CN102060804B - 1,3,4-噻二唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了1,3,4-噻二唑衍生物的制备方法,制备步骤为:1)2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备;2)2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1,3.4-噻二唑的制备;3)2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备。该1,3,4-噻二唑衍生物的制备方法,是一种原料毒性小,反应条件温和,适合工业化生产。

Description

1,3,4-噻二唑衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域,具体说涉及1,3,4_噻二唑衍生物的制备方法。
背景技术
[0002] 1,3,4_噻二唑类化合物是唑类杂环化学中的一个重要组成部分。1,3,4_噻二唑类化合物具有药物活性,并研制出抗菌药物乙酰唑胺,科学家逐渐把1,3,4-噻二唑类化合物应用到工业、农业、医药等其他研究领域,并取得了突破性的进展,一些1,3,4_噻二唑类化合物已经得到了广泛的应用。现在这类化合物已经成为科学家们研究的热点和焦点。
[0003] 1,3,4-噻二唑类化合物作为药物中间体,具有很高的生物活性和药理活性。1,3,4-噻二唑衍生物的合成过程,操作过程,原料毒性比较大,要求条件较高,不易于工业化生产。
发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题是:提供一种原料毒性小,反应条件温和,适合工业化生产的I, 3,4_噻二唑衍生物的制备方法。
[0005] 为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:1,3,4_噻二唑衍生物的制备方
法,制备路线如下:
[0006]
O O Jf^N O
N^I ,.Il AcOH // \ I
I I '少W W少入'Z-
SH HH3 ύ
N—N n I I N N ^
w/ k 'NH „ I』
Br-S / -Z —~M 芦—f, , ν
I 5 \」U 5
[0007] 合成步骤为:
[0008] 1)2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备:
[0009] 将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、丙酸酐和冰醋酸加入到反应器中,控制温度70^80 V,搅拌2(T40 min, TLC检测原料2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应完全,冷却,抽滤,滤饼水洗至滤液ρΗ=5. (Γ6. O,滤饼干燥至恒重;2_氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与丙酸酐的摩尔比为I :1.2〜1.5。
[0010] 2) 2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1,3,4-噻二唑的制备:
[0011] 将2-丙酰胺基-5-巯基-I,3,4-噻二唑加入到3(T35wt. %的醋酸水溶液中,控制反应液温度在(Γ5 0C,搅拌下,滴加液溴,滴加完毕,保持(Γ5 1:搅拌反应2〜4 h,TLC检测,原料2-丙酰胺基-5-巯基-I,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼水洗,干燥至恒重;2_丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与液溴的摩尔比为I :2. 5〜4。[0012] 3) 2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备:
[0013] 将2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-I,3,4-噻二唑和无水乙醇加入到反应器中,搅拌形成悬浊液,加入N-甲基哌嗪,搅拌反应O. 5^1 h,TLC检测原料2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1,
3.4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼用丙酮重结晶得到白色针状晶体,即为目标产物:2_丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,3,4-噻二唑;2_丙酰胺基-5-磺酰氯基-1,3,4-噻二唑与N-甲基哌嗪的摩尔比为I :2. (Γ3. O。
[0014] 本发明的有益效果:该1,3,4_噻二唑衍生物的制备方法,原料毒性小,反应条件温和,适合工业化生产。 具体实施方式
[0015] 下面详细描述本发明所述的具体实施方案,但不作为对本发明的限制:
[0016] 实施例I :
[0017] 1)2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备:
[0018]将 2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(149. 2 g,I. 12 mol)、丙酸酐(175 mL, I. 36mol)和冰醋酸(438 mL)加入到反应器中,控制温度75 °C,搅拌30 min,TLC检测原料2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应完全,冷却,抽滤,滤饼水洗至滤液ρΗ=5. (Γ6. O,滤饼干燥至恒重,收率:91. 3% ;
[0019] 2) 2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1,3,4_噻二唑的制备:
[0020]将 2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(189.3 g,I. 00 mol)加入到 1000 mL32wt. %的醋酸水溶液中,控制反应液温度在(Γ5 °C,搅拌下,滴加液溴(133 mL,2. 60mol),滴加完毕,保持(Γ5 1:搅拌反应3 h,TLC检测,原料2-丙酰胺基_5_巯基-I,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼水洗,干燥至恒重,收率:87. 2% ;
[0021] 3) 2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备:
[0022] 将2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1,3,4-噻二唑(225. I g,0. 75 mol)和无水乙醇(2500 mL)加入到反应器中,搅拌形成悬浊液,加入N-甲基哌嗪(208 mL, I. 88 mol),搅拌反应0. 5 h,TLC检测原料2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼用丙酮重结晶得到白色针状晶体,即为目标产物:2_丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,
3.4-噻二唑;收率:95. 7%,LC-Ms检测产品纯度98. 2%。
[0023] 实施例2 :
[0024] 1)2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备:
[0025]将 2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(309. O g,2. 32 mol)、丙酸酐(448 mL,3. 48mol)和冰醋酸(I 100 mL)加入到反应器中,控制温度80 °C,搅拌40 min,TLC检测原料2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应完全,冷却,抽滤,滤饼水洗至滤液ρΗ=5. (Γ6. O,滤饼干燥至恒重;收率:90. 7% ;
[0026] 2) 2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1,3,4_噻二唑的制备:
[0027]将 2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(380. 4 g,2. 01 mol)加入 3000 mL 到35wt. %的醋酸水溶液中,控制反应液温度在(Γ5 °C,搅拌下,滴加液溴(412. O mL,8. 04mol),滴加完毕,保持(Γ5 1:搅拌反应4 h,TLC检测,原料2-丙酰胺基_5_巯基-I,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼水洗,干燥至恒重;收率:85. 6% ;[0028] 3) 2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基_1,3,4_噻二唑的制备:
[0029] 将2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1,3,4-噻二唑(501. 3 g, I. 67 mol)和无水乙醇(5000 mL)加入到反应器中,搅拌形成悬池液,加入N-甲基哌嗪(556 mL, 5. 01 mol),搅拌反应I h,TLC检测原料2-丙酰胺基-5-磺酰氯基-1,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼用丙酮重结晶得到白色针状晶体,即为目标产物:2_丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基_1,3, 4-噻二唑;收率:94. 3%,LC-Ms检测产品纯度97. 6%。

Claims (1)

1. 1,3,4-噻二唑衍生物的制备方法,反应路线如下:
Figure CN102060804BC00021
合成步骤为: 1) 2-丙酰胺基-5-巯基-I,3,4-噻二唑的制备: 将I. 12 mol的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、I. 36 mo I丙酸酐和438ml冰醋酸加入到反应器中,控制温度75°C,搅拌30 min, TLC检测原料2-氨基-5-巯基-I,3,4-噻二唑反应完全,冷却,抽滤,滤饼水洗至滤液pH=5. (T6. 0,滤饼干燥至恒重,收率:91.3%; 2) 2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1,3,4-噻二唑的制备: 将I. 00 mol的2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑加入到1000 ml 32wt. %的醋酸水溶液中,控制反应液温度在(T5°C,搅拌下,滴加2. 60 mol液溴,滴加完毕,保持(T5°C搅拌反应3h,TLC检测,原料2-丙酰胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼水洗,干燥至恒重,收率:87. 2% ; 3) 2-丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备: 将0.75 mol 2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-I,3,4-噻二唑和2500 ml无水乙醇加入到反应器中,搅拌形成悬浊液,加入I. 88 mol N-甲基哌嗪,搅拌反应0.5 h,TLC检测原料2-丙酰胺基-5-磺酰溴基-1,3,4-噻二唑反应完全,抽滤,滤饼用丙酮重结晶得到白色针状晶体,即为目标产物:2_丙酰胺基-5-N-甲基哌嗪磺酰胺基-1,3,4-噻二唑;收率:95. 7%,LC-Ms检测产品纯度98. 2%。
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