CN105949196A - 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4‑(5‑溴‑2‑氯‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)‑环己醇的制备方法，它以化合物II为原料，在锌粉和醋酸的存在下，选择性脱氯生成化合物III，化合物III再与NBS溴代反应生成化合物IV，化合物IV与化合物V在偶氮类试剂和三苯基膦的存在下反应生成化合物VI，化合物VI再与对甲苯磺酸反应生成化合物VII，化合物VII与硼氢化钠反应还原得到反式4‑(5‑溴‑2‑氯‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)‑环己醇。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，反应条件温和且成本较低。同时，本发明制备工艺的总收率可达46.4％。

Description

一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种MER/FLT3双重抑制剂中间体的制备方法。
背景技术
MER属于酪氨酸激酶家族，其异常的表达和激活与多种肿瘤发生相关，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，非小细胞肺癌，黑色素瘤和恶性胶质瘤等。Mer的功能是提高肿瘤生存率，从而促进肿瘤的发生和增加药物抗性。近年来，MER被确认为白血病和其它几类实体肿瘤的潜在治疗靶标。在30％的成人AML患者，以及15％的儿童AML患者中，可以检测到FLT3突变，这一突变被认为是经典的肿瘤发生驱动因素。由于MER在ALL中异常表达，并且在无FLT3突变的AML中广泛表达，因此设计合成一种MER/FLT3的双重抑制剂既可以抑制MER，又可以提高对肿瘤发生驱动因素FLT3突变的抑制作用。
反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇是MER/FLT3双重抑制剂的关键中间体，关于反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇的前体化合物XIV的合成，文献J.Med.Chem.2014,57,7031-7041报道的合成方法如下：
原料和试剂：(a)i-Pr2NEt，i-PrOH，0℃，收率：99％；(b)三甲基硅基乙炔，Pd(PPh3)2Cl2，PPh3，CuI，TEA，甲苯，60℃，2.5h，收率：57％；(c)TBAF，THF，65℃，5h，收率：77％；(d)TBSCl，咪唑，DMF，rt，收率：89％；(e)NBS，DMF，rt，收率87％。
此合成方法反应规模小，需要使用手性原料反式4-氨基-环己醇和钯催化剂，市场价格昂贵，从化合物XIV合成化合物I还需一步脱TBS保护，总收率较低，为33.6％，不适宜工业化放大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇(I)的制备方法，以解决现有技术存在的成本较高，收率较低等问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇(I)的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将化合物II和乙酸溶于溶液中，将锌粉分批加入前述的混合溶液中，25～80℃下反应3～20h后，将反应所得混合体系冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩并重结晶后再次抽滤，取滤饼水洗、干燥后，即得化合物III；
(2)将步骤(1)中制备得到的化合物III溶于溶剂中，将N-溴代琥珀酰亚胺加至上述的溶液中，0～25℃下反应3～24h后，将反应所得混合体系经重结晶后抽滤，取滤饼水洗、干燥后，即得化合物IV；
(3)将步骤(2)中制备得到的化合物IV、化合物V、偶氮类试剂和三苯基膦溶于溶剂中，0～60℃下反应4～24h后，将反应所得混合体系减压蒸馏后，取固体部分分散于甲醇后抽滤，滤饼经洗涤、干燥后，即得化合物VI；
(4)将步骤(3)中制备得到的化合物VI和对甲苯磺酸溶于溶剂中，50～90℃下反应12～48h后，将反应所得混合体系冷却至室温后抽滤，取滤饼水洗、干燥后，即得化合物VII；
(5)将步骤(4)中制备得到的化合物VII和硼氢化钠溶于溶剂中，-50～-10℃下反应1～4h后，将反应所得混合体系淬灭后抽滤，滤饼经重结晶后，即得化合物I，即MER/FLT3双重抑制剂中间体，反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇；
步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮，优选甲醇、四氢呋喃或乙腈；化合物II、锌粉和乙酸的摩尔比为1.0：3.0～10.0：4.0～10.0。
步骤(1)中，反应温度优选为60～80℃，反应时间优选为14～18h。
步骤(2)中，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或丙酮，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈；化合物III和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1.0：1.0～2.0。
步骤(2)中，反应温度优选为15～25℃，反应时间优选为13～17h。
步骤(3)中，所述的偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸叔丁酯，优选偶氮二甲酸二异丙酯；所述的溶剂为四氢呋喃或甲苯，优选四氢呋喃；化合物IV、化合物V、偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.5～3.0；其中，偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比优选为1.0：1.0。
步骤(3)中，反应温度优选0～40℃，反应时间优选12～18h。
其中，步骤(3)的优选操作方案为：将化合物IV、化合物V和三苯基膦溶于溶剂中，混合均匀后向其中滴加偶氮类试剂，加入完毕后与0～60℃下反应4～24h，反应所得混合体系减压蒸馏后，取固体部分分散于甲醇后抽滤，滤饼用甲醇洗涤并干燥后，即得化合物VI。
步骤(4)中，所述的溶剂为有机溶剂的水溶液，有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈；其中，有机溶剂的水溶液中，有机溶剂和水的体积比为1.0：0.5～1.0。
步骤(4)中，化合物VI和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0：0.05～1.05。
步骤(4)中，所述的溶剂优选为丙酮的水溶液，丙酮和水的体积比为14.0：8.5。
步骤(4)中，反应温度优选80℃，反应时间优选20～24h。
步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或有机溶剂的水溶液，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；其中，有机溶剂的水溶液中，有机溶剂和水的体积比为1.0：0.1～1.0。
步骤(5)中，所述的溶剂优选为甲醇或异丙醇。
步骤(5)中，化合物VII和硼氢化钠的摩尔比为1.0：0.25～1.5。
步骤(5)中，反应温度优选-20～-10℃；反应时间优选为2.5～3h。
其中，步骤(5)的优选操作方案为：将化合物VII溶于溶剂中，将硼氢化钠分批加入前述的混合溶液中，-50～-10℃下反应0.5～5h后，将反应所得混合体系用用饱和氯化铵水溶液淬灭后抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚的混合液(体积比2：1)重结晶后，即得化合物I，即MER/FLT3双重抑制剂中间体，反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇。
本发明反应式如下：
有益效果：
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，反应条件温和且成本较低。同时，本发明制备工艺的总收率可达46.4％。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
化合物III的合成：
将锌粉(3480.0g，53.2mol，4.0eq.)于室温(25℃)下分批加至化合物II(2500.0g，13.3mol，1.0eq.)的冰乙酸(5.0L，79.8mol，6.0eq.)与甲醇(30.0L)的混合液中，加完升温至70℃反应3小时，TLC监测反应完全。
将反应液降温至25℃，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×3)，烘干，得类白色固体1304.0g。收率：63.86％。
化合物IV的合成：
将N-溴代琥珀酰亚胺(6256.0g，35.22mol，1.1eq.)于15℃下分批加至化合物III(4907.0g，31.91mol，1.0eq.)的N，N-二甲基甲酰胺(30L)溶液中，加毕，于室温(20℃)反应2小时，监测反应完全。
将反应液缓慢加至100L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗(50L×3)，烘干，得类白色固体6800.0g。收率：91.55％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.78(brs，1H)；8.85(s，1H)；7.89(s，1H)。
化合物VI的合成：
将偶氮二甲酸二乙酯(4869.2g，27.96mol，2.0eq.)于15℃以下滴加至化合物V(4423.4g，27.96mol，2.0eq.)、化合物IV(3250.0g，13.98mol，1.0eq.)、三苯基膦(7333.8g，27.96mol，2.0eq.)的THF(30L)溶液中，加毕，室温(28℃)反应4小时，监测反应完全。
反应液减压蒸除溶剂，残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟，抽滤，滤饼用甲醇洗涤(10L×2)，滤饼烘干，得类白色固体4150.0g。收率：76.15％。
化合物VII的合成：
将化合物VI(4150.0g，11.14mol，1.0eq.)、对甲苯磺酸(95.88g，0.56mol，0.05eq.)，H2O(8.5L)，THF(17.0L)置于50L反应釜中，50℃反应12小时，监测反应完全。
反应液冷却至室温(20℃)，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×2)，烘干得类白色固体3587.0g。收率：98.02％。
化合物I的合成：
将硼氢化钠(85.2g，2.25mol，0.5eq.)于-10℃以下分批加至化合物VII(1480.0g，4.51mol，1.0eq.)的甲醇(12.0L)溶液中。加完于该温度下反应5小时，监测反应完全。
反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚(2/1)重结晶，得白色粉末1031.5g。收率：69.27％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)8.83(s，1H)；8.09(s，1H)；4.73-4.72(m，1H)；4.59-4.52(m，1H)；3.56-3.49(m，1H)；1.96-1.88(m，6H)；1.44-1.40(m，2H)。
实施例2
化合物III的合成：
将锌粉(2610.0g，39.9mol，3.0eq.)于室温(25℃)下分批加至化合物II(2500.0g，13.3mol，1.0eq.)的冰乙酸(8.3L，133mol，10.0eq.)与四氢呋喃(30.0L)的混合液中，加完升温至60℃反应20小时，TLC监测反应完全。
将反应液降温至25℃，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×3)，烘干，得类白色固体1340.0g。收率：68.55％。
化合物IV的合成：
将N-溴代琥珀酰亚胺(5687.3g，32.02mol，1.0eq.)于0℃下分批加至化合物III(4907.0g，31.91mol，1.0eq.)的四氢呋喃(30L)溶液中，加毕，于15℃反应24小时，监测反应完全。
将反应液浓缩后，缓慢加至100L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗(50L×3)，烘干，得类白色固体6965.0g。收率：93.77％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.78(brs，1H)；8.85(s，1H)；7.89(s，1H)。
化合物VI的合成：
将偶氮二甲酸二叔丁酯(4828.6g，20.97mol，1.5eq.)于0℃以下滴加至化合物V(3317.5g，20.97mol，1.5eq.)、化合物IV(3250.0g，13.98mol，1.0eq.)、三苯基膦(5500.3g，20.97mol，1.5eq.)的THF(30L)溶液中，加毕，升温至60℃反应24小时，监测反应完全。
反应液减压蒸除溶剂，残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟，抽滤，滤饼用甲醇洗涤(10L×2)，滤饼烘干，得类白色固体4565.8g。收率：76.15％。
化合物VII的合成：
将化合物VI(4150.0g，11.14mol，1.0eq.)、对甲苯磺酸(2013.5g，11.76mol，1.05eq.)，H2O(8.5L)，丙酮(14.0L)置于50L反应釜中回流(80℃)反应20小时，监测反应完全。
反应液冷却至室温(20℃)，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×2)，烘干得类白色固体3625.4g。收率：99.07％。
化合物I的合成：
将硼氢化钠(42.6g，1.125mol，0.25eq.)于-25℃以下分批加至化合物VII(1480.0g，4.51mol，1.0eq.)的乙醇(12.0L)溶液中。加完于该温度下反应0.5小时，监测反应完全。
反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚重结晶，得白色粉末943.0g。收率：69.27％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)8.83(s，1H)；8.09(s，1H)；4.73-4.72(m，1H)；4.59-4.52(m，1H)；3.56-3.49(m，1H)；1.96-1.88(m，6H)；1.44-1.40(m，2H)。
实施例3
化合物III的合成：
将锌粉(8700.0g，133mol，10.0eq.)于室温(25℃)下分批加至化合物II(2500.0g，13.3mol，1.0eq.)的冰乙酸(3.3L，53.2mol，4.0eq.)与乙腈(30.0L)的混合液中，加完升温至80℃反应14小时，TLC监测反应完全。
将反应液降温至25℃，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×3)，烘干，得类白色固体1501.7g。收率：73.54％。
化合物IV的合成：
将N-溴代琥珀酰亚胺(11374.5g，64.04mol，2.0eq.)于15℃下分批加至化合物III(4907.0g，31.91mol，1.0eq.)的乙腈(30L)溶液中，加毕，于室温(25℃)反应17小时，监测反应完全。
将反应液缓慢加至100L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗(50L×3)，烘干，得类白色固体7117.2g。收率：95.82％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.78(brs，1H)；8.85(s，1H)；7.89(s，1H)。
化合物VI的合成：
将偶氮二甲酸二异丙酯(8480.8g，41.94mol，3.0eq.)于10℃以下滴加至化合物V(6635.1g，41.94mol，3.0eq.)、化合物IV(3250.0g，13.98mol，1.0eq.)、三苯基膦(11000.7g，41.94mol，3.0eq.)的THF(30L)溶液中，加毕，升温至40℃反应16小时，监测反应完全。
反应液减压蒸除溶剂，残渣加至25L甲醇中搅拌15分钟，抽滤，滤饼用甲醇洗涤(10L×2)，滤饼烘干，得类白色固体4810.5g。收率：88.27％。
化合物VII的合成：
将化合物VI(4150.0g，11.14mol，1.0eq.)、对甲苯磺酸(958.8g，5.6mol，0.5eq.)，H2O(8.5L)，乙腈(8.5L)置于50L反应釜中，90℃反应48小时，监测反应完全。
反应液冷却至室温(20℃)，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×2)，烘干得类白色固体3562.5g。收率：97.35％。
化合物I的合成：
将硼氢化钠(255.6g，6.75mol，1.5eq.)于-50℃以下分批加至化合物VII(1480.0g，4.51mol，1.0eq.)的异丙醇(12.0L)溶液中。加完于该温度下反应3小时，监测反应完全。
反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷与石油醚(2/1)重结晶，得白色粉末1120.9g。收率：69.27％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)8.83(s，1H)；8.09(s，1H)；4.73-4.72(m，1H)；4.59-4.52(m，1H)；3.56-3.49(m，1H)；1.96-1.88(m，6H)；1.44-1.40(m，2H)。

Claims (10)

1.一种MER/FLT3双重抑制剂中间体，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己醇(I)的制备方法，其特征在于，它以化合物II为原料，按如下工艺路线进行制备：
其中，所述的偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物II制备化合物III的步骤中，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、锌粉和乙酸的摩尔比为1.0：3.0～10.0：4.0～10.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度为25～80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物III制备化合物IV的步骤中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或丙酮；化合物III和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1.0：1.0～2.0；反应温度为0～25℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物IV和化合物V制备化合物VI的步骤中，溶剂为四氢呋喃或甲苯；化合物IV、化合物V、偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.5～3.0；反应温度为0～60℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，偶氮类试剂和三苯基膦的摩尔比为1.0：1.0。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物VI制备化合物VII的步骤中，化合物VI和对甲苯磺酸的摩尔比为1.0：0.05～1.05；溶剂为有机溶剂的水溶液，有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈；反应温度为50～90℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物VII制备化合物I的步骤中，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或有机溶剂的水溶液，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物VII制备化合物I步骤中，化合物VII和硼氢化钠的摩尔比为1.0：0.25～1.5，反应温度为-50～-10℃。
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