ES2291099A1 - Mejoras en el objeto de la patente principal num. 200500485, por "procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis". - Google Patents

Mejoras en el objeto de la patente principal num. 200500485, por "procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis". Download PDF

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Abstract

Mejoras en el objeto de la patente principal núm. 200500485, por ¿Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y de su intermedio de síntesis¿. Se proporciona un procedimiento mejorado para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula (II), útil para la obtención del Irbesartán y, por lo tanto, también útil en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca. Dichas mejoras se caracterizan por el hecho de que tiene lugar la reacción de la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) con 4-yodobencil bromuro, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un sistema de reacción bifásico para obtener el intermedio (II).

Description

Mejoras en el objeto de la patente principal nº 200500485, por: "Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y de su intermedio de síntesis".
Campo de la invención
La presente invención se refiere a mejoras en el objeto de la patente principal núm. 200500485, por "Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y de su intermedio de síntesis". La patente principal núm. 200500485 también se refiere a procedimientos útiles para la obtención de dicho intermedio de síntesis.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de dicho intermedio de síntesis de fórmula (II), útil para la obtención del Irbesartán y, por lo tanto, también útil en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca.
Antecedentes de la invención
El Irbesartán es un conocido antagonista del receptor de la angiotensina (II), el octapéptido que se produce por la acción de la enzima conversora de angiotensina y que tiene gran influencia sobre la presión sanguínea. La estructura del Irbesartán se muestra en (I).
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La síntesis del Irbesartán ha sido descrita, entre otras, en las patentes US 5270317 y US 5559233. El antepenúltimo paso de reacción consiste en la reacción de un grupo ciano en el anillo de bifenilo con una azida, por ejemplo azida de tributil estaño. En la patente US 5270317 se describen tiempos de reacción de hasta 210 horas.
Por otro lado, la patente US 5629331 también describe la síntesis del Irbesartán a partir del precursor 2-n-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaspiro-[4,4]non-1-en-4-ona con azida sódica y clorhidrato de trietilamina en un disolvente dipolar aprótico, y por neutralización en medio acuoso de una de sus sales alcalinas y posterior recristalización para obtener la forma A. La utilización de azidas entraña riesgos de seguridad y también, los disolventes dipolares apróticos, como la N-metilpirrolidona, tienen un punto de ebullición relativamente alto y pueden ser difíciles de eliminar.
También la patente WO 2004/065383 describe la síntesis del Irbesartán tritilado reaccionando ácido 2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico con 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona en las condiciones del acoplamiento de Suzuki. Posteriormente el producto obtenido se somete a condiciones ácidas para hidrolizar el grupo tritilo del anillo de tetrazol para dar finalmente Irbesartán. Un aspecto negativo de dicha técnica es el uso de un grupo protector voluminoso como el tritilo, que aumenta muy considerablemente el peso molecular del último intermedio de síntesis para posteriormente verse éste dramáticamente disminuido en la hidrólisis final que proporciona el Irbesartán, resultando un proceso de baja eficiencia atómica. Esto crea además una cantidad considerable de residuales y aumenta el número de pasos de síntesis del proceso.
En las patentes DE4313747, DE4407488, US5596006, EP594022 y WO9609301 se describe la síntesis de otros compuestos bifenílicos reaccionando un haluro de arilo con el ácido 2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio.
Sigue siendo pues necesario un procedimiento de obtención de Irbesartán, seguro, ecológico y con elevados rendimientos y pocos pasos de síntesis. Adicionalmente, dicho procedimiento debe poder aplicarse a escala industrial.
Descripción de la invención
El problema a solucionar por la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula (II) que no precise de la 4-yodobencilamina, reactivo extremadamente caro y difícil de obtener.
La solución se basa en el hecho de que los presentes inventores han encontrado que es posible preparar el intermedio de síntesis de fórmula (II) utilizando el compuesto 4-yodobencilbromuro, reactivo asequible industrialmente a un precio razonable.
En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención se refiere a mejoras en el objeto de la patente principal núm. 200500485, por "Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y de su intermedio de síntesis", caracterizadas por el hecho de que se proporciona un nuevo procedimiento para la obtención de dicho intermedio de síntesis que consiste en hacer reaccionar la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) con 4-yodobencilbromuro en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un sistema de reacción de dos fases.
Definiciones
Por el término "base inorgánica" se entiende un hidróxido o carbonato de un metal del grupo I o del grupo II, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio o bien fluoruro potásico o fosfato potásico.
Por el término "sistema bifásico" se entiende un medio de reacción que comprende dos fases líquidas, formado por un primer y un segundo disolvente inmiscibles uno con el otro, o bien un sistema formado por una fase líquida y una fase sólida. El primer disolvente es orgánico. Ejemplos preferidos pero no limitantes, son: 1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano (DEM), tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos tales como heptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, xilenos, decalina o tetralina o mezclas de los anteriores. El segundo disolvente puede ser agua, preferentemente conteniendo la base inorgánica citada más arriba. Otro sistema bifásico consiste en al menos un disolvente seleccionado entre el primer y segundo disolvente citado anteriormente y la utilización de una de las bases inorgánicas anteriores en forma sólida.
Descripción detallada de la invención
Para mayor comprensión de las mejoras del objeto de la patente principal núm. 200500485, se incluye a continuación un breve resumen del objeto de la patente principal.
La patente principal tiene por objeto proporcionar un procedimiento para la obtención de Irbesartán de fórmula (I),
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que permite la obtención de Irbesartán con buenos rendimientos además de no presentar aspectos problemáticos de seguridad, ni medioambientales.
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La patente principal también se refiere al intermedio de síntesis de fórmula (II):
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La utilización del intermedio de síntesis de fórmula (II) en la obtención del Irbesartán permite la obtención de Irbesartán con rendimientos sorprendentemente elevados, con crudos de reacción más limpios y además se evita la descomposición del compuesto de fórmula (III) con lo que la reacción con el intermedio de síntesis de fórmula (II) prosigue hasta terminar los productos de partida.
Según la patente principal núm. 200500485, por un lado, el compuesto 2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona de fórmula (II) puede obtenerse según el siguiente Esquema 1:
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Esquema 1
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En donde la amidación del ácido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico (V) (compuesto descrito en G. Winters et al., Il Farmaco, Ed. Sc. 1966, 21, 624) con 4-yodobencilamina en un disolvente apolar y en presencia de un agente condensante proporciona la diamida de fórmula (VI). Disolventes aptos para esta reacción son diclorometano, acetonitrilo, THF, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), dimetiacetamida (DMA), N-metilpirrolidinona (NMP), especialmente DMF. Agentes condensantes son los que facilitan la reacción entre un ácido carboxílico y una amina para formar amidas. Entre ellos se utilizan diciclohexil carbodiimida (DCC), dimetilaminopropil carbodiimida (WSC), carbonil diimidazol (CDI), difenilfosforil azida (DPPA), dietilfosforil cianuro (DEPC), benzotriazoliloxi-tris(dimetilaminofosfonio hexafluorofosfato (BOP), especialmente BOP. Este compuesto de fórmula (VI) puede ciclarse en una reacción catalizada con ácido o térmicamente para dar el compuesto de fórmula (II).
Y por otro lado, el compuesto 2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona de fórmula (II) puede obtenerse según el siguiente Esquema 2 de más abajo.
La amidación del ácido 1-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxílico (VII) (compuesto descrito en E. P. Johnson et al., Org. Proc. Res. & Dev. 1998, 2, 238) con 4-yodobencilamina en las condiciones descritas arriba, proporciona la diamida (VIII). La desprotección del grupo protector BOC en condiciones ácidas proporciona la 4-yodobencilamida del ácido 1-amino-1-ciclopentanocarbo-xílico de fórmula (IX). Este compuesto de fórmula (IX) reacciona con ortovalerato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de ácido para dar el compuesto de
fórmula (II).
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Esquema 2
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Las mejoras en el objeto de la patente principal núm. 200500485, comprenden un procedimiento alternativo (véase Esquema 3 más adelante) para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula (II):
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donde dichas mejoras se caracterizan por el hecho de que tiene lugar la reacción de la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) con 4-yodobencil bromuro,
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en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un sistema de reacción bifásico.
Ventajosamente, una de dichas fases comprende 1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano (DEM), tetrahidrofurano (THF) o un hidrocarburo alifático o aromático, y dicha otra fase es agua que puede contener una base inorgánica, o dicha otra fase puede ser una base inorgánica en forma sólida.
También ventajosamente, previo a la reacción con el 4-yodobencil bromuro, la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) se encuentra en una suspensión acuosa que puede comprender una base inorgánica.
Preferiblemente, dicha base inorgánica se selecciona entre KOH, NaOH, LiOH, Na_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}. Todavía más preferiblemente, dicha base inorgánica es KOH.
Ventajosamente, previo a la reacción con la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X), el 4-yodobencil bromuro se encuentra en una solución que comprende 1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano (DEM), tetrahidrofurano (THF) o un hidrocarburo alifático tal como heptano, ciclohexano, metilciclohexano, o un hidrocarburo aromático tal como tolueno, xilenos, decalina o tetralina. Preferiblemente, dicho hidrocarburo aromático es tolueno.
La reacción entre la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) con 4-yodobencil bromuro se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como sales de amonio o de fosfonio cuaternario, derivados de polietilenglicol, éteres corona o criptandos que preferiblemente será sulfato ácido de tetrabutilamonio.
A continuación, se incluye Esquema 3 de acuerdo con la presente invención:
Esquema 3
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Para mayor comprensión de cuanto se ha expuesto en la presente invención, se incluyen a continuación unos ejemplos en los que a título no limitativo se muestra una realización preferida de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
(Según Esquema 1 de la patente principal)
Obtención de la 2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona (II)
1,0 g (2,33 mmol) de la 4-yodobencilamida del ácido 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxílico de fórmula (VI) (véase Esquema 1) se calientan a 250ºC bajo una corriente de nitrógeno durante 2 h. El producto así obtenido se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 1:1, obteniéndose 400 mg (42%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
IR (film, cm-1): 2960, 2860, 1700, 1620, 1460, 1320.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,90 (t, 3H, CH_{3}), 1,10-2,10 (m, 14H), 2,30 (t, 2H, CH_{2}-C-N), 4,60 (s, 2H, CH_{2}-Ar), 6,90 (d, 2H, H-Ar), 7,65 (d, 2H, H-Ar).
Ejemplo 2
(Según mejoras de la presente invención)
Obtención de la 2-butil-3-(4'-yodobencil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona (II)
Una disolución de 2,97 g (10,0 mmol) de 4-yodobencil bromuro en 30 mL de tolueno se añade gota a gota sobre una suspensión agitada de 2,12 g (10,0 mmol) de 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida (X), 1,78 g (27,0 mmol) de KOH y 0,51 g (1,5 mmol) de TBAHS en 10 mL de agua. Se agita 30 min. a 25ºC y luego se calienta a 70ºC durante 3 hr. Después de enfriar a 25ºC se añaden 30 mL de agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con 30 mL de tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl (30 mL) y se evaporan.
El residuo se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 1:1, obteniéndose 2,87 g (70%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro, con los mismos datos espectroscópicos descritos en el Ejemplo 1 de más arriba.
Ventajosamente, de acuerdo con el procedimiento alternativo según la presente invención se obtienen mejores rendimientos en la obtención de intermedio de síntesis de fórmula (II).

Claims (11)

1. Mejoras en el objeto de la patente principal núm. 200500485, por procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula (II):
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caracterizadas por el hecho de que comprenden la reacción de 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) con 4-yodobencil bromuro,
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en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un sistema de reacción bifásico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho sistema bifásico comprende dos fases líquidas o una fase líquida y una fase sólida.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que una de dichas fases líquidas comprende o bien 1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano (DEM), tetrahidrofurano (THF) o un hidrocarburo alifático o aromático, o bien agua.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que siendo agua una de dichas fases, dicha agua contiene una base inorgánica en solución.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que dicha fase sólida es una base inorgánica sólida.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 y 4, caracterizado por el hecho de que, previo a la reacción con el 4-yodobencil bromuro, la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X) se encuentra en el seno de una solución acuosa que comprende una base inorgánica.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde dicha base inorgánica es KOH.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, previo a la reacción con la 1-pentanoilamino-ciclopentanocarboxamida de fórmula (X), el 4-yodobencil bromuro se encuentra en una solución que comprende un hidrocarburo alifático o aromático.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde dicho hidrocarburo es tolueno.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho catalizador de transferencia de fase se selecciona entre una sal de amonio o fosfonio cuaternario, derivados del polietilenglicol, éteres corona o criptandos.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que dicho catalizador de transferencia de fase es sulfato ácido de tetrabutilamonio.
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