの1種以上を、前記組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、前記組換え宿主細胞が、ククルビタジエノールシンターゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子を含み、前記接触によりククルビタジエノールおよび/または24,25-エポキシククルビタジエノールが産生される、請求項2から14までのいずれか1項記載の方法。
- 2,3-オキシドスクアレン、ジオキシドスクアレンおよびジエポキシスクアレンのうちの1種以上が、前記組換え宿主細胞によって産生され、かつ/または前記組換え宿主細胞に存在する、請求項15記載の方法。
- ファルネシルピロリン酸を、前記組換え宿主細胞と接触させることを含み、ここで、前記組換え宿主細胞は、スクアレンシンターゼをコードする遺伝子を含み、前記接触によりスクアレンが産生される、請求項2から16までのいずれか1項記載の方法。
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