KR20050030958A - 신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 - Google Patents

신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 Download PDF

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KR20050030958A
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비안치스테파노
만토바니실비아
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비오갈 기오기스제르갸르 알티.
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Abstract

본 발명은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-아민의 제조에 유용한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-시아노 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-카르복사미드 중간체, 이러한 중간체를 이용하여 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-아민을 제조하는 방법 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-시아노 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-카르복사미드 중간체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 2개의 중간체, 즉 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-시아노 및 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-카르복사미드를 이용하는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-아민(이미퀴모드)의 제조 방법 및 상기 중간체에 관한 것이다.

Description

신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를 통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법{PREPARATION OF 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINES VIA NOVEL 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-CYANO AND 1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-4-CARBOXAMIDE INTERMEDIATES}
관련 출원의 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2002년 7월 26일자로 출원된 미국 가출원 제60/398,592의 우선권 주장을 소급 적용한다.
발명의 분야
본 발명은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조에 유용한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체의 합성 방법, 이러한 중간체를 사용한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 2종의 중간체인 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 및 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드를 사용한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (이미퀴모드)의 신규한 제조 방법 및 이러한 중간체에 관한 것이다.
발명의 배경
이미퀴모드(Imiquimod), 즉 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 성기 사마귀와 같은 바이러스성 감염의 치료에 유용한 면역 반응 개질제이다. 이미퀴모드는 미국 특허 제4,689,338호 및 제5,238,944호에 개시되어 있으며, 하기 화학식을 갖는다:
당분야에서는 이미퀴모드를 비롯한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제조하기 위한 여러 가지의 제법이 공지되어 있다. 4-위치에서의 아미노기는 기본적으로 3 가지의 방법으로 도입되어 왔다. 제1의 방법은 암모니아, 디벤질아민 또는 아지도기를 사용한 Cl, 트리플레이트 등과 같은 이탈기의 친핵성 치환 반응에 의한 것이며; 제2의 방법은 염화토실의 존재하에 0℃∼5℃에서 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥시드를 수산화암모늄 또는 암모늄염과 반응시키는 것이며; 제3의 방법은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-N-옥시드를 벤조일 이소시아네이트와 반응시키는 것이다.
친핵성 치환 반응은 예를 들면 WO97/48704, WO92/06093, 미국 특허 제5,395,937호, 제5,756,747호, 제4,988,815호, 제5,602,256호, 제5,578,727호, 제4,698,348호, 제4,689,388호, 유럽 특허 145340, 0385630, 310950 및 일본 특허 제04193866호에 개시되어 있다. 특히, WO97/48704에서, 4-클로로 유도체를 나트륨 아지드와 반응시켜 테트라졸 부분을 얻음으로써 아미노기를 도입한다. 테트라졸 부분과 트리페닐포스핀의 반응에 의하여 4-아미노 유도체가 산출된다. 미국 특허 제5,395,937호에는 4-트리플레이트 유도체를 디벤질아민과 반응시킨다. 4-디벤질아미노 유도체의 접촉 환원에 의하여 4-위치에 아미노기가 배치된다. 미국 특허 제5,756,474호에는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥시드의 4-히드록시 유도체로의 이성화 반응에 이어서 POCl3와의 반응으로 얻은 4-클로로 유도체상의 암모니아의 친핵성 치환 반응이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,988,815호, 제5,602,256호, 제5,578,727호, 제4,698,348호, 제4,689,388호, 유럽 특허 제145,340호, 일본 04193866, 유럽 0385630 및 유럽 310950에는 고온 및 고압에서 암모니아를 사용한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-클로로의 친핵성 치환 반응이 개시되어 있다.
WO92/06093에는 0℃∼5℃에서 염화토실의 존재하에 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥시드와 수산화암모늄 또는 암모늄염의 반응이 개시되어 있다.
WO92/15581에는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥시드과 벤조일 이소시아네이트의 반응이 개시되어 있다.
그러나, 당분야에서는 높은 순도 및 높은 수율로 그리고 고온 또는 고압을 필요로 하지 않는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 특히 이미퀴모드의 제법에 대한 수요가 존재하고 있다.
도면의 간단한 설명
도 1 내지 도 4에는 본 발명에 의하여 생성한 고형 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드의 크로마토그램이 도시되어 있다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
화학식 II
상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
바람직한 구체예에서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 알칼리 금속 시안화물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 화학식에서, R, R1, R2 및 n은 전술한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 화학식에서, R, R1, R2 및 n은 전술한 바와 같다. 바람직한 구체예에서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이고, n은 0이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 강산 수용액과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IV의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 Hofmann 재배열 반응 또는 분해 반응으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식에서, R, R1, R2 및 n은 전술한 바와 같다. 바람직한 구체예에서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0이다.
본 발명의 상기 및 기타의 구체예는 하기의 본 발명의 상세한 설명과 관련하여 보다 상세히 설명하고자 한다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법에 관한 것이다. 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민으로는 이미퀴모드가 바람직하다. 그러나, 본 발명의 방법은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,756,747호, 제5,395,937호, 제4,689,338호, 유럽 385630, WO97/48704, WO92/06093 및 WO92/15581호에 개시된 것을 비롯하여 화학식 I의 범위내의 임의의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조에 유용한 화학식 II의 신규한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 중간체 및 화학식 IV의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체, 화학식 II 및 화학식 IV의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 중간체로는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 및 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드가 바람직하다.
화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 중간체는 화학식 III의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드를 알칼리 금속 시안화물, 예컨대 시안화나트륨과 반응시켜 생성된다. 화학식 III의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드는 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,756,747호, WO92/06093 및 WO92/15581에 개시된 것을 비롯한 당분야에서 공지된 임의의 방법에 의하여 얻을 수 있다.
퀴놀린 N-옥시드와 친핵체의 반응은 문헌 [Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 4, p 243]에 개시되어 있다. 화학식 III의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드와 알칼리 금속 시안화물간의 반응은 유기 산 할로겐화물, 예컨대 염화벤조일 및 적절한 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 3:1 몰비 정도로 과량의 알칼리 금속 시안화물을 사용하여 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-히드록시 유도체의 형성을 최소로 할 수 있다. 용매는 염화메틸렌과 물의 혼합물이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 약 -5℃∼5℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃∼-1℃, 가장 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 수행한다. 유기 산 할로겐화물은 바람직하게는 약 1∼3 시간, 더욱 바람직하게는 약 1∼2 시간, 가장 바람직하게는 약 1 시간 40 분에 걸쳐서 첨가한다. HPLC에 의하여 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드가 검출되지 않는 때 반응을 완료한다. 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를 생성하기 위하여 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 화합물을 분리할 필요는 없다. 반응이 완료한 경우, 상을 분리하고, 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 화합물을 포함하는 유기층을 세정하고 농축시킨다. 테트라부틸 브롬화암모늄을 첨가하여 양호한 상 분리를 얻을 수 있다.
화학식 IV의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를 생성하기 위하여, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노 중간체를 고온의 강산 수용액과 반응시킨다. 30% 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 산 용액은 바람직하게는 약 40℃∼60℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃∼45℃로 가열하고, 시아노 중간체를 서서히 첨가한다. 시아노 중간체를 첨가한 후, 염화메틸렌을 증류 제거한다. 염화메틸렌이 완전히 제거되는 시점에서 50℃∼52℃에서 약 3∼4 시간 후 반응을 완료한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 카르복스아미드 중간체를 여과로 분리한다. 얻은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체는 HPLC에 의하여 측정시 99% 이상으로 순도가 높으며, 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드에 대하여 약 71∼71%로 높은 수율로 얻는다. 그리하여, 약 5∼6% 함량으로 시안화 반응중에 형성된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-히드록시 불순물은 거의 완전히 제거되었다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 생성하기 위하여, 차아할로겐산 (HOX)의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 NaOBr 또는 NaOCl 및 강염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 산화물 또는 수산화물, 예컨대 NaOH, KOH 또는 MgO를 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체와 반응시키고, 이를 Hofmann 재배열 반응으로 처리하여 아미드기를 분해시키고, 퀴놀린 고리계의 해당 위치에서 아민을 형성한다. Hofmann 재배열 반응은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 [Morrison and Boyd's Organic Chemistry, sixth edition, p. 838-843]에 기재되어 있는 공지의 반응이다. 이러한 반응은 적절한 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물이다. 반응은 50℃∼52℃의 온도에서 약 2 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 산성화하고, 대부분의 1,2-디메톡시에탄을 증류로 제거하고 물과 교체한다. 미정제 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 염을 회수한다.
미정제 이미퀴모드를 당분야에서 공지된 기법, 예를 들면 결정화 및/또는 재결정화 기법에 의하여 정제한다.
화학식 I의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제조하는데 사용할 수 있는 반응식은 하기와 같다.
본 발명은 하기의 비제한적인 예를 참조하여 추가로 상세히 예시할 것이다.
실시예 1
4-이소부틸-3-니트로퀴놀린의 제조
4-클로로-3-니트로-퀴놀린을 트리에탄올아민 (TEA)의 존재하에서 -10℃∼+15℃의 온도에서 톨루엔중에서 수분을 제거하면서 이소부틸 아민과 반응시켰다. 세정 및 상 분리후, 유기 용액을 다음 단계를 위하여 준비하였다.
실시예 2
4-이소부틸-3-아미노퀴놀린의 제조
실시예 1에서 생성된 4-이소부틸-3-니트로퀴놀린상의 니트록시드기를 용매로서 톨루엔을 사용하고, 촉매로서 Pd/C 5% (50% 습윤)을 사용하여 40℃∼45℃에서 대기압에서 환원시켜 4-이소부틸 3-아미노퀴놀린을 생성하였다. 반응 속도는 교반 효율에 따라 다르다. 촉매를 여과한 후, 용액을 다음 단계를 위하여 준비하였다.
실시예 3
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 제조
톨루엔중에서 반응 속도를 증가시키기 위하여 102℃∼110℃에서 TEOF (트리에틸 오르토포르메이트) 및 20 몰%의 포름산을 사용하여 실시예 2에서 생성된 4-이소부틸 3-아미노퀴놀린의 고리화 반응을 실시하여 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 생성하였다. TEOF의 첨가 이전에, 가수분해 반응을 방지하기 위하여 공비 증류에 의하여 촉매 환원중에 형성된 물을 제거하여야만 한다. 에탄올과 톨루엔의 혼합물을 반응중에 증류시켜 내부 온도를 102℃∼110℃에서 유지하였다.
실시예 4
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드의 제조
40℃∼45℃에서 산화제로서 과아세트산을 사용하여 톨루엔중에서 실시예 3에서 제조한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 산화 반응을 실시하여 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드를 생성한다. 황산나트륨 용액 및 수산화암모늄의 첨가후 여과에 의하여 생성물을 분리하였다.
실시예 5
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노의 제조
300 ㎖ 물 및 91.1 g (1.859 mol)의 시안화나트륨을 2,000 ㎖의 반응기에 넣고, 시안화나트륨이 완전히 용해될 때까지 20℃∼25℃에서 교반하였다. 그후, 900 ㎖의 염화메틸렌 및 155.7 g (0.6216 mol)의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-N-옥시드를 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 10 분간 교반한 후, 이를 -5℃로 냉각시켰다. 92.6 g (0.6589 mol)의 염화벤조일을 약 1 시간 40 분에 걸쳐 반응기에 적하하면서 온도를 -5℃와 -1℃의 사이에서 유지하였다. 이러한 혼합물을 0℃에서 약 30 분간 교반하고, 샘플을 채취하였다. HPLC 분석에 의하면, 출발 물질은 존재하지 않으며, 92%의 목표 생성물 및 5.48%의 4-히드록시 유도체가 존재하는 것으로 나타났다. 미반응 출발 물질이 존재할 경우, 잔존하는 제제의 함량에 해당하는 함량으로 염화벤조일을 첨가한다. 그후, 혼합물을 20℃로 가열하고, 200 ㎖의 물 및 3 g의 테트라부틸 브롬화암모늄을 첨가하였다. 유기층이 약 990 ㎖, 수성층이 약 620 ㎖가 되도록 상을 분리하였다. 유기층을 200 ㎖의 10% Na2CO3로 세정하고, 유기층이 약 965 ㎖, 수성층이 약 210 ㎖가 되도록 상을 분리하였다. 온도를 20℃∼25℃로 유지하면서 5% NaClO의 200 ㎖ 용액을 서서히 유기층에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 약 5 분후, 유기층이 약 940 ㎖, 수성층이 약 210 ㎖가 되도록 상을 분리하였다. 유기층을 200 ㎖ 물로 세정하고, 상을 분리하였다. 약 350 ㎖의 부피가 얻어질 때까지 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 결정화 반응을 방지하기 위하여 30℃∼32℃에서 유지하면서 용액을 그 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 6
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조
832 g (6.84 mol)의 30% 염산을 2,000 ㎖의 반응기에 넣고, 이를 50℃로 가열하였다. 실시예 5로부터의 용액 [350 ㎖의 155.6 g (0.6216 mol)의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노]을 반응기에 적하시키면서 자켓의 온도를 60℃로 유지하였으며, 염화메틸렌을 증류로 제거하였다. 첨가동안, 내부 온도는 40℃∼45℃이고, 염산 가스를 제거하였다. 첨가 종료후, 내부 온도를 약 50℃∼52℃로 승온시키고, 염화메틸렌을 완전히 제거하였다. 내부 온도를 약 50℃∼52℃에서 약 3.5 시간 동안 유지하고, 고형분을 침강시켰다. 3.5 시간후, 샘플을 채취하였다. 출발 물질은 완전히 전환되어야 한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2 시간 후, 고형물을 여과하고, 40 ㎖의 물로 4회, 40 ㎖의 이소프로판올로 4회 세정하였다. 고형분을 50℃에서 진공하에서 10 시간 동안 건조시키고, 그리하여 152.8 g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복시아미드 염산염을 얻었다. HPLC 분석에 의하면, 고형분은 97.7%로 순수하고, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 N-옥시드 출발 물질의 양을 기준으로 한 수율은 70.2%이다.
실시예 7
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드의 HPLC 분석
본 발명에 의하여 생성된 고형분 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드의 샘플 4개의 순도를 HPLC 분석으로 측정하였다. HPLC 변수는 하기와 같다:
장치: HPLC Perkin Elmer Series 200,
자동 샘플 채취기 및 다이오드 어레이 검출기 또는 등가물
제제: 아세토니트릴 HPLC 등급
분석용 일염기성 인산칼륨 RPE-ACS
분석용 인산 RPE-ACS
이동상: 수성상: 2.72 g의 일염기성 인산칼륨을 1000 ㎖의 HPLC 등급의 탈이온수에 용해시키고, 15% (wt/v) 인산을 사용하여 pH를 2.7±0.02로 조절하고, 0.45 ㎛ 필터에서 여과하여 pH 2.7의 인산염 완충액 0.02 M을 준비한다.
유기상: 아세토니트릴
구배 시간표
누적 시간(분) 수성상(%) 유기상(%)
0 80 20
12 64 36
19 40 60
27 40 60
평형화 시간: 8 분
온도: 30℃
컬럼: Alltima C18 5 미크론, 150 ㎜×4.6 ㎜ (알테크 시판)
유속: 1.0 ㎖/분
파장: 210 ㎚
주입량: 5 ㎕
4개의 샘플에 대한 HPLC 결과를 하기 표 I에 요약한다.
샘플 번호 IMI-아미드* IMI-OH** IMI-CN***
1 99.08 0.61 nd
2 99.47 0.36 nd
3 99.25 0.44 nd
4 99.63 0.24 0.03
* 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복스아미드 **1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-히드록시 불순물 ***1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-시아노
실시예 9
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조
500 ㎖ (433.5 g)의 1,2-디메톡시에탄 및 50 g (0.164 mol)의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-카르복시아미드 염산염 (99.08%)을 1,000 ㎖ 반응기에 넣었다. 21.7 g (0.57 mol)의 30% 수산화나트륨을 첨가하면서 반응기 온도를 약 27℃∼28℃로 유지하였다. 그후, 54.3 g의 30% NaOH중의 104.35 g (0.18 mol)의 하이포아염소산나트륨 (12.88%, NaClO로서)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 27℃∼28℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 50℃∼52℃로 가열하고, 이 온도를 약 2 시간 동안 유지하였으며, 이때 샘플을 채취하였다. 중간체가 0.5% 미만인 경우, 현탁액을 40℃로 냉각하고, 온도를 50℃ 이하로 유지하면서, 75 g의 37% HCl을 서서히 적하하였다. 첨가하는 동안 이산화탄소가 발생하였다. 잔류 부피가 450 ㎖가 될 때까지 52℃의 외부 온도로 대부분의 1,2-디메톡시에탄을 진공하에서 증류시켰다. 125 ㎖의 물을 첨가하면서 내부 온도를 50℃∼52℃로 유지하였다. 잔류 부피가 530 ㎖가 될 때까지 현탁액을 진공하에서 추가로 증류시켰다. 현탁액을 50℃∼52℃에서 30 분간 교반하고, 50℃∼52℃에서 여과하였다. 고형물을 50 ㎖의 저온수로 2 회 세정한 후, 50 ㎖ (79 g)의 아세톤으로 2회 세정하였다. 고형물을 진공하에서 50℃에서 10 시간 동안 건조시켰다. 41.54 g의 이미퀴모드 HCl을 얻었으며, 이의 수율은 91.5%이었다.
실시예 10
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 정제
100 ㎖의 물 및 10 g의 미정제 이미퀴모드 HCl을 250 ㎖ 반응기에 넣었다. 혼합물을 85℃∼90℃로 가열하여 용액을 얻었다. 0.2 g의 차아황산나트륨을 첨가하여 용액은 오렌지색에서 황색으로 변색되었다. 1 g의 목탄을 첨가하고, 90℃∼95℃에서 10 분후 목탄을 여과하여 제거하고, 케이크를 10 ㎖의 고온수로 세정하였다. 그리하여 담황색 용액을 얻었으며, 여기에 1 g의 목탄을 첨가하고, 10 분간 90℃∼95℃에서 교반하였다. 목탄을 여과하여 제거하고, 케이크를 10 ㎖의 고온수로 세정하였다. 그리하여 무색 용액을 얻었으며, 여기에 3 g의 NH4OH (NH3 26%)를 80℃에서 첨가하였다. 백색의 현탁액을 얻었으며, 이를 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 10 ㎖의 물로 3회 세정하였다. 세정물은 질산은에 의하여 염화물이 검출되지 않아야만 한다. 고형물을 진공하에서 50℃에서 10 시간 동안 건조시켰다. 7 g의 고형물을 얻었으며, 이의 수율은 80.5%이었다.
상기에서는 특정의 바람직한 구체예를 참조하여 본 발명을 설명하고 실시예에 의하여 이를 예시하기는 하였으나, 당업자라면 상기에서 설명하고 예시한 변형예가 본 발명의 명세서에서 개시한 바와 같은 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않는다는 것을 숙지할 것이다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 염:
    화학식 II
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0인 화합물.
  3. 하기 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 4-시아노 화합물 및 이의 염의 제조 방법으로서, 적당한 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물과 알칼리 금속 시안화물을 반응시켜 반응 혼합물 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
    반응식
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  4. 제3항에 있어서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 반응은 유기산 할라이드의 존재하에서 수행하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유기산 할라이드는 벤조일 클로라이드인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 용매는 메틸렌 클로라이드와 물의 혼합물인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 알킬리 금속 시안화물 대 화학식 III의 화합물의 비는 약 3:1인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 반응은 약 -5℃ 내지 +5℃ 범위내의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 유기산 할라이드는 약 1시간 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 수성상 및 유기상을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 수성상으로부터 유기상을 분리하는 단계와 세척하는 단계 및 유기상을 농축하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 반응 혼합물에 t-부틸 암모늄 브로마이드를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  14. 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 이의 염:
    화학식 IV
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  15. 제14항에 있어서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0인 화합물.
  16. 하기 화학식 IV의 화합물 및 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염과 강산 수용액을 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 II
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  17. 제16항에 있어서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 강산 수용액은 30% 염산 용액인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 강산 수용액은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염과의 반응 이전에 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위내의 온도로 가열하는 것인 방법.
  20. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염에 대해 호프만 재배열 또는 분해 반응을 수행함으로써 상기 화합물의 아미드기를 분해하여 퀴놀린 고리계의 상응하는 위치에서 아민기를 형성시킴으로써 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    화학식 IV
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  21. 제20항에 있어서, R1은 이소부틸이고, R2는 수소이며, n은 0인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 호프만 분해는 상기 화학식 IV의 화합물과 하이포할러스산 및 강염기의 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염을 반응시켜 현탁액을 형성함으로써 수행하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하이포할러스산의 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염은 NaOCl 및 NaOBr로 구성되는 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 강염기는 NaOH, KOH 및 MgO로 구성되는 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 현탁액은 1,2-디메톡시에탄 및 물을 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 현탁액을 산성화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 1,2-디메톡시에탄 및 물을 증류 제거하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 반응은 50℃ 내지 52℃ 범위내의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  29. 제20항에 있어서, 상기 반응은 약 2시간내에 완료시키는 것인 방법.
  30. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 재결정화함으로써 화학식 I의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  31. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조 방법으로서,
    (a) 유기 용매 및 물 중에서 하기 화학식 III의 화합물과 알칼리 금속 시안화물을 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 용액을 형성시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 용액과 강산 수용액을 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염에 대해 호프만 재배열 또는 분해 반응을 수행함으로써 상기 화합물의 아미드기를 분해하여 퀴놀린 고리계의 상응하는 위치에서 아민기를 형성시킴으로써 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 I
    반응식
    화학식 IV
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  32. 제16항 또는 제31항에 있어서, 약 50℃ 내지 52℃의 온도에서, 상기 단계 (b)에서 유기 용매를 증류 제거하여 현탁액을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  33. 제16항 또는 제32항에 있어서, 상기 현탁액을 냉각시키고 이를 여과하여 화학식 IV의 화합물을 분리하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  34. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 적당한 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물과 알칼리 금속 시안화물을 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 용액을 형성시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계; 및
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 I
    반응식
    화학식 IV
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  35. 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염과 강산 수용액을 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 I
    반응식
    화학식 IV
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  36. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계; 및
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염에 대해 호프만 재배열 또는 분해 반응을 수행함으로써 상기 화합물의 아미드기를 분해하여 퀴놀린 고리계의 상응하는 위치에서 아민기를 형성시킴으로써 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 I
    반응식
    화학식 IV
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
    R은 C1∼약 C4의 알콕시; C1∼약 C4의 알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
  37. 순도가 약 99% 이상인 제14항의 화합물 또는 이의 염.
  38. 제3항의 방법으로 제조된 제1항의 화합물.
  39. 제16항의 방법으로 제조된 제14항의 화합물.
  40. 제20항, 제31항, 제34항, 제35항 및 제36항중 어느 한 항의 방법으로 제조된 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1은 수소; 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 C1-약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 알케닐기에서의 올레핀성 불포화가 1-질소로부터 떨어진 1 이상의 탄소 원자에 존재하는 C2∼약 C10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; C1 ∼약 C6의 히드록시알킬; 아실옥시 부분은 C2∼약 C4의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 C1∼약 C6를 포함하는 것인 아실옥시알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 저급 알킬 및, 저급 알킬기로 임의로 치환된 C3∼약 C6의 시클로알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분에 의하여 벤젠 고리상에서 임의로 치환되지만, 단 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하며;
    R2는 수소; C1∼약 C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 벤질, (페닐)에틸 및 페닐 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리 상에서 임의로 치환되며, 단, 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우, 이들 부분은 함께 6개 초과의 탄소 원자를 포함하고;
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    n은 0∼2의 정수이지만, n이 2인 경우, 상기 기는 함께 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
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