CN103804313B - 一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Abstract
本发明公开了一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，低成本高效率制备缬沙坦的方法，是在有机溶剂和/或水溶液中，在碱的存在下，将化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ与化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物Ⅷ在钯催化剂存在条件下进行偶联反应得到目标物缬沙坦，具体反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法。
背景技术
缬沙坦是沙坦类降压药的一种。沙坦类药物是血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II是肝脏合成的一种寡肽类激素，具有激活血管紧张素受体，从而引起血管收缩，血压增高，肾血流减少等生理反应。沙坦类受体拮抗剂阻断该过程，从而达到降压作用。缬沙坦作为治疗高血压的一种新药，具有安全，长效，服用方便，副作用轻微等特点。
缬沙坦由瑞士诺华（Norvatis）公司研制，于1998年通过美国FDA批准上市，用于治疗高血压症状。2005年FDA又扩大该药用的适应症用于治疗心力衰竭。2009缬沙坦与氢氯噻嗪和氨氯地平的复方也分别被FDA批准，作为抗高血压的一线药物。2000年，丽珠制药厂率先获得中国国家药品监督管理局颁发的缬沙坦原料药和胶囊剂批件。
现有的缬沙坦合成方法主要分两类，一类由苯腈中间体II与叠氮化钠在有机锡催化下合环生成四氮唑（参见专利US5339578,US7741507,EP0443983,EP1714963及US2010/0197932）。该方法所用锡试剂毒性大，容易产生有害残留，且叠氮化钠有爆炸的危险。
另一类合成路线由三苯甲基保护的联苯类四氮唑中间体IIIa或IIIb与缬氨酸酯IV的反应生成中间体V（参见专利WO2004/026847,WO2004/094391,WO2006/058701及EP1661891），再去保护得到四氮唑。此反应收率不高且路线较长。
近年来，又有报道从结构VI代表的芳基溴由钯催化的偶联反应合成缬沙坦（参见专利US2009/0221836以及BeilsteinJournalofOrganicChemistry,2010,6,No.27）。结构VI中的R基团代表的是烷基或者是被取代的烷基。水解相应的R基团酯造成了部分原料及产物的手性纯度下降，使得最后的纯化变得非常困难，同时也提高了生产成本。
因此，开发一种成本低、效率高的缬沙坦制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种低成本高效率制备缬沙坦的方法。
本发明的目的是这样实现的，是在有机溶剂和/或水溶液中，在碱的存在下，将化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ与化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物Ⅷ在钯催化剂存在条件下进行偶联反应得到目标物缬沙坦，具体反应式如下：
其中：
R1为氯、溴或碘；
R2，R3分别为：
（1）含有1到8个碳的直链烷基，含有2到8个碳的直链烯基，含有2到8个碳的直链炔基，含有3到8个碳的环烷基或含2到8个碳的饱和杂环基；
（2）被取代的含有1到8个碳的直链烷基，被取代的含有2到8个碳的直链烯基，被取代的含有2到8个碳的直链炔基，被取代的含有3到8个碳的环烷基或被取代的含2到8个碳的饱和杂环基；
（3）6到12个碳的芳基；
（4）被取代的6到12个碳的芳基；
（5）3到12个碳的杂芳基；
（6）被取代的3到12个碳的杂芳基；
或者R2，R3相连形成一个3~12元的环，环中为O、N、S中的一个或多个，环中有一个或多个不饱和键。
本发明克服了现有技术中缬沙坦的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，由廉价原料出发，安全可靠，合成路线短且易于纯化。本发明原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的低成本高效率制备缬沙坦的方法，是在有机溶剂和/或水溶液中，在碱的存在下，将化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ与化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物Ⅷ在钯催化剂存在条件下进行偶联反应得到目标物缬沙坦，具体反应式如下：
其中：
R1为氯、溴或碘；
R2，R3分别为：
（1）含有1到8个碳的直链烷基，含有2到8个碳的直链烯基，含有2到8个碳的直链炔基，含有3到8个碳的环烷基或含2到8个碳的饱和杂环基；
（2）被取代的含有1到8个碳的直链烷基，被取代的含有2到8个碳的直链烯基，被取代的含有2到8个碳的直链炔基，被取代的含有3到8个碳的环烷基或被取代的含2到8个碳的饱和杂环基；
（3）6到12个碳的芳基；
（4）被取代的6到12个碳的芳基；
（5）3到12个碳的杂芳基；
（6）被取代的3到12个碳的杂芳基；
或者R2，R3相连形成一个3~12元的环，环中为O、N、S中的一个或多个，环中有一个或多个不饱和键；环上任意位置均可以被取代。
其中，（2）、（4）或（6）中所述的“被取代的”是指一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地被一个或多个如下基团所取代：氟、氯、溴、碘、羟基、保护的羟基、硝基、氰基、氨基、保护的氨基、羰基、硫代羰基、等。其中所述的芳基、杂芳基、饱和杂环基、不饱和杂环基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基无取代或被上述取代基中的一个或多个进一步取代。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
所述的有机溶剂与化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ的体积质量比为5~50ml/g。
所述的有机溶剂与化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ的体积质量比为10~30ml/g。
所述的钯催化剂为乙酸钯（Ⅱ）、氯化钯（Ⅱ）、四（三苯基膦）钯（0）、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（三邻甲苯基膦）二氯化钯（Ⅱ）、二（三叔丁基膦）二氯化钯（Ⅱ）、（二（二苯膦基）二茂铁）二氯化钯（Ⅱ）中的一种。
所述的钯催化剂为乙酸钯（Ⅱ）或四（三苯基膦）钯（0）。
所述的钯催化剂加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ摩尔量的0.01~10倍。
所述的钯催化剂加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ摩尔量的0.03~0.5倍。
所述的碱为K2CO3,K3PO4,Na2CO3,Na3PO4中的一种或多种，加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ摩尔量的0.5~50倍，优选1~5倍。
本发明可以选择性的加入表面活性剂以加速反应完全。
所述的表面活性剂为碘化四丁基铵，十二烷基磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠，聚乙二醇-400，聚乙二醇-800。较佳的为碘化四丁基铵，聚乙二醇-400，聚乙二醇-800。更佳的为聚乙二醇-400。
本发明中所述的化合物Ⅷ的用量较佳的为化合物Ⅶ摩尔量的0.7-1.3倍，更佳的为0.9-1.1倍。
所述的偶联反应的温度为25~180℃；优选90~120℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中的术语解释：
1、术语“烷基”表示具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，在“C1-C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
2、术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-C20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C5-C15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-C8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基可以经任何碳原子连接在中心分子上，并且可对其进行进一步取代。
3、术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
4、术语“芳基”表示任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基。在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，与中心分子的连接通过芳环进行。
5、术语“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
6、术语“直链烷基”意指包括具有指定碳原子数目的直链的饱和脂族烃基。例如，含有1~8个碳的直链烷基，为包括在直链结构中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
7、术语“直连烯基”是指含有指定数目碳原子，且含有至少一个碳碳双键的直链烃基，其中碳碳双键与母体相连。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“含有2~8个碳的直连烯基”，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基等。
8、术语“直链炔基”是指含有指定数目碳原子，且含有至少一个碳碳三键的直链烃基，其中碳碳三键与母体相连。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“含有2~8个碳的直连炔基”包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基等等。
9、术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。
10、术语“饱和杂环基”表示含有1~4个选自O、N和S的杂原子的5~10元不含不饱和键（如碳碳双键或三键）的碳杂环，并且包括二环基团。“饱和杂环基”的其它实例包括但不限于以下：吗啉基、哌嗪基、哌啶基等等。饱和杂环基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
11、术语“不饱和杂环基”表示含有1~4个选自O、N和S的杂原子，且含不饱和键（如碳碳双键或三键）的3~10元非芳香的碳杂环基，并且包括二环基团。不饱和杂环基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
12、术语“保护的羟基”表示羟基中的氢被本领域常规用于保护羟基的基团所取代的基团。
13、术语“保护的氨基”表示氨基中的一个或两个氢被本领域常规用于保护氨基的基团所取代的基团。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产，为沙坦药物的制备提供了一条新的途径。
下面以实施例对本发明进行进一步说明，但本发明并不受其限制。
实施例说明：实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20~35℃。
以下实施例中（化合物VII,其中R1为溴）的合成参照文献Barjoan,P.D.;Clotet,J.H.USPatent7,964,749,2011。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3，核磁仪器，品牌：Bruker，型号：AvanceIIIplus400MHz)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.2-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.4(t,2H),2.5-2.7(m,1H),3.8(d,1H),4.6(dd,2H),7.1(d,2H),7.5(d,2H)。
实施例1——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入7.4g异丙基片呐基硼酸酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），氯化钯175mg(1mmol),碳酸钾8.2g（60mmol）,甲苯20mL，水20mL。100oC加热6小时，用200mL1M盐酸酸化后以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物4.3g，收率50%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
实施例2——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入7.4g异丙基片呐基硼酸酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），乙酸钯233mg(1mmol),氢氧化钠2.4g（60mmol）,乙二醇二甲醚40mL。80oC加热6小时，用200mL1M盐酸酸化后以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物4.7g，收率55%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
实施例3——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入9.2g硼酸三丁酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），四（三苯基膦）钯(0)30mg(0.026mmol),碳酸钠6.3g（60mmol）,二氧六环40mL。110oC加热4小时，减压浓缩后用200mL1M盐酸酸化后再以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物4.3g，收率50%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
实施例4——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入9.2g硼酸三丁酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），四（三苯基膦）合钯30mg(0.026mmol),碳酸铯7.7g（40mmol）,二氧六环20mL，水20mL。110oC加热5小时，减压浓缩后用200mL1M盐酸酸化后再以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物5.2g，收率60%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
实施例5——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入4.2mL硼酸三甲酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），三（二亚苄基丙酮）合二钯30mg(0.033mmol),碳酸钠6.3g（60mmol）,碘化四丁基铵1.0g(2.3mmol),四氢呋喃20mL，水20mL。70oC加热4小时，用200mL1M盐酸酸化后再以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物3.9g，收率45%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
实施例6——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入4.2mL硼酸三甲酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），四（三苯基膦）合钯30mg(0.026mmol),碳酸钾8.2g（60mmol）,二氧六环20mL，水20mL。110oC加热5小时，减压浓缩后用200mL1M盐酸酸化后再以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物5.2g，收率60%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
实施例7——化合物(I)的合成
在0oC氮气保护下，3g5-苯基四氮唑（20.5mmol）,20mL四氢呋喃，20mL2.5M正丁基锂溶液（50mmol）依次加入干燥的反应瓶。升温至室温后搅拌1小时。加入4.2mL硼酸三甲酯（40mmol）,搅拌0.5小时，蒸干反应液。加入化合物VII7.36g（20mmol），四（三苯基膦）合钯30mg(0.026mmol),磷酸钾12.7g（60mmol）,甲醇40mL。110oC加热4小时，减压浓缩后用200mL1M盐酸酸化后再以20mL乙酸乙酯粹两遍。有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得产物5.6g，收率65%。
其结构鉴定数据如下：NMR1H(CDCl3)（ppm）:0.8-1.1(m,9H),1.3-1.5(m,2H),1.5-1.8(m,2H),2.6(t,2H),2.7(m,1H),3.5(d,1H),4.3-5.0(dd,2H),7.0-7.7(m,7H),8.0-8.1(d,1H)。
Claims (7)
1.一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于是在有机溶剂和/或水溶液中，在碱的存在下，将化合物L-(N-4-溴苄基)-N-戊酰基-缬氨酸Ⅶ与化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物Ⅷ在钯催化剂存在条件下进行偶联反应得到目标物缬沙坦；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种，钯催化剂为乙酸钯（Ⅱ）、氯化钯（Ⅱ）、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（三邻甲苯基膦）二氯化钯（Ⅱ）、二（三叔丁基膦）二氯化钯（Ⅱ）、（二（二苯膦基）二茂铁）二氯化钯（Ⅱ）中的一种；偶联反应温度为90~120℃；具体反应式如下：
其中：
R1为溴；
R2、R3为甲基或丁基。
2.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的有机溶剂与化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ的体积质量比为5~50ml/g。
3.根据权利要求1或2所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的有机溶剂与化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ的体积质量比为10~30ml/g。
4.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂为乙酸钯（Ⅱ）。
5.根据权利要求1或4所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ摩尔量的0.01~10倍。
6.根据权利要求1或4所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ摩尔量的0.03~0.5倍。
7.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的碱为K2CO3,K3PO4,Na2CO3,Na3PO4中的一种或多种，加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ摩尔量的0.5~50倍。
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