CN102850259B - 一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法 - Google Patents

一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102850259B
CN102850259B CN201210356553.1A CN201210356553A CN102850259B CN 102850259 B CN102850259 B CN 102850259B CN 201210356553 A CN201210356553 A CN 201210356553A CN 102850259 B CN102850259 B CN 102850259B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
add
halogen
hepatitis
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210356553.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102850259A (zh
Inventor
谢延民
张术兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN DERCHEMIST SCI-TECH CO LTD
Original Assignee
TIANJIN DERCHEMIST SCI-TECH CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN DERCHEMIST SCI-TECH CO LTD filed Critical TIANJIN DERCHEMIST SCI-TECH CO LTD
Priority to CN201210356553.1A priority Critical patent/CN102850259B/zh
Publication of CN102850259A publication Critical patent/CN102850259A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102850259B publication Critical patent/CN102850259B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法，以对卤素苯肼盐酸盐、环己酮为原料，在路易斯酸存在的情况下进行反应，溶剂为醋酸、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种。催化剂酸为溶剂醋酸、对甲苯磺酸、或者不加另外的催化剂，利用原料盐酸盐中的HCl直接催化。原料、溶剂、催化剂反应体系在密闭空间内反应，采用高压釜或闷罐设备进行制备。本发明的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法原料易得，设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于工业化生产，是一条温和、高效的制备方法，并解决了制备条件苛刻、后处理繁琐、纯化困难等技术问题。

Description

一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法。
背景技术
6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑是一种经专利WO2008/021745及WO2009/103022等报道证实的在抗丙型肝炎药物等领域有广泛应用前景的活性医药中间体。但目前适合大量生产、且生产成本低、安全环保的技术方法报道不多。该类化合物制备方法大致有，方法一，由环己酮与4-卤素苯肼盐酸盐在N-正丁基氯化吡啶和三氯化铝或者其他催化剂作用下进行合成Fischer吲哚合成，如文献Synthesis,2001,#3p.370–372，Green Chemistry,2009,vol.11,#8p.1239–1246，Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2004,#2p.158-159。该方法的缺点是，要求无水无氧，催化剂不易得。方法二，由环己酮与4-卤素苯肼盐酸盐不加催化剂情况下进行合成，但是该方法的缺点是温度高、反应剧烈不易控制，如文献Heterocyclic Communications,2003,vol.9,#1p.9–12。方法三，利用环己酮与对卤苯肼盐酸盐反应，得到对卤二苯腙，再由对卤二苯腙与环己酮反应得到目标产物，如Journal of the American Chemical Society,1998,vol.120,#26p.6621–6622。该方法的缺点是，原料利用率低，反应副产物多，且副产物影响产品提纯，步骤长。方法四，在微波辐射条件下反应得到产物，如文献Journal ofHeterocyclic Chemistry,2011,vol.48,#5p.1095–1102，但该报道方法缺点明显，需要采用微波合成的手段，不利于操作，设备的局限性制约该方法的进一步工业化应用。其他方法，采用硝基苯衍生物进行合成，如Journal of Organic Chemistry,1986,vol.51,#10p.1704–1712。但该方法缺点是所得产品收率仅为20%，大大影响了产品的生产效率，且成本高。
发明内容
本发明旨在开发出一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备方法，该方法原料易得，设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于工业化生产，是一条温和、高效的制备方法。解决了设备条件苛刻、毒性较大、纯化困难、不利于环保等技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以对卤素苯肼盐酸盐和环己酮在路易斯酸存在的情况下于溶剂中进行反应，相应的反应式如下：
上述反应式中，X代表卤素Cl、Br、I等，溶剂为醋酸、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种。原料比例为：对卤素苯肼盐酸盐1.0mol、二苯乙酮1.3～1.8mol、溶剂为：1.0L～1.5L。催化剂酸为溶剂醋酸、对甲苯磺酸、或者不加另外的催化剂，利用原料盐酸盐中的HCl直接催化，对甲苯磺酸用量相当于对卤素苯肼盐酸盐的0.01倍物质的量。
原料、溶剂、催化剂反应体系在密闭空间内反应，采用高压釜或闷罐设备进行制备。反应温度在T=50℃～125℃，反应时间为5-17h，反应压力为常压。后处理采用抽滤，旋干，打浆等方法，得到反应总收率在84%以上的目标产物。反应条件可操作性强，反应过程便于控制，产品收率高。
本发明具有的有益效果：
本发明的一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法原料易得，设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于工业化生产，是一条温和、高效的制备方法，并解决了制备条件苛刻、后处理繁琐、纯化困难等技术问题。
具体实施方式
下列实施有助于了解本发明，但不仅限于本发明内容。
本发明所用试剂均为市售产品，未做进一步处理。
实施例1
抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向闷罐反应装置中加入1mol对卤苯肼盐酸盐、1L体积的无水甲醇，加入0.01mol对甲苯磺酸。再加入1.8mol的环己酮，开启搅拌。升温至T=70℃～80℃，反应13h。TLC判断反应基本完成，冷却至室温。反应完成后，将体系抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤。滤液合并，减压旋蒸得到黄棕色固体。将该固体用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品。烘干，得到目标化合物。
其中：
6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.856mol左右的棕色固体。收率85.6%左右。1HNMR((δ，CDCl3):8.273(s,1H,NH),7.406~7.402(s,1H,ArH),7.166~7.149(d,1H,ArH),7.053~7.032(d,1H,ArH),2,719~2.636(m,4H,CH2),1.915~1.841(m,4H,CH2),HPLC:≥98%
6-溴-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.868mol左右的棕色固体。收率86.8%左右。1HNMR((δ，CDCl3):8.276(s,1H,NH),7.404~7.401(s,1H,ArH),7.168~7.151(d,1H,ArH),7.054~7.034(d,1H,ArH),2,718~2.635(m,4H,CH2),1.914~1.842(m,4H,CH2),HPLC:≥98%
6-碘-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.859mol左右的棕色固体。收率85.9%左右。1HNMR((δ，CDCl3):8.279(s,1H,NH),7.410~7.405(s,1H,ArH),7.169~7.155(d,1H,ArH),7.056~7.036(d,1H,ArH),2,719~2.637(m,4H,CH2),1.913~1.844(m,4H,CH2),HPLC:≥98%
实施例2
抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向闷罐反应装置中加入1mol对卤苯肼盐酸盐、1.5L体积的无水乙醇，再加入1.5mol的环己酮，开启搅拌，加入0.01mol催化剂对甲苯磺酸。升温至T=80℃～90℃，反应9h。TLC判断反应基本完成，冷却至室温。后处理：将体系抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。滤液合并，减压旋蒸得到黄棕色固体。将该固体用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品烘干，得到目标化合物。
其中：
6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.882mol左右的棕色固体。收率88.2%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-溴-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.891mol左右的棕色固体。收率89.1%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-碘-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.880mol左右的棕色固体。收率88.0%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
实施例3
抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向闷罐反应装置中加入1mol对卤苯肼盐酸盐、1.4L体积的无水乙醇，再加入1.4mol的环己酮，开启搅拌。升温至T=85℃～90℃左右，反应17h。TLC判断反应基本完成，冷却至室温。后处理：将体系抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。滤液合并，减压旋蒸得到黄棕色固体。将该固体用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品烘干，得到目标化合物。
其中：
6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.856mol左右的棕色固体。收率85.6%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-溴-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.863mol左右的棕色固体。收率86.3%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-碘-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.852mol左右的棕色固体。收率85.2%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
实施例4
抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向闷罐反应装置中加入1mol对卤素苯肼盐酸盐、1.2L体积的无水醋酸，再加入1.3mol的环己酮，开启搅拌。升温至T=110℃～120℃，反应16h。TLC判断反应基本完成，冷却至室温。反应完成后，将体系抽滤，滤饼用无水醋酸洗涤。滤液合并，减压掉大部分溶剂，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品。烘干，得到目标化合物。
其中：
6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.845mol左右的棕色固体。收率84.5%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-溴-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.843mol左右的棕色固体。收率84.3%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-碘-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.840mol左右的棕色固体。收率84.0%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
实施例5
抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向闷罐反应装置中加入1mol对卤苯肼盐酸盐、1.2L体积的醋酸，再加入1.3mol的环己酮，加入0.01mol催化剂对甲苯磺酸。开启搅拌，升温至T=120℃～125℃，反应5h。TLC判断反应基本完成，冷却至室温。后处理：将体系抽滤，滤饼用醋酸洗涤。滤液合并，减压旋蒸掉大部分溶剂，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品。室温晾干，得到目标化合物。
其中：
6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.868mol左右的棕色固体。收率86.8%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-溴-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.866mol左右的棕色固体。收率86.6%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-碘-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.870mol左右的棕色固体。收率87.0%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
实施例6
抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑的制备
向闷罐反应装置中加入1mol对卤苯肼盐酸盐、1.4L体积的异丙醇，再加入1.4mol的环己酮，开启搅拌。加入0.01mol催化剂对甲苯磺酸。升温至T=80℃～85℃左右，反应15h。TLC判断反应基本完成，冷却至室温。后处理：将体系抽滤，滤饼用异丙醇洗涤。滤液合并，减压旋蒸得到黄棕色固体。将该固体用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品烘干，得到目标化合物。
其中：
6-氯-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.871mol左右的黄色固体。收率87.1%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-溴-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.865mol左右的棕色固体。收率86.5%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
6-碘-1,2,3,4-四氢咔唑，得到0.856mol左右的黄色固体。收率85.6%左右。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1。
以上对本发明的较佳实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本技术的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (1)

1.一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法，其特征是包括以下步骤：以对卤素苯肼盐酸盐和环己酮为原料，在对甲基苯磺酸存在的情况下于醋酸中进行反应，得到6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑，相应的反应式如下：
上述反应式中，X代表卤素Cl、Br、I；
具体制备方法如下：
向闷罐反应装置中加入1mol对卤苯肼盐酸盐、1.2L体积的醋酸，再加入1.3mol的环己酮，加入0.01mol催化剂对甲苯磺酸；开启搅拌，升温至T＝120℃～125℃，反应5h；TLC判断反应基本完成，冷却至室温；后处理：将体系抽滤，滤饼用醋酸洗涤；滤液合并，减压旋蒸掉大部分溶剂，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆洗涤，抽滤得到固体纯品；室温晾干，得到目标化合物。
CN201210356553.1A 2012-09-21 2012-09-21 一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法 Active CN102850259B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210356553.1A CN102850259B (zh) 2012-09-21 2012-09-21 一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210356553.1A CN102850259B (zh) 2012-09-21 2012-09-21 一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102850259A CN102850259A (zh) 2013-01-02
CN102850259B true CN102850259B (zh) 2015-06-10

Family

ID=47397295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210356553.1A Active CN102850259B (zh) 2012-09-21 2012-09-21 一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102850259B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115677561B (zh) * 2022-11-01 2024-04-05 常州兰陵制药有限公司 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102249983A (zh) * 2011-05-24 2011-11-23 南通海迪化工有限公司 一种合成四氢咔唑类化合物的方法
CN102271505A (zh) * 2008-12-30 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 (2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的合成
US8080566B1 (en) * 2008-06-11 2011-12-20 Kalypsys, Inc Carbazole inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8080566B1 (en) * 2008-06-11 2011-12-20 Kalypsys, Inc Carbazole inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
CN102271505A (zh) * 2008-12-30 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 (2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的合成
CN102249983A (zh) * 2011-05-24 2011-11-23 南通海迪化工有限公司 一种合成四氢咔唑类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102850259A (zh) 2013-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7332614B2 (en) Process for cross coupling indoles
CN104327008A (zh) 一种苯并噁唑类化合物的合成方法
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
CN104017001B (zh) 一种化学合成莫西克汀的方法
CN102850259B (zh) 一种抗丙型肝炎药物中间体6-卤素取代-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法
CN109096212B (zh) 一种水相一锅法合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法
CN103588765A (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
KR101032600B1 (ko) 고순도 레바미피드의 제조방법
CN107176906A (zh) 一种取代茚酮的合成方法
CN103641674B (zh) 一种二芳基砜的制备方法
CN114057625B (zh) 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN105001163B (zh) 一种四取代咪唑的合成方法
CN105566235B (zh) 利用铝盐催化分步合成nh‑1,2,3‑三唑的方法
CN102952119A (zh) 一种雷贝拉唑钠的制备方法
CN105348148B (zh) 制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法
CN105399683B (zh) 苯并咪唑衍生物及其制备方法
CN105111161A (zh) 一种高效偶联串联合成2-苯基苯并恶唑及其衍生物的方法
CN104788338A (zh) 盐酸苄丝肼的制备方法
CN105949196A (zh) 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
CN108794449B (zh) 一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法
CN102850258A (zh) 一种oled材料中间体6-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑制备方法
CN111848423B (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN104311495B (zh) 一种nh‑1,2,3‑三氮唑的合成方法
CN106008419B (zh) 一种季酮酸的合成工艺
CN110669031B (zh) 天然产物异猴头菌酮j的全合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant