CN101633656B

CN101633656B - 沙坦类药物坎地沙坦的合成方法

Info

Publication number: CN101633656B
Application number: CN2009101698927A
Authority: CN
Inventors: 王德峰; 俞健钧
Original assignee: JIANGSU DEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGSU DEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-09-08
Filing date: 2009-09-08
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2029-09-08
Also published as: CN101633656A

Abstract

本发明涉及一种重要的坎地沙坦中间体制备方法，主要是2-乙氧基-1-[4’-溴苄基]苯并咪唑-7-羧酸酯与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过偶联反应得到坎地沙坦的中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯。然后再经过水解得到坎地沙坦。

Description

沙坦类药物坎地沙坦的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成。具体涉及坎地沙坦(1)的新制备方法，及其中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(8)的制备方法。

背景技术

随着我国经济的发展，人民生活水平的提高，心血管方面的疾病成为危害我国人民的一种常见高危病。血管紧张素II(Ang II)受体抑制剂是一种重要的治疗心血管疾病的药物。自1994年血管紧张素II(Ang II)受体抑制剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强了其降血压疗效，延长了作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了称之为“沙坦类”的系列化学药物。

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。目前有研究机构正在开展治疗糖尿病和心衰的临床研究，试图增加更多新的适应症，以获取更大的效益。

坎地沙坦即为沙坦类药物中一种重要的联苯类沙坦。市场前景广阔。

常见的坎地沙坦合成需要以联苯衍生物为基本反应物，经过一系列反应得到坎地沙坦。如专利EP459136，CN1204125，文献J.Med.Chem.1993，36，2182-2196；J.Med.Chem.1993，36，2343-2349.其中要么联苯衍生物已经生成四氮唑基团然后参与反应，要么在反应后半段联苯氰基与叠氮化物反应得到四氮唑基团。前者对反应成本要求较高，后者由于叠氮化物的参与反应危险性较大。联苯类衍生物的价格较高，带来成本上升。

发明内容

本发明主要是2-乙氧基-1-[4’-溴苄基]苯并咪唑-7-羧酸酯与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过偶联反应得到坎地沙坦的中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯。然后再经过水解得到坎地沙坦。

其中脱去四氮唑上保护基和羧基上保护基可以通过在酸性条件下水解来进行。

以下对本发明内容进行进一步表述。

2-氨基-3-硝基-苯甲酸酯与对溴苯甲醛在碱性条件下首先生成亚胺，亚胺化合物(4)的还原分两步进行，分别是还原亚胺基和硝基：还原亚胺基的还原剂为碱金属硼氢化物的硼氢化钠或硼氢化钾，碱土金属硼氢化物的硼氢化钙，碱金属氰基硼氢化物的氰基硼氰化钠或氰基硼氢化锂，溶剂为醇类的甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇；还原硝基为胺基的还原剂为金属的铁、锌或锡，还原性金属盐的多硫化钠、二氯化锡或亚硫酸钠，溶剂有水、水和醇的混合溶液，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙二醇。还原所的化合物(5)与原碳酸四乙酯在酸性条件下反应成化合物(6)。

根据本发明，SUZUKI偶联在碱性条件下，催化剂存在，由2-乙氧基-1-[4’-溴苄基]苯并咪唑-7-羧酸酯与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸反应得到中间体(8)。

SUZUKI偶联反应条件必须是无水无氧。反应中须要不停鼓氮气来除去氧。溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，乙酸乙酯中任意一种，必须是无水溶剂。碱性条件可以是无水碳酸钾，无水碳酸钠，无水磷酸钾中一种。

催化剂主要是由钯的配合物来提供，本发明所用钯的配合物是由三苯基磷何醋酸钯反应，生成三苯基磷醋酸钯来作为催化剂。

N2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯脱去四氮唑和羧基上保护基团即可得到坎地沙坦，本发明脱保护主要是通过一锅法来除去保护基团。

脱保护步骤溶剂为混合容积。具体的说是有机溶剂与水的混合物。有机溶剂可以选四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，甲醇，乙醇，二甲苯等其中任意一种。反应条件为酸性，可以采用的无机酸有盐酸，氢溴酸，硫酸等；有机酸有甲磺酸，醋酸等。

本发明的优点在于：传统的此类坎地沙坦中间体的合成在靠后的步骤地中合成四氮唑基团，由于四氮唑的合成需要用到叠氮化物，反应比较难以控制。而本专利避免了在最后合成步骤中生成四氮唑，具有安全，高效的特性。

具体实施方式

实施例1.

步骤a 2-[[4-溴苯]亚甲氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备

向2-氨基-3-硝基-苯甲酸酯盐酸盐(23g)在120ml的四氢呋喃中加入16ml的三乙胺，再加入无水硫酸镁25g，充分搅拌反应后，加入(18.5g)的对溴苯甲醛，搅拌，TLC监控，待反应完全反应后，分离两相，将液相在真空中蒸发并在高真空中干燥，得到淡黄色的油。无须进一步处理直接投入下一步反应。

步骤b 2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯

将步骤a中亚胺加入甲醇溶液降温至0-5℃，搅拌下分批加入硼氢化钾，加毕，搅拌30min，TLC检测还原反应完成后，蒸出甲醇，加入40ml水，用盐酸调节PH＝5-6，抽滤，固体用水洗涤，烘干得到2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。

步骤c 2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制备.

在150ml 2M的盐酸中加入70ml甲醇，氯化亚锡38g，以及步骤b中产物2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。加热升温到70-80℃反应，反应毕，蒸掉甲醇，调节溶液PH6-7，用70ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸掉乙酸乙酯，重结晶得2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯。

步骤d 2-乙氧基-1-[[4-溴苯]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备

将硫酸4.9g(0.05mol)，2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯20g和原碳酸四乙酯(30ml)混合，于80℃搅拌反应，反应毕，减压回收原碳酸四乙酯，剩下的固体直接用于下步水解反应。

步骤e 2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯

0.5g三苯基磷溶于500ml无水四氢呋喃，通过鼓氮气来除去其中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯8.1g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸9.5g，碳酸钾22g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流24小时。反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯12.5g。

步骤f 2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入步骤e的产物12g，四氢呋喃(600ml)及盐酸(37％，70ml)，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸(37％，30ml)，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温，在30℃下，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体5.6g。所得固体为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基-4-基)-甲基]-L-缬氨酸，即坎地沙坦。

实施例2.

步骤a

制取2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯。

将0.05g四三苯基钯磷溶于500ml无水四氢呋喃，通过鼓氮气来除去其中的氧气。搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。N-戊酰基-N-[(4-溴)-苯甲基]-L-缬氨酸甲酯13g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸15.4g，碳酸钾22g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流24小时。反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯21g。

步骤b

制取2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入步骤e的产物21g，以腈(600ml)及硫酸(25％，70ml)，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸(37％，30ml)，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温，在30℃下，用5mol/L的氢氧化钾溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体9g。所得固体为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基-4-基)-甲基]-L-缬氨酸，即坎地沙坦。

Claims

1.一种沙坦类药物坎地沙坦的合成方法，其特征在于：反应步骤为：2-氨基-3-硝基-苯甲酸酯2与对溴苯甲醛3在碱性条件下生成亚胺化合物4，对亚胺化合物4进行还原反应，还原反应后得到的5再和原碳酸四乙酯在酸性条件下反应成2-乙氧基-1-[4’-溴苄基]苯并咪唑-7-羧酸酯6，6与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI偶联反应生成2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯8，8经过脱去四氮唑和羧基上的保护基团最后制备出坎地沙坦，各个步骤中的反应方程式如下：

反应式1其中R’为羧基保护基。

2.根据权利要求1的一种沙坦类药物坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述还原反应分两步进行，分别用还原剂还原亚胺基和硝基。

3.根据权利要求2所述的一种沙坦类药物坎地沙坦的合成方法，其特征在于：还原亚胺基的还原剂为碱金属硼氢化物的硼氢化钠或硼氢化钾，碱土金属硼氢化物的硼氢化钙，碱金属氰基硼氢化物的氰基硼氰化钠或氰基硼氢化锂，溶剂为醇类的甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇；还原硝基的还原剂为金属的铁、锌或锡、还原性金属盐中的多硫化钠、二氯化锡或亚硫酸钠，溶剂为水、水和醇的混合溶液，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙二醇。

4.根据权利要求1所述的一种沙坦类药物坎地沙坦的合成方法，其特征在于，6和7经过SUZUKI偶联反应生成2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯8时所发生的SUZUKI偶联反应是在存在催化剂的条件下发生的。

5.根据权利要求1或4所述的一种沙坦类药物坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述SUZUKI偶联反应溶剂为四氢呋喃、二乙氧基甲烷、二氯甲烷，甲苯，二氧六环中的任意一种；三苯基磷和醋酸钯反应生成的三苯基磷醋酸钯作为反应的催化剂；整个反应需要在无水无氧的条件下进行，并通过鼓氮气来脱氧。

6.根据权利要求1所述的一种沙坦类药物坎地沙坦的合成方法，其特征在于：脱去四氮唑和羧基上的保护基的溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、甲醇、乙醇、二甲苯中的任意一种；反应条件为酸性，有机酸或无机酸提供酸性条件，所述无机酸为盐酸、氢溴酸或硫酸；所述有机酸为甲磺酸或醋酸。