ES2282691T3 - Preparacion de ih-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amina mediante nuevos int ermedios 1h-imidazo (4,5-c)quinolin-4-ciano y 1h-imidazo (4,5-c). - Google Patents
Preparacion de ih-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amina mediante nuevos int ermedios 1h-imidazo (4,5-c)quinolin-4-ciano y 1h-imidazo (4,5-c). Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (II) y sales del mismo, (Ver fórmula) en la que R1 se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo; R2 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo; R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; y n es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden juntos no más de 6 átomos de carbono.
Description
Preparación de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-aminas
mediante nuevos intermedios
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
y
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento destinado a la síntesis de intermedios
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
y
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
de utilidad en la preparación de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-aminas,
un procedimiento destinado a la preparación de
1H-imidazo-[4,5-C]quinolin-4-aminas
utilizando dichos intermedios; y a intermedios de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
y
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento destinado a la preparación de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-amina
(Imiquimod) utilizando dos nuevos intermedios,
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
y
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
y a dichos intermedios.
Imiquimod,
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-amina
es un modificador de la respuesta inmune, de utilidad en el
tratamiento de las infecciones víricas, tales como las verrugas
genitales. El Imiquimod se da a conocer en las patentes US nº
4.689.338 y nº 5.238.944 y tiene la estructura:
Se conocen múltiples procedimientos para la
síntesis de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-aminas,
que comprenden el Imiquimod. El grupo amino en la posición 4 se ha
introducido en esencialmente tres modos: el primero es mediante la
sustitución nucleofílica de grupos salientes, p.ej., Cl, trifilato,
etc., con amoníaco, dibenzilamina o un grupo azido; el segundo
consiste en hacer reaccionar
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
con hidróxido amónico o sales de amonio en presencia de cloruro de
tosilo a entre 0 y 5ºC; y el tercero es consiste en hacer
reaccionar
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
con isocianato de benzoilo.
Las reacciones de sustitución nucleofílica se
dan a conocer en, por ejemplo, WO 97/48704, WO 92/06093, la
patente US nº 5.395.937; nº 5.756.747; nº 4.988.815; nº 5.602.256;
nº 5.578.727; nº 4.698.348; nº 4.689.388; las patentes europeas EP
145340; EP 0385630; EP 310950 y JP 04193866. Específicamente, en el
documento WO 97/48704 el grupo amino se introduce mediante la
reacción de un derivado 4-cloro con azida sódica
con el fin de obtener la fracción tetrazol. La reacción de la
fracción tetrazol con una trifenilfosfina da el derivado
4-amino. En la patente US nº 5.395.937, se hace
reaccionar un derivado 4-trifilato con
dibenzilamina. La reducción catalítica del derivado
4-dibenzilamino coloca un grupo amino en la posición
4. La patente US nº 5.756.474, da una conocer la sustitución
nucleofílica con amoníaco en el derivado 4-cloro,
obtenido mediante la isomerización de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
al derivado 4-hidroxi, seguido de una reacción con
POCl_{3}. Todas las patentes siguientes dan a conocer una
sustitución nucleofílica de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-cloro
con amoníaco a una temperatura elevada y presión elevada: nº
4.988.815; nº 5.602.256; nº 5.578.727; nº 4.698.348; nº 4.689.388;
EP 145340; JP 04193866; EP 0385630 y EP 310950.
El documento WO 92/06093 da a conocer hacer
reaccionar
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
con hidróxido amónico o sales de amonio en presencia de cloruro de
tosilo a entre 0 y 5ºC.
El documento WO 92/15581 da a conocer hacer
reaccionar
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin
N-óxido con benzoil isocianato.
Sin embargo, en la materia, existe la necesidad
de producir
1H-imidazo[4,5-C]quinolin
4-aminas, especialmente Imiquimod, de gran pureza,
con un elevado rendimiento y sin la necesidad de una elevada
temperatura o presión.
Las Figuras 1 a 4 son cromatogramas de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin
4-carboxamida sólida producida según la presente
invención.
\global\parskip0.920000\baselineskip
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un compuesto de fórmula (II) y las sales del mismo:
en la
que
R_{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o
ramificada de entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono; una
cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y
aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación
olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un
átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de
entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo
en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre 2 y
aproximadamente 4 átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción
alquílica comprende entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono;
bencilo; (fenil)etilo y fenilo;
R_{2} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal
o ramificada que comprende entre 1 y aproximadamente 8 átomos de
carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;
R se selecciona independientemente de entre el
grupo constituido por: alcoxi de entre 1 y aproximadamente 4 átomos
de carbono; alquilo de entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono
y halógeno; y
n es un número entero comprendido entre 0 y 2,
con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden
entre todos no más de 6 átomos de carbono.
En una forma de realización preferida, R_{1}
es isobutilo, R_{2} es hidrógeno y n es 0.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento destinado a la preparación de un
compuesto
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
de fórmula (II) y las sales del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una cianuro de metal
alcalino, en el que R, R_{1}, R_{2} y n se definieron
anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (IV) y las sales del mismo:
en el que R, R_{1}, R_{2} y n
se definieron anteriormente. En una forma de realización preferida,
R_{1} es isobutilo, R_{2} es hidrógeno y n es
0.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de fórmula
(IV) y las sales del mismo, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con una disolución acuosa de un ácido
fuerte.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento destinado a la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o las sales de adición de ácido del mismo
farmacéuticamente aceptables:
en el que R, R_{1}, R_{2} y n
se definieron anteriormente, que comprende someter un compuesto de
fórmula (IV) o una sal del mismo, a una reorganización o de
degradación de Hofmann. En una forma de realización preferida,
R_{1} es isobutilo, R_{2} es hidrógeno y n es
0.
A continuación se describirán estos y otros
aspectos de la presente invención con más detalle con referencia a
la siguiente descripción detallada de la invención.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento destinado a la preparación de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-aminas
de fórmula general (I). La
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-amina
es Imiquimod. Sin embargo, el procedimiento de la invención se
puede utilizar con el fin de preparar cualquier otro compuesto
dentro del ámbito de la fórmula (I), que incluye los descritos en
la patente US nº 5.756.747; nº 5.395.937; nº 4.689.338; EP 385630;
WO 97/48704; WO 92/06093 y WO 92/15581.
La presente invención se refiere también a
nuevos intermedios de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
de fórmula general (II) e intermedios de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
de fórmula general (IV), que son de utilidad en la preparación de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-aminas
de fórmula (I) y a un procedimiento destinado a la preparación de
intermedios de fórmula genera (II) y de fórmula general (IV). Los
intermedios preferidos son
1H-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
y
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida.
Los intermedios
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
de fórmula genera (II) se preparan mediante la reacción de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
de fórmula general (III) con un cianuro de metal alcalino, tal como
el cianuro sódico. Los intermedios
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxidos
de fórmula genera (III) se pueden obtener mediante cualquier
procedimiento conocido en la materia, que comprende los dados a
conocer en la patente US nº 5.756.747; WO 92/06093 y WO
92/15581.
La reacción entre
quinolin-N-óxido y los nucleófilos ha sido dada a
conocer en Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 4, p243.
La reacción entre
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
de fórmula (III) y los cianuros de metal alcalino preferentemente
se realiza en presencia de un haluro de ácido orgánico, tal como,
cloruro de benzoilo y un disolvente adecuado. Se puede utilizar un
gran exceso, es decir, una proporción molar de 3:1, de cianuro de
metal alcalino con el fin de minimizar la formación de derivados de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-hidroxi.
Un disolvente preferido es la mezcla de cloruro de metileno y agua.
La reacción preferentemente se realiza a una temperatura
comprendida entre -5 y 5ºC, más preferentemente comprendida entre -5
y -1ºC y la más preferida de aproximadamente 0ºC. El haluro de
ácido orgánico preferentemente se añade a lo largo de un período
comprendido entre 1 y 3 horas, más preferentemente comprendido
entre aproximadamente 1 y 2 horas y lo más preferido durante
aproximadamente 1 hora y 40 minutos. La reacción se completa cuando
no se detecta
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido
mediante HPLC. No es necesario aislar los compuestos de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
con el fin de producir el intermedio de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida.
Cuando se ha completado la reacción, se separan las fases y la fase
orgánica que contiene el compuesto de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
se lava y concentra. Se puede añadir bromuro de tetrabutilamonio
con el fin de obtener una buena separación de las fases.
Con el fin de preparar un intermedio de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
de fórmula (IV), se hace reaccionar un intermedio
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano
de fórmula genera (II) con una disolución acuosa caliente de un
ácido fuerte. Preferentemente, se utiliza ácido clorhídrico del 30%.
La disolución de ácido preferentemente se calienta a
aproximadamente a entre 40 y 60ºC, más preferentemente a entre
aproximadamente 40 y 45ºC y se añade lentamente el intermedio
ciano. A medida que se añade el intermedio de ciano, se destila el
cloruro de metileno. La reacción se completa en 3 a 4 horas a entre
50 y 52ºC, punto en el que todo el cloruro de metileno se ha
eliminado por completo. La mezcla de reacción se enfría y el
intermedio de carboxamida se aísla mediante filtración. El
intermedio de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
obtenido es de elevada pureza, es decir, de por lo menos el 99% tal
como se determina mediante HPLC y se obtiene con buen rendimiento,
es decir, de aproximadamente el 71 a 71% con respecto al
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido.
En consecuencia, la impureza de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-hidróxido
formada durante la reacción de cianación en una cantidad de
aproximadamente el 5 al 6%, se ha eliminado casi por completo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Con el fin de preparar una
1H-imidazol[4,5-C]quinolin-4-amina,
una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de un ácido hipohaloso
(HOX) tal como NaOBr o NaOCl y una base fuerte tal como un óxido o
hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo NaOH,
KOH o MgO, se hace reaccionar con el intermedio
1H-imidazol[4,5-C]quinolin-4-carboxamida,
que sufre una reorganización de Hofmann con el fin de degradar el
grupo amida y formar una amina en la posición correspondiente al
sistema de anillos de quinolina. La reorganización de Hofmann es una
reacción conocida descrita en Organic Chemistry, sexta
edición, p.838-843 de Morrison y Boyd. La reacción
tiene lugar en un disolvente adecuado. Un disolvente preferido es
una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. La reacción
preferentemente se produce a una temperatura comprendida entre 50 y
52ºC durante un período de aproximadamente 2 horas. Una vez
completa la reacción, la suspensión se acidifica y la mayor fracción
del 1,2-dimetoxietano se destila y reemplaza con
agua. Se recupera una sal cruda de
1H-imidazol[4,5-C]quinolin-4-amina.
El Imiquimod crudo se purifica mediante
procedimientos conocidos en la materia, que comprenden la
cristalización convencional y/o la recristalización.
A continuación se muestra uno de los esquemas de
reacción que se pueden utilizar para producir
1H-imidazol[4,5-C]quinolin-4-aminas
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra con más detalle
con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
4-cloro-3-nitro-quinolina
se hacer reaccionar con isobutilamina en presencia de trietanolamina
(TEA) a entre -10 y +15ºC en tolueno, con la exclusión de humedad.
Una vez lavada y separadas las fases, la disolución orgánica queda
preparada para la próxima etapa.
El grupo nitróxido en
4-isobutil-3-nitro
quinolina producido en el Ejemplo 1 se reduce mediante reducción
catalítica utilizando tolueno como disolvente, Pd/C 5% (50% agua)
como catalizador, a entre 40 y 45ºC y presión atmosférica con el
fin de producir
4-isobutil-3-amino
quinolina. La velocidad de la reacción depende de la eficacia de la
agitación. Después de la filtración del catalizador la disolución
queda preparada para la siguiente etapa.
La ciclación de
4-isobuil-3-amino
quinolina producida en el Ejemplo 2 se realiza en tolueno a entre
102 y 110ºC utilizando TEOF (trietil ortoformato) y 20% moles de
ácido fórmico con el fin de incrementar la velocidad de la
reacción, con el fin de producir
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolina.
Antes de la adición de TEOF, con el fin de evitar su hidrólisis, es
necesario eliminar el agua formada durante la reducción catalítica
mediante una destilación azeotrópica. Se destila una mezcla de
etanol y tolueno durante la reacción con el fin de mantener la
temperatura interna a entre 102 y 110ºC.
La oxidación de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolina
producida en el Ejemplo 3 se realiza en tolueno a una temperatura
comprendida entre 40 y 45ºC utilizando ácido peracético como
oxidante con el fin de producir
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido.
El producto se aísla mediante filtración después de la adición de
una disolución de sulfato sódico e hidróxido amónico.
Se carga en un reactor de 2000 ml 300 ml de agua
y 91,1 g (1,859 moles) de cianuro sódico y se agitan a entre 20 y
25ºC hasta que se disuelve por completo el cianuro sódico. A
continuación se añaden 900 ml de cloruro de metileno y 155,7 g
(0,6216 moles) de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido.
La suspensión de agita a 25ºC durante 10 minutos y a continuación se
enfría a -5ºC. La temperatura se mantiene a entre -5 y -1ºC a la
vez que añaden al reactor 92,6 g (0,6589 moles) de cloruro de
benzoilo durante un período de aproximadamente 1 hora y 40 minutos.
La mezcla se agita 0ºC durante aproximadamente 30 minutos y se toma
una muestra. El análisis mediante HPLC debe demostrar que no queda
materia prima, 92% del producto diana y 5,48% de derivado
4-hidroxilado. Si queda materia prima sin
reaccionar, se añade cloruro de benzoilo en una cantidad igual a la
cantidad de reactivo remanente. A continuación, la mezcla se
calienta a 20ºC y se añaden 200 ml de agua y 3 g de bromuro de
tetrabutilamonio. Se separan las fases de modo que la fase orgánica
es de aproximadamente 990 ml y la fase acuosa es de aproximadamente
620 ml. La fase orgánica se lava con 200 ml de Na_{2}CO_{3} al
10% y se separan las fases de modo que la fase orgánica es de
aproximadamente 965 ml y la fase acuosa es de aproximadamente 210
ml. Se añaden, muy lentamente, 200 ml de una disolución de NaClO al
5% a la fase orgánica a la vez que se mantiene la temperatura a
entre 20 y 25ºC. La mezcla se agita y después de aproximadamente 5
minutos se separan las fases de modo que la fase orgánica es de
aproximadamente 940 ml y la fase acuosa es de aproximadamente 210
ml. La fase orgánica se lava con 200 ml de agua y se separan las
fases. La fase orgánica se concentra al vacío hasta que se obtiene
un volumen de aproximadamente 350 ml. La disolución, mantenida a
entre 30 y 32ºC con el fin de evitar la cristalización, se utiliza
en la etapa
siguiente.
siguiente.
\newpage
Se cargan 832 g (6,84 moles) de ácido
clorhídrico del 30% en un reactor de 2000 ml y se calienta a 50ºC.
La temperatura de la camisa se mantiene a 60ºC a la vez que la
disolución del Ejemplo 5 (350 ml de 155,6 g (0,6216 moles) de
1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano]
se cargan en el reactor, destilando el cloruro de metileno. Durante
la adición, la temperatura interna es de entre 40 y 45ºC y se
produce gas de ácido clorhídrico. Al final de la adición, la
temperatura interna se eleva hasta aproximadamente entre 50 y 52ºC y
se elimina por completo el cloruro de metileno. Se mantiene la
temperatura interna entre aproximadamente 50 y 52ºC durante
aproximadamente 3,5 horas y precipita un sólido. Después de 3,5
horas se toma una muestra. Debe haberse producido una transformación
completa de la materia prima. La suspensión se enfría a 0ºC y
después de 2 horas se filtra el sólido y se lava 4 veces con 40 ml
de agua y 4 veces con 40 ml de isopropanol. El sólido se seca a 50ºC
al vacío durante 10 horas obteniéndose 152,8 g de clorhidrato de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida.
El análisis mediante HPLC demuestra que el sólido es 97,7% puro y
que el rendimiento es del 70,2%, basado en la cantidad inicial de
1-isobutil1H-imidazo[4,5-C]quinolin-N-óxido.
\vskip1.000000\baselineskip
La pureza de cuatro muestras de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
sólida, preparada según la presente invención, se midió mediante
análisis HPLC. Los parámetros de HPLC fueron como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
- Instrumento:
- HPLC Perkin Elmer Series 200 con "autosampler" y detector de matriz de diodos o equivalente.
- Reactivos:
- Acetonitrilo grado HPLC;
- \quad
- Fosfato potásico monobásico RPE-ACS para análisis;
- \quad
- Ácido fosfórico RPE-ACS para análisis.
- Fase móvil: {}\hskip1.3cm Fase acuosa:
- preparar un tampón de 0,02 M fosfato pH 2,7, tal como sigue: disolver 2,72 g de fosfato monobásico en 1000 ml de agua desionizada grado HPLC, ajustar a pH 2,7 \pm 0,02 con 15% (peso/vol) de ácido fosfórico. Filtrar con filtro de 0,45 \mum.
- \quad
- Fase orgánica: Acetonitrilo.
Programa del gradiente:
| Tiempo acumulado (min) | % fase acuosa | % fase orgánica | |
| 0 | 80 | 20 | |
| 12 | 64 | 36 | |
| 19 | 40 | 60 | |
| 27 | 40 | 60 | |
| Tiempo de equilibrio: \hskip0,4cm | \hskip0,4cm 8 min |
- Temperatura:
- 30ºC
- Columna:
- ALLTIMA C185 micras, 150 mm x 4,6 mm (de ALLTECH)
- Flujo:
- 1,0 ml/min
- Longitud de onda:
- 210 nm
- Inyección:
- 5 \mul.
\newpage
Los resultados de HPLC de las cuatro muestras se
resumen en la Tabla I:
Se cargaron en un reactor de 1.000 ml, 500 ml
(433,5 g) de 1,2 dimetoxietano y 50 g (0,164 moles) de clorhidrato
de
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-carboxamida
(99,08%). La temperatura del reactor se mantiene a entre
aproximadamente 27 y 28ºC a la vez que se añaden 21,7 g (0,57 moles)
de 30% hidróxido sódico. Se añade una disolución de 104,35 g (0,18
moles) de hipoclorito sódico (12,88% como NaClO) en 54,3 g de NaOH
al 30%. La suspensión se agita a entre 27 y 28ºC durante
aproximadamente 1 hora. La suspensión se calienta a entre 50 y 52ºC
y se mantiene esta temperatura durante aproximadamente 2 horas y
entonces se toma una muestra. Si hay menos de un 0,5% de
intermedio, se enfría la suspensión a 40ºC y mientras se mantiene la
temperatura por debajo de 50ºC, se añaden lentamente 75 g de HCl al
37%. Durante la adición se produce gas de dióxido de carbono. La
mayoría del 1,2-dimetoxietano se destila al vacío a
una temperatura externa de 52ºC hasta que el volumen residual sea
de 450 ml. La temperatura interna se mantiene a entre 50 y 52ºC a la
vez que se añaden 125 ml de agua. La suspensión se destila al vacío
hasta que el volumen residual es de 530 ml. La suspensión se agita
a entre 50 y 52ºC durante 30 minutos y se filtra a entre 50 y 52ºC.
El sólido se lava dos veces con 50 ml de agua fría y dos veces con
50 ml (79 g) de acetona. El sólido se seca al vacío a 50ºC durante
10 horas. Se obtienen 41,54 g de Imiquimod HCl con un rendimiento
del 91,5%.
Se cargan 100 ml de agua y 10 g de imiquimod HCl
crudo en un reactor de 250 ml. Se calienta la mezcla a entre 85 y
90ºC con el fin de obtener una disolución. Se añaden 0,2 g de
hidrosulfuro sódico y la disolución cambia de color naranja a
amarillo. Se añade 1 g de carbón y después de 10 minutos a entre 90
y 95ºC se filtra el carbón y se lava el bizcocho con 10 ml de agua
caliente. A la disolución amarillo pálido obtenida se le añade 1 g
de carbón y se agita durante 10 minutos a entre 90 y 95ºC. Se filtra
el carbón y se lava el bizcocho con 10 ml de agua caliente. A la
disolución incolora obtenida, se le añaden 3 g de NH_{4}OH
(NH_{3}26%) a 80ºC. La suspensión blanca obtenida se enfría a
20ºC y se filtra. El bizcocho se lava tres veces con 10 ml de agua.
No se debe detectar cloruro con nitrato de plata durante los
lavados. El sólido se seca al vacío a 50ºC durante 10 horas. Se
obtiene un sólido de 7 g con un rendimiento del 80,5%.
Habiendo descrito la invención con referencia a
las formas de realización preferidas e ilustrado mediante los
ejemplos, los expertos en la materia pueden apreciar modificaciones
de la invención tal como se describió e ilustró que no se apartan
del espíritu y del alcance de la presente invención tal como se da a
conocer en la memoria.
Claims (36)
-
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1. Compuesto de fórmula (II) y sales del mismo,8 en la queR_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden juntos no más de 6 átomos de carbono. - 2. Procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de 1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-ciano de fórmula general (II) y sales del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un cianuro de metal alcalino en un disolvente adecuado con el fin de producir una mezcla de reacción:
9 en la queR_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos contienen juntos no más de 6 átomos de carbono. - 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la reacción se realiza en presencia de un haluro de ácido orgánico.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el haluro de ácido orgánico es cloruro de benzoilo.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente es una mezcla de cloruro de metileno y agua.
- 6. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la proporción de cianuro de metal alcalino a compuesto (III) es de aproximadamente 3:1.
- 7. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente -5 y +5ºC.
- 8. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el haluro de ácido orgánico se añade a la mezcla de reacción durante un período comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas.
- 9. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la mezcla de reacción comprende una fase acuosa y una fase orgánica.
- 10. Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende asimismo separar la fase orgánica de la fase acuosa y lavar y concentrar la fase orgánica.
- 11. Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende asimismo añadir bromuro t-butil amonio a la mezcla de reacción.
- 12. Compuesto según la fórmula (IV) y las sales del mismo:
10 en la queR_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre dos y aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos contienen juntos no más de 6 átomos de carbono. - 13. Procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de fórmula (IV) y las sales del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o sales del mismo:
11 con una disolución acuosa de un ácido fuerte, en la que\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre dos y aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos contienen juntos no más de 6 átomos de carbono. - 14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la disolución acuosa de ácido fuerte es una disolución de ácido clorhídrico del 30%.
- 15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la disolución acuosa de ácido fuerte se calienta a entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 60ºC antes de la reacción con el compuesto de fórmula (II) o sales del mismo.
- 16. Procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de fórmula (I) o sales de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptables:
12 que comprende someter a un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo:13 a una reacción de reorganización de Hofmann o degradación, en la que el grupo amida de dicho compuesto se degrada para formar un grupo amina en la posición correspondiente del sistema de anillos de quinolina, formando de este modo un compuesto de fórmula (I), en el queR_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono o benzoiloxi
y la fracción alquílica comprende entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden entre todos no más de 6 átomos de carbono. - 17. Compuesto según la reivindicación 1 ó 12, en el que R_{1} es isobutilo, R_{2} es hidrógeno y n es 0.
- 18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2, 13 y 16, en el que R_{1} es isobutilo, R_{2} es hidrógeno y n es 0.
- 19. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la degradación de Hofmann se efectúa mediante la reacción de dicho compuesto de fórmula (IV) con una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo y un ácido hipohaloso y una base fuerte con el fin de formar una suspensión.
- 20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo de un ácido hipohaloso se selecciona de entre el grupo constituido por NaOCl y NaOBr.
- 21. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la base fuerte se selecciona de entre el grupo constituido por: NaOH, KOH y MgO.
- 22. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la suspensión comprende 1,2-dimetoxietano y agua.
- 23. Procedimiento según la reivindicación 22, que comprende asimismo acidificar la suspensión.
- 24. Procedimiento según la reivindicación 23, que comprende asimismo destilar el 1,2-dimetoxietano y agua.
- 25. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la reacción tienen lugar a una temperatura comprendida entre 50 y 52ºC.
- 26. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la reacción se competa en aproximadamente 2 horas.
- 27. Procedimiento según la reivindicación 16, que comprende asimismo purificar el compuesto de fórmula (I) mediante su cristalización o recristalización.
- 28. Procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal de ácido de adición, que comprende:a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un cianuro de metal alcalino en un disolvente adecuado con el fin de formar una disolución de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
14 b) convertir el compuesto de fórmula (II) o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo:\vskip1.000000\baselineskip
15 yc) convertir el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en el que:R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre dos y aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden entre todos no más de 6 átomos de carbono. - 29. Procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal de ácido de adición farmacéuticamente aceptable del mismo:
16 que comprende:a) convertir un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo en un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:17 b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) o sal del mismo con una disolución acuosa de un ácido fuerte con el fin de formar un compuesto de fórmula (IV) o sal del mismo:18 y\newpage
c) convertir el compuesto de fórmula (IV) o sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en el que\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo se encuentra a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre dos y aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden entre todos no más de 6 átomos de carbono. - 30. Procedimiento destinado a la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable:
19 que comprende:a) convertir el compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:20 b) convertir el compuesto de fórmula (II) o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo:21 yc) someter al compuesto de fórmula (IV) a la sal del mismo en una reacción de reorganización o degradación de Hofmann, mediante la cual el grupo amida de dicho compuesto se degrada con el fin de formar un grupo amina en la posición correspondiente, mediante la cual dicho grupo amida de dicho compuesto se degrada formando un grupo amina en la posición correspondiente de sistema de anillos de quinolina, formando así un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismoen el que:R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre dos y aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden entre todos no más de 6 átomos de carbono. - 31. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30 destinado a la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido de la misma farmacéuticamente aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
22 que comprende;a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un cianuro de metal alcalino en un disolvente orgánico y agua con el fin de formar una disolución de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:\vskip1.000000\baselineskip
23 b) hacer reaccionar la disolución de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con una disolución acuosa de un ácido fuerte con el fin de formar un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo:\vskip1.000000\baselineskip
24 yc) someter al compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo a una reacción de reorganización o degradación de Hofmann, mediante la cual el grupo amida de dicho compuesto se degrada formando una grupo amina en la posición correspondiente del sistema de anillo de quinolina, formando de este modo un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el que:R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por: hidrógeno, una cadena de alquilo lineal o ramificada de entre uno y aproximadamente 10 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada de entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono, encontrándose la insaturación olefínica en el grupo alquenilo a una distancia de por lo menos un átomo de carbono del 1-nitrógeno; hidroxialquilo de entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de entre dos y aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi y la fracción alquílica comprende entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende entre uno y aproximadamente ocho átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo;R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: alcoxi de entre uno y aproximadamente cuatro átomos de carbono; alquilo de entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono y halógeno; yn es un número entero comprendido entre 0 y 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos comprenden entre todos no más de 6 átomos de carbono. - 32. Procedimiento según la reivindicación 13 ó 31, que comprende asimismo destilar el disolvente orgánico en b) a una temperatura de aproximadamente 50 a 52ºC con el fin de formar una suspensión.
- 33. Procedimiento según la reivindicación 13 ó 32, que comprende asimismo enfriar la suspensión y filtrarla con el fin de aislar el compuesto de fórmula (IV).
- 34. Compuesto según la reivindicación 12 y sales del mismo, que es aproximadamente 99% puro.
- 35. Compuesto según la reivindicación 1, producido según el procedimiento de la reivindicación 3.
- 36. Compuesto según la reivindicación 12, producido según el procedimiento de la reivindicación 13.
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