ES2915065T3 - Procedimientos para hacer potenciadores del sabor dulce - Google Patents

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Catherine Tachdjian
Donald Karanewsky
Xiao Tang
Qing Chen
Tayyab Rashid
Daniel Levin
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Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ia): **(Ver fórmula)** la reacción, que comprende los pasos de añadir una solución de un compuesto de Fórmula estructural (IIIc1) **(Ver fórmula)** en un disolvente mixto de cloruro de metileno y dimetilacetamida a una solución de cloruro de sulfamoilo en cloruro de metileno para formar una mezcla de reacción; mantener la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante unas 6 a 18 horas; y extraer la mezcla de reacción con una solución acuosa de una base de hidróxido o alcóxido para formar una solución básica extraída que comprenda el compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIc1): **(Ver fórmula)** en la que el compuesto de fórmula estructural (IIc1) está estabilizado; y hacer reaccionar la solución básica extraída que comprende el compuesto de fórmula estructural (IIc1) con una base de hidróxido o alcóxido en una solución acuosa a una temperatura que oscila de 40 °C a 70 °C, en el que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para hacer potenciadores del sabor dulce
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/085,206, presentada el 31 de julio de 2008 y titulada "PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING SWEET TASTE ENHANCERS", y la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/167.654, presentada el 8 de abril de 2009 y titulada "PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING SWEET TASTE ENHANCERS".
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a productos intermedios y procedimientos/métodos para preparar compuestos que tienen la fórmula estructural (I) o sus sales, como se describe a continuación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son problemas de salud que van en aumento en todo el mundo, pero están creciendo a un ritmo alarmante en los Estados Unidos. El azúcar y las calorías son componentes clave que pueden limitarse para conseguir un efecto nutricional positivo para la salud. Los edulcorantes de alta intensidad pueden proporcionar el dulzor del azúcar, con diversas cualidades gustativas. Como son muchas veces más dulces que el azúcar, se necesita mucha menos cantidad de edulcorante para sustituir el azúcar.
Los edulcorantes de alta intensidad tienen una amplia gama de estructuras químicamente distintas y, por lo tanto, poseen diversas propiedades, tales como, sin limitación, el olor, el sabor, la sensación en boca y el regusto. Se sabe que estas propiedades, en particular el sabor y el regusto, varían a lo largo del tiempo de degustación, de modo que cada perfil temporal es específico del edulcorante (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989)).
Los edulcorantes tales como la sacarina y la sal de potasio de 6-metil-1,2,3-oxatiazina-4(3H)-ona-2,2-dióxido (acesulfamo de potasio) se caracterizan comúnmente por tener regustos amargos y/o metálicos. Se afirma que los productos preparados con ácido 2,4-dihidroxibenzoico muestran una reducción de los sabores indeseables asociados con los edulcorantes, y lo hacen a concentraciones inferiores a las que sus propios sabores son perceptibles. En cambio, algunos edulcorantes de alta intensidad, especialmente la sucralosa (1,6-dicloro-1,6-dideoxi-p-D-fructofuranosil-4-cloro-4-d-eoxi-a-D-galacto-piranósido) y el aspartamo (éster metílico de N-L-a-aspartil-L-fenilalanina), presentan un sabor dulce limpio muy similar al del azúcar (S. G. Wiet y G. A. Miller, Food Chemistry, 58(4):305-311 (1997)). En otras palabras, estos compuestos no se caracterizan por tener regustos amargos o metálicos.
Sin embargo, se ha informado de que los edulcorantes de alta intensidad, tales como la sucralosa y el aspartamo, presentan problemas de suministro de dulzor, es decir, retraso en la aparición y persistencia del dulzor (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 6 6 6 (1993)).
Por lo tanto, existe una necesidad de potenciadores del sabor dulce con características deseables. Se ha informado de que un dominio extracelular, por ejemplo, el dominio Venus flytrap de un receptor quimiosensorial, especialmente uno o más sitios de interacción dentro del dominio Venus flytrap, es un objetivo adecuado para compuestos u otras entidades para modular el receptor quimiosensorial y/o sus ligandos. Se ha informado de que ciertos compuestos, incluidos los que tienen la Fórmula estructural (I), tienen propiedades superiores de mejora del sabor dulce y se describen en las cuatro solicitudes de patente que se enumeran a continuación.
(1) Solicitud de patente de Estados Unidos No. 11/760.592 (US 2008/0306093 A1), titulada "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", presentada el 8 de junio de 2007; (2) Solicitud de patente de Estados Unidos No.11/836,074 (US 2008/0306053 A1), titulada "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", presentada el 8 de agosto de 2007; (3) Solicitud de patente de Estados Unidos No.61/027,410, titulada "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", presentada el 8 de febrero de 2008y (4) la Solicitud Internacional No PCT/US2008/065650 (WO 2008/154221 A1), titulada "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", presentada el 3 de junio de 2008.
En consecuencia, la presente invención proporciona productos intermedios y procedimientos/métodos como los definidos en las reivindicaciones que mejoran las síntesis a escala de laboratorio de estos potenciadores del sabor dulce y la preparación de sus sales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ia):
Figure imgf000003_0001
que comprende los pasos de añadir una solución de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIcl)
Figure imgf000003_0002
en un disolvente mixto de cloruro de metileno y dimetilacetamida a una solución de cloruro de sulfamoilo en cloruro de metileno para formar una mezcla de reacción;
mantener la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a 18 horas; y extraer la mezcla de reacción con una solución acuosa de una base de hidróxido o alcóxido para formar una solución básica extraída que comprenda el compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIc1)
Figure imgf000003_0003
en el que el compuesto que tiene fórmula estructural (IIc1) está estabilizado; y
hacer reaccionar la solución básica extraída que comprende el compuesto de fórmula estructural (IIc1) con una base de hidróxido o alcóxido en una solución acuosa a una temperatura que oscila entre 40 °C y 70 °C, en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo Ci-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000003_0004
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (II)
Figure imgf000003_0005
con una base o un reactivo activador, en la que R1 es -CN o -C(O)NH2; y X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000004_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (111)
Figure imgf000004_0002
con NH2S(O)2 NH2 o Cl-S(O)2-NH2 opcionalmente en presencia de una base, para proporcionar directamente el compuesto de Fórmula estructural (I), o alternativamente para proporcionar el compuesto de Fórmula estructural (II) que se hace reaccionar además con una base inorgánica o un reactivo activador para proporcionar el compuesto de Fórmula estructural (I), en la que R1 es -CN o -C(O)NH2 y X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000004_0003
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (VII)
Figure imgf000004_0004
con NH3 o NH3 H2O; en el que X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R7 es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por halo, -OMs, -OTs y -OTf.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ib):
Figure imgf000004_0005
con una base inorgánica con base en metal alcalino o metal alcalinotérreo, en la que M es un catión de metal alcalino o de metal alcalinotérreo; X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; n es 1, cuando M es un catión de metal alcalino; y n es 2, cuando M es un catión de metal alcalinotérreo.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ia):
Figure imgf000005_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula estructural (IIc1)
Figure imgf000005_0002
con una base de hidróxido o alcóxido en una solución acuosa a una temperatura que oscila de aproximadamente 25 a aproximadamente 95 °C, en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIc1):
Figure imgf000005_0003
que comprende la adición de una solución de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc1)
Figure imgf000005_0004
(IIIc1) en un disolvente mixto de cloruro de metileno y dimetilacetamida a una solución de Cl-S(O)2-NH2 en cloruro de metileno para formar una mezcla de reacción, y mantener la mezcla de reacción a temperatura ambiente aproximadamente 6 a aproximadamente 18 horas; en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIcl):
Figure imgf000005_0005
que comprende hacer reaccionar HO-Y-C(O)-NHR8 con
Figure imgf000006_0001
en presencia de una base para formar una primera solución de mezcla; concentrar la primera solución de mezcla para formar una primera solución de mezcla concentrada, en la que el volumen de la primera solución de mezcla concentrada es equivalente o inferior a aproximadamente 50 % del volumen de la primera solución de mezcla; diluir la primera solución de mezcla concentrada con un éter para formar una segunda solución de mezcla; concentrar la segunda solución de mezcla para formar una segunda solución de mezcla concentrada, en la que el volumen de la segunda solución de mezcla concentrada es equivalente o inferior a aproximadamente 50 % del volumen de la segunda solución de mezcla; diluir la segunda solución de mezcla concentrada con acetato de etilo para formar una tercera solución de mezcla, y concentrar la tercera solución de mezcla para formar una tercera solución de mezcla concentrada; en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de cloruro de sulfamoilo:
Figure imgf000006_0002
que comprende la reacción del isocianato de clorosulfonilo con el ácido fórmico en presencia de una amina orgánica. También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural (XI):
Figure imgf000006_0003
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula estructural (XII):
O
HOn..
v OR12 (X II)
con NH2R8 a una presión superior a la presión atmosférica estándar y a una temperatura superior a aproximadamente 80 °C, en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 y R12 son independientemente alquilos C1-C12.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona productos intermedios y métodos/procedimiento como se definen en las reivindicaciones para preparar compuestos que tienen la Fórmula estructural (I) y sus sales a gran escala, tales como, por ejemplo, a escala de kilogramo a tonelada métrica. Las ventajas de los presentes intermedios y métodos/procedimientos incluyen al menos las siguientes: (a) permitir la síntesis de compuestos de Fórmula (I) a partir de bloques de construcción que están disponibles comercialmente en cantidades de kg a toneladas métricas y a un precio asequible; (b) permitir la síntesis de compuestos de Fórmula (I) utilizando reactivos y disolventes que son compatibles con el procedimiento a gran escala; (c) mejorar el rendimiento global de la síntesis para disminuir el coste global en comparación con la síntesis de laboratorio; (d) purificar los intermedios utilizando técnicas de cristalización en lugar de cromatografía en gel de sílice y, por lo tanto, reducir sustancialmente el tiempo y el coste de producción. Antes de describir específicamente las realizaciones y los ejemplos de la presente invención, se proporcionan las siguientes definiciones.
Definiciones
"Reactivo activador", tal y como se utiliza en el presente documento, denota un reactivo que puede reaccionar con uno de los materiales de partida de una reacción química para formar uno o más intermedios activos que posteriormente facilitan la finalización de la reacción. El intermediario activo puede no ser lo suficientemente estable como para ser separado y caracterizado. Los ejemplos del reactivo activador incluyen, pero no se limitan a los reactivos de acoplamiento utilizados en la síntesis de amidas/péptidos, tales como el compuesto de carbodiimida (EDC, DCC, DIC y similares) y los compuestos de benzotriazol (tales como HOBt y HOAt); ciertos óxidos y cloruros (tales como P2O5 y POCl3); un reactivo que reacciona con una molécula para formar un grupo saliente (tal como MsCl, Tf2O, y reactivos para la reacción de Mitsunobu); y etc.
"Metal alcalino", tal como se utiliza en el presente documento, denota una serie de elementos que comprende el Grupo 1 (estilo IUPAC) de la tabla periódica, incluyendo el litio (Li), el sodio (Na), el potasio (K), el rubidio (Rb), el cesio (Cs) y el francio (Fr). Preferentemente, el metal alcalino es Li, Na o K.
"Metal alcalinotérreo", tal como se utiliza en el presente documento, denota una serie de elementos que comprenden el Grupo 2 (estilo IUPAC) de la tabla periódica, incluyendo el berilio (Be), el magnesio (Mg), el calcio (Ca), el estroncio (Sr), el bario (Ba) y el radio (Ra). Preferiblemente, el metal alcalino es Mg o Ca.
El "amoníaco" se refiere al gas que tiene la fórmula NH3 o una solución del mismo. Preferiblemente, el amoníaco es una solución acuosa de NH3.
Por "alquilo" se entiende un grupo univalente derivado de un hidrocarburo saturado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. El hidrocarburo saturado puede contener átomos de carbono normales, secundarios o terciarios. Estos átomos de carbono pueden estar dispuestos en cadena recta o ramificada, o en anillo cíclico, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20 ), 1 a 12 átomos de carbono^ es decir, alquilo C1-C12 ), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6 ). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metil (Me, - CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, - CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, - C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2 -pentil(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3 -pentil(-CH(CH2CH3)2), 2 -metil-2 -butil(-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2 -butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3 -metil-1 -butil(-CH2CH2CH(CH3)2), 2 -metil-1 -butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1 -hexil(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3 -hexil(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3 -metil-2 -pentil(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3 -pentil(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2 ,3 -dimetil-2 -butil(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2 -butil (-CH(CH3)C(CH3)3, y octil (-(CH2)7CH3).
"Alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un alquilo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Es decir, el "alquileno" puede ser un radical hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena recta o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano padre. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquilénicos típicos incluyen, pero no se limitan a, metilen (-CH2-), 1,1-etil (-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-),y similares.
"Alquenilo" se refiere a un grupo univalente derivado de un hidrocarburo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, en el que el hidrocarburo contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C1-C2 0 ), de 1 a 12 átomos de carbono^ es decir, alquenilo C1-C12), o 1a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C1-C6 ). Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, prop-1 -en-1 -ilo, prop-1 -en-2 -ilo, prop-2 -en-1 -ilo (alilo), cicloprop-1 -en-1 -ilo;cicloprop-2 -en-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, y similares.
"Alquenileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un alquenilo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Es decir, el "alquenileno" puede ser un radical de hidrocarburo insaturado, ramificado o de cadena recta o cíclico insaturado que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alqueno padre.
El término "alcoxilo" se refiere a un radical monovalente -OR en el que R es un alquilo o un alquenilo.
"Base" se refiere a una sustancia cuya molécula o ion puede combinarse con un protón (ion hidrógeno), una sustancia capaz de donar un par de electrones (a un ácido) para la formación de un enlace covalente de coordenadas. Una base puede ser inorgánica u orgánica. Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amoníaco, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
"Halo" se refiere a un grupo univalente derivado de un elemento halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo, yodo y astato.
Por "grupo saliente" se entiende un grupo funcional capaz de desprenderse de una sustancia química. Los ejemplos de grupos de salida incluyen, pero no se limitan a alcoxi, hidroxilo, carboxilato, fluoro, cloro, bromo, yodo, azida, tiocianato, nitro, mesilato (-OMs), tosilato (-OTs), triflato (-OTf), y etc.
"Heteroalquilo" o "heteroalquenilo" se refiere a alquilo o alquenilo, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado), están cada uno, independientemente de los demás, sustituidos por el mismo o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos. Del mismo modo, "heteroalquileno" o "heteroalquenileno" se refiere al alquileno o alquenileno, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado), están cada uno, independientemente de los demás, sustituidos por el mismo o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos típicos que pueden sustituir a los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- y similares y combinaciones de los mismos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos pueden colocarse en cualquier posición interior del alquilo o alquenilo. Los grupos heteroatómicos típicos que pueden incluirse en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -N(Ra)2-, =N-N=, -N=N-, -N=N-N(Ra)2 , -PRa-, -P(O)2-, -PORa-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -Sn(Ra)2- y similares, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, o un grupo protector.
El "grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o impide la reactividad del grupo funcional. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2 a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), tert-butoxicarbonilo(''Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxi está acilado o alquilado, tal como los éteres de bencilo y de tritilo, así como los éteres de alquilo, los éteres de tetrahidropiranilo, los éteres de trialquilsililo y los éteres de alilo.
El término "sustituido", cuando se utiliza para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son sustituidos cada uno, independientemente de los demás, con el mismo o diferente sustituyentes. Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a -Rc, halo, -O', =O, -ORb, -SRb, -S', =S, -N(Rd)2, =NRb, =N-ORb, trialometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O‘, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2 , -P(O)(ORb)(O‘), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O- -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(NRb)N(Rd)2, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O- -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O‘, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)N(Rd)2, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)N(Rd)2 , , donde Rc se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno, un grupo protector o Rc; y cada Rd es independientemente Rb o, alternativamente, los dos Rds pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos específicos, se entiende que -N(Rd)2 incluye -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo. Como otro ejemplo específico, se entiende que un alquilo sustituido incluye -alquileno-O-alquilo, -alquilenoheteroalquilo, -alquileno-cicloheteroalquilo, -alquileno-C(O)ORb, -alquileno-C(O)N(Rd)2, y -CH2-CH2-C(O)-CH3. El uno o más grupos sustituyentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo cíclico, incluyendo el cicloalquilo y el cicloheteroalquilo.
El término "alcohol" significa en el presente documento un compuesto orgánico en el que un grupo hidroxilo (-OH) está unido a un átomo de carbono de un grupo alquilo o alquilo sustituido. El alcohol incluye alcoholes primarios, secundarios y terciarios. Los ejemplos de alcohol incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol y t-butanol. El alcohol puede estar opcionalmente sustituido.
El término "hidrocarburo alcano" significa aquí un compuesto orgánico o una mezcla de compuestos orgánicos que consisten en hidrógeno y carbono y no contienen o contienen trazas de enlaces carbono-carbono insaturados. Los ejemplos de hidrocarburos alcanos incluyen, pero no se limitan a, hexanos y heptanos.
El término "base" se refiere a una sustancia que puede aceptar protones. Los ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a hidruro de sodio (NaH), hidruro de potasio (KH), hexametildisilazano de sodio (NaHMDS), hexametildisilazano de potasio (KHMDS), tert-butóxido de sodio (NaOtBu), tert-butóxido de potasio (KOtBu), hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio y una mezcla de los mismos. El término "base hidróxido o alcóxido" se refiere a una base cuya disociación produce el anión OH’ o RO-, donde R es un grupo alquilo. Los ejemplos de la base de hidróxido incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base de alcóxido incluyen, pero no se limitan a, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, y una mezcla de los mismos.
Por "temperatura ambiente", se entiende la temperatura normal de la habitación en la que se vive o se hace negocio. En un ejemplo, la temperatura ambiente denota una temperatura que oscila de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 °C.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "disolvente aprótico polar" se refiere a un disolvente que comparte el poder de disolución de iones con un disolvente prótico pero que carece de un hidrógeno ácido. Un disolvente prótico es un disolvente que tiene un átomo de hidrógeno unido a un oxígeno como en un grupo hidroxilo o a un nitrógeno como en un grupo amina. De forma más general, cualquier disolvente molecular que contenga H+ disociables, tal como el fluoruro de hidrógeno, se denomina disolvente prótico. Las moléculas de estos disolventes próticos pueden donar un H+ (protón). Por el contrario, los disolventes apróticos no pueden donar hidrógeno. Los disolventes apróticos suelen tener constantes dieléctricas elevadas y una alta polaridad. Algunos ejemplos son el dimetilsulfóxido (DMSO), la dimetilformamida (DMF), el dioxano, la hexametilfosforotriamida (HMPTA) y el tetrahidrofurano (THF).
El término "amina orgánica" denota en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula estructural N(R)3, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, arilalquilo o heteroariloalquilo, o alternativamente, dos de R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico. Los ejemplos de aminas orgánicas incluyen, pero no se limitan a, metilamina, dimetilamina, dietilamina, metiletilamina, trietilamina, diisoproiletilamina (DIEA), morfolina, peperidina y combinaciones de las mismas.
El término "porción", tal y como se utiliza en el presente documento, describe una descarga controlada de una sustancia para añadirla a otra o llenar un reactor o contenedor. La descarga controlada puede ser discreta o continua. La descarga por partes de una sustancia puede incluir la descarga de la sustancia en una porción o en múltiples porciones. En un ejemplo, se añade un líquido a una mezcla de reacción durante un periodo de tiempo prolongado controlando la velocidad de descarga del líquido. En otro ejemplo, se añade un material sólido a una mezcla de reacción dividiendo el material sólido en múltiples porciones y descargando el material sólido una porción a la vez.
Procedimientos/Métodos
La presente invención proporciona métodos/procedimiento para preparar los compuestos que tienen Fórmula estructural( la) susceptibles de ser procesados a gran escala.
En el presente documento se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (II)
Figure imgf000009_0002
con una base o un reactivo activador, en el que R1 es -CN o -C(O)NH2; y X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido. Por ejemplo, este procedimiento puede comprender la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIa)
Figure imgf000009_0003
con un reactivo activador para proporcionar el compuesto de Fórmula (I). Alternativamente, este procedimiento puede comprender la reacción de un compuesto que tenga la Fórmula estructural (IIb)
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También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (III)
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con NH2S(O)2 NH2 o Cl-S(O)2-NH2 opcionalmente en presencia de una base, para proporcionar directamente el compuesto de Fórmula estructural (I), o alternativamente para proporcionar el compuesto de Fórmula estructural (II) de la reivindicación 1 que se hace reaccionar además con una base inorgánica o un reactivo activador para proporcionar el compuesto de Fórmula estructural (I), en el que R1 es -CN o -C(O)NH2 y X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido. Por ejemplo, este procedimiento puede comprender la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIa):
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con NH2-S(O)2-NH2 en presencia de una base para proporcionar el compuesto de Fórmula (I). Alternativamente, este procedimiento puede comprender la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIa)
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con Cl-S(O)2-NH2 para proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIb)
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que se hace reaccionar además con una base para proporcionar el compuesto que tiene la Fórmula estructural (I). Alternativamente, este procedimiento puede comprender la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula estructural
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con Cl-S(O)2-NH2 para proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIa),
Figure imgf000011_0002
que se hace reaccionar además con un reactivo activador para proporcionar el compuesto que tiene la Fórmula estructural (I).
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIb):
Figure imgf000011_0003
llb ').
que comprende hidrolizar un compuesto que tiene la fórmula estructural (IIIa)
Figure imgf000011_0004
en la que X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIb):
Figure imgf000011_0005
que comprende tratar un compuesto de fórmula estructural (IIIc) con amoníaco,
Figure imgf000011_0006
en el que X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R3 es halo o alcoxilo.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIa):
Figure imgf000012_0001
que comprende reducir un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IV), o tratar un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IV) con amoníaco,
Figure imgf000012_0002
en la que R4 es nitro o halo; y X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido. Por ejemplo, este procedimiento puede comprender la reducción del compuesto que tiene la Fórmula estructural (IV) para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIIa), en el que R4 es nitro. Alternativamente, el procedimiento puede comprender el tratamiento del compuesto que tiene la Fórmula estructural (IV) con amoníaco para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIIa), en el que R4 es halo. También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IV):
Figure imgf000012_0003
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (V)
Figure imgf000012_0004
con X-OH en presencia de una base; en el que R4 es nitro, -NH2 o halo; X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R5 es nitro o halo.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IV):
Figure imgf000012_0005
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (VI)
Figure imgf000012_0006
con X-R6 en presencia de una base o un reactivo activador; en el que R4 es nitro, -NH2 o halo; X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R6 es un grupo de salida seleccionado entre halo, -OMs, - OTs y -OTf.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (I):
Figure imgf000013_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (VII)
Figure imgf000013_0002
con NH3 o NH3-H2O; en el que X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R7 es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por halo, -OMs, -OTs y -OTf.
En aspectos preferidos de los procedimientos descritos anteriormente, X es alquilo C1-C12 , heteroalquilo C1-C12 , alquenilo C1-C12 , heteroalqueniloC1-C12 , Y-C(O)-OR2, o -Y-C(O)-NH-R2; Y es C1-C12 alquileno o C1-C12 alquenileno; y cada R2es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C12 .
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ia):
Figure imgf000013_0003
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (VIII)
Figure imgf000013_0004
con R8-NH2, en presencia de un reactivo activador; en el que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12 ; R8 es alquilo C1-C12 ; y R9 es hidrógeno o alquilo C1-C12 .
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIc):
Figure imgf000013_0005
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (IX)
Figure imgf000014_0001
con R8-NH2, en presencia de un reactivo activador; en el que R1 es -CN o -C(O)NH2; cadaR2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C12 ; Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12 ; R8 es alquilo C1-C12 ; y R9 es hidrógeno o alquilo C1-C12 .
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc):
Figure imgf000014_0002
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (X)
Figure imgf000014_0003
con R8-NH2, en presencia de un reactivo activador; en el que R1 es -CN o -C(O)NH2; Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12; y R9 es hidrógeno o alquilo C1-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una fórmula estructural de R6-Y-C(O)-NH-R2 que comprende la reacción de un compuesto que tiene una fórmula estructural de R6-Y-C(O)-R10 con R2-NH2, opcionalmente en presencia de un reactivo activador o una base; en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-C12 ; R6 es halo o hidroxilo; Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12 ; R10 es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OR11, -O-C(=CH2)-OR12, y
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; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C12 ; y R12 es alquilo C1-C12 .
En los procedimientos descritos anteriormente, el compuesto que tiene la Fórmula estructural (I) puede ser
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También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, la síntesis de la sal de sodio de los compuestos que tienen la Fórmula estructural (I) susceptible de ser procesada a gran escala. Se observó que las sales de sodio de los presentes compuestos tienen propiedades físicas mejoradas, especialmente en lo que respecta a las características de solubilidad mejoradas en disolventes específicos que se utilizan para preparar soluciones madre.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ib):
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula estructural (I)
Figure imgf000015_0002
con una base inorgánica con base en metal alcalino o de metal alcalinotérreo, en el que M es un catión de metal alcalino o de metal alcalinotérreo; X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; n es 1, cuando M es un catión de metal alcalino; y n es 2, cuando M es un catión de metal alcalinotérreo. Es preferible que M sea un catión de sodio. También es preferible que X sea alquilo C1-C12 , heteroalquilo C1-C12 , alquenilo C1-C12 , heteroalqueniloC1-C12 , -Y-C(O)-OR2, o -Y-C(O)-NH-R2; Y es alquileno C1-C12 o alquenilenoC1-C12 ; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C12 .
En un ejemplo de los procedimientos descritos anteriormente, X se selecciona del grupo que consiste en CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, - CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3 , y -CH2CH2CH2CH2OCH2CH3.
En ejemplos de los procedimientos descritos anteriormente, el compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ib) es
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La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ia):
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que comprende hacer reaccionar la solución básica extraída que comprende el compuesto de Fórmula estructural (IIc1), obtenido mediante las etapas definidas a continuación,
Figure imgf000016_0001
con una base de hidróxido o alcóxido en una solución acuosa a una temperatura que oscila de 40 a 70 °C, en el que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12. En una realización específica, la base de hidróxido es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de los mismos.
Dependiendo de las condiciones de reacción, tales como la temperatura, la escala y la concentración de la mezcla de reacción, la reacción puede llevarse a cabo en aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. En una realización, la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. En otra realización, la reacción comprende además la adición de un alcohol a la mezcla de reacción del compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIc1) y la base de hidróxido para formar una mezcla acuosa-alcohol; y la adición de una solución de hidrocloruro a la mezcla acuosa-alcohol para ajustar el pH de la misma a un intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5. En una realización específica, el alcohol es metanol, etanol, propanol o una mezcla de los mismos. En una realización, la solución de cloruro es una solución acuosa. En una realización, el pH de la mezcla acuosa-alcohol se ajusta a aproximadamente 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 o 4,9. En otra realización, la mezcla de reacción del compuesto que tiene Fórmula estructural (IIc1) y la base de hidróxido se lava con un éter antes de la adición del alcohol. Los ejemplos del éter incluyen, pero no se limitan a: dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, di-tert-butiléter, metil-tert-butiléter, o una mezcla de los mismos. En una realización específica, el compuesto que tiene la fórmula estructural (Ia) es
Figure imgf000016_0002
Los pasos precedentes del procedimiento de la presente invención están dirigidos a la preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIc1):
Figure imgf000016_0003
que comprende añadir una solución de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc1)
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en un disolvente mixto de cloruro de metileno y dimetilacetamida a una solución de Cl-S(O)2-NH2(cloruro de sulfamoilo) en cloruro de metileno para formar una mezcla de reacción; mantener la mezcla de reacción a temperatura ambiente aproximadamente de 6 a 18 horas; y extrae la mezcla de reacción con una solución acuosa de una base de hidróxido o alcóxido para formar una solución básica extraída en la que se estabiliza el compuesto que tiene la fórmula estructural (IIc1); en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12 ; y R8 es alquilo C1-C12 . En una realización, la base de hidróxido o alcóxido es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La proporción de volumen de cloruro de metileno y dimetilacetamida en el disolvente mezclado puede ser de aproximadamente 1 : 100 a aproximadamente 100:1. En una realización, el cloruro de metileno y la dimetilacetamida en el disolvente mixto están en una proporción que va desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 30:1. En otra realización, el cloruro de metileno y la dimetilacetamida en el disolvente mixto están en una proporción que va de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 25:1. En otra realización, el cloruro de metileno y la dimetilacetamida en el disolvente mixto están en una proporción que va de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1. En otra realización, el cloruro de metileno y la dimetilacetamida en el disolvente mezclado están en una proporción que oscila de aproximadamente 16:1. En una realización, durante la adición de la solución de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc1) a la solución de Cl-S(O)2-NH2 , la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura que oscila de aproximadamente -5 a aproximadamente 15°C con el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 °C más preferido. En una realización de la reacción, el disolvente para la solución de Cl-S(O)2-NH2 es cloruro de metileno. En otra realización, la solución de Cl-S(O)2-NH2 está en un disolvente mixto de cloruro de metileno y acetonitrilo. En una realización, la proporción de volumen de cloruro de metileno y acetonitrilo oscila de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1. En otra realización, la proporción de volumen de cloruro de metileno y acetonitrilo oscila de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 2:1. En una realización, después de que la mezcla de reacción del compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc1) y Cl-S(O)2-NH2se mantiene a la temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a aproximadamente 18 horas y/o antes de la extracción de la mezcla de reacción con una solución acuosa de una base de hidróxido o alcóxido, la mezcla de reacción se inactiva con una solución acuosa de NaHCO3. Es decir, se mezcla una solución acuosa de NaHCO3 con la mezcla de reacción para formar una mezcla enfriada. La mezcla enfriada se mantiene a una temperatura de aproximadamente 45 °C o menos durante el procedimiento de mezclado. En una realización, la temperatura se mantiene en un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 °C con el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 °C más preferido. En una realización, la solución acuosa de NaHCO3 es una solución acuosa saturada de NaHCO3. El procedimiento de mezclado puede llevarse a cabo añadiendo la solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla de reacción o añadiendo la mezcla de reacción a la solución acuosa de NaHCO3.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc1):
Figure imgf000017_0001
que comprende hacer reaccionar HO-Y-C(O)-NHR8 con 2-amino-6-fluorobenzonitrilo en un disolvente aprótico polar en presencia de una base para formar una primera solución de mezcla; concentrar la primera solución de mezcla para formar una primera solución de mezcla concentrada, en la que el volumen de la primera solución de mezcla concentrada es equivalente o inferior a aproximadamente 50 % del volumen de la primera solución de mezcla; diluir la primera solución de mezcla concentrada con un éter para formar una segunda solución de mezcla; concentrar la segunda solución de mezcla para formar una segunda solución de mezcla concentrada, en la que el volumen de la segunda solución de mezcla concentrada es equivalente o inferior a aproximadamente 50% del volumen de la segunda solución de mezcla; diluir la segunda solución de mezcla concentrada con acetato de etilo para formar una tercera solución de mezcla; y concentrar la tercera solución de mezcla para formar una tercera solución de mezcla concentrada; en la que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo C1-C12. En un ejemplo, el disolvente aprótico polar es el t Hf . Los ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a hidruro de sodio (NaH), hidruro de potasio (KH), hexametildisilazano de sodio (NaHMDS), hexametildisilazano de potasio (KHMDS), tertbutóxido de sodio (NaOtBu), tert-butóxido de potasio (KOtBu), y una mezcla de los mismos. Ejemplos del éter incluyen, pero no se limitan a, dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, di-tert-butiléter, metil-tert-butiléter, o una mezcla de los mismos. En un ejemplo, la reacción de HO-Y-C(O)-NHR8 con 2-amino-6-fluorobenzonitrilo se lleva a cabo mezclando HO-Y-C(O)-NHR8 con la base para formar una mezcla reactiva, y luego mezclando la mezcla reactiva con 2-amino-6-fluorobenzonitrilo. En un ejemplo, la relación molar de HOY-C(O)-NHR8 con la base oscila de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. En otro ejemplo, la relación molar de HO-Y-C(O)-NHR8 con respecto a la base oscila de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 1,8:1. En otro ejemplo, la relación molar de HO-Y-C(O)-NHR8 y la base es aproximadamente 1,5:1. En un ejemplo, los pasos de concentración anteriores se llevan a cabo mediante la evaporación del disolvente. La evaporación puede llevarse a cabo por cualquier medio conocido por un experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a ello, la aplicación de vacío a la mezcla de reacción, la elevación de la temperatura de la mezcla de reacción, el giro de la mezcla de reacción sobre una superficie sólida, la agitación de la mezcla de reacción, el soplado de aire u otro gas a la superficie de la mezcla de reacción, y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, la temperatura de la solución de la mezcla durante el procedimiento de evaporación no es superior a aproximadamente 50 °C. En un ejemplo, la evaporación se lleva a cabo por evaporar por rotación la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 50 ° C o menos con la temperatura de aproximadamente 40 ° C o por debajo de más preferido. En un ejemplo, el volumen de cualquiera de las soluciones concentradas de la primera, segunda y tercera mezcla es equivalente o inferior a aproximadamente 45 % del volumen de las soluciones de la primera, segunda y tercera mezcla, respectivamente. En un ejemplo, el volumen de cualquiera de las soluciones concentradas de la primera, segunda y tercera mezcla es equivalente o inferior a aproximadamente el 35% del volumen de las soluciones de la primera, segunda y tercera mezcla, respectivamente. En un ejemplo, el volumen de cualquiera de las soluciones concentradas de la primera, segunda y tercera mezcla es equivalente o inferior a aproximadamente el 30% del volumen de las soluciones de la primera, segunda y tercera mezcla, respectivamente. En un ejemplo, el compuesto que tiene la Fórmula estructural (IIIc1) se precipita de la tercera solución de mezcla concentrada como sólidos. En un ejemplo, la solución concentrada de la tercera mezcla se diluye con un hidrocarburo alcano, y los sólidos del compuesto que tiene la Fórmula estructural (Mic1) se filtran y se lavan con el hidrocarburo alcano. Los ejemplos del hidrocarburo alcano incluyen, pero no se limitan a, hexanos, heptanos y mezclas de los mismos. En otro ejemplo, la segunda solución de mezcla se lava con agua o con una solución acuosa antes de la concentración de la segunda solución de mezcla.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de cloruro de sulfamoilo que comprende la reacción de isocianato de clorosulfonilo con ácido fórmico en presencia de una amina orgánica. Los ejemplos de la amina orgánica incluyen, pero no se limitan a, metilamina, dimetilamina, dietilamina, metiletilamina, trietilamina, diisoproiletilamina (DIEA), morfolina, peperidina y combinaciones de las mismas. A continuación, se muestran las estructuras químicas del cloruro de sulfamoilo, isocianato de clorosulfonilo y ácido fórmico:
Figure imgf000018_0001
En un ejemplo, la reacción comprende la adición por partes de una primera mezcla de ácido fórmico y la amina orgánica a una segunda mezcla de isocianato de clorosulfonilo y la amina orgánica para formar una mezcla de reacción. En un ejemplo, la proporción molar de ácido fórmico a la amina orgánica es de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 0 :1 , y la proporción molar de clorosulfonil isocianato a la amina orgánica es de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 10:1. En otro ejemplo, las proporciones molares de ácido fórmico a la amina orgánica y de isocianato de clorosulfonilo a la amina orgánica son, independientemente, de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 15:1. En otro ejemplo, las proporciones molares de ácido fórmico a la amina orgánica y de isocianato de clorosulfonilo a la amina orgánica son, independientemente, de aproximadamente 100 : 1 a aproximadamente 20:1. En un ejemplo, las mezclas primera y segunda mencionadas son independientes en un disolvente orgánico. En un ejemplo específico, la primera y la segunda mezclas mencionadas están ambas en cloruro de metileno. En un ejemplo, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura no superior a aproximadamente 50 °C. En otro ejemplo, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En otro ejemplo, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura que oscila entre de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 50 °C. En otro ejemplo, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura que oscila de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. En otro ejemplo, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura que oscila de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 45 °C.
La reacción de conversión del clorosulfonil isocianato en cloruro de sulfamoilo forma gas CO yCO2. Así, dependiendo de la escala de la reacción, el procedimiento de reacción puede ser supervisado y controlado. El procedimiento de reacción puede supervisarse y controlarse mediante cualquier procedimiento de supervisión o control conocido por un experto en la técnica, incluyendo los procedimientos instrumentales y visuales. En un ejemplo, la primera mezcla se añade a la segunda mezcla en múltiples porciones, en las que las múltiples porciones comprenden una porción inicial y una o más porciones posteriores, y cada porción posterior de la primera mezcla no se añade a la segunda mezcla hasta que la mezcla de reacción deja de formar gas CO2 . En un ejemplo, la formación de gas CO2 se controla mediante un procedimiento de cromatografía de gases (GC). En otro ejemplo, la formación de gas CO2 se controla detectando el cambio de temperatura de la reacción. En otro ejemplo, la formación de gas CO2 se controla mediante observación visual. En otro ejemplo, la formación de gas CO2 se controla mediante una combinación de GC, detección de temperatura y observación visual.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la fórmula estructural (XI):
Figure imgf000018_0002
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula estructural (XII):
o
HO' Y ^ O R 12 (X II)
con NH2R8 a una presión superior a la presión atmosférica estándar y a una temperatura superior a aproximadamente 80°C, en el que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 y R12 son independientemente alquilos C1-C12. La condición presurizada puede ser creada por cualquier procedimiento conocido por un experto en la técnica. En un ejemplo, la condición presurizada se crea ejecutando la reacción en un reactor sellado con calor. En otro ejemplo, la condición presurizada se crea presurizando el reactor a una presión deseada con nitrógeno. En un ejemplo, la reacción se llevó a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 2 0 0 °C. En otro ejemplo, la reacción se llevó a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C. En otro ejemplo, la reacción se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 120 °C. En un ejemplo, la reacción se llevó a cabo bajo una presión de aproximadamente 600 psig o menos. En otro ejemplo, la reacción se llevó a cabo bajo una presión de aproximadamente 500 psig o inferior. En otro ejemplo, la reacción se llevó a cabo bajo una presión de aproximadamente 400 psig o inferior. En otro ejemplo, la reacción se llevó a cabo en un reactor sellado a una temperatura de aproximadamente 120 °C. En un ejemplo, la relación molar de NH2R8 al compuesto de fórmula estructural (XI) es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. En otro ejemplo, la relación molar de NH2R8 al compuesto de fórmula estructural (XI) es de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 1,8:1. En otro ejemplo, la relación molar de NH2R8 al compuesto de fórmula estructural (XI) es aproximadamente 1,5:1.
En ejemplos de los procedimientos descritos anteriormente, Y se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- -C(CHs)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CHs)2- -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CHs)2CH2-, -C(CHs)2CH2CH2-, - CH2CH2C(CHs)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CHs)2CH2CH2-, - CH2CH2C(CHs)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CHs)2-, y -CH2CH(CH2CHs)CH2CH2-.
En ejemplos de los procedimientos descritos anteriormente, R8 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
Intermedios
También se divulgan, pero no forman parte de la presente invención, intermedios sintéticos para preparar los compuestos que tienen Fórmula estructural (I) susceptibles de ser procesados a gran escala.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000019_0001
en la que R1 es -CN, -C(O)OR2, o -C(O)NH2 ; X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R2 es hidrógeno o alquilo C1-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000019_0002
en la que R1 es -CN, -C(O)OR2, o -C(O)N(R2)2 ; X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y cadaR2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C12.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000020_0001
en la que R4 es nitro, -NH2 o halo; y X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido.
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000020_0002
en la que X es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo o heteroalquenilo sustituido; y R7 es un grupo de salida seleccionado del grupo que consiste en halo, -OMs, -OTs y -OTf.
En ejemplos de los compuestos descritos anteriormente, X es alquilo C1-C12 , heteroalquilo C1-C12 , alquenilo C1-C12 , heteroalquenilo C1-C12 , -Y-C(O)-OR2, o -Y-C(O)-NH-R2; Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12 ; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C12 .
También se divulga, pero no forma parte de la presente invención, un compuesto que tiene una fórmula estructural de R6-Y-C(O)-NH-R2, en la que R2 es hidrógeno o alquilo C1-C12 ; y R6 es halo o hidroxilo.
En ejemplos de los compuestos descritos anteriormente, X se selecciona del grupo que consiste en -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 , - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH2C(CH3)2CH3, -C(CH3)2CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2 , -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3 , -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3, - CH2CH2CH2OCH2CH3, y -CH2CH2CH2CH2OCH2CH3.
En ejemplos de los compuestos descritos anteriormente, Y se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, - CH2C(CH3)2- -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, - CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, - CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2-, y -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-.
Realizaciones específicas
Los siguientes ejemplos y esquemas se proporcionan para ilustrar los procedimientos/métodos e intermedios para preparar compuestos de la presente divulgación.
Los ejemplos y esquemas no comprendidos en las reivindicaciones son de referencia.
En una realización de la presente invención, el compuesto que tiene la fórmula estructural (I) o la fórmula (Ia) es el compuesto 9 siguiente:
Figure imgf000021_0001
Una aproximación a la síntesis de 9 (esquema 1) requiere 4 pasos empezando por el ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (1) disponible en el mercado . El ácido 1 se acopla primero a la amina 2 mediante una reacción de acoplamiento convencional para obtener la amida 3 que se hace reaccionar además con 2-amino-6-fluorobenzonitrilo 4 (Chimia 2006, 60, 584) para dar el derivado 2-amino nitrilo 5 . Tratamiento de 5 con cloruro de sulfamoilo 7, preparado a partir de clorosulfonil isocianato 6 (Brodsky, B. H.; Bois, J. D. J. Am. Chem. Soc.
2005,127,15391.), proporciona el derivado sulfamoilamino 8 que se cicliza posteriormente a 9 en presencia de NaOH.
Esquema 1
Figure imgf000021_0002
En una realización del Esquema 1, se evaluaron diferentes bases para la conversión del compuesto 3 en el compuesto 5. Estas bases son NaH (dispersión al 60% en aceite mineral), NaHMDS (1M en THF), KOtBu (1M en THF) utilizando THF como disolvente, y K2c O3 utilizando DMF como disolvente. En un ejemplo específico, el número de equivalentes de NaH se evaluó mediante el seguimiento de la reacción por GC. Se determinó que 1,7 equivalentes de NaH era la cantidad preferida de base y que esta reacción se calentaba normalmente a reflujo durante la noche. También se investigó el funcionamiento de la reacción. Un enfoque fue eliminar aproximadamente % del THF por destilación y luego diluir de nuevo al volumen original con MTBE y realizar dos lavados con agua, de modo que el pH del 2do lavado fuera de 10-11. A continuación, se puede realizar el cambio de disolvente a EtOAc, seguido de la concentración y la precipitación con hexanos. La proporción de EtOAc a hexanos es de aproximadamente 5 volúmenes de EtOAC a aproximadamente 10 a 15 volúmenes de hexanos.
Debido a la gran cantidad de gas que puede generarse instantáneamente al reaccionar el clorosulfonil isocianato (CSI) con el ácido fórmico, se realizó una amplia evaluación de seguridad. En una realización del Esquema 1, se llevó a cabo la evaluación de esta reacción utilizando trietilamina como aditivo, particularmente bajo ciertas condiciones de dilución, tal como, por ejemplo, CSI (1 equivalente) mezclado con CH2Cl2 (15,6 volúmenes) y calentado a 42°C, luego se agregó HCOOH (1,02 equivalentes) que contenía Et3N. Se añadieron cantidades variables de trietilamina 1,2, 3 y 5 % en moles y se midió la velocidad de evolución del gas. Se determinó que el 5 % en moles era la cantidad preferida para utilizar, ya que esto daba una reacción más instantánea una vez que la carga inicial de ácido fórmico se había consumido. También se investigaron diferentes concentraciones y se demostró que la reacción podía operarse con éxito entre 2,2 volúmenes de CH2Cl2 y 15,6 volúmenes de CH2Cl2 manteniendo los equivalentes de CSI y HCOOH en 1:1,02 y variando las cantidades de trietilamina de 1-5 % en moles. También se demostró con éxito la dilución de la solución de ácido fórmico con CH2Cl2 hasta 1 volumen y se adoptó para su ampliación, de modo que se pudiera lograr un control más preciso de la cantidad de cada alícuota añadida. Dado que se observaba un periodo de iniciación de la reacción del clorosulfonil isocianato, se requería un procedimiento para determinar cuándo la 1 ra alícuota había reaccionado completamente, con el fin de evitar cualquier acumulación potencial que pudiera tener consecuencias adversas para la seguridad. Una vez consumida la 1ra alícuota, la evolución del gas se puede observar fácilmente por la formación de espuma en la mezcla de reacción junto con una notable endotermia. Se ha llevado a cabo una reacción buscando diferentes formas de monitorizar la reacción. En el laboratorio, el ReactIR parecía ser una herramienta plausible para controlar la reacción. Otros procedimientos investigados son el FTIR y la espectroscopia de masas de inyección directa. Otro procedimiento consistía en tomar una muestra del gas e inyectarla en el GC (utilizando un detector TCD) buscando CO y CO2. Como se disponía de un estándar de CO2 , se inyectó y se confirmó la evolución del gas CO2, observándose otro pico que se creyó que era de CO. Este procedimiento de GC se evaluó además llevando a cabo la reacción con un flujo constante de N2. En resumen, la reacción del isocianato de clorosulfonilo con el ácido fórmico podría controlarse evitando cualquier acumulación y las consecuencias adversas de la misma.
En una realización del Esquema 1, la reacción de conversión del compuesto 5 al compuesto 8 se llevó a cabo utilizando un disolvente seleccionado entre cloruro de metileno, una mezcla de cloruro de metileno y dimetilacetamida, una mezcla de cloruro de metileno y acetonitrilo, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, se utilizó una mezcla de cloruro de metileno y dimetilacetamida con una proporción de volumen de 8 a 0,5 como disolvente para la reacción. En otro ejemplo, se añadió acetonitrilo a la solución de cloruro de metileno del compuesto 7 antes de mezclar la solución del compuesto 7 con la solución del compuesto 5. El procedimiento de mezclado podría llevarse a cabo añadiendo el compuesto 7 al compuesto 5 o añadiendo el compuesto 5 al compuesto 7. En un ejemplo, una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3. Tras el enfriamiento con una solución saturada de NaHCO3 , el compuesto 8 se extrajo de la solución de CH2Ch utilizando 5 equivalentes de una solución de NaOH 1N, seguido de una retroextracción de la capa orgánica con 0,67 equivalentes de una solución de NaOH IN. Esto dio una solución del compuesto 8 en NaOH acuoso.
En una realización del Esquema 1, la ciclización del compuesto 8 se realizó bajo condiciones acuosas. Preferentemente, la solución de NaOH del compuesto 8 se lavó con MTBE antes de la reacción de ciclización. Se investigaron diversas temperaturas (t.a., 45 °C, 65 °C y 80 °C) para la ciclización. En un ejemplo, la ciclización se llevó a cabo lavando primero la solución de NaOH del compuesto 8 con MTBE, a lo que siguió la adición de EtOH y luego la acidificación con HCl para precipitar el compuesto 9. El rendimiento de la reacción y la pureza del compuesto 9 con base en los precipitados sólidos se pueden ajustar añadiendo diferentes cantidades de EtOH. A continuación, se investigó la purificación de los precipitados (compuesto 9 crudo). El enfoque preferido fue hacer una suspensión del material crudo en una mezcla 50:50 de EtOH/agua a 80°C durante 2 horas y luego enfriar a temperatura ambiente, filtrar y lavar.
Como se muestra en el Esquema 2, el 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10) disponible en el mercado puede convertirse fácilmente en la amida 3 mediante el tratamiento con la amina 2 pura a temperaturas elevadas y/o en condiciones de presión. En una realización, la preparación del compuesto 3 a partir de los compuestos 1 y 2 se realiza en condiciones de presión. Se realizaron experimentos utilizando un reactor Parr de 300 mL para evaluar la reacción a una temperatura inferior a 200 °C. Las condiciones iniciales de presurizar el reactor a 400 psig con nitrógeno y luego calentarlo a 120°C dieron una conversión completa en 24 h. La presión generada al operar bajo estas condiciones superó 600 psig, lo que está por encima de lo que el reactor de 5 galones puede operar actualmente de manera segura, dada la capacidad de las líneas de venteo (siendo ésta no mayor a 500 psig en total). A continuación, se investigaron diversas condiciones para la reacción a presión del 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo 1 con npropilamina 2 (1 o 1,5 equivalentes) con y sin presurizar el reactor con nitrógeno. Una de las condiciones de reacción preferidas fue ejecutar la reacción a 120°C sin ninguna presión adicional de nitrógeno utilizando 1,5 equivalentes de n-propilamina. A continuación, se llevó a cabo la concentración de este material utilizando tolueno como disolvente para eliminar azeotrópicamente el subproducto de metanol, así como el exceso de n-propilamina. Esto dio 3 como un aceite viscoso que se utilizó típicamente tal cual, pero se observó que, al reposar, este material comenzaba a cristalizar.
Esquema 2
Figure imgf000022_0001
Se pueden utilizar otros procedimientos para mejorar la síntesis de la amida 3 para obtener un procedimiento que sea escalable (para una revisión véase Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852). Esto incluye el uso de otros reactivos de acoplamiento, otros ésteres o el uso de un ácido carboxílico activado 1, tal como, por ejemplo, el cloruro o fluoruro de acilo la, el anhídrido mixto 1b, el etoxiviniléster 1c, el aciloboronato 1d (Esquema 3).
Figure imgf000023_0001
La amida 3 también puede hacerse reaccionar con el 2,4-dinitrobenzonitrilo 11 utilizando NaH, tert-butóxido de potasio u otras bases adecuadas en THF, DMF u otros disolventes apropiados (N. V. Harris, C. Smith, K. Bowden, J. Med. Chem. 1990, 33, 434) para proporcionar el intermedio 12 que se reduce posteriormente a los intermedios deseados 5 por hidrogenación en presencia de Pd/C u otros agentes reductores (Esquema 4).
Figure imgf000023_0002
Alternativamente, la amida 12 puede prepararse a partir del ácido 1 o del éster 10, mediante una primera reacción con nitrobenceno 11 para proporcionar los intermedios 13 y 14, respectivamente. El éster 14 puede hidrolizarse aún más hasta llegar al ácido 13 , y luego el ácido 13 se acopla a la amina 2 para proporcionar la amida 12 (Esquema 5). Pueden utilizarse otros ésteres en lugar del éster metílico, inlcuyendo otros ésteres alquílicos, tales como el etilo, el butilo o el tert-butilo, para mejorar el procedimiento de hidrólisis.
Figure imgf000023_0003
Como se muestra en el Esquema 6 , la 3'-(3-amino-2-cianofenoxi)-2',2'-dimetil-N-propilpropanamida 5 puede prepararse por otra vía haciendo reaccionar el alcohol 3 con el 2,6-difluorobenzonitrilo 15 (J. Thurmond et al, J. Med. Chem. 2008, 51, 449) para proporcionar el derivado fluorado 16 que puede reaccionar además con amoníaco para proporcionar el intermedio deseado 5.
Alternativamente, la amida 16 puede prepararse a partir del ácido 1 o del éster 10 mediante una primera reacción con el 2,6-difluorobenzonitrilo 15 para proporcionar los intermedios 17 y 18, respectivamente. El éster 18 puede hidrolizarse aún más hasta llegar al ácido 17 , y luego el ácido 17 puede acoplarse a la amina 2 para proporcionar la amida 16 (Esquema 7).
Figure imgf000024_0001
Otra alternativa a la síntesis del intermedio 5 se describe en el Esquema 8. El ácido 1 o el éster 10 se hace reaccionar con 2-amino-6-fluorobenzonitrilo 4 para proporcionar el ácido 19 o el éster 20, respectivamente. Estos últimos pueden prepararse alternativamente a partir de los intermedios 13 y 14, respectivamente, mediante la reducción del grupo nitro al grupo amino utilizando, por ejemplo, SnCh u otros agentes reductores adecuados conocidos. A continuación, el ácido 19 o el éster 20 pueden convertirse en la amida 5 mediante los procedimientos habituales descritos anteriormente.
Figure imgf000024_0002
El 2-fluoro-6-nitrobenzonitrilo 21 comercialmente disponible (N. Gueduira, R. Beugelmans, J. Org. Chem. 1992, 57, 5577-5585) también pueden tratarse con los alcoholes 1, 10 o 3 para proporcionar, respectivamente, los intermedios deseados 13, 14 y 12 (Esquema 9) que pueden convertirse posteriormente en 5 utilizando procedimientos como los descritos anteriormente
Figure imgf000024_0003
Otros enfoques implican la alquilación de fenoles disponibles comercialmente 22 o 23 con derivados de bromo 24, 25 o 26 para proporcionar los intermedios 13, 14, 12, 17, 18 o 16 que pueden convertirse en 5 utilizando procedimientos como los descritos anteriormente. El derivado bromado 24 está disponible en el mercado. Los compuestos 25 y 26 pueden prepararse mediante procedimientos convencionales a partir de 10, 24 o 3 , como se muestra en el Esquema 10 a continuación. Los derivados bromados 24, 25 y 26 pueden ser sustituidos por análogos clorados, yodados, mesilados y tosilados que se sintetizan mediante procedimientos conocidos a partir de los alcoholes correspondientes.
Figure imgf000025_0001
Como se muestra en el Esquema 11 a continuación, la reacción de Mitsunobu también se puede utilizar para introducir la cadena lateral haciendo reaccionar los fenoles 22 o 23 con los alcoholes 10 o 3 para producir los derivados deseados 12, 14, 16 o 18.
Esquema 11
Figure imgf000025_0002
Como se muestra en el Esquema 12 a continuación, el 2-amino nitrilo 5 puede convertirse en un paso en 3'-(4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-iloxi)-2',2'-dimetil-N-propilpropanamida, es decir el compuesto 9 por tratamiento con sulfonamida 27 en presencia de DBU a temperatura elevada o en un procedimiento de dos pasos mediante su reacción con cloruro de sulfamoilo 7 para proporcionar el intermedio 8 que se cicliza posteriormente a 9 en presencia de NaOH (Marayanoff et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 3496 y las referencias citadas allí).
Figure imgf000026_0001
Alternativamente (Esquema 13), los 2-amino nitrilos 19 y 20 pueden convertirse en un solo paso mediante tratamiento con sulfonamida 27 en presencia de DBU a temperatura elevada para proporcionar el derivado de 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-5-iloxi 30 que puede hacerse reaccionar además con la amina 2 para proporcionar la amida 9. Los amino nitrilos 19 y 20 también pueden convertirse en el derivado ciclizado 30 en dos pasos a través de las sulfonamidas 28 y 29, respectivamente.
Figure imgf000026_0002
En los Esquemas 14, 15 y 16 se describen enfoques alternativos para la preparación de intermedios útiles en la síntesis del compuesto 9.
Como se muestra en el Esquema 14, los amino nitrilos 19, 20 y 5 pueden convertirse en los correspondientes derivados amino amídicos por hidrólisis del grupo nitrilo. Estos productos intermedios pueden hacerse reaccionar además con cloruro de sulfamoilo para obtener las sulfamidas 34, 35 o 36 que pueden ciclizarse utilizando una variedad de reactivos como el EDCI (Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1422) o P2O5 para producir respectivamente 30, 37 o 9.
Esquema 14
Figure imgf000027_0001
Como se muestra en el Esquema 15, las aminoamidas 31, 32 y 33 pueden reaccionar con cloruro de sulfonilo para proporcionar los correspondientes 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-oles ciclados 38, 39 y 40. El hidroxilo puede convertirse en un grupo saliente X (X= Cl, OMs, OTs, OTf) utilizando procedimientos convencionales para proporcionar los intermedios 41, 42 o 43, que pueden ser desplazados con amoníaco (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3853) para proporcionar las correspondientes 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-4-aminas 30, 37 o 9.
Figure imgf000027_0002
Otro enfoque se describe en el Esquema 16. El ácido 2,6-dinitrobenzoico 44 , disponible en el mercado, puede hacerse reaccionar con el alcohol 3 para obtener el ácido nitrobenzoico 45 , que puede convertirse en el correspondiente éster metílico (u otro éster apropiado) para dar 46. El grupo nitro puede reducirse al grupo amino utilizando un procedimiento convencional (por ejemplo, la reducción en presencia de SnCl2) y el éster 47 se trata con amoníaco para proporcionar el intermedio deseado 33. Alternativamente, el ácido carboxílico 45 puede reaccionar con cloruro de sulfonilo (para proporcionar el cloruro de acilo) y luego con amoníaco para proporcionar 48 que se hidrogenará más para dar el intermedio deseado 33.
Figure imgf000028_0001
En una realización de la presente invención, el compuesto que tiene la Fórmula estructural (I) es el compuesto 53 siguiente:
Figure imgf000028_0002
Una aproximación a la síntesis del compuesto 53 (esquema 17) requiere 3 pasos, empezando por el 2,2-dimetilpropan-1 -ol 50 , disponible en el mercado, que primero se hace reaccionar con 4 para proporcionar el intermedio 51. El tratamiento de 51 con cloruro de sulfamoilo 7 proporciona el derivado sulfamoilamino 52 que se cicliza posteriormente a 53 en presencia de NaOH. La síntesis puede realizarse en un procedimiento de 2 pasos haciendo reaccionar el intermedio 51 con la sulfamida 27 en presencia de DBU u otra base adecuada a temperatura elevada para
Figure imgf000028_0003
Como se muestra en el Esquema 18, el alcohol 50 también puede hacerse reaccionar con el 2,4-dinitrobenzonitrilo 11 comercialmente disponible (N. V. Harris, C. Smith, K. Bowden, J. Med. Chem. 1990, 33, 434) o 2-fluoro-6-nitrobenzonitrilo 21 para proporcionar el intermedio 54 que se reduce posteriormente a los intermedios deseados 51 por hidrogenación en presencia de Pd/C u otros agentes reductores.
Figure imgf000029_0001
Como se muestra en el esquema 19, el 3'-(3-amino-2-cianofenoxi)-2',2'-dimetil-propano 51 puede prepararse por otra vía haciendo reaccionar el alcohol 50 con el 2,6-difluorobenzonitrilo 15 (J. Thurmond et al, J. Med. Chem. 2008, 51, 449) para proporcionar el derivado fluorado 55 que puede reaccionar además con amoníaco para proporcionar el intermedio deseado 51.
Figure imgf000029_0002
Otro enfoque (como se muestra en el Esquema 20) implica la alquilación de fenoles 22 o 23 disponibles en el mercado con 1-bromo-2,2-dimetilpropano 56, 1-cloro-2,2-dimetilpropano 57 o 1-yodo-2,2-dimetilpropano 58 disponibles en el mercado para proporcionar los intermedios 54 y 55 que pueden convertirse en 51 utilizando procedimientos como los descritos anteriormente. El bromo 56, el cloro 57 y el yodo 58 pueden sustituirse por análogos del mesilato o del tosilato que se sintetizan mediante procedimientos conocidos a partir de los alcoholes correspondientes. La reacción de Mitsunobu también puede utilizarse para introducir la cadena lateral haciendo reaccionar los fenoles 22 o 23 con el alcohol 50.
Figure imgf000029_0003
En los Esquemas 21, 22 y 23 se describen enfoques alternativos para la preparación de intermedios útiles en la síntesis del compuesto 53.
Como se muestra en el Esquema 21, el aminonitrilo 51 puede convertirse en su correspondiente derivado amino 59 por hidrólisis del grupo nitrilo. Este intermedio 59 puede reaccionar además con cloruro de sulfamoilo para proporcionar la sulfamida 60 que puede ser ciclada usando una variedad de reactivos como tales EDCI o P2O5 para producir 53.
Figure imgf000030_0001
Alternativamente, como se muestra en el Esquema 22, la amino amida 59 puede reaccionar con cloruro de sulfonilo para proporcionar el correspondiente 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-ol 61ciclizado . El hidroxilo puede convertirse en un grupo saliente X (X= Cl, OMs, OTs, OTf) utilizando procedimientos convencionales para proporcionar el intermedio 62. El grupo saliente puede ser desplazado con amoníaco para proporcionar el compuesto 53.
Figure imgf000030_0002
Otro enfoque se describe en el Esquema 23. El ácido 2,6-dinitrobenzoico 44 , disponible comercialmente, puede reaccionar con el alcohol 50 para proporcionar el ácido nitrobenzoico 63, que puede convertirse en el correspondiente éster metílico (u otro éster apropiado) para dar 64. El grupo nitro puede reducirse al grupo amino utilizando un procedimiento convencional (por ejemplo, reducción en presencia de SnCh) para proporcionar 65 que se hace reaccionar además con amoníaco para dar el intermedio deseado 59.
En una realización de la presente invención, la sal de sodio de los compuestos 9 o 53 puede prepararse haciendo reaccionar 9 o 53 con NaOH, NaHCÜ3 o Na2CÜ3 (Esquema 24). También se pueden fabricar otras sales adecuadas mediante procedimientos apropiados, tales como las sales de potasio, calcio y magnesio. La forma de sal de los compuestos tiene una mejor solubilidad en solución acuosa, así como en poliglicol y otros disolventes que se utilizan para hacer soluciones madre para aplicaciones alimentarias.
Figure imgf000031_0001
Ejemplos
Condiciones de la GC
GC Agilent con una columna Agilent HP-5, 30 m (L) * 0,32 mm (ID) * 0,25jm (df) Entrada Dividir; relación de división 100:1
Temperatura de entrada 300 °C
Presión de entrada 10,0 psi (presión constante)
Programa térmico Inicial 50°C (mantener durante 0,70 min)
Rampa a 300 °C (mantener 5 min.) a 30 °C/min
Detección Ionización de llama
Temperatura del detector 320 °C
Gas portador Helio
Gas de Compensación Helio, 35 ml/min
Flujo de aire 350 ml/min
Flujo de hidrógeno 40 ml/min
Volumen de inyección 1 |jl
Tiempo de ejecución 14,03 min
Diluyente Compuesto 1 y Compuesto 2 (metanol)
Compuesto 3 (acetonitrilo)
Tiempo de retención aproximado, min
Compuesto 1 3,690
Compuesto 2 6,062
2-Amino-6-fluorobenzonitrilo 6,099
Compuesto 3 10,874
Condiciones de la HPLC
HPLC Agilent con una columna Waters J'sphere ODS-H80 C18, tamaño de partícula de 4 jm , 4,6 mm * 150 mm Caudal 1,0 ml/min
Detección UV a 230 nm
Temperatura de la columna 25 °C
Volumen de inyección 1 j l
Tiempo de ejecución 30 min
Fase Móvil A ácido fórmico al 0,1% en agua destilada
Fase Móvil B 0. ácido fórmico al 1 % en acetonitrilo
Diluyente 1:0,5:0,5 ácido fórmico:acetonitrilo:agua desionizada
Tiempo (min) (%) Fase móvil A (%) Fase móvil B
0 , 0 95,0 5,0
2 0 , 0 5,0 95,0
25,0 5,0 95,0
27,0 95,0 5,0
30,0 95,0 5,0
Tiempo de retención aproximado, min
Compuesto 3 11,7
Compuesto 3a 10,0
Compuesto 4 9,4
Ejemplo 1 (no forma parte de la invención). Síntesis del Compuesto 3
En un reactor a presión de 5 galones se cargó el 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo 10 (4,5 kg, 34,05 mol, 1 equiv.) y la n-propilamina 2 (3,02 kg, 4,2 L, 51,07 mol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó y se calentó a 120 °C. La presión del reactor se elevó a 54 psig y la temperatura del reactor se mantuvo mediante el uso de una camisa de calentamiento y bobinas de refrigeración internas que contenían glicol. Esta configuración hizo que la presión interna fluctuara en un intervalo de 30 psig a 54 psig debido al enfriamiento y calentamiento de la fase de vapor del reactor. La reacción se monitorizó por Gc y después de 93 h el metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato 1 residual era del 1,95 % (AUC) por GC en relación con el compuesto 3. A continuación, se dejó enfriar el contenido del reactor hasta la temperatura ambiente y el lote se transfirió a un recipiente adecuado y se concentró en un evaporador rotatorio de 20 L utilizando tolueno para eliminar azeotrópicamente el metanol residual junto con la n-propilamina de bajo punto de ebullición. Esto dio el compuesto 3 (5,65 kg, 8 6 % (AUC por GC) como un concentrado que tenía un alto nivel de n-propilamina residual (~3,44 %) y se almacenó para combinarlo con un 2do lote y se observó que se solidificaba al estar parado.
Un 2do lote se procesó de manera similar a la misma escala para dar el compuesto 3 (5,267 kg, 8 6 % (AUC) por GC) como un concentrado que contiene ~4 % de n-propilamina. Se realizó una prueba de uso del compuesto 3 que contenía ~4,3 % de n-propilamina hasta el compuesto 5 y se confirmó que este alto nivel de n-propilamina residual no afectaba a la calidad del material producido.
Ambos lotes se disolvieron en THF anhidro para su posterior uso en el siguiente paso.
Ejemplo 2 (no forma parte de la invención). Síntesis del Compuesto 5
En un reactor seco de 750 L purgado con nitrógeno se cargó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 3,6 kg, 90,0 mol, 1,7 equiv.) y THF bajo en agua (160 L) y la suspensión resultante se enfrió a 0-10 °C. El Compuesto 3 (9,07 kg (teórico con base en el cálculo del porcentaje en peso de las soluciones), 57 mol, 1,08 equiv. en THF anhidro) se diluyó entonces con THF bajo en agua (71 L) y se cargó por partes a la suspensión de NaH/THF manteniendo la temperatura de reacción a 0-10 °C. Una vez completada la adición, el reactor se calentó a 20-25 °C y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 30 minutos. A esto se le cargó lentamente una solución de 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (7,2 kg, 52,9 mol, 1 equiv.) 4 en THF bajo en agua (35,5 L) durante un periodo de al menos 30 min, manteniendo la temperatura de reacción a 20-30 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y, tras 10 h, el 2-amino-6-fluorobenzonitrilo residual fue 1,7 % (AUC) por GC en relación con el Compuesto 5. El lote se concentró a ~ A volumen (hasta ~90 L) bajo destilación parcial al vacío y se diluyó con MTBE (190 L) y se lavó con agua (2 * 143 L). Se tomó una muestra de la capa orgánica y se comprobó la presencia de fluoruro residual y se encontró una concentración de 11,6 ppm. Dado que el número de fluoruros era superior a una concentración de 5 ppm, nivel en el que se había considerado seguro operar, se realizó un nuevo lavado de agua (143 L) junto con una filtración a través de un filtro de 25 micrómetros para eliminar las partículas negras que se observaron en el lote. A continuación, se repitió la medición del fluoruro residual y se determinó una concentración de 2,8 ppm y se concentró la capa orgánica a ~ A de volumen (hasta ~90 L) al vacío. El lote se diluyó con EtOAc (190 L) y se repitió el procedimiento, concentrando a ~ A de volumen (hasta ~90 L). Se repitió la dilución de EtOAc (190 L) y la concentración hasta ~90 L y se enfrió el lote a 20-25 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura hasta que se observó la cristalización, momento en el que se añadió hexano (285 L). El lote se enfrió de nuevo a 15-25 °C y se agitó a esta temperatura durante al menos 2 h antes de filtrar y lavar con hexano (2 * 35,5 L). El producto se secó al vacío a 50 °C durante 45,75 h para dar el compuesto 5 como un sólido de color blanco a blanquecino (10,15 kg, rendimiento del 70 %) con una pureza del 97 % (AUC) por CG.
Ejemplo 3. Conversión del Compuesto 5 en el Compuesto 9
En un reactor seco de 750 L purgado con nitrógeno se cargó CH2Cl2 (95 L), isocianato de clorosulfonilo 6 (9,0 kg, 63,6 mol, 2,19 equiv.) y trietilamina (161 g, 1,59 mol, 2,5 mol%) y la mezcla se calentó a 36-42 °C. En un recipiente se mezcló ácido fórmico al 99% (3,0 kg, 65,17 mol, 1,02 equiv), CH2Ch (4,75 L) y trietilamina (161 g, 1,59 mol, 2,5 mol %). Con un barrido de nitrógeno del espacio de cabeza, se añadieron alícuotas de ~10 % de la solución de ácido fórmico/trietilamina a la mezcla de clorosulfonil isocianato (CSI). Se tomaron muestras del gas periódicamente después de la adición de la 1ra alícuota para confirmar la formación y el cese del gasCO2 y, una vez que la evolución del gas CO2 había disminuido, se añadió la siguiente alícuota. El control posterior de la reacción de cada alícuota podía ahora controlarse fácilmente de forma visual, tanto por la formación de espuma en el reactor como por el notable descenso de la temperatura de reacción (~3-4 °C por alícuota del 10 %). Una vez que la espuma ha cesado y el lote ha regresado a su temperatura original, se puede añadir con seguridad la siguiente alícuota. Una vez añadida la última alícuota y observado el cese de la formación de espuma y la endotermia de la reacción, se tomaron más muestras de gas para confirmar que la generación de CO2 había cesado durante el periodo de retención de 60-90 minutos. Aunque todavía se detectó CO2 en niveles bajos, dos lecturas consecutivas dieron resultados similares y se creyó que esto se debía al nitrógeno que barría el espacio de cabeza del reactor y que no estaba desplazando eficazmente todo el CO2 presente en el reactor. Este procedimiento transformó el compuesto 6 en el compuesto 7.
La mezcla que contenía el compuesto 7 se enfrió entonces a 0-10 °C y se diluyó con MeCN (40 L) y se agitó a esta temperatura durante 30-45 min. En el reactor secundario de 750 L se cargó el compuesto 5 (8,0 kg, 29,05 mol, 1 equiv.), CH2Cl2 (90 L) y dimetilacetamida (4 L) y se agitó hasta que se formó una solución antes de enfriar a 0-10 °C. A continuación, se añadió la solución de cloruro de sulfamoilo 7 en el reactor primario durante un periodo de 1-3 h manteniendo la temperatura del reactor a 0-10 °C. Una vez completada la adición, se dejó que el lote se calentara a 20-25 °C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La reacción se monitorizó por Hp Lc y después de 10,33 h la reacción se consideró completa con 10 % (AUC) de compuesto 5 restante por Hp Lc en relación con el compuesto 8. La mezcla se apagó lentamente sobre una solución de NaHCO3 (10,8 kg, 128,6 mol) en agua (110 L) durante al menos 1 h manteniendo la temperatura de reacción a 10-30 °C. Las capas se dejaron separar y la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Ch (2 * 40 L). A continuación, los compuestos orgánicos combinados se extrajeron con una solución de NaOH al 50% (11,6 kg, 145 mol, 5 equiv.) en agua (137,6 kg), seguida de NaOH al 50% (1,55 kg, 19,38 mol, 0,67 equiv.) en agua (18,35 kg). Los extractos acuosos combinados se calentaron a 40-50°C durante ~10 h, y a continuación se calentaron a 60-70°C y se mantuvieron a esta temperatura durante ~4 h hasta que se observó la finalización de la reacción (<1 % (AUC) del compuesto 8 frente al compuesto 9 por HPLC).
La mezcla de reacción se enfrió a 20-25°C y se lavó con MTBE (2 * 60 L) antes de filtrar a través de un filtro de 0,45 micrómetros para eliminar cualquier partícula residual. A la solución acuosa se le cargó entonces EtOH (190 proof, 96 L) y el lote se enfrió a 0-10 °C. A esta solución se le transfirió lentamente una solución de HCl al 37% (17,86 kg) en agua (30 L) durante un periodo de al menos 30 min. hasta que el pH de la mezcla de reacción fuera de ~4,5. En este punto, el lote había precipitado y se mantuvo a 0-10 °C durante un mínimo de 1 h antes de filtrar y lavar con agua desionizada (2 * 25 L), seguido de una mezcla 2:1 de agua desionizada/EtOH (25 L). El lote se secó al vacío a 40-50 °C durante 40 h para dar el Compuesto 4 crudo como un sólido amarillo pálido (6,8 kg, 66 % de rendimiento del Compuesto 5) con una pureza del 93,2 % (AUC) por HPLC.
Ejemplo 4. Purificación del Compuesto 9
En el reactor de 750 L se cargó el compuesto 9 crudo (6,8 kg), EtOH (190 proof, 68 L) y agua desionizada (68 L). La pasta resultante se calentó hasta 75-85 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas antes de enfriar a 15-25 °C durante la noche (~16 h). La pasta se filtró y se lavó con una mezcla 2:1 de agua desionizada /EtOH (28,4 L). El lote se secó al vacío a 40-50 °C durante ~15 h para dar el compuesto 9 como un sólido blanquecino (6,4 kg, 94 % de recuperación) que contenía ~0,3 % (AUC) del compuesto 5 por HPLC.
El lote fue reelaborado de manera idéntica con las cantidades de disolvente y los volúmenes de lavado sin cambios. Esto dio el compuesto 9 como un sólido blanco (5,83 kg, 57 % de rendimiento del compuesto 5) con una pureza del 99,9% (AUC) y 0,03% (AUC) del compuesto 5 por HPLC.
La presente invención se ha mostrado y descrito particularmente con respecto a las realizaciones preferidas de la misma.
Se pretende que la presente invención no se limite a las formas y detalles exactos descritos e ilustrados, sino que entre en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (la):
Figure imgf000034_0001
la reacción, que comprende los pasos de añadir una solución de un compuesto de Fórmula estructural (IIIc1)
Figure imgf000034_0002
en un disolvente mixto de cloruro de metileno y dimetilacetamida a una solución de cloruro de sulfamoilo en cloruro de metileno para formar una mezcla de reacción;
mantener la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante unas 6 a 18 horas; y
extraer la mezcla de reacción con una solución acuosa de una base de hidróxido o alcóxido para formar una solución básica extraída que comprenda el compuesto que tiene la Fórmula estructural (Ilc1):
Figure imgf000034_0003
en la que el compuesto de fórmula estructural (Ilc1) está estabilizado; y
hacer reaccionar la solución básica extraída que comprende el compuesto de fórmula estructural (Ilc1) con una base de hidróxido o alcóxido en una solución acuosa a una temperatura que oscila de 40 °C a 70 °C, en el que Y es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y R8 es alquilo Cl-C12.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula estructural (la) es
Figure imgf000034_0004
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