CN104017001B - 一种化学合成莫西克汀的方法 - Google Patents
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Abstract
一种化学合成莫西克汀的方法，属于药物化学领域。该方法以尼莫克汀为原料，与作为上保护试剂的4-氯苯氧基乙酰氯进行反应，通过上保护、氧化、肟化、去保护四步反应，制备莫西克汀；并且肟化和去保护的反应顺序可以互换，不影响最终的反应产物。在上述反应过程中，上保护、氧化及肟化这三步的产物可以通过甲醇等重结晶提纯，因而该方法降低了对原料纯度的要求、简化了操作流程、降低了反应成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成莫西克汀的方法，属于药物化学领域。
背景技术
莫西克汀是由链霉菌发酵产生的成分单一，半合成的大环内酯类药物，有着良好的驱虫活性，同时具有长效、安全等特性，是一种目前广泛应于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素。获取莫西克汀的主要途径是通过链霉菌素发酵产生尼莫克汀（参见：J.Antibiot.,1988,41,519-529;CN102336796,2010），再通过上保护、氧化、肟化及去保护四步化学反应修饰得到。
目前主要的上保护试剂为氯硅烷类、芳基甲酰氯类。例如，叔丁基二甲基氯硅烷对尼莫克汀上保护（参见：US4916154，1990），随后进行氧化、酸去保护和肟化得到莫西克汀。这种方法中，尼莫克汀及其化学修饰得到各步粗品中主产品与副产品理化性质类似（参见：J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1987，402-404；TetrahedronLett.，1987，28，5353-5356；），因此分离提纯困难，往往需要柱色谱分离（参见：US4916154，1990；参见：CN101372492，2008）。因而造成有机溶剂消耗量大，耗时长，能耗高的缺点。相反地，对硝基苯甲酰氯对尼莫克汀上保护（参见US4988824,1991；AU2006100662，2006；），其氧化产物可以通过重结晶的方法提纯；更有文献进一步指出，莫西克汀也可以通过对硝基苯甲酰氯“上保护-重结晶-去保护”的方法提纯（参见CN1117969,1996）。从而达到简化操作，降低成本的目的。然而必须指出的是，硝基苯类化合物有毒、热稳定性差，大规模应用存在安全隐患。
我们发现4-氯苯氧基乙酰氯保护的尼莫克汀衍生物较对硝基苯酰氯保护的尼莫克汀衍生物重结晶能力更强，在上保护、氧化和肟化反应中得到粗品皆可通过重结晶提纯，并且该试剂及其上保护衍生物的安全性和热稳定性较对硝基苯甲酰氯更好。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明利用4-氯苯氧基乙酰氯作为上保护试剂与尼莫克汀反应，以降低对原料纯度的要求、简化操作、降低成本等。
本发明采用的技术方案是：一种化学合成莫西克汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按尼莫克汀：缚酸剂的摩尔比为1:3-6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4-氯苯氧基乙酰氯，所述4-氯苯氧基乙酰氯：尼莫克汀的摩尔比为2-4:1，控制内温≤30℃；反应结束，通过酸洗、食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；
（2）按5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：DMSO：三乙胺的摩尔比为1:5-10：5-10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯：5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的摩尔比为3-6:1，控制内温-25℃--35℃，得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；
（3）按5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀：无水乙酸钠：盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3-5:1.5-2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温-10℃--15℃，得到23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；
（4）按照23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：氢氧化钠水溶液的摩尔比为1：0.2-0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温-10℃--15℃，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百浓度为1%-4%。
一种化学合成莫西克汀的方法，包括以下步骤：
（1）按照尼莫克汀：缚酸剂的摩尔比为1:3-6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4-氯苯氧基乙酰氯，所述4-氯苯氧基乙酰氯：尼莫克汀的摩尔比为2-4:1，控制内温≤30℃；反应结束，通过酸洗、饱和食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；
（2）按5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：DMSO：三乙胺的摩尔比为1:5-10：5-10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯与5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的当量比为3:1-6:1，控制内温-25℃--35℃，得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；
（3）23-氧代尼莫克汀的制备：按照5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀：氢氧化钠水溶液的摩尔比为1：0.2-0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷中，控制内温-10℃--15℃，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百溶度为1%-4%；
（4）莫西克汀的制备：23-氧代尼莫克汀：无水乙酸钠：盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3-5:1.5-2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷中，控制内温-10℃--15℃，得到23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶。
反应路线如下所示：
本发明的有益效果是：合成莫西克汀的方法，以尼莫克汀为原料与作为上保护试剂的4-氯苯氧基乙酰氯进行反应，通过上保护、氧化、肟化、去保护四步反应，制备莫西克汀；并且肟化和去保护的反应顺序可以互换，不影响最后的反应产物。在上述反应过程中，上保护、氧化及肟化这三步的产物可以通过甲醇等重结晶提纯，因而该方法降低了对原料纯度的要求、简化了操作流程、降低了反应成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例15-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的制备
1.0L三口瓶装备机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗。投入尼莫克汀（58.5g，纯度65%，41.7mmol，1.0eq）、二氯甲烷（333g）和三乙胺（21.1g，208.3mmol，5.0eq），搅拌至溶清。滴加4-氯苯氧基乙酰氯（20.5g，100mmol，2.4eq）的二氯甲烷（222g）溶液，控制内温20℃-25℃。反应完毕，反应液依次用1%盐酸、15%食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀粗品60.8g（HPLC纯度为56.9%）。
取5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀粗品用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇重结晶，结果如下：
| 重结晶溶剂 | 粗品重量/g | 溶剂重量/g | 重结晶温度/℃ | 产品重量/g | 产品纯度% |
| 甲醇 | 15.0 | 45 | 80-10 | 6.1 | 90.3% |
| 乙醇 | 15.0 | 45 | 80-10 | 5.8 | 89.8% |
| 丙醇 | 15.0 | 30 | 70-0 | 4.5 | 91.1% |
| 丁醇 | 15.0 | 30 | 70-0 | 3.1 | 91.8% |
实施例25-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的制备
0.1L三口瓶装备机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗。投入尼莫克汀（5.9g，纯度65%，4.1mmol，1.0eq）、二氯甲烷（30g）和吡啶（1.6g，20.5mmol，5.0eq），搅拌至溶清。滴加4-氯苯氧基乙酰氯（5.5g，16.6mmol，4eq）的二氯甲烷（20g）溶液，控制内温25℃-30℃。反应完毕，反应液依次用1%盐酸、15%食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀粗品5.8g（HPLC纯度为52.4%）。
实施例35-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的制备
0.1L三口瓶装备机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗。投入尼莫克汀（5.0g，纯度90%，6.9mmol，1.0eq）、二氯甲烷（30g）和三乙胺（2.1g，20.7mmol，3.0eq），搅拌至溶清。滴加4-氯苯氧基乙酰氯（2.8g，13.8mmol，2eq）的二氯甲烷（10g）溶液，控制内温20℃-25℃。反应完毕，反应液依次用1%盐酸、15%食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀粗品6.1g（HPLC纯度为88.9%）。
实施例45-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀的制备：
0.25L三口瓶装备电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和冷浴，加入5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀（19.3g，13.9mmol，1.0eq）、乙酸异丙酯（120g）、三乙胺（13.8g，132.1mmol，9.5eq）和DMSO（9.8g，125.1mmol，9.0eq），搅拌降温至-27℃。滴加二氯磷酸苯酯（11.7g，55.6mmol，4.0eq）的二氯甲烷（30g）溶液，控制内温-25℃--35℃。保温搅拌至反应完毕，依次用5%NaHCO3溶液、15%盐水洗涤。分出有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到5-氧（对氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀粗品20.7g（HPLC纯度为53.75%）。
取5-氧（对氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀粗品用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇重结晶，结果如下：
| 重结晶溶剂 | 粗品重量/g | 溶剂重量/g | 重结晶温度/℃ | 产品重量/g | 产品纯度% |
| 甲醇 | 5.0 | 15 | 80-10 | 2.5 | 91.3% |
| 乙醇 | 5.0 | 15 | 80-10 | 1.9 | 90.1% |
| 丙醇 | 5.0 | 10 | 70-0 | 1.8 | 91.9% |
| 丁醇 | 5.0 | 10 | 70-0 | 1.5 | 91.6% |
实施例55-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀的制备：
0.1L三口瓶装备电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和冷浴，加入5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀（10g，7.2mmol，1.0eq）、乙酸异丙酯（70g）、三乙胺（3.6g，36mmol，5eq）和DMSO（2.8g，36mmol，5eq），搅拌降温至-32℃。滴加二氯磷酸苯酯（9.1g，43.2mmol，6.0eq）的二氯甲烷（10g）溶液，控制内温-25℃--35℃。保温搅拌至反应完毕，依次用5%NaHCO3溶液、15%盐水洗涤。分出有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到5-氧（对氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀粗品9.8g（HPLC纯度为51.07%）。
实施例623-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的制备：
0.25L两口瓶装备电磁搅拌、温度计，加入5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀（19.7g，13.9mmol，1.0eq）、二氯甲烷（110g）、甲醇（47g）和无水乙酸钠（4.8g，59.4mmol，4.2eq），搅拌降温至-13℃。投入甲氧胺盐酸盐（2.2g，26.4mmol，1.9eq），保温搅拌至反应完毕。投入5%NaHCO3溶液洗涤，分出有机层负压脱溶得到23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀粗品20.9g（HPLC纯度为51.99%）。
取5-氧（对氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀粗品用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇重结晶，结果如下：
| 重结晶溶剂 | 粗品重量/g | 溶剂重量/g | 重结晶温度/℃ | 产品重量/g | 产品纯度% |
| 甲醇 | 5.0 | 30 | 80-15 | 2.4 | 90.6% |
| 乙醇 | 5.0 | 30 | 80-15 | 1.9 | 89.1% |
| 丙醇 | 5.0 | 20 | 80-10 | 1.5 | 90.1% |
| 丁醇 | 5.0 | 20 | 80-10 | 1.3 | 89.9% |
实施例723-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的制备：
0.1L两口瓶装备电磁搅拌、温度计，加入5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀（9.5g，6.7mmol，1.0eq）、二氯甲烷（50g）、甲醇（25g）和无水乙酸钠（1.7g，20.1mmol，3eq），搅拌降温至-10℃。投入甲氧胺盐酸盐（1.4g，16.8mmol，2.5eq），保温搅拌至反应完毕。投入5%NaHCO3溶液洗涤，分出有机层负压脱溶得到23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀粗品9.6g（HPLC纯度为51.23%）。
实施例8莫西克汀的制备：
0.1L圆底烧瓶装备电磁搅拌、温度计，加入23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀（3.8g，纯度90.6%，3.8mmol，1.0eq）、二氯甲烷（20g）、甲醇（20g），搅拌降温至-12℃，加入1%NaOH溶液（6.0g，1.5mmol，0.4eq），保温搅拌至反应完毕。加入15%盐水淬灭反应，分出有机相负压脱溶得到莫西克汀粗品3.8g（HPLC纯度为90.5%）。
实施例9莫西克汀的制备：
0.1L圆底烧瓶装备电磁搅拌、温度计，加入23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀（3.8g，纯度90.6%，3.8mmol，1.0eq）、二氯甲烷（20g）、甲醇（13.3g），搅拌降温至-13℃，加入4%NaOH溶液（0.8g，0.8mmol，0.2eq），保温搅拌至反应完毕。加入15%盐水淬灭反应，分出有机相负压脱溶得到莫西克汀粗品3.8g（HPLC纯度为90.6%）。
实施例1023-氧代尼莫克汀的制备：
0.25L圆底烧瓶内投入5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀（12.3g，8.0mmol，1.0eq）、甲醇（43g）和二氯甲烷（43g）。降温至-13℃，滴加4%NaOH水溶液（2.0g，2mmol，0.25eq）。滴加完毕，保温搅拌至反应完毕。加入15%盐水洗涤，分出有机层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到23-氧代尼莫克汀粗品7.9g（HPLC纯度为84.3%）。
实施例1123-氧代尼莫克汀的制备：
0.1L圆底烧瓶内投入5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀（10g，6.5mmol，1.0eq）、甲醇（55g）和二氯甲烷（35g）。降温至-12℃，滴加1%NaOH水溶液（10.4g，2.6mmol，0.4eq）。滴加完毕，保温搅拌至反应完毕。加入15%盐水洗涤，分出有机层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到23-氧代尼莫克汀粗品6.3g（HPLC纯度为84.1%）。
实施例12莫西克汀的制备：
0.1L圆底烧瓶内投入23-氧代尼莫克汀（7.9g，8.0mmol，1.0eq）、甲醇（40g）。降温至-15℃，投入无水乙酸钠（2.7g，33.6mmol，4.2eq）。随后保温搅拌0.5小时，投入甲氧胺盐酸盐（1.2g，15.2mmol，1.9eq）。保温搅拌至反应完毕，加入二氯甲烷和5%NaHCO3溶液，分出有机层，投入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到莫西克汀7.9g（HPLC纯度为90.5%）。
实施例13莫西克汀的制备：
0.1L圆底烧瓶内投入23-氧代尼莫克汀（7.9g，8.0mmol，1.0eq）、甲醇（40g）。降温至-15℃，投入无水乙酸钠（2.0g，24mmol，3.0eq）。随后保温搅拌0.5小时，投入甲氧胺盐酸盐（1.6g，20mmol，2.5eq）。保温搅拌至反应完毕，加入二氯甲烷和5%NaHCO3溶液，分出有机层，投入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到莫西克汀8.1g（HPLC纯度为89.8%）。
Claims (2)
1.一种化学合成莫西克汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按尼莫克汀：缚酸剂的摩尔比为1:3-6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4-氯苯氧基乙酰氯，所述4-氯苯氧基乙酰氯：尼莫克汀的摩尔比为2-4:1，控制内温≤30℃；反应结束，通过酸洗、食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；
（2）按5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：DMSO：三乙胺的摩尔比为1:5-10：5-10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯：5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的摩尔比为3-6:1，控制内温-25℃--35℃，得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；
（3）按5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀：无水乙酸钠：盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3-5:1.5-2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温-10℃--15℃，得到23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；
（4）按照23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：氢氧化钠水溶液的摩尔比为1：0.2-0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，控制内温-10℃--15℃，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百浓度为1%-4%。
2.一种化学合成莫西克汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按尼莫克汀：缚酸剂的摩尔比为1:3-6的比例溶于二氯甲烷中，滴加4-氯苯氧基乙酰氯，所述4-氯苯氧基乙酰氯：尼莫克汀的摩尔比为2-4:1，控制内温≤30℃；反应结束，通过酸洗、食盐水洗，分液，干燥有机相，负压脱溶得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；
（2）按5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀：DMSO：三乙胺的摩尔比为1:5-10：5-10的比例溶于乙酸异丙酯中，滴加二氯磷酸苯酯，所述二氯磷酸苯酯与5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀的当量比为3:1-6:1，控制内温-25℃--35℃，得到5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶；
（3）23-氧代尼莫克汀的制备：按照5-氧（4-氯苯氧基乙酰）-23-氧代尼莫克汀：氢氧化钠水溶液的摩尔比为1：0.2-0.4的比例溶于甲醇和二氯甲烷中，控制内温-10℃--15℃，所述氢氧化钠水溶液的质量百分百溶度为1%-4%；
（4）莫西克汀的制备：23-氧代尼莫克汀：无水乙酸钠：盐酸甲氧胺的摩尔比为1:3-5:1.5-2.5的比例溶于甲醇和二氯甲烷中，控制内温-10℃--15℃，得到23-（甲基肟）-5-氧（4-氯苯氧基乙酰）尼莫克汀，通过甲醇、乙醇、丙醇或丁醇重结晶。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1051043A (zh) * | 1989-09-11 | 1991-05-01 | 美国氰胺公司 | 23-(c1-c6烷基肟)-ll-f28249化合物的制备方法 |
| AU2006100659A4 (en) * | 2006-05-08 | 2006-09-07 | Wyeth | Improved oxidation process and use thereof |
| AU2006203459A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-22 | Wyeth | Intermediates and processes using them |
| CN101528761A (zh) * | 2006-08-17 | 2009-09-09 | 拜尔农作物科学股份公司 | 阿维菌素衍生物 |
-
2014
- 2014-06-18 CN CN201410272172.4A patent/CN104017001B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1051043A (zh) * | 1989-09-11 | 1991-05-01 | 美国氰胺公司 | 23-(c1-c6烷基肟)-ll-f28249化合物的制备方法 |
| AU2006100659A4 (en) * | 2006-05-08 | 2006-09-07 | Wyeth | Improved oxidation process and use thereof |
| AU2006203459A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-22 | Wyeth | Intermediates and processes using them |
| CN101528761A (zh) * | 2006-08-17 | 2009-09-09 | 拜尔农作物科学股份公司 | 阿维菌素衍生物 |
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