ES2344571T3 - Procedimiento para la preparacion de candesartan. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán o una forma protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán, especialmente candesartán cilexetilo, que comprende las siguientes etapas: (a) Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que - R es hidrógeno, un resto alquilo o arilo sin sustituir o sustituido, preferiblemente metilo o (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, - Y1 es un grupo que puede participar en una reacción de acoplamiento con formación de un enlace C-C, en la que además participa un grupo Y2, con un compuesto de fórmula (II) que presenta el grupo Y2 **(Ver fórmula)** en la que R1 es un grupo protector de tetrazolilo o hidrógeno, con formación de candesartán, una forma protegida de candesartán o un éster de candesartán o candesartán cilexetilo, en las que Y1 = B(OR4)2, en el que cada uno de los restos R4 representa, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo, preferiblemente representa hidrógeno, y Y2 = halógeno, preferiblemente bromo, o Y1 = halógeno, preferiblemente bromo, y Y2 = B(OR4)2, en el que cada uno de los restos R4 representa, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo, preferiblemente representa hidrógeno, y dado el caso (b) Convertir en candesartán, candesartán cilexetilo o en una sal.
Description
Procedimiento para la preparación de
candesartán.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación de candesartán o una forma
protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de
candesartán.
El principio activo candesartán es un
antagonista de la angiotensina II que inhibe el receptor de
angiotensina II de tipo 1 y fue autorizado para el tratamiento de la
hipertonía esencial. El candesartán muestra una buena tolerancia y
puede aplicarse por vía peroral en forma de candesartán
cilexetilo.
El compuesto candesartán (nombre químico ácido
2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-1H-bencimi-
dazol-7-carboxílico) y su síntesis se describieron por primera vez en el documento EP 0 459 136. El candesartán se comercializa normalmente no como ácido carboxílico libre, sino como el éster 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etílico, también llamado candesartán cilexetilo. Según el documento EP 0 459 136, en la preparación de candesartán se parte de derivados de bifenilo ya previamente formados.
dazol-7-carboxílico) y su síntesis se describieron por primera vez en el documento EP 0 459 136. El candesartán se comercializa normalmente no como ácido carboxílico libre, sino como el éster 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-etílico, también llamado candesartán cilexetilo. Según el documento EP 0 459 136, en la preparación de candesartán se parte de derivados de bifenilo ya previamente formados.
Según la exposición del documento EP 0 881 212,
en la síntesis de candesartán también se parte de derivados de
bifenilo ya previamente formados.
El documento CN 1 510 031 A describe un
acoplamiento C-G en el que el éster
1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etílico de
ácido
2-etoxi-1-(p-halofenil)-metil-1H-bencimidazol-7-carboxílico
se hace reaccionar con
5-(2-halofenil)-2-(1H)-tetrazol
mediante reacción de Grignard para dar candesartán cilexetilo. A
este respecto se utiliza un catalizador de níquel,
Cl_{2}Ni(PPh_{3})_{2}.
El documento WO 2004/065383 se refiere a un
procedimiento para la preparación de irbesartán. Para esto se dan a
conocer productos intermedios y condiciones de reacción
especiales.
El documento WO 93/10106 se refiere a la
preparación de determinados compuestos, entre ellos también
compuestos con una estructura de bifenilo. No obstante, en el
documento no se encuentra ninguna indicación sobre candesartán.
Larsen y col., J. Org. Chem., 59 (1994)
6391-6394 se refiere a una síntesis de losartán. El
losartán se diferencia estructuralmente del candesartán y la cita no
contiene ninguna indicación de que la síntesis allí descrita pudiera
aplicarse para candesartán.
Es objetivo de la invención poner a disposición
nuevos procedimientos para proporcionar candesartán en forma del
ácido carboxílico libre, de una sal, de un éster o de una forma
protegida de candesartán. A este respecto deberá renunciarse a ser
posible al uso de compuestos tóxicos, alergénicos, carcinógenos y/o
teratógenos.
El presente objetivo se alcanza mediante un
procedimiento para la preparación de candesartán, una forma
protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de
candesartán, especialmente candesartán cilexetilo, que comprende las
siguientes etapas:
(a) Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- -
- R es hidrógeno, un resto alquilo o arilo sin sustituir o sustituido, (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, preferiblemente es metilo,
- -
- Y^{1} es un grupo que puede participar en una reacción de acoplamiento con formación de un enlace C-C, en la que además participa un grupo Y^{2},
\newpage
- con un compuesto de fórmula (II) que presenta el grupo Y^{2}
- en la que R^{1} es un grupo protector de tetrazolilo o hidrógeno,
- con formación de una forma protegida de candesartán o candesartán cilexetilo u otro éster de candesartán, definiéndose Y^{1} y Y^{2} como en la reivindicación 1 y dado el caso
(b) Convertir en candesartán, candesartán
cilexetilo o en una sal fisiológicamente aceptable.
Ventajosamente es un procedimiento según la
invención en el que en la fórmula (I) el resto R es un resto alquilo
C_{1} a C_{4}, especialmente un resto metilo.
Si en la fórmula (I) R es un resto alquilo
C_{1} a C_{4}, especialmente un resto metilo, entonces está
presente un compuesto comparativamente poco funcionalizado en
comparación con un compuesto con R =
(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo que es insensible a las
condiciones de reacción respectivas. Debido entonces a la
funcionalización comparativamente baja, el producto de partida
también es además menos adecuado para reducir la actividad de los
reactivos y/o catalizadores usados en la reacción. Una restricción
tal podría producirse, por ejemplo, mediante complejación de
metales o compuestos que contienen metal utilizados en la reacción
mediante los pares de electrones libres de los átomos de oxígeno de
un resto (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. De esta manera
puede reducirse el número o la cantidad de productos secundarios y
aumentarse el rendimiento.
En caso de que en la fórmula (I) R no sea
hidrógeno, la etapa (b) del procedimiento según la invención
comprende la hidrólisis del éster resultante de la etapa (a),
preferiblemente mediante tratamiento con NaOH en EtOH.
Sin embargo, también es posible la utilización
de otros agentes para la hidrólisis del éster. El experto sabrá
seleccionar aquellos agentes.
La etapa (b) puede comprender además según la
invención la reacción de candesartán con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que Z^{1} es un grupo
saliente, con formación de candesartán cilexetilo, preferiblemente
en presencia de Nal y
K_{2}CO_{3}.
En el procedimiento según la invención, R^{1}
puede seleccionarse de hidrógeno, terc-butilo y
trifenilmetilo. Se prefiere R^{1} trifenilmetilo.
En caso de que en la fórmula (I) R sea metilo se
forma éster metílico de candesartán que puede convertirse mediante
reacción con NaOH en EtOH en candesartán, o una sal de candesartán,
que de nuevo puede convertirse en candesartán cilexetilo.
En una forma de realización preferida, la
reacción del compuesto de fórmula general (I) con el compuesto de
fórmula general (II) se realiza en una relación molar de 0,2 : 1 a 2
: 1, con especial preferencia de 0,3 : 1 a 0,8 : 1.
En el procedimiento según la invención, la
reacción de los restos Y^{1} y Y^{2} conduce a un llamado
acoplamiento
C-C.
C-C.
En el procedimiento según la invención puede o
pueden utilizarse uno o varios catalizadores que comprenden
preferiblemente uno o varios metales de transición, especialmente
manganeso, cromo, hierro, cobalto, níquel o paladio. Estos
catalizadores catalizan especialmente la reacción de acoplamiento
C-C.
La utilización de catalizadores de este tipo
hace posible una realización especialmente económica del
procedimiento. El catalizador se usa normalmente en una cantidad del
0,001% en moles al 20% en moles, preferiblemente del 0,01 al 15 y
especialmente del 0,1 al 10% en moles, referido a la cantidad molar
de compuesto según la fórmula (I).
El o los catalizadores puede o pueden elegirse
de MnCl_{2}, CrCl_{3}, FeCl_{2}, Fe(acac)_{3},
FeCl_{3}, Fe(salen)Cl, CoCl_{2}(dppe),
CoCl_{2}(dpph), Co(acac)_{2},
CoCl_{2}(dppb), Pd(PPh_{3})_{4},
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}.
Se prefiere especialmente
Pd(PPh_{3})_{4} o
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}.
En una forma de realización preferida, los
catalizadores usados pueden utilizarse junto con un activador. Este
activador convierte los átomos metálicos de los catalizadores en el
estado de oxidación cero.
Ejemplos de activadores de este tipo son cinc
(preferiblemente en forma de polvo de cinc), borohidruro de sodio,
hidruro de litio y aluminio o compuestos orgánicos de aluminio,
magnesio o litio (preferiblemente butil-litio o
DIBAH).
Normalmente, la relación cuantitativa de
activador respecto a catalizador se encuentra a 25 : 1 a 1 : 1,
preferiblemente de 18 : 1 a 2 : 1.
En otra forma de realización preferida, los
catalizadores usados pueden utilizarse junto con un estabilizador.
Este estabilizador estabiliza los átomos metálicos de los
catalizadores en el estado de oxidación cero.
Ejemplos de estabilizadores de este tipo son
bases de Lewis, preferiblemente fosfanos, con especial preferencia
triarilfosfanos y trialquilfosfanos, especialmente
trifenilfosfano.
Normalmente, la relación cuantitativa de
estabilizador respecto a catalizador se encuentra a 10 : 1 a 1 : 1,
preferiblemente de 5 : 1 a 1,5 : 1.
Especialmente se prefiere utilizar conjuntamente
catalizador, activador y estabilizador.
El uso de catalizadores de este tipo en las
reacciones de acoplamiento C-C que contienen hierro,
manganeso, cromo o cobalto es especialmente ventajoso ya que los
metales contenidos en ellos son comparativamente favorables.
En una forma de realización alternativa, el
catalizador o los catalizadores pueden seleccionarse del grupo de
los catalizadores libres de fosfano que preferiblemente contienen
hierro. De esta manera se evitan desventajas que van asociadas a la
utilización de catalizadores que contienen fosfano, concretamente
especialmente su toxicidad, su tendencia a unirse con oxígeno del
aire y el riesgo de autoinflamación asociado a ella.
En el procedimiento según la invención pueden
utilizarse además uno o varios de los siguientes disolventes: THF
(tetrahidrofurano), THF/NMP (N-metilpirrolidona),
Et_{2}O (éter dietílico), DME (dimetoxietano), benceno y tolueno.
Se prefiere especialmente THF. Los disolventes pueden utilizarse
dado el caso en mezcla con agua.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto con la fórmula (I) anteriormente definida comprende las
siguientes etapas:
Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (III)
en la
que
- -
- Y^{1} tiene el mismo significado que antes;
- -
- X es un grupo que puede participar en una reacción con formación de un enlace O-C en la que además participa un grupo Z^{1},
- con un compuesto de fórmula (IV)
- en la que Z^{1} es un grupo saliente,
- con formación de un compuesto de fórmula (I).
- X puede ser un metal alcalino o preferiblemente hidrógeno y/o Z^{1} puede representar un halógeno, preferiblemente yodo.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto con la fórmula (III) anteriormente definida comprende la
siguiente etapa:
Proporcionar y desproteger un compuesto de
fórmula (V)
en la
que
- -
- Y^{1} tiene el mismo significado que antes, y
- -
- R^{2} es un grupo intercambiable por X con formación de un compuesto de fórmula (III), en el que X tiene el mismo significado que antes en relación con la fórmula (III).
R^{2} puede seleccionarse de uno de los
siguientes grupos funcionales: alquilo
C_{1}-C_{6} inferior sustituido o sin sustituir,
bencilo o arilo, preferiblemente etilo (CH_{2}CH_{3}) y todavía
más preferido metilo (CH_{3}).
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto con la fórmula (V) anteriormente definida comprende la
siguiente etapa:
Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VI)
en la que Y^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que
antes,
con un reactivo carbonilante o preferiblemente
C(OEt)_{4}, con formación de un compuesto de fórmula
(V).
En un procedimiento tal, en la reacción puede
usarse además Ac_{2}O.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (VI) como se define anteriormente comprende la
siguiente etapa:
Proporcionar un compuesto de fórmula (VII)
en la que Y^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que antes,
y
Convertir el grupo nitro presente en él en un
grupo amina.
El convertir el grupo nitro en amina puede
realizarse con ayuda de metales no nobles, hidrogenación catalítica,
de forma electrolítica o preferiblemente con ayuda de
SnCl_{2}.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (VII) como se define anteriormente presenta la
siguiente etapa:
Proporcionar y desproteger un compuesto de
fórmula (VIII)
en la que Y^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que antes y en la que R^{3} es un grupo
protector intercambiable por
H,
con formación de un compuesto de fórmula (VII)
como se define anteriormente.
R^{3} puede ser un grupo
carboxi-alquilo, preferiblemente un grupo
carboxi-terc-butilo (-COOC-(CH_{3})_{3}).
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (VIII) como se define anteriormente presenta la
siguiente etapa:
Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IX)
en la que R^{2} y R^{3} tienen
el mismo significado que
antes,
con un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- -
- Y^{1} tiene el mismo significado que antes, y
- -
- Z^{2} es un grupo saliente,
con formación de un compuesto de fórmula
(VIII).
Z^{2} puede seleccionarse de uno de los
siguientes grupos funcionales: CI, I y preferiblemente Br.
La reacción de un compuesto de fórmula (IX) con
un compuesto de fórmula (X) puede realizarse en presencia de
compuestos básicos, preferiblemente carbonatos alcalinos o
alcalinotérreos, especialmente Na_{2}CO_{3} o
K_{2}CO_{3}.
Los siguientes ejemplos de realización tienen
como objeto la síntesis de compuestos (e), (g), (h), (i) y (j). Los
compuestos respectivos de fórmulas (e), (g), (h), (i) y (j) se
corresponden respectivamente con productos intermedios con las
fórmulas (VIII), (VI), (V), (I) y (III) con Y^{1} = Br, R^{2} =
metilo, R_{3} = CO_{2}t-Bu, X = H, R =
{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo.
El compuesto objeto candesartán o candesartán
cilexetilo puede sintetizarse a partir de los compuestos intermedios
respectivos como puede ser fácilmente apreciado por el experto
mediante los ejemplos de realización.
Todos los disolventes secos (CH_{2}Cl_{2},
THF, Et_{2}O, benceno, tolueno, DMF, MeCN) se secaron según
procedimientos estándar, es decir, mediante eliminación de agua y
oxígeno y destilación antes de uso. Las reacciones descritas a
continuación, siempre y cuando fuera necesario, se realizaron bajo
atmósfera de gas inerte (N_{2} o Ar) y se siguieron mediante
cromatografía en capa fina (Thin Layer Chromatography, CCF).
En las extracciones puede usarse éter dietílico, acetato de etilo o
cloroformo. Los extractos se secaron de forma habitual, por ejemplo,
con ayuda de MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro, mientras que no
se especifique otra cosa. Los productos de reacción se purificaron,
en caso de que fuera necesario, mediante cromatografía en columna
usando, por ejemplo, éter de petróleo (60-90ºC),
acetato de etilo o éter de petróleo (30-60ºC) /
acetato de etilo como eluyentes. Cuando se usaron placas del tipo
GF_{254} para la CCF, como agente de detección se usó yodo o una
disolución etanólica de ácido fosfomolíbdico. El gel de sílice para
la cromatografía (granulometría de 200-300) y CCF
(GF_{254}) fue preparado por Qingdao Sea Chemical Factory y
Yantai Chemical Factory. Todos los disolventes y reactivos
eran de pureza analítica o química.
La determinación del punto de fusión se realiza
mediante un XT_{4}-100x
micro-melting point tester. El registro de
espectros de infrarrojos se realizó mediante pastillas de KBr o
películas de PE en espectrómetros de FT-IR Nicolet
AVATAR 360 y de FT-IR Nicolet NEXUS 670. Las
mediciones de RMN se realizaron en espectrómetros de RMN de las
empresas Varian (Mercury-300) y Bruker
(AM-400) con SiMe_{4} como patrón interno en
CDCl_{3}, en tanto que no se indique otra cosa. Los
EM-LR se determinaron con un espectrómetro de masas
HP-5988 usando EI a 70eV, mientras que no se
especifique otra cosa. Los EM-HR se midieron con un
espectrómetro de masas de FT-ICR Bruker Daltonics
APEX II 47e.
- a)
- Se disolvió ácido 3-nitroftálico (35 g) en 215 ml de metanol que contenía 20 ml de H_{2}SO_{4} concentrado en un matraz redondo de 500 ml. Después de hervir 24 h a reflujo, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El valor de pH del residuo se ajustó a pH 11-12 mediante una disolución saturada acuosa de K_{2}CO_{3}. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y el valor de pH de la fase acuosa se ajustó a pH 2 - 3 con ácido clorhídrico concentrado. El residuo se extrajo (2 x 1.000 ml de CH_{2}Cl_{2}). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua y una disolución acuosa de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El sólido amarillo obtenido puede usarse directamente más adelante sin purificación posterior; el producto tiene la fórmula
- b)
- Se disolvieron 30 g del compuesto (a) de la etapa a) y 16 ml de SOCl_{2} en 200 ml de benceno seco en un matraz redondo de 500 ml. La mezcla se hirvió 3 h a reflujo y a continuación se concentró, formándose un polvo blanco; el producto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- Se disolvieron 30 g del compuesto (b) de la etapa b) en 120 ml de acetona en un matraz redondo de 500 ml. Lentamente se añadió gota a gota una disolución acuosa de 120 ml de NaN_{3} (184 mmoles, 12 g) a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se agitó una hora. La mezcla se filtró, se lavó con agua con hielo y se secó a vacío. El producto obtenido tiene la fórmula
- d)
- Se calentaron lentamente 28 g del compuesto (c) de la etapa c) y 112 ml de terc-butanol en un matraz redondo de 250 ml y se hirvió 2 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (EP : AcOEt, 16 : 1 a 4 : 1). El producto bruto así obtenido puede recristalizarse en metanol en cristales amarillos y tiene la fórmula
- e)
- Se disolvieron 10,8 g del compuesto (d) de la etapa d) (36 mmoles) y bromuro de 4-bromobencilo (40 mmoles, 10,0 g) en CH_{3}CN (200 ml) en un matraz redondo de 500 ml. Se añadió polvo de K_{2}CO_{3} (36 mmoles, 5,0 g). La mezcla de reacción se hirvió 10 h a reflujo, se concentró a vacío y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos se lavaron con agua y una disolución acuosa de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentraron a vacío y se recristalizaron en AcOEt/EP, lo que dio el compuesto objetivo (e) (15,4 g, punto de fusión 107-108ºC) como cristales incoloros. El rendimiento ascendió al 92%. Datos analíticos del compuesto objetivo (e): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,30 (9H, s, t-Bu), 3,67 (3H, s, OMe), 4,57 (2H, dd, J=14,7 Hz, CH_{2}), 7,01 (2H, d, J=8,1 Hz, ArH), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz, ArH), 7,46 (1H, t, J=8,1 Hz, ArH), 7,89 (1 H, d, J=8,1 Hz, ArH), 8,00 (1H, d, J=8,1 Hz, ArH), RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 27,8, 52,7, 53,1, 81,2, 121,9, 127,8, 128,1, 128,3, 131,0, 131,3, 131,6, 132,2, 134,8, 134,9, 135,3, 148,6, 153,5, 164,7; EM (EI) m/z (%): 464 (M^{+}, 0,1), 365 (9), 348 (10), 316 (3), 302 (3), 235 (4), 185 (27), 169 (31), 57 (100). IR (película, cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3087, 2978, 2952, 1711, 1601, 1536, 1484, 1453, 1384, 1367, 1293, 1164, 1128, 1014, 984, 864, 766, 704.
- a)
- El compuesto (e) del ejemplo 1 (3,2 mmoles, 15,4 g) se disolvió en una mezcla de CF_{3}COOH (32 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) en un matraz redondo de 100 ml y se agitó una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío. A continuación se añadió metanol (30 ml) y el valor de pH se ajustó a aproximadamente pH 10 con una disolución acuosa concentrada de NaHCO_{3}. El precipitado amarillo se separó por filtración y se recristalizó en etanol, lo que dio el compuesto de fórmula
- (9,45 g, punto de fusión 111 - 112ºC) en forma de cristales aciculares amarillos. El rendimiento ascendió al 84%. Datos analíticos de (f): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,87 (3H, s, OMe), 4,09 (2H, d, J=5,1 Hz, CH_{2}), 6,71 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz, ArH), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz, ArH), 7,96 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 8,10 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 8,77 (1H, a, ArH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 50,2, 52,4, 115,0, 116,6, 121,8, 129,6, 131,6, 131,9, 136,6, 136,9, 137,4, 145,1, 167,7; EM (EI) m/z (%): 364 (M^{+}, 2), 346 (16), 302 (15), 235 (13), 207 (8), 183 (100), 169 (80), 89 (64). IR (película, cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3306, 3094, 3011, 2953, 1937, 1715, 1692, 1601, 1575, 1527, 1486, 1441, 1402, 1339, 1260, 1198, 1116, 1073, 1010, 971, 893, 833, 808, 766, 734, 717, 670, 644, 589;
- b)
- El compuesto (f) de la etapa a) (7,4 g, 20 mmoles) y etanol seco (40 ml) se dispusieron en un matraz redondo de 100 ml. Se añadieron en partes SnCl_{2}.2H_{2}O (102 mmoles, 23,0 g). La mezcla de reacción se calentó 2 h hasta 80ºC y se eliminó el etanol. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml) y el valor de pH se ajustó a pH 11-12 con NaOH 4 N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y una disolución acuosa de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. El producto obtenido
- puede usarse directamente más adelante sin purificación posterior. Datos analíticos de (g): RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz) \delta 3,72 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,31 (2H, d a, J=8,1 Hz), 7,44-7,51 (4H, m), 8,69 (3H, s a); RMN ^{13}C (DMSO, 75 Hz) \delta 51,1, 53,2, 121,9, 123,0, 124,4, 126,4, 127,2, 131,8, 131,9, 132,0, 132,1, 132,2, 136,2, 167,8; EM (ESI) [M+H]^{+} 335,0088 (calculado 335,0089).
Se mezclaron el compuesto (g) (31 mmoles) del
ejemplo 2, C(OEt)_{4} (46,5 mmoles, 9,8 ml) y ácido
acético (31 mmoles, 1,8 ml) en un matraz redondo de 50 ml y se
agitó 6 h a 80ºC. A continuación, la mezcla de reacción se
concentró, el valor de pH se ajustó a pH 10 con una disolución
saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2 x 500 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró
a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en acetato
de etilo, lo que dio el compuesto objetivo (h) (7,9 g, punto de
fusión 122 -123ºC). Calculado a partir de la cantidad utilizada de
compuesto de partida (f) (véase anteriormente, ejemplo 2), el
rendimiento ascendió al 65%. Datos analíticos de (h): RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,45 (3H, t, J=7,2 Hz, Me), 3,74
(3H, s, OMe), 4,63 (2H, q, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,56 (2H, s,
CH_{2}), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,34 (2H,
d, J=9 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz); RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 14,6, 46,7, 52,2, 66,7,
115,5, 120,9, 122,1, 123,7, 128,2, 131,5, 136,4, 141,9, 158,6,
166,7; EM (EI) m/z (%): 388 (M^{+}, 14), 361 (2), 327 (3), 299
(2), 249 (5), 221 (5), 192 (3), 169 (100), 89 (28). IR (película,
cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3407, 3058, 2991, 2952, 2852, 1903,
1709, 1615, 1549, 1479, 1430, 1382, 1248, 1128, 1036, 927, 869, 800,
743, 687.
Se mezclaron el compuesto (h) (10,3 mmoles, 4,0
g), NaOH 1 M (30 ml) y etanol (30 ml) en un matraz redondo de 100
ml y se agitó durante 1 h a 80ºC. A continuación, la mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para eliminar el
disolvente. Después se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50
ml) al residuo y la fase acuosa se separó. El valor de pH se ajustó
a pH 2 - 3 con ácido clorhídrico concentrado, lo que dio el
compuesto (i) como un sólido blanco que se secó a vacío;
rendimiento: 3,6 g, 95%. El compuesto (i) así obtenido puede usarse
directamente más adelante sin purificación posterior. Datos
analíticos de (i): RMN ^{1}H (d-DMSO, 300 MHz):
\delta 1,36 (3H, t, J=6,9 Hz, CH_{3}), 4,56 (2H, q, J=6,9 Hz,
CH_{2}), 5,55 (2H, s, CH_{2}), 6,89 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,15
(1H, t, J=7,8 Hz), 7,43-7,51 Hz (3H, m), 7,64 (1H,
d, J=8,1 Hz); RMN ^{13}C (d-DMSO, 75 MHz): \delta 15,0,
46,8, 67,2, 117,3, 120,9, 121,5, 122,2, 124,1, 129,2, 131,8, 132,1,
132,2, 137,7, 142,3,158,9, 168,1; EM (ESI) [M+H]^{+}
375,0193 (calculado 375,0339).
Se mezcló el compuesto (i) del ejemplo 4 (9,7
mmoles, 3,64 g),
1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]-oxi}-1-yodoetano
(k) del siguiente ejemplo 6 (19,5 mmoles, 4,05 g), K_{2}CO_{3}
anhidro (9,7 mmoles, 1,34 g), Nal (42,7 mmoles, 6,4 g) y DMF seca
(40 ml) en un matraz redondo de 100 ml y se agitó 13 h a 60ºC.
Después se concentrarse a presión reducida, la mezcla de reacción
se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas
se separaron y se lavaron con agua y una disolución acuosa de NaCl,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentraron y se
purificaron mediante cromatografía en columna (EP : AcOEt, 16 : 1 a
4 : 1), lo que dio el compuesto objetivo (j) (2,8 g). El valor de
pH de la fase acuosa se ajustó a pH 2 - 3 con ácido clorhídrico
concentrado. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con
acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para obtener otros 1,2
g del compuesto (j). El rendimiento ascendió al 79%. Datos
analíticos de (j): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,84-1,94 (16H, m), 4,65 (3H, m, CH_{2}, CH),
5,24 (2H, s, CH_{2}), 6,88 (3H, m), 7,16 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,34
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,4 Hz);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 14,6, 19,5, 23,6, 25,1,
31,3, 46,7, 66,7, 77,5, 91,6, 114,4, 120,9, 121,1, 122,7, 124,1,
128,6, 131,6, 131,9, 136,3, 141,9, 152,5, 158,6, 164,0; EM (FAB):
hallado 567,5 (M^{+}+Na), 545,5 (M^{+}+1); IR (película,
cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3413, 2938, 2860, 1754, 1722, 1618,
1551, 1485, 1458, 1428, 1280, 1243, 1077, 1038, 1008, 989, 911, 871,
802, 747,608.
- a)
- En un matraz redondo de 100 ml, a -40ºC se añadió trifosgeno (10 mmoles, 39,0 g) a una suspensión de acetaldehído (360 mmoles, 20 ml) y PhCH_{2}N^{+}Et_{3}Cl- (18 mmoles, 4,1 g). La mezcla de reacción se agitó 5 h. El trifosgeno en exceso se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló a presión reducida y el destilado se recogió a 41 - 42ºC/4,2 mm Hg (5,6 hPa), lo que dio 1-clorocarboniloxi-1-cloroetano (compuesto (m)) (21,2 g, rendimiento del 41,2%). Datos analíticos de (m): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,85 (3H, d, J=5,7 Hz, CH_{3}), 6,42 (1H, q, J=5,7 Hz, CH).
- b)
- En un matraz redondo de 250 ml, el compuesto (m) de la etapa a) (10 ml) se añadió gota a gota con enfriamiento en baño de hielo a una disolución de ciclohexanol (91,5 mmoles, 9,15 g) y piridina (91,8 mmoles, 7,38 ml) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente, se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y a continuación el disolvente se separó por destilación. El residuo se destiló a presión reducida y el destilado se recogió a 130-132ºC/5 mm Hg (6,7 hPa), lo que dio 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}-1-cloroetano (compuesto (n)) (16,7 g). Datos analíticos de (n): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,20-1,53 (6H, m, CH_{2}), 1,70 (2H, m, CH_{2}), 1,78 (3H, d, J=6 Hz, CH_{3}), 1,89 (2H, m, CH_{2}), 4,64 (1H, m, CH), 6,39 (1H, q, J=6 Hz, CH).
- c)
- Se disolvió el compuesto (n) de la etapa b) (6,7 mmoles, 1,4 g) en un matraz redondo de 100 ml en 50 ml de MeCN. Se añadió Nal (26,8 mmoles, 4,4 g) y la mezcla de reacción se agitó 90 min a 60ºC. Después de concentrarse a presión reducida, el residuo se extrajo con éter. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto objetivo (k) (810 mg, rendimiento del 40%). Datos analíticos de (k): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,23-1,93 (10H, m, CH_{2}), 2,23 (3H, d, J=6 Hz, CH_{3}), 4,68 (1H, m, CH), 6,75 (1H, q, J=6 Hz, CH).
- a)
- Se disolvieron benzonitrilo (10,3 g, 100 mmoles), NH_{4}Cl (6,9 g, 1,3 eq), NaN_{3} (8,5 g, 1,3 eq) y LiCI (300 mg) en 100 ml de DMF y la mezcla de reacción se agitó 12 h a 100ºC. A continuación se eliminó a presión reducida la mayor parte del disolvente. El residuo se alcalinizó hasta un valor de pH de pH 12 con NaOH acuoso al 10%. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase acuosa se separó y se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se separó por filtración con un embudo Büchner, se lavó con agua y se secó, lo que dio el compuesto (p)
- (13,5 g, punto de fusión 208 - 209ºC). El rendimiento ascendió al 96%. Datos analíticos de (p): RMN ^{1}H (d-DMSO, 300 MHz) \delta 7,55-7,57 (3H, m), 8,01-8,03 (2H, m); RMN ^{13}C (d-DMSO, 75 MHz) \delta 129,5, 132,4, 134,8, 136,7, 160,7; EM (EI) m/z (%): 146 (M+, 42), 118 (100), 103 (17), 91 (46), 77 (32), 63 (48); IR (película, cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3055, 2982, 2837, 2607, 2545, 1607, 1562, 1485, 11463, 1409, 1163, 1056,1013, 725, 703, 686.
- b)
- Se disolvió el compuesto (p) de la etapa a) (6,6 g, 45 mmoles) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mezcló con NEt_{3} (8 ml, 1,3 eq). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo hasta 0ºC y en el plazo de 10 min se añadió Ph_{3}CCl (13,2 g, 1,05 eq) en 3 porciones. A continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto (q)
- (16,5 g, punto de fusión 163 -164ºC). El rendimiento ascendió al 94%. Datos analíticos de (q): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,21-7,24 (6H, m), 7,37-7,39 (9H, m), 7,47-7,49 (3H, m), 8,19-8,20 (2H, m); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 83,0, 127,0, 127,5, 127,7, 128,3, 128,7, 130,3, 141,3, 164,0; IR (película, cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3058, 1490, 1465, 1445, 1186, 1028, 874, 763, 748, 697, 635.
- c)
- Se acondicionó térmicamente hasta -20ºC una disolución del compuesto (q) de la etapa b) (10 g, 25,8 mmoles) en THF (30 ml) bajo argón (atmósfera de gas protector). A continuación se añadió BuLi (1 M, 27 ml, 1,05 eq). La temperatura se aumentó hasta -5ºC y se agitó 1 h. Entretanto precipitó una gran cantidad de un sólido. Se enfrió de nuevo hasta -25ºC y lentamente se añadió B(OMe)_{3} (4,3 ml, 1,5 eq) mediante una jeringa. A continuación se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta 20ºC y se agitó media hora. El disolvente se redujo a presión reducida a 1/3 de la cantidad inicial formándose un sólido blanco. El sólido se separó por filtración, se lavó con THF al 20% en H_{2}O (40 ml) y agua (40 ml) y se secó, lo que dio el compuesto objetivo (o) (10,4 g). El rendimiento ascendió al 94%. El compuesto (o) puede usarse más adelante sin purificación posterior.
Los ejemplos 8-a1) a
8-a4) muestran 4 posibles condiciones de reacción
por las que puede tener lugar un acoplamiento C-C
del compuesto (j) del ejemplo 5 con el compuesto (o) del ejemplo
7.
El ejemplo 8-b) describe la
eliminación del grupo protector con procesamiento posterior.
- a1)
- Se disolvieron el compuesto (j) del ejemplo 5 (2,5 g, 4,6 mmoles), el compuesto (o) del ejemplo 7 (3,4 g, 1,2 eq) y Na_{2}CO_{3} (1,46 g, 3 eq) en 20 ml de tolueno/agua (7 : 3) y el sistema se aclaró tres veces con argón. A continuación se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (266 mg, 0,05 eq) y la mezcla de reacción se calentó 13 h hasta 80ºC. La mezcla de reacción se extrajo luego con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna (EP : éter, 3 : 2) para obtener
- \quad
- el compuesto (r) (3,2 g, rendimiento del 82%). Datos analíticos de (r): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,19-1,51 (11H, m), 1,67-1,71 (3H, m), 1,91 (2H, m), 4,59-4,65 (3H, m, CH_{2} y CH), 5,56 (2H, q, J=16 Hz, CH_{2}), 6,78-7,47 (24H, m), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (1H, d, J=6,8 Hz); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 14,6, 19,5, 23,6, 25,1, 31,4, 47,0, 66,7, 77,5, 82,2, 91,7, 114,8, 120,8, 122,5, 124,0, 126,2, 126,3, 127,4, 127,6, 128,2, 129,4, 129,8, 130,2, 130,3, 130,6, 135,7, 140,0, 141,2, 141,8, 142,0, 152,5, 158,7, 163,9, 164,0; EM (FAB): hallado 875 (M^{+} + Na), 853 (M^{+} + 1); IR (película, cm^{-1}) \lambda_{máx} = 2939, 2860, 1753, 1723, 1550, 1447, 1429, 1279, 1242, 1078, 1036, 909, 733, 699.
- a2)
- Se disolvieron bajo atmósfera de gas protector argón NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} (33 mg, 0,05 mmoles), PPh_{3} (26 mg, 0,1 mmoles) en 3 ml de DME (dimetoxietano) o benceno. A continuación se añadió gota a gota butil-litio (0,13 ml, 0,2 mmoles, 1,6 M en hexano) y se agitó durante 10 min. Se añadieron el compuesto (j) del ejemplo 5 (0,5 mmoles), K_{3}PO_{4} (1,5 mmoles), el compuesto (o) del ejemplo 7 (1,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó 12 h hasta 80ºC. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con agua y disolución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna.
- a3)
- La reacción se realizó como se describe en el ejemplo 8-a2) usándose en lugar de butil-litio alternativamente DIBAH (hidruro de disobutilaluminio) (0,045 ml, 0,2 mmoles).
- a4)
- Se disolvieron bajo atmósfera de gas protector argón NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} (33 mg, 0,05 mmoles), PPh_{3} (26 mg, 0,1 mmoles) y polvo de cinc (55 mg, 0,85 mmoles) en 1 ml de THF y se calentó durante 1 h hasta 50ºC. A continuación se añadieron el compuesto (j) del ejemplo 5 (0,5 mmoles), K_{3}PO_{4} (1,5 mmoles) y el compuesto (o) del ejemplo 7 (1,5 mmoles), así como 2 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó durante 48 h a reflujo y se procesó como se describe en a2).
- b)
- Se disolvió el compuesto (r) de la etapa a) (3 g, 3,5 mmoles) en 51 ml de CH_{2}Cl_{2} : MeOH : HCI 1 N (10 : 36 : 5,5) y la mezcla de reacción se agitó 3,5 h a temperatura ambiente. A continuación se ajustó el valor de pH a aproximadamente pH 3 con NaHCO_{3} acuoso saturado y la mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna (EP : AcOEt, 1 : 1) para obtener
- \quad
- candesartán cilexetilo (s) (2,05 g, punto de fusión 128 - 129ºC). El rendimiento ascendió al 95%. Datos analíticos de (s): RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,97-1,39 (11H, m), 1,46-1,48 (1H, m), 1,63 (2H, s, a), 1,78-1,82 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,28-4,36 (m, 1H), 4,46-4,52 (m, 1H), 5,55 (2H, dd, J=18, 20 Hz, CH_{2}), 6,55-6,60 (4H, m), 6,69-6,75(2H, m), 6,81 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,52-7,61 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=8,1 Hz); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 14,4, 19,0, 23,4, 24,9, 31,2, 46,7, 67,7, 77,6, 91,7, 115,3, 120,6, 121,2, 123,3, 124,1, 124,9, 128,2, 129,4, 130,2, 130,4, 131,1, 136,1, 138,0, 139,5, 140,8, 152,2, 154,7, 157,7, 163,1; EM (FAB): hallado 633 (M^{+} + Na), 611 (M^{+} + 1); IR (película, cm^{-1}) \lambda_{máx} = 3060, 2939, 2860, 1753, 1725, 1613, 1550, 1473, 1434, 1281, 1245, 1078, 1038, 992, 911, 730.
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
candesartán, una sal de candesartán o un éster de candesartán o una
forma protegida de candesartán, una sal de candesartán o un éster de
candesartán, especialmente candesartán cilexetilo, que comprende las
siguientes etapas:
(a) Proporcionar y hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (I)
en la
que
- -
- R es hidrógeno, un resto alquilo o arilo sin sustituir o sustituido, preferiblemente metilo o (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo,
- -
- Y^{1} es un grupo que puede participar en una reacción de acoplamiento con formación de un enlace C-C, en la que además participa un grupo Y^{2},
- con un compuesto de fórmula (II) que presenta el grupo Y^{2}
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} es un grupo protector de tetrazolilo o hidrógeno, con formación de candesartán, una forma protegida de candesartán o un éster de candesartán o candesartán cilexetilo,
- en las que
- Y^{1} = B(OR^{4})_{2}, en el que cada uno de los restos R^{4} representa, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo, preferiblemente representa hidrógeno, y Y^{2} = halógeno, preferiblemente bromo,
- o
- Y^{1} = halógeno, preferiblemente bromo, y Y^{2} = B(OR^{4})_{2}, en el que cada uno de los restos R^{4} representa, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo, preferiblemente representa hidrógeno,
y dado el
caso
(b) Convertir en candesartán, candesartán
cilexetilo o en una sal.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R = metilo.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que R es un resto alquilo,
preferiblemente metilo, y en el que la etapa (b) comprende una
transesterificación del éster resultante de la etapa (a).
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la etapa (b) comprende la hidrólisis del éster resultante de
la etapa (a) mediante tratamiento con NaOH en EtOH.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que la etapa (b) comprende además la reacción de candesartán en
forma del ácido carboxílico libre con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que Z^{1} es un grupo
saliente, preferiblemente un halógeno, preferiblemente
yodo,
con formación de candesartán cilexetilo,
preferiblemente en presencia de Nal y
K_{2}CO_{3}.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} se selecciona de uno de
los siguientes grupos: hidrógeno, terc-butilo y
trifenilmetilo, preferiblemente trifenilmetilo.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que se utilizan uno o varios
catalizadores que preferiblemente comprenden uno o varios metales de
transición.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el catalizador o los catalizadores se selecciona o
seleccionan de MnCl_{2}, CrCl_{3}, FeCl_{2},
Fe(acac)_{3}, FeCl_{3},
Fe(salen)Cl, CoCl_{2}(dppe),
CoCl_{2}(dpph), Co(acac)_{2},
CoCl_{2}(dppb), Pd(PPh_{3})_{3} o
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8,
en el que el catalizador se utiliza junto con un activador y/o
estabilizador.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
en el que el catalizador o los catalizadores se seleccionan del
grupo de los catalizadores libres de fosfano que preferiblemente
contienen hierro.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que se utiliza o utilizan uno o varios
de los siguientes disolventes: THF, THF/NMP, Et_{2}O, DME,
benceno, tolueno.
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