ES2308591T3 - Intermedios para la preparacion de antagonistas de los receptores de la angiotensina ii. - Google Patents
Intermedios para la preparacion de antagonistas de los receptores de la angiotensina ii. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de formula (II), (Ver fórmula) donde: Y1 y Y2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, (C1-C4)-alcoxi y fenoxi, este último opcionalmente sustituido por un grupo (C1-C4)-alcoxi, (C1-C4)-alquilo o un grupo halógeno; o alternativamente Y1 y Y2 se pueden unir con el átomo de boro para formar una estructura cíclica seleccionada de las siguientes: (Ver fórmula) donde: Z se selecciona del grupo que consiste en (CH2)n, (CH2)r CRuRv(CH2)s y CRuRv(CH2)t CRuRv; n es un número entero de 2 a 4; r y s son números enteros de 0 a 4 con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número entero de 0 a 1, y Ru y Rv se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, (C1-C4)-alquilo, fenilo y fenilo mono- o disustituido, siendo los sustituyentes halógeno, (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxi; a y b son enlaces simples o dobles; R1 es un radical seleccionado entre (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxi; R2 es Cl, o alternativamente R2 forma un anillo espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo heterocíclico; R3 es O ó un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R2 y R3 están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en (C1-C6)-alcoxicarbonilo y 1- {[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo; con la condición de que: (i) cuando a es un enlace simple, b es un enlace doble, R2 forma un anillo espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo heterocíclico; y R3 es O; y (ii) cuando a es un enlace doble, b es un enlace simple, R2 es Cl, y R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R2 y R3 están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en (C1-C6)-alcoxicarbonilo y 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo.
Description
Intermedios para la preparación de antagonistas
de los receptores de la angiotensina II.
La presente invención se refiere a nuevos ácidos
metilfenil borónicos heterocíclicos sustituidos y sus derivados,
los cuales son intermedios útiles para la preparación de
antagonistas de los receptores de la Angiotensina II
(A-II). También se refiere a sus procedimientos de
preparación, así como a un procedimiento para la preparación de los
antagonistas de los receptores A-II de dichos
intermedios.
La Angiotensina II es un potente vasodepresor y
un estimulante de la secreción de aldosterona por la corteza
adrenal. Por medio de su acción vasodepresora, eleva la presión
sanguínea y disminuye la pérdida de líquidos en el riñón
restringiendo la producción de orina.
Los antagonistas de los receptores
A-II parecen ser tan efectivos como los inhibidores
de la enzima de conversión de Angiotensina (IECA) en el tratamiento
de la hipertensión y de otros procesos patológicos que afectan el
sistema renina-angiotensina (SRA) y pueden ofrecer
una alternativa a aquellos pacientes que no pueden tolerar los
inhibidores ECA debido a sus efectos secundarios. Ejercen su
actividad bloqueando la unión de Angiotensina con el receptor tipo
1 de Angiotensina II (AT_{1}), receptor que media los efectos
cardiovasculares de la Angiotensina II.
Los derivados de imidazol sustituidos que tienen
un fragmento bifeniltetrazolil han demostrado ser potentes ligandos
para los receptores A-II, y varios de ellos se
utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión.
Entre dichos receptores A-II se encuentran el
Losartán,
2-n-butil-4-cloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-i.]metil}-1H-imidazol-5-metanol;
el Irbesartán,
2-n-butil-3-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil}-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona;
y el Candesartán, ácido
2-etoxi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil}-benzimidazol-7-carboxílico.
Se han descrito en el estado de la técnica
diversos métodos para preparar dichos compuestos. La mayoría de los
mismos implican una reacción de acoplamiento entre un compuesto que
contiene el fragmento imidazol con un compuesto que contiene el
fragmento bifenilo (ver EP 253.310-A, EP
454.511-A y EP 459.136-A).
Dicho tipo de compuestos también se han
preparado por medio de procedimientos que implican el acoplamiento
de los fragmentos fenilo. Así, en el documento EP
994.881-A se describe un procedimiento de
preparación de
1-(tetrazol-5-il)bencenos
2-sustituidos por medio del acoplamiento de un
derivado bromofenilo adecuado con un
orto-metalado(tetrazol-5-il)benceno,
así como la preparación de antagonistas de Angiotensina II de dichos
intermedios. En el documento EP 643.704-A también
se describe un procedimiento de preparación del Losartán por
acoplamiento del ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'-H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
con
1-bromo-4-(2'-butil-4'-cloro-5'-hidroximetilimidazol-1'H-1'il)metilbenceno
en condiciones de reacción muy específicas.
Así, por lo que se conoce en el estado de la
técnica se desprende que será de gran interés en la industria la
aportación de un procedimiento alternativo eficiente para la
preparación de derivados heterocíclicos sustituidos que tengan un
fragmento bifeniltetrazolil.
Los inventores han descubierto un nuevo
procedimiento de preparación de derivados heterocíclicos sustituidos
que actúan como antagonistas del receptor A-II a
partir de nuevos ácidos metilfenil borónicos heterocíclicos
sustituidos y sus derivados, el cual se lleva a cabo con buenos
rendimientos y una alta regioselectividad.
Así, de acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II),
donde Y_{1} y Y_{2} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidroxi, (C_{1}-C_{4})-alcoxi y
fenoxi, este último opcionalmente sustituido por un grupo
(C_{1}-C_{4})-alcoxi,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
halógeno; o alternativamente Y_{1} y Y_{2} se pueden unir con el
átomo de boro para formar una estructura cíclica seleccionada de
las
siguientes:
donde: Z se selecciona del grupo
que consiste en (CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{r}CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{s}
y CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{t}CR_{u}R_{v}; n
es un número entero de 2 a 4; r y s son números enteros de 0 a 4
con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número
entero de 0 a 1, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido, siendo los sustituyentes
halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo
y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi;
a y b son enlaces simples o dobles; R_{1} es
un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi; R_{2}
es Cl, o alternativamente R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el
átomo de carbono del anillo heterocíclico; R_{3} es O ó un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los
cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical
seleccionado del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo; con
la condición de que:
- (i)
- cuando a es un enlace simple, b es un enlace doble, R_{2} forma un anillo espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo heterocíclico; y R_{3} es O; y
- (ii)
- cuando a es un enlace doble, b es un enlace simple, R_{2} es Cl, y R_{3} es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo;
La invención también se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II), que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III),
con un compuesto de boro de fórmula
(IV)
en presencia de una base y un
disolvente apropiado, donde X es un grupo saliente tal como cloro,
bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluensulfoniloxi,
bencenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi; y cada uno de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y_{1} y Y_{2} es un grupo tal como
se define anteriormente, o un intermedio o una forma protegida del
mismo que se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente
cuando es necesario transformando dicho intermedio o formas
protegidas de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y_{1} y
Y_{2} en los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y_{1} y Y_{2}
tal como se define
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) donde R_{1} es
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, a es un
enlace doble, y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando
con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado,
sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo,
representado por la fórmula (II'), puede también prepararse por
medio de un procedimiento que comprende las etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con el compuesto de boro de fórmula (IV) definido anteriormente en presencia de una base y un disolvente apropiado; seguido por la eliminación del grupo amino-protector P y la reducción del grupo nitro para rendir un compuesto de fórmula (VI); y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- tratando el compuesto (VI) con alquil ortocarbonato o un agente carbonilante, para dar un compuesto de fórmula (II');
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (II'), R_{4} es un radical
seleccionado de
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo y cada
uno de R_{4}, R_{1},Y_{1} y Y_{2} es un grupo tal como se
define anteriormente, o un intermedio o una forma protegida del
mismo que se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente
cuando es necesario convirtiendo dicho intermedio o formas
protegidas de los grupos R_{4}, R_{1}, Y_{1} y Y_{2} en los
grupos R_{4}, R_{1}, Y_{1} y Y_{2} tal como se define
anteriormente.
\newpage
La invención también se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I),
donde a y b son enlaces sencillos o
dobles; P'' es H o un grupo protector P'; R_{1} es un radical
seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi; R_{2} es
Cl, o alternativamente R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el
átomo de carbono del anillo heterocíclico; R_{3} es O ó un
radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y
formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o
alternativamente, R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando
con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado,
sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en
carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo; con la
condición de que: (i) cuando a es un enlace simple, b es un enlace
doble, R_{2} forma un anillo espiro-fusionado de 4
a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo
heterocíclico; y R_{3} es O; y (ii) cuando a es un enlace doble,
b es un enlace simple, R_{2} es Cl, y R_{3} es un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los
cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical
seleccionado del grupo que consiste en carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo; dicho
procedimiento comprende una reacción de acoplamiento de un compuesto
de fórmula (II), tal como se ha definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula
(VII)
en el seno de un disolvente
apropiado y en presencia de un compuesto metálico y una base; donde
P'' es H o un grupo protector P'; Y es un grupo saliente tal como
cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluensulfoniloxi,
bencenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi; y cada uno de
R_{1}, R_{2}, y R_{3} es un grupo tal como se define
anteriormente, o un intermedio o una forma protegida del mismo que
se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente cuando es
necesario transformando dicho intermedio o formas protegidas de los
grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3}, en los grupos R_{1}, R_{2},
y R_{3}, tal como se define anteriormente; y opcionalmente cuando
P'' es un grupo protector P', sometiendo el compuesto obtenido a una
reacción de desprotección; y opcionalmente el procedimiento incluye
un paso adicional de convertir el producto de reacción en la forma
de
sal.
Los compuestos preferidos de fórmula (II) son
aquéllos donde R_{1} es butilo, R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 5 átomos de carbono con el átomo
de carbono del anillo heterocíclico, a es un enlace simple, b es un
anillo doble y R_{3} es O.
También son preferidos aquellos compuestos de
fórmula (II) donde R_{1} es butilo, R_{2} es Cl, a es un enlace
doble, b es un enlace simple y R_{3} es hidroximetilo o un radical
formilo.
También son preferidos aquellos compuestos de
fórmula (II) donde R_{1} es un radical
(C_{1}-C_{4})-alcoxi; a es un
enlace doble; y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con
el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido
por un radical seleccionado de
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo. Son
más preferidos aquellos compuestos donde R_{1} es una radical
etoxi, y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con el
anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido por
un radical etoxicarbonilo o un radical metoxicarbonilo.
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (II) son aquéllos donde Y_{1} y Y_{2} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxi,
metoxi, etoxi y fenoxi, o alternativamente, Y_{1} y Y_{2} junto
con el átomo de boro forman una estructura cíclica, donde Z es
(CH_{2})_{r}CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{s}
ó CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{t}CR_{u}R_{v}; r y
s son números enteros de 0 a 4 con la condición de que r y s no
sean los dos 0; t es 0, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en metilo y fenilo. En
una realización más preferida, los compuestos de fórmula (II) son
aquéllos donde Y_{1} y Y_{2} son hidroxi. En otra realización
preferida, los compuestos de fórmula (II) son aquéllos donde
Y_{1} y Y_{2} junto con el átomo de boro forman una estructura
cíclica, donde Z es CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}.
En otra realización preferida, los compuesto de fórmula (II) son
aquéllos donde Y_{1} y Y_{2} conjuntamente con el átomo de boro
forman una estructura cíclica, donde Z es
C(CH_{3})2CH_{3})_{2}.
Los compuestos más preferidos de fórmula (II)
son los de la siguiente lista:
ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico;
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído;
ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico;
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-metanol;
ácido
4-(2-n-butil-4-espirociclopentano-2-imidazolin-5-ona-1-ilmetil)benceno
borónico;
2-n-butil-3-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona;
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de etilo;
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de metilo; y
2-n-butyl-4-cloro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído.
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de fórmula (II) se preparan haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (III) con un compuesto de boro de fórmula
(IV),
Preferiblemente, el grupo saliente X es bromo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base y un
disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y
adecuados para la transformación que se está efectuando.
Preferiblemente, la base es una base inorgánica seleccionada entre
hidruro de metales alcalinos tal como el hidruro sódico, hidróxido
de metales alcalinos tal como hidróxido sódico o potásico,
carbonatos de metales alcalinos tal como el carbonato sódico o
potásico y alcóxido metálico tal como el metóxido sódico. Más
preferiblemente, la base es carbonato potásico. Preferiblemente, el
disolvente es un disolvente polar aprótico tal como la
dimetilform-
amida.
amida.
También como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de fórmula (II) donde R_{1} es
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, a es un
enlace doble, y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con
el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido
por un radical seleccionado entre carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo, se
pueden también preparar por medio de un procedimiento que comprende
las etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con el compuesto de boro de fórmula (IV) definido anteriormente en presencia de una base y un disolvente apropiado; seguido por la eliminación del grupo amino-protector P y la reducción del grupo nitro para rendir un compuesto de fórmula (VI); y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- tratando el compuesto (VI) con alquil ortocarbonato o un agente carbonilante, para dar un compuesto de fórmula (II');
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido obtenido por medio del
procedimiento anterior es el
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de etilo. Otro compuesto preferido obtenido por medio de dicho
procedimiento es el
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de meti-
lo.
lo.
Preferiblemente, la base es un hidruro de
metales alcalinos tal como el hidruro sódico o un carbonato de
metales alcalinos tal como el carbonato potásico. También
preferiblemente, el disolvente es un disolvente polar aprótico o un
éter. Más preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida.
Se pueden utilizar diversos grupos protectores P
para la protección del grupo amino del compuesto (V). Grupos
protectores P preferidos son los carbamatos, amidas, sulfonamidas,
un alilo, bencilo y bencilo mono- o disustituido.
Ejemplos de grupos protectores incluyen
t-butoxicarbonilo (BOC),
9-fluorenilmetoxicarbonilo(Fmoc),
benciloxi-carbonilo (Cbz), alilo,
4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo
y N-bencilamina. El más preferido es
t-butoxicarbonilo (BOC). Las condiciones para llevar
a cabo la reacción de desprotección dependen del grupo protector
utilizado. Por ejemplo, cuando se utiliza
t-butoxicarbonilo (BOC), la reacción de
desprotección se puede llevar a cabo con una mezcla de ácido
trifluoroacético y cloruro de metileno.
Asimismo, la reducción del grupo nitro en un
grupo amino se puede también llevar a cabo con varios agentes
reductores (p. ej. cloruro de estaño) o por hidrogenación
catalítica.
Cada uno de los grupos R y grupos Y de los
compuestos de fórmula (III), (IV), (V), (VI) y (II') son tal como
se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (II), o
un intermedio o forma protegida del mismo que pueden transformarse
en dicho grupo. Cuando es necesario los procedimientos incluyen la
transformación de dichos intermedios o formas protegidas de los
grupos R y grupos Y en los grupos R y grupos Y tal como se han
definido para el compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, un
compuesto con R_{3} = grupo formilo puede ser fácilmente
convertido en el correspondiente compuesto con un grupo
hidroximetilo por medio de diversas condiciones reductoras. Un
ejemplo de un agente reductor adecuado para efectuar dicha
transformación es el borohidruro sódico. Los compuestos cíclicos de
boro de la presente invención se pueden obtener a partir de los
correspondientes compuestos de ácido borónico por reacción con un
apropiado alcanodiol sustituido. Por ejemplo, el Ejemplo 2 ilustra
la preparación de
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído
por reacción del ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico con
2,2-dimetil-1,3-propanodiol.
Los compuestos de fórmula (VI) también forman
parte de la presente invención. Un compuesto preferido de fórmula
(VI) es
3-amino-2-{[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]amino}benzoato
de etilo.
Los compuestos de fórmula (II) son útiles como
intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula (I), o
una sal farmacéutica de los mismos;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula anterior, a y b son un enlace
simple o doble, P'' es H o un grupo protector P'; R_{1} es un
radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi; R_{2} es
Cl, o alternativamente R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el
átomo de carbono del anillo heterocíclico; R_{3} es O ó un
radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y
formilo,; o alternativamente, R_{2} y R_{3} están unidos entre
sí formando con el anillo heterocíclico un anillo de benceno
fusionado, sustituido por un radical seleccionado del grupo que
consiste en carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo; con la
condición de que: (i) cuando a es un enlace simple, b es un enlace
doble, R_{2} forma un anillo espiro-fusionado de 4
a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo
heterocíclico; y R_{3} es O; y (ii) cuando a es un enlace doble, b
es un enlace simple, R_{2} es Cl, y R_{3} es un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los
cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical
seleccionado del grupo que consiste en carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo. El
procedimiento de preparación comprende una reacción de acoplamiento
de un compuesto de fórmula (II), tal como se ha definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula
(VII)
donde P'' es H o un grupo protector
P'; Y es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo,
metanosulfoniloxi, toluensulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, preferiblemente bromo; y cada uno de
R_{1}, R_{2}, y R_{3} es un grupo tal como se define
anteriormente, o un intermedio o una forma protegida del mismo que
se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente cuando es
necesario transformando dicho intermedio o formas protegidas de los
grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3}, en los grupos R_{1}, R_{2},
y R_{3}, tal como se define anteriormente; y opcionalmente el
procedimiento incluye un paso adicional de convertir el producto de
reacción en la forma de
sal.
La reacción de los nuevos compuestos metilfenil
borónicos heterocíclicos sustituidos de fórmula (II) con el
compuesto (halofenil)tetrazol de fórmula (VII) es conocida en
el estado de la técnica como reacción de acoplamiento de Suzuki. Se
lleva a cabo en el seno de un disolvente apropiado y en presencia de
un compuesto metálico.
En una realización preferida de este
procedimiento de preparación, el compuesto de fórmula (I) es
Irbesartán (R_{1} es butilo, R_{2} forma una anillo
espiro-fusionado de 5 átomos de carbono con el átomo
de carbono del anillo heterocíclico, a es un enlace simple, b es un
enlace doble, R_{3} es O y P'' es H).
En otra realización preferida de este
procedimiento de preparación, el compuesto de fórmula (I) es
Losartán (R_{1} es butilo. R_{2} es Cl, a es un enlace doble, b
es un enlace simple, R_{3} es hidroximetilo y P'' es H).
En otra realización preferida de este
procedimiento de preparación, el compuesto de fórmula (I) es un
precursor de Losartán (R_{1} es butil. R_{2} es Cl, a es un
enlace doble, b es un enlace simple, R_{3} es formilo y P'' es
tritilo).
En otra realización preferida, R_{1} es un
radical (C_{1}-C_{4})-alcoxi; a
es un enlace doble; R_{2} y R_{3} están unidos entre sí
formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado,
sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en
carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo y P''
es H o trifenilmetilo (tritilo). En una realización especialmente
preferida, el compuesto de fórmula (I) es Candesartán (R_{1} es un
radical etoxi, y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando
con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado,
sustituido por un carboxilo, P'' es H). En otra realización
especialmente preferida, el compuesto de fórmula (I) es Candesartán
cilexetilo (R_{1} es un radical etoxi, y R_{2} y R_{3} están
unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo
bencénico fusionado, sustituido por un radical
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etoxicarbonilo,
P'' es H). En otra realización también especialmente preferida,
R_{1} es un radical etoxi, R_{2} y R_{3} están unidos entre
sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico
fusionado, sustituido por un radical etoxicarbonilo, y P'' es
tritilo, o R_{1}es un radical etoxi, R_{2} y R_{3} están
unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo
bencénico fusionado, sustituido por un radical metoxicarbonilo, y
P'' es tritilo.
Preferiblemente el compuesto metálico se
selecciona entre paladio, níquel, una sal metálica y un complejo
metálico. Más preferiblemente, el compuesto metálico es un complejo
de Pd añadido o formado in situ. Ejemplos de compuestos
metálicos adecuados incluyen tetrakis(trifenilfosfina)
paladio (0), (Pd(PPh_{3})_{4});
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II), (PdCl_{2}(dppf)); cloruro de
1,4-bis(difenilfosfino)butano paladio
(II), (PdCl_{2}(dppb)); paladio negro;
diclorobis(triciclohexilfosfina) paladio (II),
(PdCl_{2}(PCy_{3})_{2});
dicloro[1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]
paladio (II), (PdCl_{2}(dtbp); paladio negro; cloruro de
paladio (II); acetato de paladio (II); mezclas del catalizador
previamente mencionado con fosfinas, preferiblemente con
catalizadores de trifenilfosfina y paladio sobre soportes
poliméricos. Los compuestos metálicos más preferibles son
Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(dppf) y
Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}.
Las mejores condiciones para llevar a cabo el
procedimiento varían según los parámetros considerados por el
técnico en la materia, tal como los materiales de partida,
temperatura y similares. Dichas condiciones de reacción pueden ser
fácilmente determinadas por el técnico en la materia por medio de
ensayos rutinarios, y con la descripción de los ejemplos incluidos
en este documento. Asimismo, el técnico en la materia determinará
la selección del compuesto metálico que ha de ser utilizado por
medio de ensayos rutinarios. A título de ejemplo, los compuestos
metálicos adecuados para llevar a cabo la transformación de
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído
en Losartán son PdCl_{2}(dppf),
(Ph_{3}P)_{4}Pd, y un catalizador de paladio sobre un
soporte metálico. Compuestos metálicos adecuados para llevar a cabo
la transformación del ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico en Losartán son Pd(OAc)_{2}/PPh_{3},
Pd(PPh_{3})_{4} y PdCl_{2}(dppf); y un
compuesto metálico adecuado para llevar a cabo la transformación de
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-metanol
es PdCl_{2}(dppf).
Preferiblemente, el disolvente se selecciona
entre agua, un disolvente orgánico y mezclas de agua y uno o más
disolventes orgánicos. Más preferiblemente, el disolvente se
selecciona entre hidrocarburos alifáticos o aromáticos
(C_{6}-C_{6}) tales como tolueno, xileno; un
disolvente polar aprótico tal como la dimetilformamida; éteres
alifáticos tales como dimetoxietano, dietoximetano, diglima,
dioxano, tetrahidrofurano y éter etílico; y alcoholes alifáticos
(C_{1}-C_{5}) tales como alcohol etílico,
propílico, isopropílico, butílico isobutílico,
terc-butílico, pentílico, isopentílico y
terc-pentílico. Incluso mas preferiblemente, el
disolvente es tetrahidrofurano o una mezcla de
dimetilformamida/tolueno/agua.
Hay diversas bases que pueden ser utilizadas
para llevar a cabo la reacción. Preferiblemente, la base se
selecciona entre carbonato de metales alcalinos, fosfato de metales
alcalinos, una amina terciaria, alcóxido de metales alcalinos,
acetato de metales alcalinos y fluoruro de metales alcalinos. Más
preferiblemente, la amina terciaria es trietilamina. También más
preferiblemente, la base se selecciona entre carbonato potásico y
fosfato potásico.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo del
disolvente utilizado. Más preferiblemente, la temperatura de
reacción es 66-85ºC.
En una realización preferida, P'' es un grupo
protector. El grupo protector del fragmento tetrazol se puede
introducir y eliminar por medio de procedimientos conocidos en el
estado de la técnica ("Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley-Interscience, (1999)). Las
condiciones de reacción específicas dependen del grupo protector
empleado. Así, en realizaciones en las cuales el grupo tetrazol está
protegido, el procedimiento incluye un nuevo paso en el cual el
grupo protector se elimina del anillo tetrazol. Preferiblemente, el
grupo protector es tritilo, pero se pueden emplear otros grupos
protectores para los fines de la presente invención. Por ejemplo,
cuando el grupo tritilo se utiliza como el grupo protector del
fragmento tretrazol, se puede desproteger en condiciones acídicas o
básicas. Preferiblemente, la desprotección se lleva a cabo en
condiciones acídicas, por ejemplo, HCl en un disolvente adecuado
tal como el metanol o una mezcla de dioxano/agua.
Asimismo, cuando es necesario el procedimiento
incluye la transformación de intermedios o formas protegidas de los
grupos R en los grupos R tal como se definen anteriormente para el
compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos donde R_{3}
es un grupo formilo pueden ser fácilmente convertidos en el
correspondiente compuesto con un grupo hidroximetilo por medio de
diversas condiciones reductoras. También a título de ejemplo, los
compuestos de fórmula (I), donde R_{1} es
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, a es un
enlace doble, y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando
con el anillo heterocíclico un anillo de benceno fusionado,
sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en
carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo,
preparados por el procedimiento precedente, pueden ser transformados
en un compuesto de fórmula (I) por reacción nucleofílica, acilación
o esterificación y/o desprotección. Así, se puede obtener el
Candesartán del correspondiente precursor con un fragmento éster
preparado por medio del procedimiento previamente descrito, y
seguido de saponificación. Preferiblemente, la saponificación se
lleva a cabo con un hidróxido de metales alcalinos, y más
preferiblemente con hidróxido de litio. Si el grupo protector del
tetrazol se elimina bajo las condiciones de saponificación
empleadas, preferiblemente el Candesartán se vuelve a proteger antes
de la preparación de Candesartán cilexetilo. Dicho compuesto se
puede obtener de Candesartán por medio de procedimientos conocidos
en el estado de la técnica (EP 459.136). Así, el Candesartán
cilexetilo se obtiene de Candesartán con el fragmento de tetrazol
N-protegido con un grupo protector adecuado tal como
tritilo, previamente obtenido mediante el procedimiento de la
presente invención, por reacción con yoduro de
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo en presencia de una base y
un disolvente adecuado seguido por desprotección del fragmento de
tetrazol.
Finalmente, los compuestos de fórmula (I)
obtenidos por el procedimiento de la presente invención se pueden
convertir en sales farmacéuticamente aceptables, y las sales se
pueden convertir en compuestos libres, por medio de métodos
convencionales. Por ejemplo, el Losartán se puede convertir en su
sal de potasio mediante procedimientos estándares descritos en el
estado de la técnica.
Una ventaja de la presente invención reside en
el hecho que este procedimiento de preparación permite preparar
todos los compuestos de la presente invención a partir de un
compuesto intermedio común, un
5-(2-halogenofenil)-1H-tetrazol
N-protegido, por ejemplo,
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol.
Este intermedio se obtiene fácilmente de materiales de partida
comerciales. Además, es ventajoso porque el fragmento de tetrazol,
el cual se descompone fácilmente en el medio de reacción, se
introduce en el último paso. Por otra parte, el procedimiento de la
presente invención es particularmente ventajoso en su ejecución
industrial práctica porque evita el uso de derivados de azida que
son reactivos difíciles de manipular y evita el uso de costosos
intermedios de bifenilo.
En toda la descripción y las reivindicaciones la
palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras
características técnicas, aditivos, componentes o pasos. El resumen
de esta solicitud se incorpora como referencia. Para los expertos
en la materia, otros objetos, ventajas y características de la
invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de
la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se
proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean
limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución de ácido
4-bromometilbenceno borónico (3,63 g) en
dimetilformamida anhidra (9,8 mL) se añadió lentamente (2 h) a una
mezcla de
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carbaldehído
(2 g) y K_{2}CO_{3} (5,92 g) finamente pulverizada en
dimetilformamida anhidra (8,0 mL) en atmósfera inerte. Cuando la
adición se completó, se añadió nuevamente ácido
4-bromometilbenceno borónico (0,48 g). La reacción
se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con
acetato de etilo (48 mL). Se recogieron el filtrado y los lavados y
se vertieron sobre H_{2}O (60 mL). La fase acuosa se ajustó a pH
neutro con HCl 1M. La fase orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de NaCl (salmuera, 96 mL x 4) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, luego se filtró y se evaporó a sequedad.
El residuo se agitó en una mezcla de diclorometano (34,3 mL) y HCl
1M (34,3 mL) a 0-5ºC durante 2 h. El sólido se
filtró, se lavó con H_{2}O fría (7 mL) y se secó a temperatura
ambiente dando 2,93 g (86%). RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.73 (s, 1 H, CHO), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2 H,
H-Ar), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2 H,
H-Ar), 5.55 (s, 2 H, CH_{2}), 2.61 (t, J = 7.8 Hz,
2 H, CH_{2}), 1.64 (m, 2 H, CH_{2}), 1.32 (m, 2 H, CH_{2}),
0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3 H, CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 177.9
(CHO), 154.7 (C-imidazol), 142.8
(C-ipso-Ar-B),
137.2 (C), 134.1 (CH), 128.5 (C), 125.3 (CH), 124.1 (C), 48.1
(CH_{2}), 28.9 (CH_{2}), 26.2 (CH_{2}), 20.1 (CH_{2}), 13.3
(CH_{3}) ppm. IR (\nu): 3402 (OH), 1673 (C=O), 1338
(B-O y C-O), 1193
(B-C) cm^{-1}. MS-ES(+): 321
(M^{+}+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió Et_{3}N (2,75 mL) a una solución de
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(4 g) en tetrahidrofurano anhidro (32 mL). La mezcla se calentó a
40ºC bajo atmósfera inerte. Se añadió gota a gota una solución de
cloruro de trifenilmetilo (5,56 g) en tetrahidrofurano anhidro (11,1
mL). La reacción se agitó a 40ºC durante 1 h. La mezcla de reacción
se enfrió a 0-5ºC y se filtró. El sólido se lavó con
tetrahidrofurano frío (1,6 mL). Se combinaron el filtrado y los
lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se agitó en una
mezcla de acetona: H_{2}O (48 mL, 1:1) durante 1 h. El sólido se
filtró, se lavó con agua fría (12 mL) y se secó a temperatura
ambiente dando 8,17 g (rendimiento cuantitativo).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.88
(dd, J = 7.6 y 6 1.6 Hz, 1 H, H-Ar), 7.70 (dd, J =
8.4 y 1.2 Hz, 1 H, H-Ar), 7.69-7.17
(m, 17 H, H-Ar) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió
2,2-dimetil-1,3-propanodiol
(547 mg) a una solución de ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico (1,5 g) en tetrahidrofurano seco (15 mL). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente
se evaporó a sequedad. El residuo se trató con diclorometano (44 mL)
y se lavó con H_{2}O (29 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a
sequedad rindiendo 1,69 g (63%). El producto se utilizó en el
siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.75 (s,
1 H, CHO), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, H-Ar), 7.01
(d, J = 8 Hz, 2 H, H-Ar), 5.56 (s, 2 H, CH_{2}),
3.75 (s, 4 H, CH_{2}O), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, CH2), 1.65 (m,
2 H, CH_{2}), 1.32 (m, 2 H, CH_{2}), 1.01 (s, 6 H, CH_{3}),
0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 13.8
(CH_{3}), 22.1 (CH_{3}), 22.6 (CH_{2}), 26.7 (CH_{2}), 29.4
(CH_{2}), 32.1 (C), 48.5 (CH_{2}), 72.5 (CH_{2}), 125.7 y
134.7 (CH-Ar), 124.6, 134.5 y 138.1
(C-ipso-Ar), 143.2
(C-ipso-Ar-B),
154.9 (C-imidazol), 178.1 (CHO) ppm. IR
(\nu): 1669 (C=O), 1317 (B-O y
C-O), 1132 (B-C) cm^{-1}.
MS-ES(+): 389 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo
4
Se añadió
2,3-dimetil-2,3-butanodiol
(163 mg) a una solución de ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-il-metil)benceno
borónico (400 mg) en tetrahidrofurano seco (4 mL). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente
se evaporó a sequedad. El residuo se trató con diclorometano (12 mL)
y se lavó con H_{2}O (8 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a
sequedad rindiendo 414 mg. El producto se utilizó en el siguiente
paso de reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.74 (s,
1 H, CHO), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2 H, H-Ar), 7.02 (d,
J = 8 Hz, 2 H, H-Ar), 5.57 (s, 2 H, CH_{2}), 2.59
(t, J = 7.8 Hz, 2 H, CH_{2}), 1.66 (m, 2 H, CH_{2}),
1.36-1.32 (m, 14 H, CH_{2} y 4 CH_{3}), 0.87 (t,
J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}) ppm. RMN-C^{13} (100
MHz, CDCl_{3}) 13.6 (CH_{3}), 22.4 (CH_{2}), 24.8 (CH_{3}),
26.5 (CH_{2}), 29.1 (CH_{2}), 48.3 (CH_{2}), 83.9 (C), 125.5
y 135.4 (CH-Ar), 124.3, 135.2 y 138.5
(C-ipso-Ar), 143
(C-ipso-Ar-B),
154.6 (C-imidazol), 177.9 (CHO). IR (\nu):
1668 (C=O), 1361 (B-O y C-O), 1144
(B-C) cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añadió NaNH_{4} (61 mg) a una solución de
ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico (500 mg) en MeOH (2,5 mL) a 0-5ºC bajo
atmósfera inerte. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió H_{2}O (5 mL) gota a gota y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2). Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
filtraron. El disolvente se evaporó a sequedad rindiendo 454 mg
(91%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.72 y 7.58 (2 d, J = 7.4 Hz, 2 H, H-Ar), 6.98 (m,
2 H, H-Ar), 5.22 (s, 2 H, CH_{2}), 4.43 (s, 2 H,
CH_{2}OH), 3.11 (s, 2 H, OH), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2 H,
CH_{2}), 1.58 (m, 2 H, CH_{2}), 1.29 (m, 2 H, CH_{2}), 0.85
(t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}) ppm. RMN-C^{13}
(100 MHz, CDCl^{3}) \delta 148.3 (C), 137.8 (C), 134.2
(CH-Ar), 133.8 (C), 126.4 (C), 125.1 (C), 124.8
(CH-Ar), 52.2 (CH_{2}), 47.3 (CH_{2}), 29.5
(CH_{2}), 26.4 (CH_{2}), 22.1 (CH_{2}), 13.3 (CH3) ppm. IR
(\nu): 3737 (OH), 1315 (B-O y
C-O), 1099 (B-C) cm^{-1}.
MS-ES(+): 323 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añadió NaNH_{4} (61 mg) a una solución de
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído
(384 mg) en MeOH (1,9 mL) a 0-5ºC bajo atmósfera
inerte. La reacción se agitó a 0-5ºC durante 1 hora.
Se añadió H_{2}O (4 mL) gota a gota y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (20 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron y
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtraron. El
disolvente se evaporó a sequedad rindiendo 396 mg (rendimiento
cuantitativo). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.74 (d, J = 8 Hz, 2 H, H-Ar), 6.96 (d, J
= 8 Hz, 2 H, HAr), 5.22 (s, 2 H, CH_{2}), 4.45 (s, 2 H,
CH_{2}-OH), 3.75 (s, 4 H, CH_{2}O), 2.52 (t, J
= 8 Hz, 2 H, CH_{2}), 1.61 (m, 2 H, CH_{2}), 1.29 (m, 2 H,
CH_{2}), 1.01 (s, 6 H, CH_{3}), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3 H,
CH_{3}) ppm. RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 13.5 (CH_{3}), 21.7 (CH_{3}), 22.2 (CH_{2}), 26.6
(CH_{2}), 29.6 (CH_{2}), 31.8 (C), 47.5 (CH_{2}), 52.6
(CH_{2}), 72.3 (CH_{2}), 124.9 y 134.5 (CH-Ar),
125, 133.9 y 138.3
(C-ipso-Ar), 143.5
(C-ipso-Ar-B),
148.6 (C-imidazol) ppm. IR (\nu): 3236
(OH), 1317 (B-O y CO), 1133 (B-C)
cm^{-1}. MS-ES(+): 391 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se cargó un tubo Schlenk con
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(100 mg), K_{2}CO_{3} anhidro (72 mg), tetrahidrofurano (0,2
mL), dietilmetano (0,7 mL) y H_{2}O (9 \muL). La suspensión se
purgó y se desgasificó. Se añadió una porción de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
(Pd(PPh_{3})_{4} y de ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico, la mezcla se purgó y desgasificó, y se llevó a reflujo
durante 1 h. Luego, se añadió otra porción de
Pd(PPh_{3})_{4} y de ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico, la mezcla se purgó y se desgasificó y se llevó a reflujo
durante 1 h más. El proceso se completó después de dos adiciones
más del catalizador y de ácido borónico. La reacción se calentó a
reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se filtró la mezcla de reacción y se lavó la masa
obtenida con acetato de etilo (7 mL). El filtrado se lavó con
H_{2}O (3 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5
mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 9:1) para rendir
41 mg (29%).
\newpage
Ejemplo
8
Se cargó un tubo Schlenk con
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído
(309 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(250 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (337 mg) y tetrahidrofurano
anhidro (5,5 mL). La suspensión se purgó y se desgasificó. Se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (18 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se llevó a reflujo durante 48 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción, se
lavó la masa obtenida con acetato de etilo. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato
de etilo, 9:1) para rendir 81 mg (23%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se cargó un tubo Schlenk con
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído
(190 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(229 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (317 mg) y tetrahidrofurano
anhidro (5 mL). La suspensión se purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (13 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se llevó a reflujo durante 72 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y
se lavó la masa obtenida con diclorometano. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 9:1) para rendir 212 mg (65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se cargó un tubo Schlenk con ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico (199 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(250 mg), K_{2}CO_{3} anhidro (366 mg), tolueno (3,45 mL),
dimetilformamida (0,34 mL) y H_{2}O (1,04 mL). La suspensión se
purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (13 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se calentó a 85ºC durante 48 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (3,4 mL)
y H_{2}O (0,6 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase
orgánica se lavó con H_{2}O (3,4 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 95:5) para rendir 130 mg (37%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se cargó un tubo Schlenk con
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído
(190 mg),
5-(2-clorofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(207 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (312 mg) y tetrahidrofurano
anhidro (5 mL). La suspensión se purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (12 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se llevó a reflujo durante 48 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y
se lavó la masa obtenida con diclorometano. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 9:1) para rendir 4 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se cargó un tubo Schlenk con
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído
(200 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(229 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (318 mg) y tetrahidrofurano
anhidro (5 mL). La suspensión se purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (13 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se llevó a reflujo durante 72 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y
se lavó la masa obtenida con diclorometano. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 9:1) para rendir 140 mg (43%).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.86
(t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}), 1.29 (m, 2 H,
CH_{3}-C H_{2}-CH_{2}-), 1.64
(qn, J = 7.6 Hz, CH_{2}-C
H_{2}-CH_{2}-), 2.52 (t, J = 7.6 Hz,
CH_{2}-C H_{2}-C-), 5.44 (s, 2
H, Ph-C H_{2}-N-),
6.82-7.94 (m, 23 H, H-Ar), 9.73 (s,
1 H, CHO) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se cargó un tubo Schlenk con
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-metanol
(145 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(173 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (235 mg) y tetrahidrofurano
anhidro (4 mL). La suspensión se purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (9 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se llevó a reflujo durante 72 h. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y
se lavó la masa obtenida con diclorometano. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 9:1) para rendir 82 mg (33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se cargó un tubo Schlenk con ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico (200 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(290 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (428 mg), tolueno (4 mL),
dimetilformamida (0,4 mL) y H_{2}O (1,2 mL). La suspensión se
purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (9 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se llevó a reflujo durante 48 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y
se lavó la masa obtenida con diclorometano. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato
de etilo, 9:1) para rendir 37 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se añadió NaBH_{4} (12 mg) a una solución de
2-n-butil-4-cloro-1-[{2'-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il}metil]-1H-imidazol-5-carbaldehído
(210 mg) en metanol (1 mL) y tolueno (0.44 mL), a
0-5ºC bajo atmósfera inerte. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió H_{2}O (2 mL) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2,4 mL x 2). Las fases
orgánicas se combinaron y se lavaron con H_{2}O (1,2 mL), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se
evaporaron a sequedad para dar 210 mg (94%). El producto se utilizó
en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.86 (t,
J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}), 1.28 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-), 1.60
(bs, 1 H, OH), 1.65 (qn, J = 8 Hz,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2.49
(t, J = 7.8 Hz,
CH_{2}-CH_{2}-C-), 4.29 (s, 2 H,
CH_{2}-OH), 5.09 (s, 2 H,
CH_{2}-N), 6.75-7.96 (m, 23 H,
H-Ar) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Una mezcla de
2-n-butil-4-cloro-1-[{2'-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il}metil]-1H-imidazol-5-metanol
(368 mg) y 1,4-dioxano (4,4 mL), agua (0,88 mL) y
HCl 4N (0,41 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se añadió agua (186 mL) y el producto se extrajo con acetato
de etilo (186 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de silica-gel (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 9:1, y además acetato de etilo/MeOH,
8:2) para obtener
2-n-butil-4-cloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil}-1H-imidazol-5-metanol
(156 mg, 67%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}), 1.24 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-), 1.48
(qn, J = 7.6 Hz,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2.39
(t, J = 7.8 Hz,
CH_{2}-CH_{2}-C-), 4.43 (s, 2 H,
CH_{2}-OH), 5.16 (s, 2 H,
CH_{2}-N), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2 H,
H-Ar), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H,
H-Ar), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.49 (td, J = 7.6 y 1.1 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.57 (td, J = 7.5 y 1.1 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H,
H-Ar) ppm. RMN-C^{13} (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 14 (CH_{3}), 22.7, 26.9 y 30.2 (CH_{2}),
47.7 (CH_{2}-N), 52.8
(CH_{2}-OH), 126.5, 128.5, 130, 131, 131.1 y
131.6 (CH-Ar), 123.6, 125.5, 127.3, 136, 139.4,
141.4, 148.9 y 155.9
(C-ipso-Ar) ppm. IR (\nu):
3360 (ancha, OH y NH) cm^{-1}. MS-ES (+): 423
(M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo
17
Una mezcla de
2-n-butil-4-cloro-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil}-1H-imidazol-5-metanol
(1 g) en metanol seco (8,75 mL) se calentó a temperatura de
reflujo. Luego, se añadió hidróxido potásico (99 mg) en metanol
seco (1,7 mL) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 h. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con carbón
vegetal y se filtró. El filtrado se concentró a un volumen de
1,5-1,75 mL, y después de la adición de
acetonitrilo (4,2 mL) nuevamente a un volumen de
1,5-1,75 mL. Se añadió de nuevo acetonitrilo (4,2
mL) y la solución se concentró a un volumen de 3 mL. La suspensión
se agitó a 0-5ºC durante toda la noche y el sólido
se filtró, se lavó con acetonitrilo frío (3 x 1,5 mL) y se secó a
60ºC durante toda la noche para dar 231 mg (33%) del compuesto del
título. RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3 H,
CH_{3}), 1.24 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-), 1.46
(qn, J = 7.6 Hz,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2.48
(bs, 2 H, CH_{2}-CH_{2}-C-),
4.29 (s, 2 H, CH_{2}-OH), 5.19 (s, 2 H,
CH_{2}-N), 5.30 (bs, 1 H, OH), 6.88 (d, J = 8 Hz,
2 H, H-Ar), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2 H,
H-Ar), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.49 (td, J = 7.6 y 1.1 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.57 (td, J = 7.5 y 1.1 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H,
H-Ar) ppm. RMN-C^{13} (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 14.3 (CH_{3}), 22.3, 26.5 y
29.8 (CH_{2}), 47.2 (CH_{2}-N), 52
(CH_{2}-OH), 125.9, 127.4, 127.9, 130.1, 130.7 y
131.2 (CH-Ar), 125.9, 126.3, 133.3, 135.3, 140.5,
141.8, 148 y 161.4
(C-ipso-Ar) ppm. IR (\nu):
3734 (OH), 1259 (C-O) cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una solución de ácido
4-bromometilbenceno borónico (3,67 g) en
dimetilformamida anhidra (10 mL) se añadió lentamente (2 h) a una
mezcla de clorhidrato de
2-n-butil-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-eno-4-ona
(2,5 g) y K_{2}CO_{3} (7,48 g) finamente pulverizada en
dimetilformamida anhidra (10 mL) bajo atmósfera inerte. La mezcla
se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (49 mL). El
filtrado y los lavados se recogieron y se vertieron sobre H_{2}O
(62 mL). La fase acuosa se ajustó a pH neutro con HCl 1M y la mezcla
se agitó a 0-5º durante toda la noche. El sólido se
filtró, se lavó con H_{2}O fría (7,5 mL) y se secó a temperatura
ambiente dando 1,48 g (42%). RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.79, 7.73, 7.59 y 7.12 (4 d, J = 7.4 Hz, 4 H,
H-Ar), 4.69 (s, 2 H, CH_{2}), 3.2 (bs, 2 H, OH),
2.29 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH_{2}), 1.98 y 1.81 (2 bs, 8 H,
-CH_{2}-CH_{2}-), 1.52 (m, 2 H, CH_{2}), 1.31
(m, 2 H, CH_{2}), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}), d 13.4
(CH_{3}), 22.0 (CH_{2}), 25.9 (CH_{2}), 27.5 (CH_{2}), 28.5
(CH_{2}), 37.2 (CH_{2}), 43.5 (CH_{2}), 76.3 (C), 125.7
(CH-Ar), 134.2 (CH-Ar), 138.0
(C-ipso-Ar), 162.6 (C), 186.6
(CO) ppm. IR (\nu): 3358 (BO-H), 1648 (C=O), 1419
(B-O y C-O) cm^{-1}.
MS-ES(+): 328 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se añadió
2,2-dimetil-1,3-propanodiol
(178 mg) a una solución de ácido
4-(2-n-butil-4-espirociclopentano-2-imidazolin-5-ona-1-ilmetil)-benceno
borónico (500 mg) en tetrahidrofurano seco (5 mL). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente
se evaporó a sequedad. El residuo se trató con diclorometano (14,5
mL) y se lavó con H_{2}O (9,6 mL x 3). La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se
evaporó a sequedad rindiendo 493 mg (82%). El producto se empleó en
el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.76 (d,
J = 8.4 Hz, 2 H, H-Ar), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2 H,
H-Ar), 4.68 (s, 2 H, CH_{2}), 3.76 (s, 4 H,
CH_{2}O), 2.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, CH_{2}), 1.97 (m, 6 H,
CH_{2}), 1.81 (m, 2 H, CH_{2}), 1.54 (t, J = 7.6 Hz, 2 H,
CH_{2}), 1.29 (m, 2 H, CH_{2}), 1.01 (s, 6 H, CH_{3}), 0.84
(t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}) ppm. RMN-C^{13}
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 13.6 (CH_{3}), 21.8 (CH_{3}),
22.3 (CH_{2}), 26.0 (CH_{2}), 27.7 (CH_{2}), 28.8 (CH_{2}),
31.8 (C), 37.3 (CH_{2}), 43.6 (CH_{2}), 72.3 (CH_{2}), 76.5
(C), 125.9 (CH-Ar), 134.4 (CH-Ar),
138.9 (C-ipso-Ar), 142.6
(C-ipso-Ar-B),
161.8 (C-imidazol), 186.6 (CO) ppm. IR
(\nu): 1725 (C=O), 1317 (B-O y
C-O), 1133 (B-C) cm^{-1}.
MS-Cl (NH_{3}): 397 (M^{+}+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se cargó un tubo Schlenk con ácido
4-(2-n-butil-4-espirociclopentano-2-imidazolin-5-ona-1-ilmetil)benceno
borónico (150 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(182 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (269 mg), tolueno (2,5 mL),
dimetilformamida (0,25 mL) y H_{2}O (0,8 mL). La suspensión se
purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)) (9 mg), la mezcla se purgó y
desgasificó. La reacción se calentó a 85ºC durante 48 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (2,6 mL)
y H_{2}O (0,4 mL), la mezcla se agitó durante 10 min. La fase
orgánica se lavó con H_{2}O (2,6 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato
de etilo, 8:2) para rendir 131 mg (50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se cargó un tubo Schlenk con
2-n-butil-3-[4-(5,5-dimetil[1,3,2]
dioxoborinan-2-il)bencil-1,3-diazoespiro[4,4]non-1-eno-4-ona
(127 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(150 mg), K_{3}PO_{4} anhidro (203 mg) y tetrahidrofurano
anhidro (3,3 mL). La suspensión se purgó y se desgasificó. Se añadió
dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio
(II) (Pd(Cl_{2})(dppf)), la mezcla se purgó y desgasificó.
La reacción se llevó a reflujo durante 48 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y se lavó la
masa obtenida con diclorometano. Se combinaron el filtrado y los
lavados y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo,
8:2) para rendir 68 mg (32%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se cargó un tubo Schlenk con trifenilfosfina (4
mg) y tetrahidrofurano (4 mL) y la solución resultante se purgó y
se desgasificó. Se añadió a continuación acetato de paladio
(Pd(OAc)_{2}) y la mezcla se purgó, se desgasificó
y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió
2-n-butil-3-[4-(5,5-dimetil[1,3,2]
dioxoborinan-2-il)bencil-1,3-diazoespiro[4,4]non-1-eno-4-ona
(150 mg),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(178 mg) y K_{3}PO_{4} anhidro (247 mg). La suspensión se purgó
y se desgasificó y la reacción se llevó a reflujo durante 48 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de
reacción y se lavó la masa obtenida con diclorometano. Se
combinaron el filtrado y los lavados y se evaporaron a sequedad. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 8:2) para rendir 139 mg (54%).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.83 (t,
J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}), 1.25 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-), 1.53
(qn, J = 7.6 Hz, CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-), 1.82
(m, 2 H, CH_{2}), 1.99 (m, 6 H, CH_{2}), 2.24 (t, J = 7.8 Hz,
CH_{2}-CH_{2}-C-), 4.57 (s, 2 H,
Ph-CH_{2}-N-),
6.91-7.94 (m, 23 H, H-Ar) ppm. RMN
C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 13.9 (CH_{3}), 22.5
(CH_{2}), 26.3 (CH_{2}), 27.1 (CH_{2}), 27.9 (CH_{2}), 28.9
(CH_{2}), 37.6 (CH_{2}), 43.6 (CH_{2}), 76.7 (C), 83.1 (C),
126.5, 126.6, 127.9, 128.5, 130, 130.2, 130.4, 130.5 y 130.9
(CH-Ar), 135.3, 141, 141.4 141.7
(C-ipso-Ar), 164.2
(C-imidazol), 186.8 (CO) ppm. IR (\nu):
1724 (CO) cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Una mezcla de
2-n-butil-3-[{2'-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il}metil]-1,3-diazoespiro[4,4]non-1-eno-4-ona
(139 mg) y 1,4-dioxano (1,7 mL), agua (0,3 mL) y
HCl 4N (0,21 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se añadió agua (72 mL) y el producto se extrajo con acetato
de etilo (72 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó bajo
presión reducida. El residuo se trató con éter dietílico y se
filtró. El sólido se lavó con éter dietílico frío y se secó para
obtener
2-n-butil-3-[{2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil}-1,3-diazoespiro[4,4]non-1-eno-4-ona
(56 mg, 62%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH_{3}), 1.34 (qn, J = 7.6 Hz,
2 H, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-),
1.57 (t, J = 7.6 Hz, 2 H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1.83
(m, 2 H, CH_{2}), 1.97 (m, 6 H, CH_{2}), 2.91 (bs, 2 H,
CH_{2}-CH_{2}-C-), 4.69 (s, 2 H,
Ph-CH_{2}-N-), 7.08 (d, J = 8 Hz,
2 H, H-Ar), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2 H,
H-Ar), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.52 (td, J = 8.8 y 1.2 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.61 (td, J = 7.6 y 1.2 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.82 (dd, J = 7.6 y 0.8 Hz, 1 H,
H-Ar) ppm. RMN-C^{13} (100 MHz,
CDCl_{3}) 13.3 (CH_{3}), 21.9 (CH_{2}), 25.8 (CH_{2}), 27.3
(CH_{2}), 37.2 (CH_{2}), 43.2 (CH_{2}), 76.1 (C), 126.5,
129.5, 127.6, 127.8, 127.9, 130.5, 130.6, 131, 135.4, 138.9, 140.9,
155.4 y 162.9 (CH-Ar y
C-ipso-Ar), 186.5 (CO).IR
(\nu): 3450 (NH), 1733 (C=O) cm^{-1}. MS-ES
(+): 671 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A una solución de
2-terc-butoxicarbonilamino-3-nitrobenzoato
de etilo (0,15 g) en dimetilformamida (1 mL) se añadió, mientras se
agitaba bajo enfriamiento con hielo, hidruro sódico (dispersión 60%
en aceite mineral, 20 mg). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos y a la mezcla se añadió entonces
2-(4-brometil-fenil)-5,5-dimetil[1,3,2]dioxoborinano
(0,15 g) y yoduro potásico (4 mg). La mezcla de reacción se agitó
durante 6 h a 80ºC, se vertió después en agua (5 mL) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con agua, se secaron y se concentraron para dar un jarabe
amarillo. El jarabe se disolvió en una mezcla de ácido
trifluoroacético (0,17 mL) y cloruro de metileno (1,1 mL) y la
solución se agitó durante 1 hora y 30 minutos a temperatura
ambiente. Después de dilución con cloruro de metileno (2 mL), la
mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de carbonato
sódico (2 mL) y después con agua (2 mL), se secó y se evaporó a
sequedad para obtener un residuo (0,20 g), el cual se cromatografió
sobre silica-gel (eluyente: ciclohexano/acetato de
etilo, 100/0 : 95/5) para dar
2-{[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxoborinan-2-il)metil]
amino}-3-nitrobenzoato de etilo
(0,11 g, rdto. 57%) en forma de sólido amarillo. Pf:
91-95ºC. RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1.01 (s, 6H, C(CH_{3})_{2}),
1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH_{3} de CO_{2}Et), 3.75 (s, 4H,
2CH_{2}O), 4.15 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H,
CH_{2} de CO_{2}Et), 6.69 (t, J=8 Hz, 1H,
H-Ar), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 2H, H-Ar),
7.76 (d, J=8 Hz, 2H, H-Ar), 7.98 (d, J=8 Hz, 1H,
H-Ar), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H,
H-Ar), 8.79 (bm, 1H, NH) ppm.
RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 14.1
(CH_{3}, CH_{3} de CO_{2}Et), 21.8 (CH_{3}, CH_{3}
de
C(CH_{3})_{2}), 31.8 (C, C de C(CH_{3})_{2}), 51.1 (CH_{2}), 61.4 (CH_{2}), 72.3 (CH_{2}), 114.6 (CH-Ar), 117.2 (C-Ar), 127.0 (CH-Ar), 131.4 (CH-Ar), 134.4 (CH-Ar), 136.8 (CH-Ar), 136.9 (C-Ar), 140.0 (C-Ar), 145.3 (C, C-Ar), 167.2 (C, CO) ppm. EM (Cl, NH_{3}): 413 (M^{+}+1, 100), 412 (M+, 33).
C(CH_{3})_{2}), 31.8 (C, C de C(CH_{3})_{2}), 51.1 (CH_{2}), 61.4 (CH_{2}), 72.3 (CH_{2}), 114.6 (CH-Ar), 117.2 (C-Ar), 127.0 (CH-Ar), 131.4 (CH-Ar), 134.4 (CH-Ar), 136.8 (CH-Ar), 136.9 (C-Ar), 140.0 (C-Ar), 145.3 (C, C-Ar), 167.2 (C, CO) ppm. EM (Cl, NH_{3}): 413 (M^{+}+1, 100), 412 (M+, 33).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución de
2-{[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxoborinan-2-il)metil]
amino}-3-nitrobenzoato de etilo
(0,52 g) en etanol (10 mL) se añadió cloruro de estaño dihidrato
(1,14 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante dos horas. El
disolvente se evaporó a sequedad. A la mezcla bajo enfriamiento con
hielo del residuo en acetato de etilo (10 mL) se añadió gota a gota
hidróxido sódico 2N (10 mL) con agitación. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua, y se secaron. El disolvente se
evaporó a sequedad para obtener 0,42 g de
3-amino-2-{[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxoborinan-2-il)metil]amino}benzoato
de etilo (rdto. 88%) en forma de aceite parduzco que se utilizó en
la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.00 (s,
6H, C (CH_{3})2), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH_{3} de
CO_{2}Et), 3.75 (s, 4H, 2CH_{2}O) 4.16 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4.22
(q, J=7.2 Hz, 2H, CH_{2} de CO_{2}Et), 6.84 (m, 2H,
H-Ar), 7.30 (m, 3H, H-Ar), 7.74 (d,
J= 8 Hz, 2H, H-Ar) ppm. RMN-C^{13}
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta 14.1 (CH_{3}, CH_{3} de
CO_{2}Et), 21.8 (CH_{3}, CH_{3} de C (CH_{3})2), 31.8
(C, C de
C(CH_{3})_{2}), 50.3 (CH_{2}), 60.6 (CH_{2}), 72.2 (CH_{2}), 119.4 (CH-Ar), 120.7 (CH-Ar), 121.7 (CAr), 122.0 (CH-Ar), 127.0 (CH-Ar), 133.9 (CH-Ar), 134.5 (C-Ar), 138.9 (C-Ar), 141.4 (C-Ar), 142.6 (C-Ar), 168.2 (C, CO) ppm. EM (Cl, NH3): 383 (M^{+}+1, 100), 382 (M+, 34).
C(CH_{3})_{2}), 50.3 (CH_{2}), 60.6 (CH_{2}), 72.2 (CH_{2}), 119.4 (CH-Ar), 120.7 (CH-Ar), 121.7 (CAr), 122.0 (CH-Ar), 127.0 (CH-Ar), 133.9 (CH-Ar), 134.5 (C-Ar), 138.9 (C-Ar), 141.4 (C-Ar), 142.6 (C-Ar), 168.2 (C, CO) ppm. EM (Cl, NH3): 383 (M^{+}+1, 100), 382 (M+, 34).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Una mezcla de
3-amino-2-{[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxoborinan-2-il)metil]amino}benzoato
de etilo (80 mg), ácido acético (0,015 mL), y ortocarbonato de
etilo (0,24 mL) en tolueno (1 mL) se agitó a 80ºC durante 4 horas.
Se añadió acetato de etilo (2 mL) y la mezcla de reacción se lavó
con solución saturada de bicarbonato sódico (1 mL). La extracción
se llevó acabo con acetato de etilo (2 mL x 2) seguido de secado y
evaporación a sequedad bajo presión reducida para dar un residuo
(94 mg) el cual fue cromatografiado sobre silica-gel
(eluyente: ciclohexano / acetato de etilo, de 98/2 a 85/15) para
obtener
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de etilo (50 mg, rdto. 55%) en forma de sólido blanco. Pf:
117-120ºC. RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.98 (s, 6H, C(CH_{3})_{2}),
1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H) 3.71 (s, 4H,
2CH_{2}O), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.63
(s, 2H, CH_{2}Ph) 6.93 (d, J=8 Hz, 2H, H-Ar), 7.15
(t, J=8 Hz, 1H, H-Ar), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H,
H-Ar), 7.64 (d, J= 8 Hz, 2H, H-Ar),
7.71 (d, J= 8 Hz, 1 H, H-Ar) ppm.
RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 14.1
(CH_{3}), 14.6 (CH_{3}) 21.8 (CH_{3}, CH_{3} de C
(CH_{3})_{2}), 31.8 (C, C de C (CH_{3})_{2}),
47.2 (CH_{2}), 61.1 (CH_{2}), 66.6 (CH_{2}), 72.2 (CH_{2}),
116.2 (C-Ar), 120.7 (CH-Ar), 121.6
(CH-Ar), 123.4 (CH-Ar), 125.6
(CH-Ar), 131.4 (C-Ar), 134.0
(CH-Ar), 139.7 (C-Ar), 141.8
(C-Ar), 158.7 (C-Ar), 166.3 (C, CO)
ppm. EM (Cl, NH_{3}): 437 (M^{+}+1, 100), 436 (M^{+},
43).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Una mezcla de
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de etilo (0,24 g),
5-(2-bromofenil)-1-trifenilmetil-1H-tetrazol
(0,257 g) y K_{3}PO_{4} (0,350 g) en tetrahidrofurano anhidro
(6 ml) se desgasificó mediante purgas de vacío/nitrógeno (3x). A
continuación se añadió
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (24 mg), la mezcla de desgasificó mediante purgas de
vacío/nitrógeno (3x) y se calentó a reflujo durante 80 horas. La
mezcla de reacción se enfrió, se hizo pasar por un lecho de Celite®
y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre
silica-gel (eluyente: ciclohexano / acetato de
etilo, de 98/2 a 70/30) para dar
2-etoxi-1-{[2'-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il}metil]-benzimidazol-7-carboxilato
de etilo (0,29 g, rdto. 74%) en forma de sólido blanco. Pf:
158-159ºC. RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1.16 (t, J=7 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H),
4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.62 (q, J=7 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 6.74 (d, J=8 Hz, 2H, H-Ar), 6.92 (d,
J=8.8 Hz, 6H, H-Ar), 6.98 (d, J=8 Hz, 2H,
H-Ar), 7.15-7.35 (m, 11 H,
H-Ar), 7.4 (m, 2H, H-Ar), 7.52 (d,
J=7.6 Hz, 1 H, H-Ar), 7.73 (d, J=8 Hz, 1 H,
H-Ar), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H, H-Ar)
ppm. RMN-C^{13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
14.1 (CH_{3}), 14.6 (CH_{3}), 46.8 (CH_{2}), 61.1 (CH_{2}),
66.6 (CH_{2}), 82.8 (C), 116.3 (C-Ar), 120.8
(CH-Ar), 121.7 (CH-Ar), 123.4
(CH-Ar), 125.9 (CH-Ar), 126.3
(C-Ar), 127.4 (CH-Ar), 127.6
(CH-Ar), 128.1 (CH-Ar), 129.3
(CH-Ar), 129.8 (CH-Ar), 130.2
(CH-Ar), 130.3 (CH-Ar), 130.6
(CH-Ar), 131.3 (C-Ar), 135.8
(C-Ar), 139.9 (C-Ar), 141.2
(C-Ar), 141.7 (C-Ar), 158.6
(C-Ar), 164.0 (C-Ar), 166.3
(C-Ar) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A una solución de
2-etoxi-1-{[2'-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il}metil]-benzimidazol-7-carboxilato
de etilo (1,2 m L) se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró y se lavó con tolueno (5 x 2 mL). La fase
acuosa se ajustó a pH 2-3 con HCl 1M para dar un
sólido blanco (0,15 g, rdto. 85%) correspondiente al ácido
2-etoxi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il]metil}-benzimidazol-7-carboxílico.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO) \delta 1.37 (t, J=7
Hz, 3H), 4.57 (q, J=7 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.95 (q, 4H), 7.17 (t,
J=8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.6-7.7
(m, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
A una solución de ácido
2-etoxi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il]metil}-benzimidazol-7-carboxílico
(78 mg) en cloruro de metileno (1 mL) se añadieron cloruro de
tritilo (63 mg) y trietilamina (0,03 mL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de
reacción se lavó con agua, se secó y se concentró a sequedad. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
silica-gel (eluyente: ciclohexano / acetato de
etilo, de 90/10 a 0/100) para dar el ácido
2-etoxi-1-{[2'-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-1,1'-bifenil-4-il]metil}-benzimidazol-7-carboxílico
(60 mg, rdto. 53%) en forma de sólido blanco.
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.40 (t,
J=7 Hz, 3H), 4.62 (q, J=7 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.76 (d, J=8 Hz,
2H), 6.92-6.96 (m, 8H), 7.14 (t, J=8 Hz, 1 H),
7.19-7.30 (m, 10H), 7.38 (m, 2H), 7.64 (d, J=8 Hz,
1 H), 7.76-7.83 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet EP 253310 A [0005]
- \bullet EP 459136 A [0041]
\bullet EP 454511 A [0005]
\bullet Protective Groups in Organic
Síntesis.
\hskip0.15cmWiley-Interscience, 1999 [0040]
Claims (33)
1. Un compuesto de formula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
Y_{1} y Y_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidroxi,
(C_{1}-C_{4})-alcoxi y fenoxi,
este último opcionalmente sustituido por un grupo
(C_{1}-C_{4})-alcoxi,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o un
grupo halógeno; o alternativamente Y_{1} y Y_{2} se pueden unir
con el átomo de boro para formar una estructura cíclica
seleccionada de las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde: Z se selecciona del grupo
que consiste en (CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{r}CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{s}
y CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{t}CR_{u}R_{v}; n
es un número entero de 2 a 4; r y s son números enteros de 0 a 4
con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número
entero de 0 a 1, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido, siendo los sustituyentes
halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo
y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi;
a y b son enlaces simples o dobles;
R_{1} es un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi;
R_{2} es Cl, o alternativamente R_{2} forma
un anillo espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de
carbono con el átomo de carbono del anillo heterocíclico;
R_{3} es O ó un radical seleccionado del grupo
que consiste en hidroximetilo y formilo, los cuales están
opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y R_{3}
están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un
anillo bencénico fusionado sustituido por un radical seleccionado
del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo; con la
condición de que:
- (i)
- cuando a es un enlace simple, b es un enlace doble, R_{2} forma un anillo espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo heterocíclico; y R_{3} es O; y
- (ii)
- cuando a es un enlace doble, b es un enlace simple, R_{2} es Cl, y R_{3} es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} es butilo, R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 5 átomos de carbono con el
átomo de carbono del anillo heterocíclico, a es un enlace simple, b
es un enlace doble y R_{3} es O.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} es butilo, R_{2} es Cl, a es un enlace doble, b es un
enlace simple y R_{3} es un radical hidroximetilo o formilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} es un radical
(C_{3}-C_{4})-alcoxi; a es un
enlace doble; y R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando
con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado
sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etoxicarbonilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, donde
R_{1} es un radical etoxi, y R_{2} y R_{3} están unidos entre
sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico
fusionado sustituido por un radical etoxicarbonilo.
6. El compuesto según la reivindicación 4, donde
R_{1} es un radical etoxi, y R_{2} y R_{3} están unidos entre
sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico
fusionado sustituido por un radical metoxicarbonilo.
7. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, donde Y_{1} y Y_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi,
metoxi, etoxi y fenoxi, o alternativamente Y_{1} y Y_{2} junto
con el átomo de boro forman una estructura cíclica, donde Z se
selecciona del grupo que consiste en
(CH_{2})_{r}CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{s}
y CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{t}
CR_{u}R_{v}; r y s son números enteros de 0 a 4 con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número entero de 0 a 1, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno independientemente entre metilo y fenilo.
CR_{u}R_{v}; r y s son números enteros de 0 a 4 con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número entero de 0 a 1, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno independientemente entre metilo y fenilo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, donde
Y_{1} y Y_{2} son hidroxi.
9. El compuesto según la reivindicación 7, donde
Y_{1} y Y_{2} junto con el átomo de boro forman una estructura
cíclica, donde Z es
CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}.
10. El compuesto según la reivindicación 7,
donde Y_{1} y Y_{2} junto con el átomo de boro forman una
estructura cíclica, donde Z es
C(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}.
11. El compuesto según la reivindicación 1, el
cual se selecciona del grupo que consiste en:
ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-formilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico;
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído;
ácido
4-(2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol-1-ilmetil)benceno
borónico;
2-n-butil-4-cloro-1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-metanol;
ácido
4-(2-n-butil-4-espirociclopentano-2-imidazolin-5-ona-1-ilmetil)benceno
borónico;
2-n-butil-3-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bencil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona;
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de etilo;
1-[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]-2-etoxibenzimidazol-7-carboxilato
de metilo; y
2-n-butyl-4-cloro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)bencil]-1H-imidazol-5-carbaldehído.
12. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (II) tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, comprendiendo una reacción
de un compuesto de fórmula (III),
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\newpage
con un compuesto de boro de fórmula
(IV)
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\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y un
disolvente
apropiado,
donde X es un grupo saliente; y cada uno de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y_{1} y Y_{2} es un grupo tal como
se define en la reivindicación 1, o un intermedio o una forma
protegida del mismo que se puede transformar en dicho grupo, y
posteriormente cuando es necesario transformando dicho intermedio o
formas protegidas de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y_{1}
y Y_{2} en los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y_{1} y
Y_{2} tal como se definen en la reivindicación 1.
13. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 12, donde la base es una base inorgánica seleccionada
del grupo que consiste en hidruro de metal alcalino, hidróxido de
metal alcalino, carbonato de metale alcalino y alcóxido
metálico.
14. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 12-13, donde el
grupo saliente X es Br.
15. Un procedimiento de preparación de un
compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones
4-6, comprendiendo las etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V),
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\vskip1.000000\baselineskip
- con el compuesto de boro de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en presencia de una base y un disolvente apropiado; seguido por la eliminación del grupo amino-protector P y la reducción del grupo nitro para rendir un compuesto de fórmula (VI); y
\vskip1.000000\baselineskip
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- (b)
- tratando el compuesto (VI) con alquil ortocarbonato o un agente carbonilante, para dar un compuesto de fórmula (II');
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde P es un grupo amino-protector; X es un grupo saliente; R_{4} es un radical seleccionado del grupo que consiste en (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etoxicarbonilo; Y_{1} y Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, (C_{1}-C_{4})-alcoxi y fenoxi, este último opcionalmente sustituido por un grupo (C_{1}-C_{4})-alcoxi, (C_{1}-C_{4})-alquilo o un grupo halógeno; o alternativamente Y_{1} y Y_{2} se pueden unir con el átomo de boro para formar una estructura cíclica seleccionada de las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde: Z se selecciona del grupo que consiste en (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{r}CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{s} y CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{t}CR_{u}R_{v}; n es un número entero de 2 a 4; r y s son números enteros de 0 a 4 con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número entero de 0 a 1, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y fenilo mono- o disustituido, siendo los sustituyentes halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo y (C_{1}-C_{4})-alcoxi; y cada uno de R_{4}, R_{1},Y_{1} y Y_{2} es un grupo tal como se define anteriormente, o un intermedio o una forma protegida del mismo que se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente cuando es necesario transformando dicho intermedio o formas protegidas de los grupos R_{4}, R_{1}, Y_{1} y Y_{2} en los grupos R_{4}, R_{1}, Y_{1} y Y_{2} tal como se define anteriormente.
16. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 15, donde Y_{1} y Y_{2} son hidroxi.
17. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 15, donde Y_{1} y Y_{2} junto con al átomo de
boro forman una estructura cíclica, donde Z es
CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}.
18. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 15, donde Y_{1} y Y_{2} junto con al átomo de
boro forman una estructura cíclica, donde Z es
C(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}.
19. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 15-18, donde el
grupo saliente X es Br.
20. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica del mismo.
donde:
a y b son enlaces sencillos o dobles;
P'' es H o un grupo protector P';
R_{1} es un radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo y
(C_{1}-C_{4})-alcoxi; R_{2} es
Cl, o alternativamente R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el
átomo de carbono del anillo heterocíclico. R_{3} es O ó un
radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y
formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o
alternativamente, R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando
con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado sustituido
por un radical seleccionado del grupo que consiste en carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etoxicarbonilo;
con la condición de que:
- (i)
- cuando a es un enlace simple, b es un enlace doble, R_{2} forma un anillo espiro-fusionado de 4 a 6 átomos de carbono con el átomo de carbono del anillo heterocíclico; y R_{3} es O; y
- (ii)
- cuando a es un enlace doble, b es un enlace simple, R_{2} es Cl, y R_{3} es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroximetilo y formilo, los cuales están opcionalmente protegidos; o alternativamente, R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en carboxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo;
el cual comprende una reacción de acoplamiento
de un compuesto de fórmula (II), tal como se ha definido
anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones
1-11,
con un compuesto de fórmula
(VII)
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\vskip1.000000\baselineskip
en el seno de un disolvente
apropiado y en presencia de un compuesto metálico y una base; donde
P'' es H o un grupo protector P'; Y es un grupo saliente; y cada
uno de R_{1}, R_{2}, y R_{3} es un grupo tal como se define
en la reivindicación 1, o un intermedio o una forma protegida del
mismo que se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente
cuando es necesario transformando dicho intermedio o formas
protegidas de los grupos R_{1}, R_{2}, y R_{3}, en los grupos
R_{1}, R_{2}, y R_{3}, tal como se define en la
reivindicación 1; y opcionalmente cuando P'' es un grupo protector
P', sometiendo el compuesto obtenido a una reacción de
desprotección; y opcionalmente el procedimiento incluye un paso
adicional de convertir el producto de reacción en la forma de
sal.
21. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 20, donde P'' es un grupo protector P'.
22. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 20-21, donde el
grupo saliente Y es Br.
23. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 20-22, donde
R_{1} es butilo, R_{2} forma un anillo
espiro-fusionado de 5 átomos de carbono con el átomo
de carbono del anillo heterocíclico, a es un enlace simple, b es un
enlace doble, R_{3} es O y P'' es H.
24. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 20-22, donde
R_{1} es butilo R_{2} es Cl, a es un enlace doble, b es un
enlace simple, R_{3} es hidroximetilo y P'' es H.
25. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 20-22, donde
R_{1} es butilo, R_{2} es Cl, a es un enlace doble, b es un
enlace simple, R_{3} es formilo y P'' es tritilo.
26. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 20-22, donde
R_{1} es un radical
(C_{1}-C_{4})-alcoxi; a es un
enlace doble; R_{2} y R_{3} están unidos entre sí formando con
el anillo heterocíclico un anillo bencénico fusionado sustituido
por un radical seleccionado del grupo que consiste en carboxilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo y P''
es H o tritilo.
27. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 26, donde R_{1} es un radical etoxi, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado sustituido por un radical carboxilo,
y P'' es H.
28. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 26, donde R_{1} es un radical etoxi, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado sustituido por un radical
etoxicarbonilo, y P'' es tritilo.
29. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 26, donde R_{1} es un radical etoxi, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado, sustituido por un radical
metoxicarbonilo, y P'' es tritilo.
30. El procedimiento de preparación según la
reivindicación 26, donde R_{1} es un radical etoxi, R_{2} y
R_{3} están unidos entre sí formando con el anillo heterocíclico
un anillo bencénico fusionado sustituido por un radical
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxicarbonilo y P''
es H.
31. El procedimiento de preparación según
cualquiera de las reivindicaciones 20-30, donde el
compuesto metálico se selecciona de paladio, níquel, una sal
metálica y un complejo metálico.
\newpage
32. Un compuesto de fórmula (VI),
donde:
R_{4} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en
(C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo y
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etoxicarbonilo;
Y_{1} y Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidroxi,
(C_{1}-C_{4})-alcoxi y fenoxi,
este último opcionalmente sustituido por un grupo
(C_{1}-C_{4})-alcoxi,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o un
grupo halógeno; o alternativamente Y_{1} y Y_{2} se pueden unir
con el átomo de boro para formar una estructura cíclica
seleccionada de las siguientes:
donde: Z se selecciona del grupo
que consiste en (CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{r}CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{s}
y CR_{u}R_{v}(CH_{2})_{t}CR_{u}R_{v}; n
es un número entero de 2 a 4; r y s son números enteros de 0 a 4
con la condición de que r y s no sean los dos 0; t es un número
entero de 0 a 1, y R_{u} y R_{v} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y
fenilo mono- o disustituido, siendo los sustituyentes
halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo
y (C_{1}-C_{4})-alcoxi; y cada
uno de R_{4}, Y_{1} y Y_{2} es un grupo tal como se define
anteriormente, o un intermedio o una forma protegida del mismo que
se puede transformar en dicho grupo, y posteriormente cuando es
necesario transformando dicho intermedio o formas protegidas de los
grupos R_{4}, R_{1}, Y_{1} y Y_{2} en los grupos R_{4},
R_{1}, Y_{1} y Y_{2} tal como se define
anteriormente.
33.
3-amino-2-{[(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)metil]amino}-benzoato
de etilo.
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