RU2776703C2 - Способы разделения производных бензодиазепин-2-она и бензоазепин-2-она - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы (I)

где X представляет собой N или CH, и к способу получения соединения Формулы (I-0)

где X представляет собой N или CH, R₁ представляет собой галоген, CN или необязательно замещенный C₁-C₃-алкил и n представляет собой 0, 1, 2 или 3, которые являются полезными промежуточными соединениями в синтезе биологически активных молекул, в частности тех, которые ингибируют респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). Способы включают следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения Формулы (I’) или Формулы (I’-0)

с соединением Формулы (III)

где R представляет собой необязательно замещенный фенил, для получения соединения Формулы (IV) или соединения Формулы (IV-0) соответственно

(b) обработку соединения Формулы (IV) или соединения Формулы (IV-0) основанием для получения соединения Формулы (I) или Формулы (I’-0) соответственно. Технический результат – получение целевых соединений с увеличенным выходом в практически энантиомерно чистой форме в мягких условиях реакции. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 62/585,192, поданной 13 ноября 2017 года. Содержание вышеуказанной заявки целиком включено в данный документ посредством ссылки.

Область техники

В данном изобретении описано динамическое разделение, вызванное кристаллизацией, 3-амино-1,3-дигидро-2H-бензо[1,4]-диазепин-2-она, 3-амино-1,3-дишидро-2H-бензо[b]азепин-2-она и их производных, причем рацемический исходный материал превращается в единственный энантиомер. Они являются полезными промежуточными соединениями в синтезе биологически активных молекул, в частности тех, которые ингибируют респираторно-синцитиальный вирус (РСВ).

Уровень техники

Респираторно-синцитиальный вирус человека (РСВЧ) представляет собой одноцепочечный РНК-парамиксовирус (КМ. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). РСВ является основной причиной заболевания дыхательных путей у пациентов всех возрастов. У взрослых он имеет тенденцию вызывать симптомы легкой простуды. У детей школьного возраста он вызывает простуду и бронхиальный кашель. Однако у младенцев и детей ясельного возраста вирус может вызывать инфекции нижних дыхательных путей, включая бронхиолит (воспаление малых дыхательных путей в легких) или пневмонию, причем многим из них требуется госпитализация. Также было обнаружено, что он является частой причиной воспалений среднего уха (отита среднего уха) у детей предшкольного возраста. Инфекция РСВ на первом году жизни приводила к развитию астмы в детском возрасте.

Известны группы высоко риска, в которых инфицирование РСВ с большей вероятностью приводит к прогрессированию в острые инфекции нижних дыхательных путей (ОИНДП). Недоношенные младенцы и / или младенцы, страдающие от заболеваний легких или сердца, имеют наиболее высокий риск развития ОИНДП. Дополнительные группы высокого риска включают пожилых людей, взрослых с хроническими заболеваниями сердца и / или легких, пациентов с трансплантированными стволовыми клетками или пациентов с ослабленным иммунитетом.

На сегодняшний день не существует доступной вакцины для профилактики инфицирования РСВЧ. Паливизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое применяется профилактически для предотвращения инфицирования РСВЧ у младенцев группы высокого риска, например, у недоношенных младенцев и младенцев с заболеваниями сердца и / или легких. Высокая стоимость лечения паливизумабом ограничивает его применения для общего назначения. Рибавирин также применялся для лечения инфекций РСВЧ, но его эффективность ограничена. В медицине существует большая потребность в новом и эффективном лечении РСВЧ, которое может широко применяться популяциями всех типов и возрастов.

Существует несколько ингибиторов слияния РСВ, которые были раскрыты в следующих публикациях: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446 и J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Примеры других N-белковых ингибиторов для лечения РСВЧ были раскрыты в следующих публикациях: WO 2004/026843, WO2017/015449, J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319 и J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692. Примеры L-белковых ингибиторов для РСВЧ были раскрыты в следующих публикациях: WO2017/123884, WO 2011/005842, WO 2005/042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125-131 и Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. Примеры ингибиторов нуклеозидов / полимеразы были раскрыты в следующих публикациях: WO 2013/242525 и J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878.

Существует необходимость в разработке эффективного лечения РСВЧ. В частности, производные бензодиазепинов известны своей активностью против РСВ. Исследования показали, что активность свойственна только одному энантиомеру рацемической смеси. В наиболее известных ранее путях синтеза активного изомера использовали традиционные методики разделения, т.е., обработку хиральной кислотой или разделение диастереоизомерной соли посредством кристаллизации или хроматографии, однако это является непрактичным в промышленном масштабе, поскольку, как правило, 50 % нецелевого энантиомера отправляют в отходы, если отсутствует способ его повторного использования. В последние годы несколько групп использовали подход, впервые опубликованный в 1987 Merck, который показал, что смесь диастереоизомерных солей может поддаваться самопроизвольной рацемизации in-situ посредством обработки каталитическим количеством ароматического альдегида, а именно 3,5-дихлорсалицилальдегида, что приводит к динамическому разделению, вызванному кристаллизацией, рацемата с получением единственного энантиомера, Reider, P.J.; Davis, P.; Hughes, D.L.; Grabowski, E.J.J. J. Org. Chem. 1987, 52, 955. Значительная часть примеров, приведенных в литературе с использованием любого из подходов (описанных выше), основана на том, что азот в амиде является защищенным до разделения, а затем защита снимается позднее в процессе синтеза, что снижает эффективность всего процесса. (WO 2005/090319 A1).

Примеры, в которых разделение проводят на производных с незащищенным амидом, ограничены и требуют проведения разделения при повышенных температурах. BMS сообщал в 2016 (OPRD) о таком примере разделения бензоазепин-6-она, проведенном в водном толуоле при 100 °C в течение 12 часов в присутствии каталитического 3,5-дихлорсалицилальдегида. Merck сообщил в 1994 (Armstrong, III, J.D.; Eng, K.K.; Keller, J.L.; Purick, R.M.; Hartner, Jr., F.W.; Choi, W-B.; Askin, D.; Volante, R.P., Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239-3242) о разделении бензоазепин-2-она в водном изопропаноле при 70 °C в течение 120 часов с каталитическим 5-нитросалицилальдегидом. Существует необходимость в более эффективных и мягких путях отделения активного бензодиазепина от его рацемата.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В определенных вариантах реализации данного изобретения предложены способы получения соединения Формулы (I-0):

где X представляет собой N или CH; R₁ представляет собой галоген, CN или необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; и n представляет собой 0, 1, 2 или 3. Предпочтительно n представляет собой 0.

Предпочтительный вариант реализации соединения Формулы (I-0) представляет собой соединение Формулы (I):

где Х ранее описан.

Другой предпочтительный вариант реализации соединения Формулы (I-0) представляет собой соединение Формулы (Iа):

Другой предпочтительный вариант реализации соединения Формулы (I-0) представляет собой соединение Формулы (Ib):

Изобретение относится к получению хиральных соединений Формулы (I-0), (I), (Ia) или (Ib) в практически энантиомерно чистой форме с помощью производных винной кислоты в качестве хирального разделяющего агента, в мягких условиях реакции, без необходимости защищать и впоследствии снимать защиту с азота лактама.

Изобретение дополнительно относится к способам увеличения выхода продукта и хиральной чистоты, и уменьшения количества технологических этапов для среднего и крупномасштабного производства соединений Формулы (Ia) и (Ib). Такие соединения полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов РСВ, а именно тех, которые раскрыты в WO2017/015449 A1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В основном варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы (I-0):

где X представляет собой N или CH; R₁ представляет собой галоген, CN или необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; и n представляет собой 0, 1, 2 или 3. Предпочтительно n представляет собой 0. Предпочтительные заместители алкильных групп включают галоген, а именно фтор или хлор.

В одном варианте реализации изобретения способ по изобретению включает этапы

(1) взаимодействия соединения Формулы (I’-0),

где Х, R₁ и n ранее описаны, с соединением Формулы (III),

где R представляет собой необязательно замещенный фенил, для получения соли Формулы (IV-0),

(2) обработки соли Формулы (IV-0) основанием для получения соединения Формулы (I-0).

В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы (I’-0):

где X представляет собой N или CH; R₁ представляет собой галоген, CN или необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; и n представляет собой 0, 1, 2 или 3. Способ включает этапы

(1’) взаимодействия соединения Формулы (I-0),

с соединением Формулы (III’),

где R ранее описан, для получения соли Формулы (IV’-0),

(2’) обработки соли Формулы (IV’-0) основанием для получения соединения Формулы (I’-0).

В одном варианте реализации изобретения исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в рацемической смеси со своим энантиомером. В другом варианте реализации изобретения исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в смеси со своим энантиомером, причем один из двух энантиомеров характеризуется энантиомерной чистотой, например, по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 %. В другом варианте реализации изобретения исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в практически чистой форме, т.е., характеризуется энантиомерной чистотой по меньшей мере 90 %, 95 % или 99 %.

Предпочтительно исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в рацемической смеси со своим энантиомером.

В одном варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы (I-0), включающий этапы

(a) взаимодействия рацемической смеси соединения Формулы (I-0) и соединения Формулы (I’-0), где X в соединении Формулы (I-0) и Формулы (I’-0) является одинаковым, с соединением Формулы (III) для получения соли Формулы (IV-0); и

(b) обработки соли Формулы (IV-0) основанием для получения соединения Формулы (I-0).

В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы (I’-0), включающий этапы

(a’) взаимодействия рацемической смеси соединения Формулы (I’-0) и соединения Формулы (I-0), где X в соединении Формулы (I-0) и Формулы (I’-0) является одинаковым, с соединением Формулы (III’) для получения соли Формулы (IV’-0); и

(b’) обработки соли Формулы (IV’-0) основанием для получения соединения Формулы (I’-0).

Предпочтительно, целевой энантиомер в продукте характеризуется энантиомерной чистотой, например, по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 80 % или по меньшей мере 85 %. Предпочтительно, продукт является энантиомерно практически чистым, т.е., характеризуется энантиомерной чистотой по меньшей мере 90 %, по меньшей мере 95 % или по меньшей мере 99 %.

В одном варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы (I):

где Х ранее описан.

Способ включает этапы

(1) взаимодействие соединения Формулы (I’),

где Х ранее описан, с соединением Формулы (III),

где R представляет собой необязательно замещенный фенил, для получения соли Формулы (IV),

(2) обработки соли Формулы (IV) основанием для получения соединения Формулы (I).

В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы (I’):

где X представляет собой N или CH. Способ включает этапы

(1’) взаимодействия соединения Формулы (I),

с соединением Формулы (III’),

где R ранее описан, для получения соли Формулы (IV’),

(2’) обработки соли Формулы (IV’) основанием для получения соединения Формулы (I’).

В одном варианте реализации изобретения исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в рацемической смеси со своим энантиомером. В другом варианте реализации изобретения исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в смеси со своим энантиомером, причем один из двух энантиомеров характеризуется энантиомерной чистотой, например, по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 %. В другом варианте реализации изобретения исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в практически чистой форме, т.е., характеризуется энантиомерной чистотой по меньшей мере 90 %, 95 % или 99 %.

Предпочтительно, исходное соединение этапа (1) или (1’) находится в рацемической смеси со своим энантиомером.

В одном варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы I, включающий этапы

(a) взаимодействия рацемической смеси соединения Формулы I и соединения Формулы I’, где X в соединении Формулы I и Формулы I’ является одинаковым, с соединением Формулы (III) для получения соли Формулы (IV); и

(b) обработки соли Формулы (IV) основанием для получения соединения Формулы (I).

В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения Формулы I’, включающий этапы

(a’) взаимодействия рацемической смеси соединения Формулы I’ и соединения Формулы I, где X в соединении Формулы I и Формулы I’ является одинаковым, с соединением Формулы (III’) для получения соли Формулы (IV’); и

(b’) обработки соли Формулы (IV’) основанием для получения соединения Формулы (I’).

Предпочтительно, целевой энантиомер в продукте характеризуется энантиомерной чистотой, например, по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 80 % или по меньшей мере 85 %. Предпочтительно, продукт является энантиомерно практически чистым, т.е., характеризуется энантиомерной чистотой по меньшей мере 90 %, по меньшей мере 95 % или по меньшей мере 99 %.

Способы по изобретению неожиданно приводят к получению целевого энантиомера соединения Формулы (II-0) или Формулы (II),

в энантиомерно практически чистой форме посредством превращения нежелательного энантиомера в целевой энантиомер. Следовательно, способ может применяться к нежелательному энантиомеру, находится ли он в энантиомерно чистой форме или в смеси целевого энантиомера, а именно рацемической смеси. Следовательно, при применении к рацемической смеси практически весь исходный нежелательный энантиомер превращается в целевой энантиомер, что приводит к существенно более высокому выходу целевого энантиомера, например, вплоть до 75 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % или более исходного соединения Формулы (II-0) или Формулы (II), по сравнению со стандартным разделением рацемической смеси посредством образования диастереомерной соли, которое характеризуется теоретическим максимальным выходом 50 %.

В одном варианте реализации соединений Формул (I-0), (I’-0), (II-0), (IV-0) и (IV’-0) R₁ представляет собой галоген, и n представляет собой 1 или 2; в другом варианте реализации соединений Формул (I-0), (I’-0), (II-0), (IV-0) и (IV’-0), R₁ представляет собой F, и n представляет собой 1 или 2.

В одном варианте реализации соединений Формул (I-0), (I’-0), (II-0), (IV-0) и (IV’-0) X представляет собой N; в другом варианте реализации соединений Формул (I-0), (I’-0), (II-0), (IV-0) и (IV’-0) X представляет собой CH.

В одном варианте реализации соединений Формул (I), (I’), (II), (IV) и (IV’) X представляет собой N; в другом варианте реализации соединений Формул (I), (I’), (II), (IV) и (IV’) X представляет собой CH.

В соединениях Формул (III), (III’), (IV-0), (IV’-0), (IV) и (IV’) R представляет собой предпочтительно фенил или фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C₁-C₄-алкила и гало-C₁-C₄-алкила. В одном предпочтительном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил; в другом предпочтительном варианте реализации изобретения R представляет собой 4-метилфенил.

Схемы синтеза

Данное изобретение будет лучше понятно в сочетании со Схемой 1, где Х и R ранее описаны, если не указано иное; предпочтительно, X представляет собой N и R представляет собой

Специалист в данной области техники легко поймет, что способ по данному изобретению может быть реализован посредством замены указанных реагентов функционально эквивалентными реагентами.

.

Соединение Формулы (IV-0) получают, как это описано в Этапе А Схемы 1, посредством взаимодействия соединения Формулы (II-0) с соединением Формулы (III) в органическом растворителе, например, в объеме от 20 до 100 раз большем по отношению к исходному амину. Данный способ, как правило, проводят в протонном или апротонном растворителе, а именно, но не ограничиваясь ими, ацетонитриле, метаноле, тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, этилацетате, 1,2-диметоксиэтане, дихлорметане, 1,4-диоксане, толуоле, анизоле, этаноле, ацетоне, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, пиридине, изопропилацетате или комбинации двух или более из них. Типичная температура реакции составляет от около 20°C до 30°C или от около 20°C до около 45°C, и длительность реакции, как правило, составляет от около 24 до 60 часов. В предпочтительном варианте реализации реакции органический растворитель представляет собой 1,4-диоксан (40 объемов), температура реакции составляет от около 20°C до 25°C, и длительность реакции составляет около 24 часов.

Соединение Формулы (I-0) получают, как это описано в Этапе В Схемы 1, посредством обработки соединения Формулы (IV-0) молярным избытком неорганического основания, растворенного в воде. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими: гидроксид натрия, карбонат калия, гидроксид аммония, трехосновный фосфат калия и карбонат натрия. В определенных вариантах реализации изобретения соединение Формулы IV-0 обрабатывают 1 н. гидроксидом натрия, 5 % мас. карбоната калия, 28-30 % гидроксида аммония, 10 % мас. фосфата калия (трехосновного) или 5 % мас. карбоната натрия. Типичная температура реакции составляет от около 20°C дo 30°C, и длительность реакции, как правило, составляет от 1 до 6 часов. В предпочтительном варианте реализации реакции основание представляет собой 1 н. гидроксид натрия (5 объемов, ~ 3,2 эквивалента), температура реакции составляет от около 20°C до 25°C, и длительность реакции составляет около 24 часов.

Соединение Формулы (I’-0) получают с помощью методики, аналогичной использованной для получения соединения Формулы (I-0), как это изображено на Схеме 2, приведенной ниже.

Формула (II-0) на Схемах 1 и 2 представляет противоположные энантиомеры целевого продукта или смесь двух энантиомеров, предпочтительно рацемическую смесь.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применяются к терминам в том виде, в каком они используются в описании и формуле, если иное не ограничено в определенных случаях, или отдельно или как часть большей группы.

Термин «арил», используемый в данном документе, относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и инденил. Полициклический арил представляет собой полициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Полициклические арилы могут содержать конденсированные кольца, ковалентно связанные кольца или их комбинацию.

Термин «гетероарил», используемый в данном документе, относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более циклообразующих атомов, выбранных из S, O и N; и оставшиеся циклообразующие атомы представляют собой углерод, причем любой N или S, находящийся в кольце, может быть необязательно окисленным. Гетероарил включает, но не ограничивается ими, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил. Полициклический гетероарил может содержать конденсированные кольца, ковалентно связанные кольца или их комбинацию.

Термин «энантиомерно практически чистый», используемый в данном документе, относится к образцу хирального соединения, в котором один энантиомер характеризуется энантиомерной чистотой по меньшей мере 80 %. В предпочтительных вариантах реализации изобретения энантиомерная чистота составляет по меньшей мере 90 %, по меньшей мере 95 %, по меньшей мере 98 % или по меньшей мере 99 %.

В соответствии с изобретением ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.

Термин «бициклический арил» или «бициклический гетероарил» относится к кольцевой системе, состоящей из двух колец, причем по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; и два кольца могут быть конденсированными или ковалентно связанными.

Термин «алкил», используемый в данном документе, относится к насыщенным, линейным или разветвленным углеводородным радикалам. «C₁-C₄-алкил», «C₁-C₆-алкил», «C₁-C₈-алкил», «C₁-C₁₂-алкил», «C₂-C₄-алкил» или «C₃-C₆-алкил» относятся к алкильным группам, содержащим от одного до четырех, от одного до шести, от одного до восьми, от одного до двенадцати, от 2 до 4 и от 3 до 6 атомов углерода, соответственно. Примеры С₁-С₈-алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, трет-бутильный, неопентильный, н-гексильный, гептильный и октильный радикалы.

Термин «алкенил», используемый в данном документе, относится к линейным или разветвленным углеводородным радикалам, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь из-за удаления одного атома углерода. «C₂-C₈-алкенил», «C₂-C₁₂-алкенил», «C₂-C₄-алкенил», «C₃-C₄-алкенил» или «C₃-C₆-алкенил» относятся к алкенильным группам, содержащим от двух до восьми, от двух до двенадцати, от двух до четырех, от трех до четырех или от трех до шести атомов углерода, соответственно. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.

Термин «алкинил», используемый в данном документе, относится к линейным или разветвленным углеводородным радикалам, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь из-за удаления одного атома углерода. «C₂-C₈-алкинил», «C₂-C₁₂-алкинил», «C₂-C₄-алкинил», «C₃-C₄-алкинил» или «C₃-C₆-алкинил» относятся к алкинильным группам, содержащим от двух до восьми, от двух до двенадцати, от двух до четырех, от трех до четырех или от трех до шести атомов углерода, соответственно. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.

Термин «циклоалкил», используемый в данном документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному карбоциклическому кольцу или би- или трициклической группе конденсированной, мостиковой или спиро-системы; и атомы углерода могут быть необязательно оксо-замещенными или необязательно замещенными экзоциклической олефиновой двойной связью. Предпочтительные циклоалкильные группы включают C₃-C₁₂-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₈-циклоалкил и C₄-C₇-циклоалкил. Примеры C₃-C₁₂-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 4-метиленциклогексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.0]гексил, спиро[2.5]октил, 3-метиленбициклo[3.2.1]октил, спиро[4.4]нонанил и т.п.

Термин «циклоалкенил», используемый в данном документе, относится к моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцу или би- или трициклической группе конденсированной, мостиковой или спиро-системы, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь; и атомы углерода могут быть необязательно оксо-замещенными или необязательно замещенными экзоциклической олефиновой двойной связью. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают C₃-C₁₂-циклоалкенильные, C₃-C₈-циклоалкенильные или C₅-C₇-циклоалкенильные группы. Примеры C₃-C₁₂-циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, бицикло[3.1.0]гекс-2-енил, спиро[2.5]окт-4-енил, спиро[4.4]нон-1-енил, бицикло[4.2.1]нон-3-ен-9-ил и т.п.

Используемый в данном документе термин «арилалкил» означает функциональную группу, в которой алкиленовая цепь присоединена к арильной группе, например, -CH₂CH₂-фенилу. Термин «замещенный арилалкил» означает арилалкильную функциональную группу, в которой арильная группа является замещенной. Аналогично, термин «гетероарилалкил» означает функциональную группу, в которой алкиленовая цепь присоединена к гетероарильной группе. Термин «замещенный гетероарилалкил» означает гетероарилалкильную функциональную группу, в которой гетероарильная группа является замещенной.

Используемый в данном документе самостоятельно или в комбинации с другими терминами термин «алкокси» означает, если не указано иное, алкильную группу, содержащую заданное количество атомов углерода, соединенных с остальной молекулой через атом кислорода, а именно, например, метокси, 1-пропокси, 2-пропокси (изопропокси) и высшие гомологи и изомеры. Предпочтительным алкокси является (C₁-C₃)-алкокси.

Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, гетероциклический и циклоалкенильный фрагмент молекулы, описанный в данном документе, также может представлять собой алифатическую группу или алициклическую группу.

«Алифатическая» группа представляет собой неароматический фрагмент молекулы, содержащий любую комбинацию атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, кислорода, азота и других атомов, и необязательно содержит одну или более областей ненасыщенности, например, двойные и / или тройные связи. Примерами алифатических групп являются функциональные группы, а именно алкил, алкенил, алкинил, O, OH, NH, NH₂, C(O), S(O)₂, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH₂, S(O)₂NH, S(O)₂NH₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)₂NH, NHS(O)₂NH₂, C(O)NHS(O)_2, C(O)NHS(O)₂NH or C(O)NHS(O)₂NH₂ и т.п., группы, содержащие одну или более функциональных групп, неароматические углеводороды (необязательно замещенные) и группы, в которых один или более углерод неароматического углеводорода (необязательно замещенного) заменен функциональной группой. Атомы углерода алифатической группы могут быть необязательно оксо-замещенными. Алифатическая группа может быть линейной, разветвленной, циклической или их комбинацией, и предпочтительно содержит от около 1 до около 24 атомов углерода, как правило, от около 1 до около 12 атомов углерода. Дополнительно к алифатическим углеводородным группам, используемым в данном документе, алифатические группы целенаправленно включают, например, алкоксиалкилы, полиалкоксиалкилы, а именно, например, полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Алифатические группы могут быть необязательно замещенными.

Термины «гетероциклический» или «гетероциклоалкил» являются синонимами и относятся к неароматическому кольцу или к би- или трициклической группе конденсированной, мостиковой или спиро-системы, причем (1) каждая кольцевая система содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; (2) каждая кольцевая система может быть насыщенной или ненасыщенной; (3) гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными; (4) атом азота необязательно может быть четвертичным; (5) любое из вышеуказанных колец может быть сконденсировано с ароматическим кольцом; и (6) оставшиеся циклообразующие атомы представляют собой атомы углерода, которые могут быть необязательно оксо-замещенными или необязательно замещенными экзоциклической олефиновой двойной связью. Типичные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]oктил, 5-азаспиро[2.5]oктил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 7-оксооксепан-4-ил и тетрагидрофурил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены. Гетероарильные или гетероциклические группы могут быть присоединены к С или N (где это возможно).

Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, алициклический, циклоалкильный, циклоалкенильный, арильный, гетероарильный, гетероциклический, алифатический фрагмент молекулы или т.п., описанный в данном документе, также может быть дивалентной или многовалентной группой при его использовании в качестве линкера для соединения двух или более групп или заместителей, которые могут находиться у одного атома или разных атомов. Специалист в данной области техники может легко определить валентность любой такой группы из контекста, в котором они используются.

Термин «замещенный» относится к замещению посредством замены одного, двух или трех, или более атомов водорода заместителями, включающими, но не ограничивающимися ими, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C₁-C₁₂-алкил; C₂-C₁₂-алкенил, C₂-C₁₂-алкинил, -C₃-C₁₂-циклоалкил, защищенную гидрокси-группу, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, защищенную амино-группу, оксо, тиоксо -NH-C₁-C₁₂-алкил, -NH-C₂-C₈-алкенил, -NH-C₂-C₈-алкинил, -NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -O-C₁-C₁₂-алкил, -O-C₂-C₈-алкенил, -O-C₂-C₈-алкинил, -O-C₃-C₁₂-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклоалкил, -C(O)-C₁-C₁₂-алкил, -C(O)-C₂-C₈-алкенил, -C(O)-C₂-C₈-алкинил, -C(O)-C₃-C₁₂-циклоалкил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклоалкил, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-алкил -CONH-C₂-C₈-алкенил, -CONH-C₂-C₈-алкинил, -CONH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -OCO₂-C₁-C₁₂-алкил, -OCO₂-C₂-C₈-алкенил, -OCO₂-C₂-C₈-алкинил, -OCO₂-C₃-C₁₂-циклоалкил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклоалкил, -CO₂-C₁-C₁₂-алкил, -CO₂-C₂-C₈-алкенил, -CO₂-C₂-C₈-алкинил, CO₂-C₃-C₁₂-циклоалкил, -CO₂-арил, CO₂-гетероарил, CO₂-гетероциклоалкил, -OCONH₂, -OCONH-C₁-C₁₂-алкил, -OCONH-C₂-C₈-алкенил, -OCONH-C₂-C₈-алкинил, -OCONH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)H, -NHC(O)-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(O)-C₂-C₈-алкенил, -NHC(O)-C₂-C₈-алкинил, -NHC(O)-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO₂-C₁-C₁₂-алкил, -NHCO₂-C₂-C₈-алкенил, -NHCO₂-C₂-C₈-алкинил, -NHCO₂-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂- гетероциклоалкил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(O)NH-C₂-C₈-алкенил, -NHC(O)NH-C₂-C₈-алкинил, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(S)NH-C₂-C₈-алкенил, -NHC(S)NH-C₂-C₈-алкинил, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-алкенил, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-алкинил, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(NH)-C₂-C₈-алкенил, -NHC(NH)-C₂-C₈-алкинил, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C₁-C₁₂-алкил, -C(NH)NH-C₂-C₈-алкенил, -C(NH)NH-C₂-C₈-алкинил, -C(NH)NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-C₁-C₁₂-алкил, -S(O)-C₂-C₈-алкенил- S(O)-C₂-C₈-алкинил, -S(O)-C₃-C₁₂-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂-алкил, -SO₂NH-C₂-C₈-алкенил, -SO₂NH-C₂-C₈-алкинил, -SO₂NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH- гетероциклоалкил, -NHSO₂-C₁-C₁₂-алкил, -NHSO₂-C₂-C₈-алкенил, - NHSO₂-C₂-C₈-алкинил, -NHSO₂-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклоалкил, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -C₃-C₁₂-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-C₁-C₁₂-алкил, -S-C₂-C₈-алкенил, -S-C₂-C₈-алкинил, -S-C₃-C₁₂-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил или метилтиометил. Понятно, что арилы, гетероарилы, алкилы, циклоалкилы и т.п. могут быть дополнительно замещенными.

Термин «гало» или «галоген» отдельно или как часть другого заместителя, используемый в данном документе, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин «необязательно замещенный», используемый в данном документе, означает, что представленная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте реализации изобретения представленная группа является необязательно замещенной нулем заместителей, т.е, представленная группа является незамещенной. В другом варианте реализации изобретения представленная группа является необязательно замещенной одной или более дополнительными группами, и ее независимо выбирают из групп, описанных в данном документе.

Термин «водород» включает водород и дейтерий. Дополнительно, описание атома включает другие изотопы того же атома при условии, что полученное соединение является фармацевтически приемлемым.

Термин «группа, защищающая амино-группу», используемый в данном документе, относится к подвижному фрагменту молекулы, известному в данной области техники для защиты амино-группы от нежелательных реакций во время методик синтеза. После указанной методики (методик) синтеза группа, защищающая амино-группу, описанная в данном документе, может быть избирательно удалена. Группы, защищающие амино-группу, известные в данной области техники, описаны в общем в T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Примеры групп, защищающих амино-группу, включают, но не ограничиваются ими, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.

Термин «защищенная амино-группа», используемый в данном документе, относится к амино-группе, защищенной группой, защищающей амино-группу, описанной выше.

Термин «замещаемая группа» означает функциональную группу или атом, который может быть заменен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, а именно реакции нуклеофильного замещения. В качестве примера, типичные замещаемые группы включают такие группы, как хлор, бром и йод, такие группы, как сульфоновые эфиры, а именно мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п., и такие группы, как алкокси, а именно ацетокси, трифторацетокси и т.п.

Термин «апротонный растворитель», используемый в данном документе, относится к растворителю, относительно инертному к протонной активности, т.е., который не действует как донор протона. Примеры включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, а именно, например, гексан и толуол, галогенированные углеводороды, а именно, например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ и т.п., гетероциклические соединения, а именно, например, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон, и простые эфиры, а именно диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир, 1,4-диоксан. Такие соединения хорошо известны специалистам в данной области техники, и специалистам в данной области техники станет очевидно, что индивидуальные растворители или их смеси являются предпочтительными для определенных соединений и условий реакции, в зависимости от таких факторов, как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительное описание апротонных растворителей можно найти в пособиях по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Термин «протонный растворитель», используемый в данном документе, относится к растворителю, способному давать протоны, а именно спирту, например, метанолу, этанолу, пропанолу, изопропанолу, бутанолу, t-бутанолу и т.п. Такие растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, и специалистам в данной области техники станет очевидно, что индивидуальные растворители или их смеси являются предпочтительными для определенных соединений и условий реакции, в зависимости от таких факторов, как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительное описание протонных растворителей можно найти в пособиях по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные данным изобретением, представляют собой только те, которые образуют стабильные соединения. Термин «стабильный», используемый в данном документе, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для производства, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для использования в целях, детально описанных в данном документе (например, терапевтического или профилактического введения субъекту).

Синтезированные соединения отделяют от реакционной смеси и дополнительно очищают такими способами, как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация. Специалистам в данной области техники понятно, что специалистам в данной области техники очевидны дополнительные способы синтеза соединений Формулы, приведенной в данном документе. Дополнительно, различные этапы синтеза могут выполняться в альтернативной последовательности или порядке для получения целевых соединений. Химические превращения во время синтеза и методология защитных групп (защита и снятие защиты), полезных при синтезе соединений и описанных в данном документе, известны в данной области техники и включают, например, те, которые описаны в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene, P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser, M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и в последующих их изданиях.

Термин «субъект», используемый в данном документе, относится к животному. Предпочтительно, животное представляет собой млекопитающее. Предпочтительнее, млекопитающее представляет собой человека. Субъект также относится, например, к собакам, котам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинками, рыбе, птицам и т.п.

Определенные соединения по данному изобретению могут также существовать в различных стабильных конформационных формах, которые можно разделять. Торсионная асимметрия в связи с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерического затруднения или деформации кольца, позволяет разделить разные конформеры. Данное изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений или их смесей.

Подходящие концентрации реагентов, используемых в способах синтеза по изобретению, составляют от 0,01 М до 10 М, как правило, от 0,05 М до 1 М. Подходящие температуры составляют от -78°C дo 250°C, как правило, от -78°C дo 150°C, как правило, от -78°C дo 100°C, как правило, от 0°C дo 40°C. Реакционные емкости предпочтительно выполнены из любого материла, который не влияет существенно на реакцию. Примеры включают стекло, пластик или нержавеющую сталь. Давление реакции преимущественно является атмосферным давлением. Атмосферы включают, например, воздух для реакций, нечувствительных к кислороду и воде, или азот или аргон для реакций, чувствительных к кислороду и воде.

Термин «in situ», используемый в данном документе, относится к применению промежуточного соединения в растворителе или растворителях, в которых промежуточное соединение было получено, без удаления растворителя.

Сокращения

Сокращения, которые могут использоваться в описании к схемам и примерам, следующие:

HBr для бромистоводородной кислоты;

AcOH для уксусной кислоты;

Рассол для раствора хлорида натрия в воде;

ДМЭ для 1,2-диметоксиэтана;

ДМФ для N,N-диметилформамида;

ДМАц для N,N-диметилацетамида;

ДМСО для диметилсульфоксидом;

EtOH для этанола;

K₂CO₃ для карбоната калия;

МеОН для метанола;

МТБЭ для метил-трет-бутилового эфира;

NaCl для хлорида натрия;

Na₂CO₃ для карбоната натрия;

NaOH для гидроксида натрия;

NМП для N-метил-2-пирролидона;

в/н для «в течение ночи»;

i-PrOAc для изопропилацета;

Ph для фенила;

к.т. для «комнатная температура»;

ТГФ для тетрагидрофурана;

ч для часов;

г для граммов;

ммоль для милимолей;

экв для молярных эквивалентов;

мл для милилитров;

°C для градусов Цельсия;

ВЭЖХ для высокоэффективной хроматографии;

% мас. для процентов массовых;

% площади для процента площади;

Н для нормальности;

М для молярности;

H₂O для воды;

% для процента;

КФ для Карл Фишер;

мин для минут.

Все остальные сокращения, используемые в данном документе и конкретно не приведенные выше, имеют значение, которое им даст специалист в данной области техники.

Примеры

Соединения и способы по данному изобретению станут более понятными в сочетании со следующими примерами, предназначенными только для иллюстрации и не ограничивающими объем изобретения. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные изменения и видоизменения раскрытых вариантов реализации изобретения; такие изменения и видоизменения включают, без ограничений, те, которые относятся к химической структуре, заместителям, производным, составам и /или способам по изобретению, и могут быть сделаны без отклонения от сути изобретения и объема прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1

Этап 1A. Получение соединения 3: (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината

Способ 1

В 1 л круглодонную колбу, оборудованную мешалкой с верхним приводом и датчиком температуры, загружают соединение 1, 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (10 г, 39,8 ммоль, 1 эквив.) в виде рацемической смеси, соединение 2, (+)-O,O'-ди-п-толуоил-D-винную кислоту (15,37 г, 39,8 ммоль, 1 эквив.) и 1,4-диоксан (400 мл, 40 объемов). Реакционную смесь перемешивают при 20 ± 5°C в течение 24 часов в атмосфере воздуха и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают 1,4-диоксаном (2 x 25 мл, 2 x 2,5 объема) и аспирируют в течение ≥ 2 часов, затем сушат в вакуумной печи при 35 ± 5°C в течение ≥ 16 часов для получения соединения 3, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он(2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (32,6 г, >100 %) в виде твердого вещества беловатого цвета. По данным ¹H-ЯМР твердое вещество представляет собой смесь 1:1 амина : винной кислоты, содержащую около 19 % мас. диоксана. Соль сразу используют на следующем этапе и нейтрализуют, исходя из количественного превращения. Хиральная чистота 99,33:0,67 % площади / (S):(R).

Способ 1 - Крупномасштабный

30 л реактор с рубашкой, оборудованный мешалкой с верхним приводом и датчиком температуры, продувают азотом, затем в него загружают соединение 1, 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (200 г, 796 ммоль, 1 эквив.) в виде рацемической смеси и 1,4-диоксан (4 л, 20 объемов), затем загружают соединение 2, (+)-O,O'-ди-п-толуоил-D-винную кислоту (317 г, 796 ммоль, 1 эквив.) и 1,4 диоксан (4 л, 20 объемов). Реакционную смесь перемешивают при 25 ± 2 °C в течение 24 часов в атмосфере азота и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают 1,4-диоксаном (2 x 500 мл, 2 x 2,5 объема) и аспирируют в течение ≥ 2 часов, затем сушат в вакуумной печи при 35 ± 5°C в течение ≥ 16 часов для получения соединения 3, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он(2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (520 г, >100 %) в виде твердого вещества белого цвета. По данным ¹H-ЯМР твердое вещество представляет собой смесь 1:1 амина : винной кислоты, содержащую около 14,5 % мас. диоксана. Соль сразу используют на следующем этапе и нейтрализуют, исходя из количественного превращения. Хиральная чистота = 99,09: 0,91 % площади / (S):(R).

Способ 2

В 8 мл сцинтилляционный флакон, оборудованный магнитной мешалкой, загружают соединение 8, (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (100 мг, 0,398 ммоль, 1 эквив.), соединение 2, (+)-O,O'-ди-п-толуоил-D-винную кислоту (154 мг, 0,398 ммоль, 1 эквив.) и 1,4-диоксан (4 мл, 40 объемов). Реакционную смесь перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 24 часов в атмосфере воздуха и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме для получения соединения 3, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (294 мг, >100 %) в виде твердого вещества беловатого цвета. Хиральная чистота выделенного твердого вещества = 99,89:0,11 % площади / (S):(R).

Способ 3

В 8 мл сцинтилляционный флакон, оборудованный магнитной мешалкой, загружают смесь соединения 8, (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (90 мг, 0,358 ммоль, 0,9 эквив.), соединения 9, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (10 мг, 0,04 ммоль, 0,1 эквив.), соединения 2, (+)-O,O' -ди-п-толуоил-D-винной кислоты (154 мг, 0,398 ммоль, 1 эквив.) и 1,4-диоксана (4 мл, 40 объемов). Реакционную смесь перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 24 часов в атмосфере воздуха и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме для получения соединения 3, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (288 мг, >100 %) в виде твердого вещества беловатого цвета. Хиральная чистота выделенного твердого вещества = 99,75: 0,25 % площади / (S):(R).

Этап 1В. Получение примера 1: (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она

В 400 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой с верхним приводом и датчиком температуры, загружают соединение 3, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (25,0 г, 39,2 ммоль, 1 эквив.) и 1 М гидроксид натрия (125 мл, 5 объемов). Суспензию перемешивают при 20 ± 5°C в течение 4 часов в атмосфере воздуха. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают водой (3 x 50 мл – 3 x 2 объема), аспирируют в течение ≥ 1 часа, затем сушат в вакуумной печи при 35 ± 5°C в течение ≥ 16 часов для получения (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (7,34 г, 74 %) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 10,66 (s, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,6 Гц, 1H), 7,54 – 7,38 (m, 5H), 7,26 (dt, J = 8,0, 1,7 Гц, 2H), 7,19 (td, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,22 (s, 1H). ЖХМС m/z = 252,2 [M+H]⁺. Чистота по ВЭЖХ = 99,6 % пл/пл. Хиральная чистота = 99,46 (ee %). КФ = 0,28 %. Оптическое вращение, [α]_D ²⁵ = -200,0°  (c = 0,1, MeOH).

Этап 1В Крупномасштабный

В 5 л круглодонную колбу, оборудованную мешалкой с верхним приводом и датчиком температуры, загружают соединение 3, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (507 г, 0,795 моль, 1 эквив.) и 1 М гидроксид натрия (2,54 л, 2,544 моль, 3,2 эквив. или 5 объемов). Суспензию перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 5 часов в атмосфере азота и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают водой (3 x 1 л – 3 x 2 объема) и аспирируют в течение ≥ 1 часа, затем сушат в вакуумной печи при 35 ± 5°C в течение ≥ 16 часов для получения (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (185 г, 93 %) в виде твердого вещества беловатого цвета. ¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 10,66 (s, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,6 Гц, 1H), 7,53 – 7,38 (m, 5H), 7,26 (dt, J = 8,1, 1,5 Гц, 2H), 7,19 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,2 Гц, 1H), 4.22 (s, 1H). ЖХМС m/z = 235,1 [M-NH₂]⁺ и 274,4 [M+Na]^+.. Чистота по ВЭЖХ = 100,0 % пл/пл. Хиральная чистота = 98,3 (ee %). КФ = 0,2 %. Оптическое вращение, [α]_D ²³ = -178,0°  (c = 0,132, MeOH).

Пример 2

Этап 2А. Получение соединения 5:

Соединение 4 получают по методике, описанной в патенте США № 6,528,505B1, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки. Раствор Соединения 4, бензил-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)карбамата (11 г, 28 ммоль) в 33 % HBr/HOAc (34 эквив. HBr) в виде рацемической смеси перемешивают при 70 °C в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Во флакон добавляют гексан (100 мл), и твердые вещества отфильтровывают. Маточный раствор подщелачивают с помощью NH_3.H₂O, и собирают больше твердых веществ. Твердые вещества объединяют и сушат для получения соединения 5 в виде твердого вещества пурпурного цвета (6,7 г, 94 %). ESI-MS m/z: 251,15 [M+H] ⁺.¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 3,68 (s, 1H), 5,89 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,08-7,61 (m, 8H), 10,49 (s, 1H).

Этапы 2B и 2C. Получение примера 2: (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[b]азепин-2-она

В 250 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, загружают 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[b]азепин-2-он (рацемический, 2,05 г, 8,19 ммоль), соединение 2, (+)-O,O'-ди-п-толуоил-D-винную кислоту (3,16 г, 8,19 ммоль) и 1,4-диоксан (82 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 24 часов в атмосфере воздуха и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердое вещество белого цвета отфильтровывают в вакууме, аспирируют в течение ≥ 2 часов, затем переносят в 50 мл круглодонную колбу. В колбу вместе с магнитной мешалкой добавляют 1 М гидроксид натрия (25 мл, 12,5 объемов). Суспензию перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 4 часов в атмосфере воздуха. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают водой (3 x 10 мл), аспирируют в течение ≥ 1 часа, затем сушат в вакуумной печи при комнатной температуре в течение ≥ 16 часов для получения (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[b]азепин-2-она (1,5 г, 5,99 ммоль, выход 73,2 %) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 10,33 (s, 1H), 7,40 – 7,32 (m, 4H), 7,24 – 7,20 (m, 3H), 7,12 – 7,05 (m, 2H), 5,88 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 3,38 (d, J = 5,5 Гц, 1H). ЖХМС m/z = 251,8 [M+H]⁺. Чистота по ВЭЖХ = 99,4 % пл/пл. Хиральная чистота = 99,0 (ee %).

Пример 3

Этап 3А. Получение соединения 7: (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината

В 1 л круглодонную колбу, оборудованную мешалкой с верхним приводом и датчиком температуры, загружают соединение 1,3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (рацемический; 10 г, 39,8 ммоль, 1 эквив.), соединение 6, (-)-O,O'-ди-п-толуоил-L-винную кислоту, 97 % (15,85 г, 39,8 ммоль, 1 эквив.) и 1,4-диоксан (400 мл, 40 объемов). Реакционную смесь перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 24 часов в атмосфере воздуха и мониторят хиральной ВЭЖХ. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, аспирируют в течение ≥ 2 часов, затем сушат в вакуумной печи при 35 ± 5 °C в течение ≥ 16 часов для получения соединения 7, (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он(2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (25,3 г, 99 %) в виде твердого вещества беловатого цвета. По данным ¹H-ЯМР твердое вещество представляет собой смесь 1:1 амина : винной кислоты, содержащую около 16 % мас. диоксана. Соль сразу используют на следующем этапе и нейтрализуют, исходя из количественного превращения. Хиральная чистота 0:100 % площади / (S):(R).

Этап 3В. Получение примера 3: (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она

В 400 мл круглодонную колбу, оборудованную мешалкой с верхним приводом и датчиком температуры, загружают соединение 7, (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (25,0 г, 39,2 ммоль, 1 эквив.) и 1 М гидроксид натрия (125 мл, 5 объемов). Суспензию перемешивают при 20 ± 5 °C в течение 4 часов в атмосфере воздуха. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают водой (3 x 50 мл – 2 объема), аспирируют в течение ≥ 1 часа, затем сушат в вакуумной печи при 35 ± 5 °C в течение ≥ 16 часов для получения (R)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (9,09 г, 92 %) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 10,66 (s, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,6 Гц, 1H), 7,54 – 7,38 (m, 5H), 7,26 (dt, J = 8,0, 1,8 Гц, 2H), 7,19 (td, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,22 (s, 1H). ЖХМС m/z = 252,0 [M+H]⁺. Чистота по ВЭЖХ = 99,7 % пл/пл. Хиральная чистота = 99,8 (ee %). КФ = 0,30 %. Оптическое вращение, [α]_D ²⁵ = +187,7°  (c = 1,1, MeOH).

Пример 4

В 50 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, загружают соединение 8, 3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (рацемическая смесь, 250 мг, 0,928 ммоль), соединение 2, (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)янтарную кислоту (359 мг, 0,928 ммоль) и диоксан (9284 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество белого цвета отфильтровывают в вакууме, аспирируют в течение 30 мин, затем переносят в 50 мл круглодонную колбу. В колбу вместе с магнитной мешалкой добавляют 1 М гидроксид натрия (3,5 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере воздуха. В гомогенный раствор добавляют 10 капель 4 М HCl (водн.), что приводит к осаждению твердого вещества белого цвета. Твердую фазу отфильтровывают в вакууме, промывают водой (3 x 10 мл), аспирируют в течение ≥ 1 часа для получения примера 4, (S)-3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (170 мг, 0,631 ммоль, выход 68,0 %). 96 % ee.

Хотя изобретение было конкретно изображено и описано со ссылками на предпочтительные варианты его реализации, специалисту в данной области техники будет понятно, что могут быть внесены различные изменения в форме и деталях без отклонения от объема изобретения, включенного в прилагаемую формулу изобретения.

Claims (40)

1. Способ получения соединения Формулы (I):

где X представляет собой N или CH;

указанный способ включает:

(a) взаимодействие соединения Формулы (I’)

с соединением Формулы (III)

где R представляет собой необязательно замещенный фенил, для получения соединения Формулы (IV)

(b) обработку соединения Формулы (IV) основанием для получения соединения Формулы (I).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R представляет собой

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что Х представляет собой N.

4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что Х представляет собой СН.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, этилацетата, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,4-диоксана, толуола, анизола, этанола, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, пиридина и изопропилацетата или комбинации двух или более из них.

6. Способ п. 5, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана и 1,4-диоксана.

7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что на этапе (b) основание представляет собой гидроксид натрия, карбонат калия, гидроксид аммония, трехосновный фосфат калия или карбонат натрия.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что основание представляет собой 1 н. натрия, 5 % мас. карбонат калия, 28-30 % гидроксид аммония, 10 % мас. трехосновный фосфат калия или 5 % мас. карбонат натрия.

9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что на этапе (а) соединение Формулы (I’) находится в смеси со своим энантиомером.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что смесь представляет собой рацемическую смесь.

11. Способ получения соединения Формулы (I-0)

где X представляет собой N или CH; R₁ представляет собой галоген, CN или необязательно замещенный C₁-C₃-алкил и n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

причем способ включает:

(a) взаимодействие соединения Формулы (I’-0)

с соединением Формулы (III)

где R представляет собой необязательно замещенный фенил, для получения соединения Формулы (IV-0)

(b) обработку соединения Формулы (IV-0) основанием для получения соединения Формулы (I-0).

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что R представляет собой

13. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что Х представляет собой N.

14. Способ по п. 10 или 11, отличающийся тем, что Х представляет собой СН.

15. Способ по любому из пп. 11-14, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, выбранном из ацетонитрила, метанола, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, этилацетата, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,4-диоксана, толуола, анизола, этанола, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, пиридина и изопропилацетата или комбинации двух или более из них.

16. Способ п. 15, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана и 1,4-диоксана.

17. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что на этапе (b) основание представляет собой гидроксид натрия, карбонат калия, гидроксид аммония, трехосновный фосфат калия или карбонат натрия.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что основание представляет собой 1 н. гидроксид натрия, 5 % мас. карбонат калия, 28-30 % гидроксид аммония, 10 % мас. трехосновный фосфат калия или 5 % мас. карбонат натрия.

19. Способ по любому из пп. 11-18, отличающийся тем, что на этапе (а) соединение Формулы (I’-0) находится в смеси со своим энантиомером.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что смесь представляет собой рацемическую смесь.