CN101654432B - 2-吡啶酮的一种n-烷基化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-吡啶酮的一种N-烷基化方法，主要解决目前合成方法存在的后处理难，选择性低等技术问题，本发明的技术方案：以2-吡啶酮和烷基卤代烃在四烷基氟化铵的存在下溶于溶剂进行反应，高收率、高选择性的得到N-烷基-2-吡啶酮。本发明获得的N-烷基化的2-吡啶酮在药物化学及有机合成中具有广泛应用。
Description
技术领域：本发明涉及2-吡啶酮的一种N-烷基化方法。
背景技术：
N-烷基化的2-吡啶酮在药物化学及有机合成中具有广泛应用。一般这类化合物的合成大多数是通过2-吡啶酮烷基化来完成的，但是2-吡啶酮的烷基化会涉及到一个选择性的问题，烷基化会在氮原子和氧原子上进行，目前已知的烷基化条件一般以KOH作碱或K2CO3作碱，或Mitsunob反应(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters；English；9；18；1999；2747；Synthetic Communications；English；24；8；1994；1057)等，但一般都会产生30-50％的氧烷基化的产物，使得反应难以后处理纯化。
发明内容：
本发明的目的是开发一种2-吡啶酮简便和易于放大的高选择性的N-烷基化的方法，。主要解决目前合成方法存在的后处理难，选择性低等技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以2-吡啶酮和烷基卤代烃在四烷基氟化铵的存在下溶于溶剂进行反应，高收率、高选择性的得到N-烷基-2-吡啶酮，相应的反应式如下：
上述工艺中，R1为吡啶环上任意的取代基，R2为烷基，X为任意卤素原子，四烷基氟化铵选自：四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵中的一种；溶剂为：四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜的一种；四烷基氟化铵量为1-20个当量，反应温度可以是20～90℃，收率可以达到90％左右。
本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成方法反应选择性差，后处理纯化难等缺点。以2-吡啶酮和烷基卤代烃在四烷基氟化铵的存在下反应制备N-烷基-2-吡啶酮。该工艺易于操作，反应后处理简单，收率高，选择性高，易于放大。烷基化率的效果见下表：
具体实施方式：
实施例1
N-苄基-2-吡啶酮的合成
在室温下，将2-羟基吡啶(1g，10.5mmol)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四丁基氟化铵(12.7g52.6mmol)溶于THF(20mL)。室温搅拌，反应过夜。TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用30mL的乙酸乙酯萃取。有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品1.8g，收率：92％。
实施例2
N-苄基-2-吡啶酮的合成
在室温下，将2-羟基吡啶(1g，10.5mmol)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四乙基氟化铵(7.8g52.6mmol)溶于THF(20mL)。室温搅拌，反应过夜。TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用30mL的乙酸乙酯萃取。有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品1.78g，收率：91％。
实施例3
N-异丁基-2-吡啶酮的合成
在室温下，将2-羟基吡啶(1g，10.5mmol)，溴代异丁烷(1.44g10.5mmol)和四丁基氟化铵(12.7g52.6mmol)溶于乙腈(20mL)，回流5小时。TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用0mL的乙酸乙酯萃取。有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品1.3g，收率：82％。
实施例4
N-苄基-5-氯-2-吡啶酮的合成
在室温下，将5-氯-2-羟基吡啶(1g，7.7mmol)，卞氯(0.97g7.7mmol)和四甲基氟化铵(3.58g，38.5mmol)溶于THF(20mL)。室温搅拌，反应过夜。TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用30mL的乙酸乙酯萃取。有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品1.5g，收率：88％。
Claims (3)
1.2-吡啶酮的一种N-烷基化方法，其特征是包括以下步骤：在室温下，将1g，10.5mmol 2-羟基吡啶，1.32g，10.5mmol苄氯和12.7g，52.6mmol四丁基氟化铵溶于20mL THF；室温搅拌，反应过夜；TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用30mL的乙酸乙酯萃取；有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品。
2.2-吡啶酮的一种N-烷基化方法，其特征是包括以下步骤：在室温下，将1g，10.5mmol 2-羟基吡啶，1.32g，10.5mmol苄氯和7.8g，52.6mmol四乙基氟化铵溶于20mL THF；室温搅拌，反应过夜；TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用30mL的乙酸乙酯萃取；有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品。
3.2-吡啶酮的一种N-烷基化方法，其特征是包括以下步骤：在室温下，将1g，10.5mmol 2-羟基吡啶，1.44g，10.5mmol溴代异丁烷和12.7g，52.6mmol四丁基氟化铵溶于20mL乙腈，回流5小时；TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层；有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品。
4、2-吡啶酮的一种N-烷基化方法，其特征是包括以下步骤：在室温下，将1g，7.7mmol 5-氯-2-羟基吡啶，0.97g，7.7mmol苄氯和3.58g，38.5mmol四甲基氟化铵溶于20mL THF；室温搅拌，反应过夜；TLC跟踪，原料消失，将反应物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分层，水层再用30mL的乙酸乙酯萃取；有机层合并，再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析得到纯的产品。
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| Medicinal Chemistry Letters》.1999,第9卷(第18期),2747-2752. * |
| Nan-Horng Lin等.STRUCTURE-ACTIVITY STUDIES ON A NOVEL SERIES OF CHOLINERGIC CHANNEL ACTIVATORS BASED ON A HETEROARYL ETHER FRAMEWORK.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.1999,第9卷(第18期),2747-2752. |
| Nan-Horng Lin等.STRUCTURE-ACTIVITY STUDIES ON A NOVEL SERIES OF CHOLINERGIC CHANNEL ACTIVATORS BASED ON A HETEROARYL ETHER FRAMEWORK.《Bioorganic & * |
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