CN110372704A - 5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑溴‑2‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法，将2,4‑二氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶溶于四氢呋喃中，室温下加入N‑溴代琥珀酰亚胺，搅拌1‑2h；过滤，水洗，乙醇重结晶获得纯品5‑溴‑2,4‑二氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶；将纯品5‑溴‑2,4‑二氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶、锌粉、醋酸混合，加热回流反应，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、蒸干获得粗品；粗品通过乙烷重结晶获得纯品。本发明以市售原料经过上溴和还原反应生成纯品；原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可回收套用，明显降低成本的同时，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，提高了操作过程中的安全性；收率大大提高，有效缩短了时间，操作简单，后处理工序得到简化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并【2,3-d】嘧啶的合成方法。
背景技术
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。现有5-溴-2-氯-7H-吡咯并【2,3-d】嘧啶的合成方法存在合成路线长、收率低、原料毒性大以及环境污染的缺点。
因此，针对以上问题研制出一种合成线路段、收率高，且具有高安全性的合成方法是本领域技术人员所急需解决的难题。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并【2,3-d】嘧啶的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶于四氢呋喃中，并于室温下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，待N-溴代琥珀酰亚胺全部加入后，搅拌1-2h；
（2）搅拌完成后，过滤，水洗，通过乙醇重结晶获得纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
（3）将纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、锌粉以及醋酸进行混合，混合完成后进行加热回流反应，过滤，蒸去乙醇，并按序进行有机溶剂溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、蒸干获得粗品；
（4）将步骤（3）获得的粗品通过乙烷重结晶获得纯品5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
以上反应式为：
。
进一步地，步骤（1）中的搅拌需要在避光条件下搅拌。
进一步地，步骤（3）中纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、锌粉以及醋酸按照重量比1:1-2:2-3进行混合，并且以乙醇为溶剂。
进一步地，步骤（3）中加热回流反应时长为4-7h。
进一步地，步骤（3）中有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明与现有技术相比，以市售2,4-二氯-7H-吡咯并【2,3-d】为原料，经过上溴和还原反应生成5-溴-2-氯-7H-吡咯并【2,3-d】嘧啶；原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可回收套用，明显降低成本的同时，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，提高了操作过程中的安全性；收率大大提高，有效缩短了时间，操作简单，后处理工序得到简化。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
本实施例提供一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）将100g2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶于500ml四氢呋喃中，并于室温下分批加入105gN-溴代琥珀酰亚胺，待N-溴代琥珀酰亚胺全部加入后，避光搅拌1-2h；
（2）搅拌完成后，过滤，水洗，通过乙醇重结晶获得纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶128克，纯度大于98%，收率88.35%；
（3）将128g纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、128g锌粉、300ml醋酸以及1000ml乙醇进行混合，混合完成后进行加热回流反应4h，过滤，蒸去乙醇，并按序进行乙酸乙酯溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、蒸干获得粗品126克；
（4）将步骤（3）获得的粗品通过正己烷重结晶获得纯品5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶106g，纯度大于98%，收率93.17%。
实施例2：
本实施例提供一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）将150g2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶于600ml四氢呋喃中，并于室温下分批加入160gN-溴代琥珀酰亚胺，待N-溴代琥珀酰亚胺全部加入后，避光搅拌1-2h；
（2）搅拌完成后，过滤，水洗，通过乙醇重结晶获得纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶195克，纯度大于98%，收率89.74%；
（3）将195g纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、180g锌粉、550ml醋酸以及2000ml乙醇进行混合，混合完成后进行加热回流反应5h，过滤，蒸去乙醇，并按序进行乙酸乙酯溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、蒸干获得粗品190克；
（4）将步骤（3）获得的粗品通过正己烷重结晶获得纯品5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶160g，纯度大于98%，收率93.77%。
实施例3：
本实施例提供一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，合成步骤如下：
（1）将200g2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶于1500ml四氢呋喃中，并于室温下分批加入210gN-溴代琥珀酰亚胺，待N-溴代琥珀酰亚胺全部加入后，避光搅拌1-2h；
（2）搅拌完成后，过滤，水洗，通过乙醇重结晶获得纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶261克，纯度大于98%，收率90%；
（3）将200g纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、150g锌粉、1000ml醋酸以及1000ml乙醇进行混合，混合完成后进行加热回流反应7h，过滤，蒸去乙醇，并按序进行乙酸乙酯溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、蒸干获得粗品220克；
（4）将步骤（3）获得的粗品通过正己烷重结晶获得纯品5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶168g，纯度大于98%，收率94.5%。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制性技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (5)
1.一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：合成步骤如下：
（1）将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶于四氢呋喃中，并于室温下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，待N-溴代琥珀酰亚胺全部加入后，搅拌1-2h；
（2）搅拌完成后，过滤，水洗，通过乙醇重结晶获得纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
（3）将纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、锌粉以及醋酸进行混合，混合完成后进行加热回流反应，过滤，蒸去乙醇，并按序进行有机溶剂溶解、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗、干燥、蒸干获得粗品；
（4）将步骤（3）获得的粗品通过乙烷重结晶获得纯品5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
以上反应式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的搅拌需要在避光条件下搅拌。
3.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中纯品5-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、锌粉以及醋酸按照重量比1:1-2:2-3进行混合，并且以乙醇为溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中加热回流反应时长为4-7h。
5.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中有机溶剂为乙酸乙酯。
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| CN105949196A (zh) * | 2016-05-18 | 2016-09-21 | 南京富润凯德生物医药有限公司 | 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法 |
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