CN104311495B - 一种nh‑1,2,3‑三氮唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示NH‑1,2,3‑三氮唑的合成方法，其在路易斯酸催化剂催化作用下，式(II)所示硝基烯与叠氮酸盐发生1，3‑偶极环加成反应，其中，Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基；R为氢原子、苯基、取代苯基或C1‑C6的烷基。本发明反应条件温和、生产成本低、底物适用范围广泛且产率高，为合成具有药物活性的NH‑1,2,3‑三氮唑类化合物提供了新途径。

Description

一种NH-1,2,3-三氮唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种NH-1,2,3-三氮唑的合成方法，是一种适宜于大规模生产NH-1,2,3-三氮唑的简单高效的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
现代制药、农药行业中，NH-1,2,3-三氮唑广泛用于有机杂环中间体的制备和药物合成中。在医药方面，NH-1,2,3-三氮唑自身是重要的药效基团，可作为人类甲硫氨酸氨肽酶 (hMetAP2)，吲哚胺2，3-二氧化酶(IDO)等的抑制剂，同时它还是许多生物活性分子的基本骨架。传统合成NH-1,2,3-三氮唑的方法主要有（1）铜催化炔烃与三甲基硅基叠氮的“点击反应”和（2）钯催化β-溴代被乙烯与叠氮钠的偶联反应。这些NH-1,2,3-三氮唑的合成方法存在反应步骤多、原料不易得、条件苛刻、底物范围有限、产率不高，不适宜大规模生产等缺点。
鉴于现有制备方法的种种不足，开发出一种原料易得、反应条件温和、生产成本低、底物适用范围广泛、产率高且易于操作的制备NH-1,2,3-三氮唑的新方法具有重要意义和实用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、生产成本低、适用范围广、合成产率高的NH-1,2,3-三氮唑的制备方法。
本发明实现过程如下：
一种式(I)所示NH-1,2,3-三氮唑的合成方法，其在路易斯酸催化剂催化作用下，式(II)所示硝基烯与叠氮酸盐发生1，3-偶极环加成反应，
其中，Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基；R为氢原子、苯基、取代苯基或C1-C6的烷基；
所述取代苯基为卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、羟基、硝基、腈基取代的苯基。
所述叠氮酸盐选自叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾。
所述的路易斯酸催化剂选自氯化铁、溴化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸，优选为为对甲苯磺酸。
所述的路易斯酸催化剂用量为式(II)硝基烯用量的0.05-1.0倍。
上述反应所用溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇，优选为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
上述反应在氧气、氩气或空气中进行，最佳为空气。
上述反应在20~120oC的温度范围内实施，最佳温度为60 oC。
本发明方法具有绿色高效、反应条件温和、操作简单、适用范围广、生产成本低、合成产率高等特点。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，现举例说明，但是这些实施例并不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1：由β-硝基苯乙烯制备4-苯基-NH-1,2,3-三氮唑
向250mL圆底烧瓶中，加入β-硝基苯乙烯 （10.5g, 70 mmol），NaN3 （5.5g,84mmol） 和100mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入对甲苯磺酸 (3.3g, 21mmol)，在空气中加热至60 ℃进行反应，经薄层色谱检测反应，待反应完成后冷却至室温，反应混合物用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，反应粗品通过重结晶或柱色谱分离得纯品9.4g，产物性状为白色固体，产率93%。
结构分析
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz), 1 drop TFA : δ 15.19 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 6.8Hz, 1 H); 13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) , 1 drop TFA: δ 145.3, 130.4, 129.0,128.2, 127.4, 125.7. HRMS Calcd (ESI) m/z for C8H8N3: [M+H]+ 146.0713, found:146.0709。
使用路易斯酸催化剂氯化铁、溴化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化氢或硫酸代替对甲苯磺酸，二甲亚砜代替N,N-二甲基甲酰胺，产物产率在62～81%之间变化。
实施例2：由β-硝基对甲氧基苯乙烯制备4-甲氧基苯基-NH-1,2,3-三氮唑
向10mL圆底烧瓶中，加入β-硝基对甲氧基苯乙烯 （53.7 mg, 0.3mol），NaN3 （29.3mg, 0.45mmol）和3mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入对甲苯磺酸 (25.8 mg, 0.15mmol)，在空气中加热至60℃进行反应，经薄层色谱检测反应，待反应完成后冷却至室温，反应混合物用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，反应粗品通过重结晶或柱色谱分离得纯品50.9 mg，产物性状为白色固体，产率97%。
结构分析：1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz), 1 drop TFA: δ 8.22 (s, 1 H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz), 1 drop TFA: δ 159.4, 144.9, 127.1, 122.8, 114.4, 55.2. HRMSCalcd (ESI) m/z for C9H10N3O: [M+H]+ 176.0818, found: 176.0817。
使用路易斯酸催化剂氯化铁、溴化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化氢或硫酸代替对甲苯磺酸，二甲亚砜代替N,N-二甲基甲酰胺，产物产率在65～84%之间变化。
实施例3：由β-硝基2，4-二氯苯乙烯-制备2，4-二氯苯基- NH-1,2,3-三氮唑
向10mL圆底烧瓶中，加入β-硝基2，4-二氯苯乙烯（65.1 mg, 0.3 mmol），NaN3 （29.3mg, 0.45mmol）和3mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入对甲苯磺酸 (25.8 mg,0.15mmol)，在空气中加热至60℃进行反应，经薄层色谱检测反应，待反应完成后冷却至室温，反应混合物用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，反应粗品通过重结晶或柱色谱分离得纯品57.5 mg，产物性状为白色固体，产率90%。
结构分析：1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz), 1 drop TFA: δ 8.41 (s, 1 H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz), 1 drop TFA: δ 141.6, 133.3, 131.7, 131.2, 129.7, 128.4, 127.8.HRMS Calcd (ESI) m/z for C8H6N3Cl2: [M+H]+ 213.9933, found: 213.9934。
使用路易斯酸催化剂氯化铁、溴化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化氢或硫酸代替对甲苯磺酸，乙腈代替N,N-二甲基甲酰胺，产物产率在53～78%之间变化。
实施例4：由β-硝基对甲氧基苯乙烯制备4-甲氧基苯基-NH-1,2,3-三氮唑
向10mL圆底烧瓶中，加入β-硝基苯丙烯 （48.9 mg, 0.3mol），NaN3 （29.3 mg,0.45mmol）和3mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入对甲苯磺酸 (25.8 mg, 0.15mmol)，在空气中加热至60℃进行反应，经薄层色谱检测反应，待反应完成后冷却至室温，反应混合物用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，反应粗品通过重结晶或柱色谱分离得纯品44.8 mg，产物性状为白色固体，产率94%。
结构分析： 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz), 1 drop TFA: δ 9.02 (d, J = 7.2Hz, 2 H), 8.77 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H).13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz), 1 drop TFA:δ 141.7, 131.1, 128.8, 127.6, 126.7,10.6. HRMS Calcd (ESI) m/z for C9H10N3: [M+H]+ 160.0869, found: 160.0874。
使用路易斯酸催化剂氯化铁、溴化锌、乙酸、三氟乙酸、氯化氢或硫酸代替对甲苯磺酸，溶剂甲苯、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈或甲醇代替N,N-二甲基甲酰胺，温度在20~120oC之间改变，均可获得产物。
实施例5：由β-硝基苯乙烯制备4-苯基-NH-1,2,3-三氮唑
向250mL圆底烧瓶中，加入β-硝基苯乙烯 （1.5g, 10 mmol）， LiN3 （0.59g,12mmol） 和15mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入对甲苯磺酸 (0.47g, 3mmol)，在空气中加热至60 ℃进行反应，经薄层色谱检测反应，待反应完成后冷却至室温，反应混合物用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，反应粗品通过重结晶或柱色谱分离得纯品1.3g，产物性状为白色固体，产率90%。
使用不同的式(II) 硝基烯参照实施例5反应条件，制备不同的NH-1,2,3-三氮唑，其结果如下表所示。
注：13，16，17的反应条件中温度为100oC，其余为60oC。
本发明提出了一种反应条件温和、生产成本低、底物适用范围广泛且产率高的制备NH-1,2,3-三氮唑的新方法，该方法简单高效，为合成具有药物活性的NH-1,2,3-三氮唑类化合物提供了新途径。

Claims (6)

1.一种式(I)所示NH-1,2,3-三氮唑的合成方法，其特征在于： 在路易斯酸催化剂对甲苯磺酸催化作用下，式(II)所示硝基烯与叠氮酸盐发生1，3-偶极环加成反应，
其中，Ar为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基；
R为氢原子、苯基、取代苯基或C1-C6的烷基；
所述苯基的取代基为卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、羟基、硝基、腈基；
上述反应温度为20~120℃，所用溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：叠氮酸盐选自叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：路易斯酸催化剂用量为式(II)硝基烯用量的0.05-1.0倍。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：反应在氧气、氩气或空气中进行。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：反应在60℃进行。
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