JP2013529687A - キナーゼインヒビターの合成および使用 - Google Patents

キナーゼインヒビターの合成および使用 Download PDF

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Abstract

接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）のクラスのインヒビターの改善された合成が提供され、ここで高価なパラジウムベースの触媒の使用は低減され、反応収率および生成物純度は改善される。ハロゲン化アリールとアニリンとのカップリングの２つの重要な反応は、パラジウムベースの触媒が反応のうちの１つにおいて完全に不要とされ得るという驚くべき発見により最適化される。本発明はまた、炎症性障害および免疫障害、ならびに関節炎の処置におけるＦＡＫ阻害化合物の使用を提供する。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１０年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／３５９，９４２号の優先権を主張し、米国仮特許出願第６１／３５９，９４２号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
背景
化合物ＳＦ−１は、特許文献１として公開されたＰＣＴ出願において、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の強いインヒビターとして開示および特許請求されている。この公開されたＰＣＴ出願の実施例１０は、その中で化合物６と呼ばれる化合物ＳＦ−１の構造および合成を提供する。
Figure 2013529687
ＳＦ−１の調製は、利用可能な前駆物質から２ステップで実施された。第一ステップにおいて、２−クロロ−４−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジンは、アントラニル酸のＮ−メチルアミドと縮合されて、中間体ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａを提供した。
Figure 2013529687
第二ステップにおいて、ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａは、ｏ−メトキシ−ｐ−Ｎ−モルホリノアニリン（ＳＭ３）と縮合されて、遊離塩基形態でのＳＦ−１を生じた。
Figure 2013529687
遊離塩基形態のＳＦ−１は、その後、塩酸塩に変換され、ジオキサンからの再結晶によって精製された。
両方のカップリングは、触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス系を使用した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。キサントホスは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。
この例示的な化合物は接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）のインヒビターとしての効力があるので、規模変更可能な高い収率の合成経路が、上記化合物およびまたＦＡＫの有効なインヒビターであると判明し得る非常に類似した化合物の大規模製造のために所望されるものとなった。
国際公開第２００８／１１５，３６９号
概要
本発明の実施形態は、化合物ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａの調製およびＳＦ−１塩酸塩へのその変換のための改善された合成手順に関する。種々の実施形態において、本発明は、任意のその立体異性体を含めた、式（Ｉ）
Figure 2013529687
の化合物を合成する方法であって、
ここで、
Ｒ１は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｗは、０〜８であり；
ｘは、０〜３であり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
この方法は、
式（ＩＩ）
Figure 2013529687
の化合物と式（ＩＩＩ）
Figure 2013529687
の化合物とを
（ａ）約１１５℃よりも高い沸点の液体ヒドロキシル溶媒における化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の溶液；
（ｂ）約０．４Ｍ以上の濃度において存在する式（ＩＩ）の化合物；
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物の濃度よりも約１０％高い濃度において存在する式（ＩＩＩ）の化合物；
（ｄ）約１００℃を超える温度；
（ｅ）少なくとも約４８時間の持続時間；
（ｆ）添加された塩基が存在しない；
（ｇ）遷移金属触媒が存在しない；
を含む条件下で接触させ、
続いて、上記ヒドロキシル溶媒を周囲温度に冷却後、上記溶媒に炭化水素を加えることによって式（Ｉ）の化合物を沈殿させ、次に沈殿させた上記化合物を回収するステップを含む、
方法を提供する。
種々の実施形態において、本発明は、
（ａ）第一に、式（Ｉ）の化合物を水性塩基および水非混和性有機溶媒に溶解させ、上記水性塩基と上記水非混和性有機溶媒との間で分配し、次に、上記水非混和性有機溶媒中で式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を分離するステップ；
（ｂ）次に、シリカゲル、および必要に応じて無水硫酸マグネシウム、および必要に応じて活性炭を上記溶液に加え、次に固体物質を上記溶媒から分離して、遊離塩基の精製された溶液を提供するステップ；
（ｃ）次に、上記精製された溶液に炭化水素を加えて、上記遊離塩基を沈殿させるステップ；および
（ｄ）次に、式（Ｉ）の化合物の沈殿した上記遊離塩基を回収するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物の精製の方法をさらに提供する。
種々の実施形態において、本発明は、
（ａ）上記遊離塩基の第一アルコール性溶液と塩化水素の第二アルコール性溶液とを接触させるステップ、次に
（ｂ）炭化水素を加えて、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を沈殿させるステップ；次に
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ
を含むプロセスによって、式（Ｉ）の化合物の上記遊離塩基をその塩酸塩に変換する方法をさらに提供する。
種々の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2013529687
の化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
この方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
Figure 2013529687
の化合物と式（Ｖ）
Figure 2013529687
の化合物とを
（ａ）約０．５ｗｔ％以下のＰｄ２（ｄｂａ）３；
（ｂ）約１．５ｗｔ％以下のキサントホス；
（ｃ）約１．１モル当量以下のＣｓ２ＣＯ３；
（ｄ）約０．５Ｍ以上の式（ＩＶ）の化合物の濃度；
（ｅ）約０．５Ｍ以上の式（Ｖ）の化合物の濃度；
（ｆ）約２日間〜約３日間の持続期間
を含む条件下で、エーテル性溶媒中で約８０℃にて接触させるステップを含む、
方法を提供する。
種々の実施形態において、本発明は、約２日間〜約３日間の持続期間にわたる加熱後に、
（ａ）上記エーテル性溶媒を濾過するステップ；次に
（ｂ）濾液を水非混和性溶媒で洗浄して、濾過した溶液を提供するステップ；次に
（ｃ）上記濾過した溶液を水性塩基で洗浄するステップ；次に
（ｄ）上記溶液の体積を約９０％減らすステップ；次に
（ｅ）炭化水素を加えて、式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ
を含む、式（ＩＩ）の化合物を回収するステップをさらに提供する。
種々の実施形態において、本発明は、本発明の方法を含む方法によって調製される式（Ｉ）の化合物（例えば、ＳＦ−１）を提供する。
種々の実施形態において、本発明は、炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
種々の実施形態において、本発明は、炎症性応答もしくは免疫応答に関与する異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（例えば、種々の形態の関節炎（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）など）の処置の方法を提供する。
詳細な説明
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、複数の指示物を含む。
本明細書中で用いられる場合、用語「約」は、数値または範囲を指す場合に、その値または範囲におけるある程度の変動性を許容する（例えば、言及された値または言及された範囲限界値の、１０％以内または５％以内）。
本明細書中で用いられる場合、（処置の被験体の場合のような）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物としては、例えば、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、類人猿およびサル）；および非霊長類（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ）が挙げられる。非哺乳動物としては、例えば、魚類および鳥類が挙げられる。
用語「疾患」または「障害」または「異常状態」は、交換可能に使用され、疾患または異常状態に関与する生化学的メカニズムにおいて、ＦＡＫが役割を果たしており、その結果、上記キナーゼに働きかけることによって治療上有益な作用が達成され得る疾患または状態を指すために使用される。ＦＡＫに「働きかけること」としては、ＦＡＫに結合すること、および／またはＦＡＫの生物活性を阻害することが挙げられ得る。
障害を患う個体に対する療法を記載するために使用される場合に、表現「有効な量」は、障害に関与するＦＡＫが活性である個体組織において、ＦＡＫを阻害するかまたは他の方法でＦＡＫに働きかけるために有効である本発明の化合物量を指し、ここで、そのような阻害または他の働きは、有益な治療上の作用を生じるために十分な程度まで起こる。
「実質的に」は、この用語が本明細書中で用いられる場合、完全に、またはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物は、その成分を何も有さないか、またはその組成物の任意の関連のある機能的特性が、ほんのわずかな量の存在によって影響されないほどわずかな量を含むであるかのいずれであり、あるいは化合物が「実質的に純粋」であるとは、無視できるほどのほんのわずかな不純物のみが存在するということである。
「処置すること」または「処置」は、本明細書中での意味において、障害もしくは疾患に関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、またはその疾患もしくは障害の防止もしくは予防、またはその疾患もしくは障害の治癒を指す。同様に、本明細書中で用いられる場合、本発明の化合物の「有効な量」または「治療上有効な量」は、その障害もしくは状態に関連する症状を全体的にもしくは部分的に緩和するか、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止させるかもしくは遅くするか、またはその障害もしくは状態を防ぐか、またはその障害もしくは状態の予防を提供する化合物量を指す。特に、「治療上有効な量」は、所望される治療上の結果を達成するための、必要な投薬量において、および期間にわたる、有効な量を指す。治療上有効な量は、本発明の化合物の何らかの毒性作用または有害作用よりも治療上有益な作用の方がまさる量でもある。
当該分野において周知であるように「塩」は、対イオンと組み合わせて、イオンの形態での有機化合物（例えば、カルボン酸、スルホン酸、またはアミン）を含む。例えば、アニオン形態での酸は、カチオン（例えば、金属カチオン（例えば、ナトリウム、およびカリウムなど））；アンモニウム塩（例えば、ＮＨ４ ＋または種々のアミンのカチオン（テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム）が挙げられる））、または他のカチオン（例えば、トリメチルスルホニウムなど）と塩を形成し得る。「薬学的に受容可能」または「薬理学的に受容可能」な塩は、ヒトの体内摂取について承認されているイオンから形成され、一般に非毒性である塩（例えば、塩化物塩、またはナトリウム塩）である。「双性イオン」は、互いに平衡を保つように働く少なくとも２つのイオン化可能な基（１つはアニオンを形成し、もう１つはカチオンを形成する）を有する分子において形成され得るもののような内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓａｌｔ）である。例えば、アミノ酸（例えば、グリシン）は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書中での意味において塩である。本発明の化合物は、塩の形態を取り得る。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に受容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的適用における実用性を生じる範囲内で毒性プロフィールを有する塩を指す。薬学的に受容可能ではない塩は、それでもなお、本発明の実施における実用性を有する特性（例えば、高結晶性）を有し得る（例えば、本発明の化合物の合成、精製、または調合のプロセスにおける実用性など）。
適切な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸からかまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に受容可能ではない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩などが挙げられる。
説明
ＳＦ−１の合成
選択されたＳＦ−１への合成経路は、示されるような２つの連続するカップリング反応を含む。
Figure 2013529687
ＷＯ ２００８／１１５，３６９に開示される方法において、両方のカップリングステップは、パラジウム遷移金属触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスを用いて実施された。
種々の実施形態において、本発明は、下のスキーム２に示されるＳＦ−１（ＷＯ ２００８／１１５，３６９の化合物６）と呼ばれる式（Ｉ）についての例示的な化合物の最終合成変換のための改善された方法を提供する。
Figure 2013529687
種々の実施形態において、本発明は、任意のその立体異性体を含めた、式（Ｉ）
Figure 2013529687
の化合物を合成する方法であって、
ここで、
Ｒ１は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｗは、０〜４であり；
ｘは、０〜３であり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
この方法は、
式（ＩＩ）
Figure 2013529687
の化合物と式（ＩＩＩ）
Figure 2013529687
の化合物とを
（ａ）約１１５℃よりも高い沸点の液体ヒドロキシル溶媒における化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の溶液；
（ｂ）約０．４Ｍ以上の濃度において存在する式（ＩＩ）の化合物；
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物の濃度よりも約１０％高い濃度において存在する式（ＩＩＩ）の化合物；
（ｄ）約１００℃を超える温度；
（ｅ）少なくとも約４８時間の持続時間；
（ｆ）添加された塩基が存在しない；
（ｇ）遷移金属触媒が存在しない；
を含む条件下で接触させ、
続いて、上記ヒドロキシル溶媒を周囲温度まで冷却後、上記溶媒に炭化水素を加えることによって式（Ｉ）の化合物を沈殿させ、次に沈殿させた上記化合物を回収するステップを含む、
方法を提供する。
例えば、上記ヒドロキシル溶媒は、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、またはエトキシエタノールであり得る。より詳しくは、上記ヒドロキシル溶媒は、ｎ−ブタノールであり得る。
種々の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の濃度は、約０．５Ｍであり得る。
種々の実施形態において、上記温度は、約１１８℃〜約１６６℃、すなわち、ヒドロキシル溶媒（例えば、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、またはエトキシエタノール）の沸点、または沸点近くであり得る。種々の実施形態において、反応は、選ばれたヒドロキシル溶媒の還流点において実施され得る。
種々の炭化水素は、反応生成物の沈殿をもたらすために使用され得る。例えば、上記炭化水素は、ヘプタンであり得る。
種々の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の収率は、少なくとも約７５％であり得る。種々の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも約９８％であり得る。
より詳しくは、式（Ｉ）の化合物は、式
Figure 2013529687
の化合物であり得る。
従って、式（ＩＩ）の化合物は、式
Figure 2013529687
の化合物であり得るか、または式（ＩＩＩ）の化合物は、式
Figure 2013529687
の化合物であり得るか、またはその両方であり得る。
２−クロロピリジン誘導体ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａとアニリン誘導体ＳＭ−３（化学量論的に規定された二塩酸塩の形態での）とのカップリングは、後処理後に遊離塩基形態として回収される、ＳＦ−１塩酸塩を生じる。上記遊離塩基は、１，４−ジオキサンからの再結晶の最終ステップの前に７０％超の収率の９９％純粋な物質で得られた。再結晶は、８５％超の収率で９９．５％超の純度の物質を生じた。次に、薬学的に受容可能な塩の形態での活性薬学的成分を提供するために、ＨＣｌ塩への変換が実施された。
このカップリング反応についての種々のパラメーターの最適化が研究された。当該分野のカップリング反応は、Ｃｓ２ＣＯ３塩基の存在下、１，４−ジオキサン溶媒における遷移金属触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスを使用した。本発明者らは、本明細書中で、エーテル性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）よりもむしろアルコール性溶媒の使用が、あらゆる触媒の完全な非存在下で、特に高価なパラジウム遷移金属触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスを使うことなく、良好な収率および純度でのカップリング反応をもたらし得ることを予期せず見出した。
１００℃を超えるある範囲での沸点を有するアルコール性（ヒドロキシル）溶媒の調査が調査された。アルコール（例えば、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、エトキシメタノール、ｎ−ヘキサノール、およびシクロヘキサノール）、ならびに非アルコール（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびジエチレングリコールジメチルエーテル）は、反応溶媒として調査された。ＳＦ−Ｉｎｔ２ＡおよびＳＭ−３の試薬は、１０％モル過剰のＳＭ−３で、約０．５Ｍの濃度においてこれらの溶媒に溶解され、上記溶媒は、反応物が１３５℃に加熱されたＤＭＳＯおよびＤＭＦの場合を除いて、加熱還流された。結果を下の表１に示す。
Figure 2013529687
表１に見られるように、３つの最も好都合な溶媒は、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノール、および２−メトキシエタノールであることが見出された。シクロヘキサノール、ｎ−ヘキサノール、およびジエチレングリコールジメチルエーテルを用いる別の実験において、より低い収率が観察された。別個の実験において、生成物は、ＤＭＳＯにおいてもＤＭＦにおいてもほとんど形成されないか、または全く形成されないことが観察された。これらのアルコールにおいて、反応が周囲雰囲気下または窒素ガス雰囲気下で実施される場合に、生成物の収率における有意差はなかった。
ｎ−ブタノールにおける反応は、４０ｇの規模で実施された。下の実施例１を参照のこと。
種々の実施形態において、本発明は、
（ａ）第一に、式（Ｉ）の化合物を水性塩基および水非混和性有機溶媒に溶解させ、上記水性塩基と上記水非混和性有機溶媒との間で分配し、次に、上記水非混和性有機溶媒中で式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を分離するステップ；
（ｂ）次に、シリカゲル、および必要に応じて無水硫酸マグネシウム、および必要に応じて活性炭を上記溶液に加え、次に固体物質を上記溶媒から分離して、遊離塩基の精製された溶液を提供するステップ；
（ｃ）次に、上記精製された溶液に炭化水素を加えて、上記遊離塩基を沈殿させるステップ；および
（ｄ）次に、式（Ｉ）の化合物の沈殿した上記遊離塩基を回収するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物のさらなる精製のための方法を提供する。
種々の実施形態において、上記水性塩基は、水性カーボネート（例えば、１０％の水性炭酸カリウム）を含む。種々の実施形態において、上記水非混和性溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、または任意のそれらの混合物であり得る。
種々の実施形態において、固体物質（シリカゲル、チャコール、硫酸マグネシウム）を分離するステップは、濾過もしくは遠心分離、またはその両方を含むプロセスによって実施され得る。
種々の実施形態において、精製された上記遊離塩基は、炭化水素（例えば、ヘプタン）の添加によって上記溶液から沈殿され得る。沈殿した精製された遊離塩基は、濾過もしくは遠心分離、またはその両方を含むプロセスによって回収され得る。
種々の実施形態において、式（Ｉ）の遊離塩基は、式
Figure 2013529687
の化合物である。
種々の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の収率は、少なくとも約７０％であり得、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも約９８％であり得る。
従って、特に着色物質（ｃｏｌｏｒ ｂｏｄｙ）を取り除くための粗製反応生成物のさらなる精製は、ＳＦ−１遊離塩基の溶液を固体吸着剤で処理することによって実施され得る。脱色されたＳＦ−１遊離塩基のための最適化合成プロセスのフローチャートである下のスキーム１に示されるように、上記反応から得られる生成物（反応からのＨＣｌの等価物の形成に起因して、反応溶媒に存在するものとしてのＳＦ−１の塩酸塩であると考えられる）は、水非混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水性塩基（例えば、カーボネート溶液）との間での分配によって遊離塩基形態に変換され得る。上記ＳＦ−１遊離塩基、または式（Ｉ）の化合物の対応する遊離塩基は有機相に分配される。水相は、同じかまたは異なる水非混和性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））で逆洗され得る。
次に、合わせた有機相は、シリカゲル（必要に応じて無水リン酸マグネシウム、必要に応じて活性炭を伴う）での処理によって乾燥され、脱色され得る。例えば、４０ｇ規模（すなわち、４０ｇのＳＦ−Ｉｎｔ２Ａ）において、約２００ｇのシリカを上記有機抽出物に加えることは、上記溶液を脱色することにおいて有効であることが見出された。約４０ｇの活性炭の添加は、脱色の有効性を改善し、４０ｇの無水硫酸マグネシウムは、上記溶液を完全に乾燥させるために使用され得た。下の実施例２を参照のこと。
発明の方法の実施形態を、下のスキーム３に示す。２つの反応物は、ヒドロキシル溶媒（例えば、ｎ−ブタノール）中で２日間〜３日間、還流にて一緒に撹拌される。反応の進行は、ＨＰＬＣによってモニターされ得る。反応の完了後、反応混合物は冷却され、炭化水素（例えば、ヘプタン）が加えられて、反応生成物を沈殿させる。沈殿物は、濾過され、次に、遊離塩基形態を遊離させるために水非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル）と水性塩基（例えば、炭酸カリウム）との間で分配される。水相は、同じかまたは異なる有機水非混和性溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））でさらに抽出され得る。合わせた有機抽出物は、次に、シリカゲル（例えば、出発物質の約５倍の体積のシリカゲル）で処理され、次に濾過されてＳＦ−１遊離塩基の脱色された溶液を提供する。必要に応じて、チャコール、および／または無水硫酸マグネシウムが加えられる。次に上記溶液は（例えば、Ｃｅｌｉｔｅを通して）濾過され、上記溶媒（複数可）は、濾液から取り除かれてＳＦ−１遊離塩基が提供される。
Figure 2013529687
本発明の方法によってここで調製されるＳＦ−１または式（Ｉ）の他の化合物は、再結晶によってさらに精製され得る。本発明の種々の実施形態において、再結晶は、１，４−ジオキサンにおいて実施される。
１，４−ジオキサンからの再結晶によるＳＦ−１遊離塩基の精製は、再結晶生成物の純度および収率に関して、溶媒に対する化合物の種々の比を用いて評価された。下の実施例３および表２に示される個々の手順は、実施例３に明記される条件下で得られた生成物の収率および純度を示す。
Figure 2013529687
分かり得るように、純度および収率におけるバリエーションは、１，４−ジオキサン再結晶手順の改変版を用いて観察され、再結晶溶媒中で幾分より低い濃度の粗製物質を用いると、収率がわずかに低減したのみで、より高い純度が得られた。
ＳＦ−１のその塩酸塩への変換およびさらなる精製は、本発明の方法の種々の実施形態に従って達成された。種々の実施形態において、本発明は、
（ａ）上記遊離塩基の第一アルコール性溶液と塩化水素の第二アルコール性溶液とを接触させるステップ、次に
（ｂ）炭化水素を加えて、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を沈殿させるステップ；次に
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ
を含むプロセスによって、式（Ｉ）の化合物の上記遊離塩基をその塩酸塩に変換するステップをさらに含む方法を提供する。
例えば、上記第一アルコール性溶液はエタノール中にあり得るか、または上記第二アルコール性溶液はイソプロパノール中にあり得るか、またはその両方であり得る。種々の実施形態において、上記炭化水素は、ヘプタンであり得る。
種々の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の上記塩酸塩は一塩酸塩（すなわち、薬学的に受容可能な存在（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）の化学量論的に規定された塩）であり得る。
種々の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、例えば、１，４−ジオキサンからの上記化合物の再結晶によってさらに精製され得る。本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、少なくとも９９％の純度のものであり得るか、または少なくとも９９．５％の純度のものであり得る（例えば、ＨＰＬＣ面積百分率によって測定される）。少なくとも約８５％の再結晶収率が得られ得る。式（Ｉ）の塩酸塩の総収率は、少なくとも約９７％の純度で少なくとも約７０％であり得る。式（Ｉ）の化合物は、ＳＦ−１塩酸塩、すなわち、ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａに基づいた少なくとも約９９％の純度および少なくとも約６０％の総収率において得られる式
Figure 2013529687
の化合物であり得る。
下の実施例４は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の調製のための実験の詳細を提供する。下のスキーム４は、本発明の方法の塩酸塩調製部分の実施形態のフローチャートである。
Figure 2013529687
ＳＦ−１類似体の合成
種々の実施形態において、本発明は、ＳＦ−１に類似した式（Ｉ）の他の化合物の合成の方法を提供する。
例えば、本発明の方法は、式ＳＦ−２
Figure 2013529687
の化合物または任意の薬学的に受容可能なその塩の合成に適用され得る。より詳しくは、このキナーゼインヒビターの合成は、化合物ＳＦ−１について上に詳しく述べられるように実施され得、ただし、化合物ＳＭ−１について、以下の式の化合物は、合成スキーム１において上に示されるような第一ステップを実施することにおいてＳＭ−１をＳＭ−１Ａと置き換える。
Figure 2013529687
この出発物質は、下に示される化合物（ＩＩ）に変換され得、次に本明細書中に開示および特許請求される方法を用いて、式ＳＦ−２の化合物に変換され得る。
ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａの合成
種々の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2013529687
の化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｙは、０〜２であり；そして
ｚは、０〜４であり；
この方法は、
（ａ）式（ＩＶ）
Figure 2013529687
の化合物と式（Ｖ）
Figure 2013529687
の化合物とを
（ａ）約０．５ｗｔ％以下のＰｄ２（ｄｂａ）３；
（ｂ）約１．５ｗｔ％以下のキサントホス；
（ｃ）約１．１モル当量以下のＣｓ２ＣＯ３；
（ｄ）約０．５Ｍ以上の式（ＩＶ）の化合物の濃度；
（ｅ）約０．５Ｍ以上の式（Ｖ）の化合物の濃度；
（ｆ）約２日間〜約３日間の持続期間
を含む条件下で、エーテル性溶媒中で約８０℃にて接触させるステップを含む、
方法を提供する。
例えば、上記エーテル性溶媒は、１，４−ジオキサンであり得る。
種々の実施形態において、上記方法は、
（ａ）上記エーテル性溶媒を濾過するステップ；次に
（ｂ）濾液を水非混和性溶媒で洗浄して、濾過した溶液を提供するステップ；次に
（ｃ）上記濾過した溶液を水性塩基で洗浄するステップ；次に
（ｄ）上記溶液の体積を約９０％減らすステップ；次に
（ｅ）炭化水素を加えて、式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ
を含む方法によって、式（ＩＩ）の化合物を回収するステップをさらに含む。
例えば、上記水非混和性溶媒は、酢酸エチルであり得る。
例えば、上記水性塩基は、水性カーボネートまたは水性ビカーボネートであり得る。
例えば、上記炭化水素は、ヘプタンであり得る。
種々の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
Figure 2013529687
であり得る。
種々の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、
Figure 2013529687
であり得る。
種々の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の純度は、少なくとも約９９％であり得、式（ＩＩ）の化合物の収率は、少なくとも約９０％であり得る。
例示的な実験の詳細は、下の実施例５において提供される。
種々の実施形態において、本発明は、下に概説される手順に従って、式
Figure 2013529687
の式（ＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
Figure 2013529687
驚くべきことに、反応において使用される塩基の選択が反応を完了させるための時間に非常に影響を及ぼすことが、ここで本発明者らによって見出された。下の表３は、ＳＭ−１とＳＭ−２Ａとのカップリング反応におけるＣｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３（固体および水性の両方）の比較研究における時点を示す。
Figure 2013529687
分かり得るように、驚くべきことに、変換は、Ｃｓ２ＣＯ３を用いるとたった１８時間後に完了するが、固体Ｋ２ＣＯ３では６６時間を必要とし、水性Ｋ２ＣＯ３では、この反応は、６６時間後に約６９％のみ行われる。
さらなる研究が、出発物質ＳＭ−１に対するＣｓ２ＣＯ３塩基のモル比を例示するために行われた。表４ａおよび４ｂは、それぞれ、ある範囲の相対モル量について、３時間および１８時間の時点での生成物ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａの収率および純度を示す。
Figure 2013529687
Figure 2013529687
実験は、前もって調べられた反応条件下で、反応物に対する触媒の最小モル比を決定するために行われた。表５を参照すると、見出し１ａ〜５ａおよび１ｂ〜５ｂは、表４ａおよび４ｂにおける反応の短い時点およびより長い時点に相当し、変動する量のＣｓ２ＣＯ３および触媒のモル％が示される。時点は、４時間および１８時間においてである。
Figure 2013529687
表５および６において、第二欄は、ＳＭ−１ １モルあたりのＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス触媒系のモル％を示す。
この結果は、この変換において０．５モル％超のＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス触媒系を用いる場合に、収率または純度における有意な利点は達成されなかったことを示す。
表６は、ジオキサン中１モル当量のＣｓ２ＣＯ３を用いて、この変換における０．５モル％以下の触媒系を用いた第二シリーズの実験を示す。
Figure 2013529687
収率および純度は、触媒の量を０．５モル％未満に減らす場合に、いくらか減少することが分かる。
表７は、溶媒選択研究の結果を示す。
Figure 2013529687
３時間の時点において、ジオキサンにおける反応は事実上完了し、非常にきれいな状態であるが、溶媒（ｎ−ブタノール、エチレングリコール、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯ）において行われた反応は、より低い収率およびより高レベルの不純物をもたらす。
これらのパラメーターを用いた詳細な合成手順は、下の実施例５に提供される。
種々の実施形態において、本発明は、本発明の方法を含む方法によって調製される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。例えば、ある実施形態は、式
Figure 2013529687
の化合物もしく式
Figure 2013529687
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。より詳しくは、上記薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩であり得る。
炎症性障害および免疫障害、ならびに関節炎の処置におけるＳＦ−１および類似体の使用
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害は、炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置において、有効な療法であると、本明細書中では本発明者らによって考えられる。
従って、本発明の種々の実施形態は、炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
種々の実施形態において、本発明は、患者における炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置の方法であって、上記方法は、有益な効果を上記患者に提供するための頻度および持続時間で、有効な用量の式（Ｉ）の化合物を上記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。例えば、式（Ｉ）の化合物は
Figure 2013529687
もしくは式
Figure 2013529687
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
実施例１：ｎ−ブタノールにおけるＳＦ−１の合成
Figure 2013529687
Figure 2013529687
Figure 2013529687
実施例２：ＳＦ−１遊離塩基の脱色
Figure 2013529687
Figure 2013529687
Figure 2013529687
手順Ｃが最も有効であることが見出されたので、さらなる研究のためにその規模を拡大した。
Figure 2013529687
Figure 2013529687
実施例３：１，４−ジオキサンからの再結晶
手順１． １：２（ｗ／ｖ）のＳＦ−１遊離塩基対１，４−ジオキサンの比
１． ＳＦ−１遊離塩基（１ｇ、１７７９−７６−１７）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を充填する。
２． 混合物を８０℃に加熱して、澄んだ溶液を得る。
３． 混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌する。
４． 形成された沈殿物を濾過する。
５． 化合物を乾燥させて、黄色固体（０．９８ｇ、９８％）を得る。純度９８．３２ Ａ％。
手順２． １：３（ｗ／ｖ）のＳＦ−１遊離塩基対１，４−ジオキサンの比
１． ＳＦ−１遊離塩基（２ｇ、１７７９−７６−１７）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を充填する。
２． 混合物を８０℃に加熱して、澄んだ溶液を得る。
３． 混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌する。
４． 形成された沈殿物を濾過する。ケークを１，４−ジオキサン（６ｍＬ）で洗浄する。
５． 化合物を乾燥させて、オフホワイトの固体（１．９４ｇ、９７％）を得る。純度９９．１２ Ａ％。
手順３． １：５（ｗ／ｖ）のＳＦ−１遊離塩基対１，４−ジオキサンの比
１． ＳＦ−１遊離塩基（２ｇ、１７７９−７６−１７）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填する。
２． 混合物を８０℃に加熱して、澄んだ溶液を得る。
３． 混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌する。
４． 形成された沈殿物を濾過する。ケークを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。
５． 化合物を乾燥させて、オフホワイトの固体（１．８６ｇ、９３％）を得る。純度９９．４７ Ａ％。
手順４． １：８（ｗ／ｖ）のＳＦ−１遊離塩基対１，４−ジオキサンの比
１． ＳＦ−１遊離塩基（１ｇ、１７７９−７６−１７）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を充填する。
２． 混合物を８０℃に加熱して、澄んだ溶液を得る。
３． 混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌する。
４． 形成された沈殿物を濾過する。ケークを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。
５． 化合物を乾燥させて、白色固体（０．８９ｇ、８９％）を得る。純度９９．７６ Ａ％。
手順５． １：１０（ｗ／ｖ）のＳＦ−１遊離塩基対１，４−ジオキサンの比
１． ＳＦ−１遊離塩基（１ｇ、１７７９−７６−１７）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填する。
２． 混合物を８０℃に加熱して、澄んだ溶液を得る。
３． 混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌する。
４． 形成された沈殿物を濾過する。ケークを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。
５． 化合物を乾燥させて、白色固体（０．８７ｇ、８７％）を得る。純度９９．７６ Ａ％。
実施例４：塩酸塩の調製
２０ｇ規模の合成を、イソプロパノール中に溶解されたＨＣｌによるエタノール中に溶解されたＳＦ−１遊離塩基の酸性化、その後のヘプタンでの沈殿によって行った。ＨＰＬＣによって測定したところ、８４．８％の収率および９９．５ Ａ％の純度のＳＦ−１ ＨＣｌ塩生成物が得られた。
Figure 2013529687
Figure 2013529687
Figure 2013529687
実施例５：ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａの合成
ＳＦ−Ｉｎｔ２Ａを２００ｇ規模で合成した。使用した物質を下に列挙する。生成物が９９ Ａ％の純度で９１％の収率で得られた。
Figure 2013529687
Figure 2013529687
本明細書中に参照される全ての特許および刊行物は、あたかも個々の刊行物それぞれが、その全体において、参考として援用されることが、具体的かつ個々に示されたかのごとく、その同程度まで、本明細書中で参考として援用される。
用いられた用語および表現は、記載の用語として使用され、限定するものとして使用されず、そのような用語および表現の使用においては、示され記載された特徴の任意の等価物、またはその一部分を除外する意図はないが、特許請求される本発明の範囲内で種々の改変が可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施形態および必要に応じた特徴によって具体的に開示されているが、本明細書中に開示される概念の改変およびバリエーションは、当業者によって再分類され得ること、およびそのような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。

Claims (48)

  1. 任意のその立体異性体を含めた、式（Ｉ）
    Figure 2013529687
     の化合物を合成する方法であって、
    ここで、
    Ｒ１は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ｗは、０〜８であり；
    ｘは、０〜３であり；
    ｙは、０〜２であり；そして
    ｚは、０〜４であり；
    該方法は、
    式（ＩＩ）
    Figure 2013529687
     の化合物と式（ＩＩＩ）
    Figure 2013529687
     の化合物とを
    （ａ）約１１５℃よりも高い沸点の液体ヒドロキシル溶媒における化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の溶液；
    （ｂ）約０．４Ｍ以上の濃度において存在する該式（ＩＩ）の化合物；
    （ｃ）該式（ＩＩ）の化合物の濃度よりも約１０％高い濃度において存在する該式（ＩＩＩ）の化合物；
    （ｄ）約１００℃を超える温度；
    （ｅ）少なくとも約４８時間の持続時間；
    （ｆ）添加された塩基が存在しない；
    （ｇ）遷移金属触媒が存在しない；
    を含む条件下で接触させ、
    続いて、該ヒドロキシル溶媒を周囲温度まで冷却後、該溶媒に炭化水素を加えることによって該式（Ｉ）の化合物を沈殿させ、次に沈殿させた該化合物を回収するステップを含む、
    方法。
  2. 前記ヒドロキシル溶媒が、ｎ−ブタノール、メトキシエタノール、またはエトキシエタノールである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ヒドロキシル溶媒がｎ−ブタノールである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記式（ＩＩ）の化合物の前記濃度が約０．５Ｍである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記温度が約１６６℃〜約１１８℃である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記炭化水素がヘプタンである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物の収率が、少なくとも約７５％である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物の純度が、少なくとも約９８％である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物が、式
    Figure 2013529687
     の化合物である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記式（ＩＩ）の化合物が、式
    Figure 2013529687
     の化合物であって、ここでＲ５は、メチルであるか、
    または、式
    Figure 2013529687
     の化合物である、
    請求項１に記載の方法。
  11. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式
    Figure 2013529687
     の化合物である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物の精製をさらに含む、請求項１に記載の方法であって、該方法は、
    （ａ）第一に、該式（Ｉ）の化合物を水性塩基および水非混和性有機溶媒に溶解させ、該水性塩基と該水非混和性有機溶媒との間で分配し、次に、該水非混和性有機溶媒中で該式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を分離するステップ；
    （ｂ）次に、シリカゲル、および必要に応じて無水硫酸マグネシウム、および必要に応じて活性炭を該溶液に加え、次に固体物質を該溶媒から分離して、遊離塩基の精製された溶液を提供するステップ；
    （ｃ）次に、該精製された溶液に炭化水素を加えて、該遊離塩基を沈殿させるステップ；および
    （ｄ）次に、該式（Ｉ）の化合物の沈殿した該遊離塩基を回収するステップ
    を含む、
    方法。
  13. 前記水性塩基が水性カーボネートを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記カーボネートが炭酸カリウムである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記水非混和性溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、または任意のそれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記固体物質を分離するステップが、濾過もしくは遠心分離、または両方を含む、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記炭化水素がヘプタンである、請求項１２に記載の方法。
  18. 前記遊離塩基を回収するステップが、濾過もしくは遠心分離、または両方を含む、請求項１２に記載の方法。
  19. 前記遊離塩基が、
    式
    Figure 2013529687
     の化合物である、請求項１２に記載の方法。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物の収率が、少なくとも約７０％である、請求項１２に記載の方法。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物の純度が、少なくとも約９８％である、請求項１２に記載の方法。
  22. （ａ）前記遊離塩基の第一アルコール性溶液と塩化水素の第二アルコール性溶液とを接触させるステップ、次に
    （ｂ）炭化水素を加えて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を沈殿させるステップ；次に
    （ｃ）該式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ
    を含むプロセスによって、該式（Ｉ）の化合物の該遊離塩基をその塩酸塩に変換するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  23. 前記第一アルコール性溶液がエタノール中にある、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記第二アルコール性溶液がイソプロパノール中にある、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記炭化水素がヘプタンである、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記式（Ｉ）の化合物の前記塩酸塩が一塩酸塩である、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を回収するステップ後、次に該化合物を１，４−ジオキサンから再結晶させるステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が、少なくとも９９％の純度のものである、請求項２７に記載の方法。
  29. 再結晶収率が、少なくとも約８５％である、請求項２７に記載の方法。
  30. 式（Ｉ）の塩酸塩の収率が、少なくとも約７０％である、請求項２２に記載の方法。
  31. 前記式（Ｉ）の塩酸塩の純度が、少なくとも約９７％である、請求項２２に記載の方法。
  32. 式
    Figure 2013529687
     の化合物が、少なくとも約６０％の総収率および少なくとも約９９％の純度において得られる、請求項２７に記載の方法。
  33. 式（ＩＩ）
    Figure 2013529687
     の化合物を調製する方法であって、
    ここで、Ｒ３およびＲ４は、各出現箇所において独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ｙは、０〜２であり；そして
    ｚは、０〜４であり；
    該方法は、
    （ａ）式（ＩＶ）
    Figure 2013529687
     の化合物と式（Ｖ）
    Figure 2013529687
     の化合物とを
    （ａ）約０．５ｗｔ％以下のＰｄ２（ｄｂａ）３；
    （ｂ）約１．５ｗｔ％以下のキサントホス；
    （ｃ）約１．１モル当量以下のＣｓ２ＣＯ３；
    （ｄ）約０．５Ｍ以上の該式（ＩＶ）の化合物の濃度；
    （ｅ）約０．５Ｍ以上の該式（Ｖ）の化合物の濃度；
    （ｆ）約２日間〜約３日間の持続期間
    を含む条件下で、エーテル性溶媒中で約８０℃にて接触させるステップを含む、
    方法。
  34. 前記エーテル性溶媒が、１，４−ジオキサンである、請求項３３に記載の方法。
  35. 約２日間〜約３日間の持続期間にわたる加熱後に、
    （ａ）前記エーテル性溶媒を濾過するステップ；次に
    （ｂ）濾液を水非混和性溶媒で洗浄して、濾過した溶液を提供するステップ；次に
    （ｃ）該濾過した溶液を水性塩基で洗浄するステップ；次に
    （ｄ）該溶液の体積を約９０％減らすステップ；次に
    （ｅ）炭化水素を加えて、前記式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ
    を含む、該式（ＩＩ）の化合物を回収するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記水非混和性溶媒が、酢酸エチルである、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記水性塩基が水性カーボネートまたは水性ビカーボネートである、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記炭化水素がヘプタンである、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記式（ＩＶ）の化合物が、
    Figure 2013529687
     である、請求項３３に記載の方法。
  40. 前記式（Ｖ）の化合物が
    Figure 2013529687
     である、請求項３３に記載の方法。
  41. 前記式（ＩＩ）の化合物の純度が、少なくとも約９９％である、請求項３３または３５に記載の方法。
  42. 前記式（ＩＩ）の化合物の収率が、少なくとも約９０％である、請求項３３または３５に記載の方法。
  43. 請求項１、１２、２２、または３３のいずれかに記載の方法を含む方法によって調製される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  44. 式
    Figure 2013529687
     の請求項４３に記載の化合物または前記その薬学的に受容可能な塩。
  45. 前記薬学的に受容可能な塩が塩酸塩である、請求項４３または４４に記載の化合物。
  46. 炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置のための医薬の調製における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  47. 患者における炎症性障害もしくは免疫障害、または関節炎の処置の方法であって、該方法は、有益な作用を該患者に提供するための頻度および持続時間で、有効な用量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を該患者に投与するステップを含む、方法。
  48. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2013529687
    Figure 2013529687
     またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４７に記載の方法。
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