CN103168037A - 激酶抑制剂的合成和用途 - Google Patents

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CN103168037A CN2011800421749A CN201180042174A CN103168037A CN 103168037 A CN103168037 A CN 103168037A CN 2011800421749 A CN2011800421749 A CN 2011800421749A CN 201180042174 A CN201180042174 A CN 201180042174A CN 103168037 A CN103168037 A CN 103168037A
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Abstract

本发明提供一类黏着斑激酶(FAK)抑制剂的改良合成方法，其中减少了昂贵的钯基催化剂的使用，并提高了反应产率和产品的纯度。对芳基卤化物和苯胺的偶联的两个关键反应进行了优化，出人意料的发现在所述反应之一中可以完全不使用所述钯基催化剂。本发明也提供了使用所述FAK抑制性化合物治疗炎症、免疫疾病和关节炎的方法。

Description

激酶抑制剂的合成和用途
相关申请的交叉引用
本申请主张2010年6月30日提交的美国临时申请案第61/359,942号的优先权，在此作为参考文献加以整体引述。
背景技术
化合物SF-1为一种有效的黏着斑激酶(FAK)抑制剂，在公开号WO2008/115,369的PCT申请中公开并要求保护。所述公开的PCT申请中的实施例10提供了化合物SF-1(其中称为化合物6)的结构与合成。
从可用的前体物质制备SF-1以两步进行。第一步将2-氯-4-碘-5-三氟甲基吡啶与邻氨基苯甲酸的N-甲基酰胺缩合，以提供中间体SF-Int2A。
Figure BDA00002871916100012
第二步中，将SF-Int2A与邻甲氧基-对-N-吗啉代苯胺(SM3)缩合，得到SF-1的游离碱形式。
Figure BDA00002871916100013
接着将SF-1的游离碱形式转化为盐酸盐，并通过从二
Figure BDA00002871916100021
烷中重结晶以纯化。
两步偶联均使用Pd2(dba)3/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)体系作为催化剂。Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。Xantphos为4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
所述示例性化合物作为黏着斑激酶(FAK)抑制剂的功效已使得大规模、高产率的合成途径成为需要，以大规模生产该化合物及类似的、也可被证明为FAK的有效抑制的化合物。
发明内容
本发明的实施方案涉及改良合成方法以用于制备化合物SF-Int2A及将其转化为SF-1盐酸盐。在各实施方案中，本发明提供合成式(I)的化合物的方法
Figure BDA00002871916100022
其中
R1在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R2,R3和R4在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、或氟；
R5为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
W为0至8；
x为0至3；
y为0至2；且
z为0至4；
包括其任意立体异构体；
包括将式(II)的化合物
Figure BDA00002871916100031
和式(III)的化合物接触
双盐酸盐;
反应条件包括：
(a)化合物(II)和(III)在液体羟基溶剂中的溶液，该溶剂沸点高于约115摄氏度；
(b)式(II)的化合物存在的浓度不小于约0.4M；
(c)式(III)的化合物的浓度高于式(II)的化合物的浓度约10%；
(d)温度高于约100°C；
(e)持续时间至少约48小时；
(f)不存在加入的碱；
(g)不存在过渡金属催化剂；
然后，待溶剂冷却至室温后，向羟基溶剂中加入烃，以沉淀式(I)的化合物，然后收集沉淀的化合物。
在各实施方案中，本发明还提供纯化式(I)的化合物的方法，包括：
(a)首先，在碱性水溶液(aqueous base)和与水不混溶的有机溶剂之间溶解和分配式(I)的化合物，然后在所述与水不混溶的有机溶剂中，分离出式(I)的化合物的游离碱溶液；
(b)然后，向所述溶液加入硅胶和任选的无水硫酸镁、和任选的活性炭，再从溶剂中分离出固态物质以提供游离碱的纯化溶液；
(c)然后，向纯化的溶液中加入烃，以导致游离碱沉淀；和
(d)然后，收集沉淀的式(I)的化合物的游离碱。
在各实施方案中，本发明还提供将式(I)的化合物的游离碱转化为其盐酸盐的方法，其通过以下方法，包括：
(a)将游离碱的第一种醇溶液和氯化氢的第二种醇溶液接触；然后
(b)加入烃以沉淀式(I)的化合物的盐酸盐；然后
(c)收集式(I)的化合物的盐酸盐。
在各实施方案中，本发明提供一种制备式(II)的化合物的方法
Figure BDA00002871916100041
其中R3和R4在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、或氟；
R5为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
y为0至2；且
z为0至4；
包括：
(a)将式(IV)的化合物
Figure BDA00002871916100042
和式(V)的化合物
Figure BDA00002871916100043
在约80°C的醚溶剂中接触，
反应条件包括：
(a)不多于约0.5wt%的Pd2(dba)3；
(b)不多于约1.5wt%的4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；
(c)不多于约1.1摩尔当量的Cs2CO3；
(d)式(IV)的化合物浓度不小于约0.5M；
(e)式(V)的化合物浓度不小于约0.5M；
(f)持续时间约2-3天。
在各实施方案中，本发明还提供在加热约2-3天后，回收式(II)的化合物，包括：
(a)过滤醚溶剂；然后
(b)用与水不混溶的溶剂洗涤滤液，得到经过滤的溶液；然后
(c)用碱性水溶液洗涤经过滤的溶液；然后
(d)将所述溶液的体积减少约90%；然后
(e)加入烃以沉淀式(II)的化合物。
在各实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，如SF-1,其是由包括本发明方法的方法制备的。
在各实施方案中，本发明提供式(I)的化合物在制备治疗炎症或免疫疾病或关节炎的药物中的用途。
在各实施方案中，本发明提供治疗不良状况的方法，该不良状况涉及炎症应答和免疫应答，如各种形式的关节炎，例如骨关节炎和类风湿性关节炎。
发明详述
定义
本发明的说明书和所附权利要求中，除非上下文明确指出，否则单数形式的“一个”、“一种”和“所述”均包括复数指代。
本文中，术语“约”，在指数值或范围时，允许值或范围一定程度的改变。例如，在所述值或所述限制范围的10%或5%以内。
本文中，术语“个体”(如接受治疗的患者)是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括例如人类；非人灵长类如猿和猴；非灵长类如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。
术语“疾病”或“障碍”或“不良状况”可互换使用，是指FAK在疾病或不良状况中涉及的生化机制中起作用的疾病或状况，因此可通过对激酶的作用而获得有益疗效。“作用于”FAK可包括与FAK结合和/或抑制FAK的生物活性。
表述“有效量”，当描述对有疾病个体的治疗时，是指有效地抑制或以其他方式作用于个体组织中的FAK（其中该疾病涉及FAK是活性的）的本发明化合物的量，其中该抑制或其他作用发生的程度足以产生有益的治疗效果。
本文中的术语“基本上”表示完全或接近完全；例如，“基本上没有”一种组分的组合物表示不含该组分或含有痕量的组分，该痕量的存在对该组合物的任何相关功能特性没有影响。或者，“基本上纯的”化合物表示只有可忽略的痕量杂质存在。
本文中的“治”或“治疗”是指减轻与障碍或疾病相关的症状，或者抑制这些症状的进一步发展和恶化，或者预防或防止疾病或障碍，或者治愈该疾病或障碍。类似地，本文中所述化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指化合物的量能整体或部分地减轻障碍或状况相关的症状，或者停止或减缓上述症状的进一步发展和恶化，或者防止或预防上述障碍或状况。特别地，“治疗有效量”是指在必要的时间期间和剂量时，能获得预期治疗结果的有效量。使用治疗有效量时，本发明中化合物的任何毒性或有害效果也小于治疗的有益效果。
本领域众所周知的“盐”包括有机化合物如羧酸、磺酸、或胺，以离子形式与反离子结合。例如，离子形式的酸可以和阳离子如金属阳离子(例如钠、钾等)、铵盐如NH4 +或各种胺的阳离子(包括四烷基季铵盐如四甲基铵)，或其他阳离子如三甲基锍等形成盐。“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐，是指该盐由离子形成，且已证实其适用于人消耗并通常无毒，如盐酸盐或钠盐。“两性离子”为内盐，例如其可以在至少有两个可电离基团的分子中形成，其中一个形成阴离子，另外一个形成阳离子，它们之间互相平衡。例如，氨基酸如甘氨酸可以两性离子形式存在。“两性离子”为符合本文含义的盐。本发明中所述的化合物可以为盐形式。术语“盐”包括本发明中所述化合物的游离酸或游离碱的加成盐。盐可为“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指的是该盐的毒性在一定范围内，值得用于药学应用。药学上不可接受的盐可能具有如高结晶度的特点，在本发明的实践中也具有实用性，例如用于合成过程、纯化或配制本发明中的化合物。
合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪酸、环脂肪酸、芳香酸、芳基脂肪酸、杂环酸、羧酸和磺酸类，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、
扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受的酸加成盐的实例包括如高氯酸盐和四氟硼酸盐。
说明
SF-1的合成
所选SF-1的合成路线涉及两个连续的偶联反应，如下所示：
方案1:SF-1全部合成路线
Figure BDA00002871916100071
在WO2008/115,369公开的方法中，两个偶联步骤均使用了过渡金属钯催化剂Pd2(dba)3/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽进行。
在各实施方案中，本发明提供最后合成转化式(I)示例的化合物（称为SF-1(WO2008/115,369中的化合物6)）的改良方法。如下文方案2所示。
方案2:优化的SF-1合成
Figure BDA00002871916100081
在各实施方案中，本发明提供合成式如(I)的化合物的方法
Figure BDA00002871916100082
其中
R1在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2,R3和R4在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、或氟；
R5为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
w为0至4；
x为0至3；
y为0至2；且
z为0至4；
包括其任意立体异构体；
包括将式(II)的化合物
Figure BDA00002871916100083
和式(III)的化合物接触
Figure BDA00002871916100091
双盐酸盐；
反应条件包括：
(a)化合物(II)和(III)在液体羟基溶剂中的溶液，该溶剂沸点高于约115摄氏度；
(b)式(II)的化合物的浓度为不小于约0.4M；
(c)式(III)的化合物的浓度高于式(II)的化合物的浓度约10%；
(d)温度高于100°C；
(e)持续时间至少约48小时；
(f)不存在加入的碱；
(g)不存在过渡金属催化剂；
然后，待溶剂冷却至室温后，向羟基溶剂中加入烃，以沉淀式(I)的化合物，然后收集沉淀化合物。
例如,所述羟基溶剂可为正丁醇、甲氧基乙醇或乙氧基乙醇。更具体地，所述羟基溶剂可以为正丁醇。
在各实施方案中，式(II)的化合物浓度可为约0.5M。
在各实施方案中，所述温度可为约118-166°C，即在羟基溶剂如正丁醇、甲氧基乙醇或乙氧基乙醇的沸点或接近该沸点。在各实施方案中，所述反应可在所选羟基溶剂的回流点(reflux point)进行。
可使用各种烃来沉淀反应产物。例如，所述烃可为庚烷。
在各实施方案中，式(I)的化合物的产率可为至少约75%。在各实施方案中，式(I)的化合物的纯度可为至少约98%。
更具体地，式(I)的化合物可为下式的化合物：
Figure BDA00002871916100092
相应地，式(II)的化合物可为下式的化合物：
或式(III)的化合物可为下式的化合物：
Figure BDA00002871916100102
或二者兼为所述化合物。
将2-氯吡啶衍生物SF-Int2A与苯胺衍生物SM-3(以化学计量限定的二盐酸盐形式)偶联，得到SF-1的盐酸盐，经过处理后以游离碱形式回收。在最后一步从1,4-二
Figure BDA00002871916100103
烷中重结晶之前，所获得的游离碱的产率大于70%，且得到99%的纯净物质。重结晶产生的物质产率大于85%，且纯度大于99.5%。然后将其转化为盐酸盐，以提供药学上可接受的盐形式的活性药物成分。
对优化该偶联反应的各种参数进行了研究。现有的偶联反应在Cs2CO3碱的存在下使用在1,4-二
Figure BDA00002871916100104
烷溶剂中的过渡金属催化剂Pd2(dba)3/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。发明者在这里出乎意料地发现，使用醇溶剂而非醚溶剂如1,4-二
Figure BDA00002871916100105
烷，可导致偶联反应在完全不存在任何催化剂的情况下获得高产率和高纯度，尤其是不存在昂贵的钯过渡金属催化剂Pd2(dba)3/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
对沸点大于100°C的醇溶剂(羟基溶剂)进行研究。研究了下列物质作为反应溶剂：醇如正丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基甲醇、正己醇和环己醇,以及非醇如DMF、DMSO和二甘醇二甲醚。所述SF-Int2A和SM-3反应物溶解于溶剂中，浓度约为0.5M，SM-3有10%摩尔过量，且除DMSO和DMF外的溶剂加热至回流，而使用DMSO和DMF的反应加热至135°C。结果如下表1所示。
表1:溶剂对SF-1的产率的研究
Figure BDA00002871916100106
Figure BDA00002871916100111
如表1所示,三种最好的溶剂为正丁醇、2-乙氧基乙醇和2-甲氧基乙醇。在另外一个使用了环己醇、正己醇和二甘醇二甲醚的实验中，观察到了更低的产率。在独立实验中观察到，DMSO或DMF中有极少或无产物形成。当反应环境大气或氮气氛中进行时，在醇中的产率没有显著性差异。
正丁醇中的反应以40gm的规模进行，参见下文实施例1。
在各实施方案中，本发明提供进一步纯化式(I)的化合物的方法，包括：
(a)首先，在碱性水溶液和与水不混溶的有机溶剂之间溶解和分配式(I)的化合物，然后在所述与水不混溶的有机溶剂中，分离出式(I)的化合物的游离碱的溶液；
(b)然后，向所述溶液加入硅胶和任选的无水硫酸镁、和任选的活性炭，再从溶剂中分离出固态物质以提供游离碱的纯化溶液；
(c)然后，向纯化的溶液中加入烃，以导致游离碱沉淀；和
(d)然后，收集式(I)的化合物的沉淀的游离碱。
在各实施方案中，所述碱性水溶液包括碳酸盐水溶液，例如10%的碳酸钾水溶液。在各实施方案中，所述与水不混溶的溶剂可为乙酸乙酯、二氯甲烷，或其任意混合物。
在各实施方案中，固态物质(硅胶、炭、硫酸镁)的分离可通过包括过滤或离心，或以上两者的方法来实现。
在各实施方案中，可以通过加入烃(如庚烷)来使纯化的游离碱从溶液沉淀。经沉淀的纯化游离碱可以通过包括过滤或离心，或以上两者的方法来收集。
在各实施方案中，式(I)的游离碱为下式的化合物：
Figure BDA00002871916100112
在各实施方案中，式(I)的化合物的产率可为至少约70%，且式(I)的化合物的纯度可为至少约98%。
相应地，可以使用固体吸附剂处理SF-1游离碱溶液来进一步纯化粗反应产物，尤其去除有色体。如以下方案1所示，其为用于脱色的SF-1游离碱的优化的合成方法的流程图，由上述反应所得的产物（由于反应生成一当量的HCl，所以认为其为存在于反应溶剂中的SF-1的盐酸盐）可以通过在水不混溶的有机溶剂如乙酸乙酯和碱性水溶液如碳酸盐溶液之间的分配，转化为游离碱形式。所述SF-1游离碱或相应的式(I)的化合物的游离碱，分配于有机相中。水相可用相同或不同的水不混溶的有机溶剂（如二氯甲烷(DCM)）反冲洗(backwashed)。
然后，可将混合后的有机相干燥，并使用硅胶处理脱色，且任选使用无水磷酸镁，任选使用活性炭。例如，已发现在40gm的规模时(即40gm的SF-Int2A)，向上文所述的有机提取物中加入约200gm硅胶即可有效脱色溶液。加入约40gm活性炭提高了脱色效果，且可使用40gm无水硫酸镁以充分干燥溶液。见下文实施例2。
下文的方案3展示了本发明方法的一个实施方案。所述的两种反应物在如正丁醇的羟基溶剂中共同搅拌回流2-3天。所述反应的进程可用HPLC监测。所述反应完成后，冷却反应混合物并加入烃如庚烷以沉淀反应产物。过滤所述沉淀，然后分配于水不混溶的有机溶剂如乙酸乙酯和碱性水溶液如碳酸钾溶液之间，以释放游离碱形式。水相可进一步用相同或不同的水不混溶的有机溶剂如二氯甲烷(DCM)萃取。再将合并后的有机萃取物用硅胶处理，例如用约原料五倍重量的硅胶，再过滤以提供SF-1游离碱的脱色溶液。任选地加入活性炭和/或无水硫酸镁。然后过滤溶液，例如通过硅藻土(Celite),且从滤液中除去溶剂，得到SF-1游离碱。
方案3:SF-1合成方法的流程图
Figure BDA00002871916100131
由本发明方法制备的SF-1或其他式(I)的化合物可使用重结晶法进一步纯化。在本发明的各实施方案中，重结晶在1,4-二
Figure BDA00002871916100132
烷中进行。
通过从1,4-二
Figure BDA00002871916100133
烷中重结晶而提纯SF-1游离碱，使用化合物和溶剂的不同比例来评估，其涉及重结晶产物的纯度和产率。单独的步骤如实施例3所示，下文的表2显示了实施例3中所述条件下得到产物的产率和纯度。
表2:从1,4-二
Figure BDA00002871916100134
烷中重结晶SF-1游离碱
Figure BDA00002871916100141
如上表所示，使用1,4-二烷重结晶方法的变体观察到纯度和产率的变化，且在重结晶溶剂中使用稍低浓度的粗材料，获得了更高的纯度，且产率只有轻微的降低。
根据本发明方法的各实施方案，实现了将SF-1转化为其盐酸盐以及另外的纯化。在各实施方案中，本发明提供进一步包括将式(I)的化合物的游离碱转化为盐酸盐的方法，该方法包括：
(a)将游离碱的第一种醇溶液和氯化氢的第二种醇溶液接触；然后
(b)加入烃以沉淀式(I)的化合物的盐酸盐；然后
(c)收集式(I)的化合物的盐酸盐。
例如，第一种醇溶液可为在乙醇中的溶液，或第二种醇溶液可为在异丙醇中的溶液，或二者兼有。在各实施方案中，所述烃可为庚烷。
在各实施方案中，式(I)的化合物的盐酸盐可为单盐酸盐，即一种以化学计量限定的药学上可接受特性的盐。
在各实施方案中，式(I)的化合物的盐酸盐可以通过重结晶化合物进一步纯化，例如从1,4-二
Figure BDA00002871916100143
烷中重结晶。本发明所述方法制备的式(I)的化合物的盐酸盐，其纯度可至少为99%或至少为99.5%，例如采用HPLC面积百分比法测量。可获得至少约85%的重结晶产率。式(I)的化合物的盐酸盐总产率可为至少约70%，其纯度为至少约97%。式(I)的化合物可以为SF-1的盐酸盐，即下式的化合物：
Figure BDA00002871916100144
其获得的纯度为至少约99%，且基于SF-Int2A的总产率为至少约60%。
下文中的实施例4提供了制备式(I)的化合物的盐酸盐的实验细节。下文中的方案4为本发明方法中盐酸盐制备部分的实施方案的流程图。
方案4:SF-1盐酸盐方法的流程图
Figure BDA00002871916100151
合成SF-1类似物
在各实施方案中，本发明提供合成类似于SF-1的其他式(I)的化合物的方法。
例如，本发明的方法可应用于合成式SF-2的化合物：
Figure BDA00002871916100161
或其任意药学上可接受的盐。更具体地，该激酶抑制剂的合成可以按上文所述合成化合物SF-1的细节进行，条件是对于化合物SM-1，下式的化合物SM-1A代替SM-1，以进行上文合成方案1中所示的第一步。
Figure BDA00002871916100162
该原料可转化为下文所示的化合物(II)，再使用本文中公开及要求保护的方法，转化为式SF-2的化合物。
合成SF-Int2A
在各实施方案中，本发明提供制备式(II)的化合物的方法；
Figure BDA00002871916100163
其中R3和R4在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、或氟；
R5为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为0至2；且
z为0至4；
包括：
(a)将式(IV)的化合物
Figure BDA00002871916100171
和式(V)的化合物
Figure BDA00002871916100172
在约80°C的醚溶剂中接触，
反应条件包括：
(a)不多于约0.5wt%的Pd2(dba)3；
(b)不多于约1.5wt%的4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；
(c)不多于约1.1摩尔当量的Cs2CO3；
(d)式(IV)的化合物的浓度不小于约0.5M；
(e)式(V)的化合物的浓度不小于约0.5M；
(f)持续时间约2-3天。
例如，所述醚溶剂可为1,4-二
Figure BDA00002871916100173
烷。
在各实施方案中，本发明还包括回收式(II)的化合物，其通过以下方法，包括：
(a)过滤醚溶剂；然后
(b)用与水不混溶的溶剂洗涤滤液，得到经过滤的溶液；然后
(c)用碱性水溶液洗涤经过滤的溶液；然后
(d)将所述溶液的体积减少约90%；然后
(e)加入烃以沉淀式(II)的化合物。
例如，所述与水不混溶的溶剂可为乙酸乙酯。
例如，所述碱性水溶液可为碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液。
例如，所述烃可为庚烷。
在各实施方案中，式(IV)的化合物可为
Figure BDA00002871916100174
在各实施方案中，式(V)的化合物可为
Figure BDA00002871916100181
在各实施方案中，式(II)的化合物的纯度可为至少约99%，且式(II)的化合物的产率可为至少约90%。
下文中的实施例5提供了示例性的实验细节。
在各实施方案中，本发明提供制备式(II)的化合物的方法，其式如下：
Figure BDA00002871916100182
该方法根据以下步骤：
Figure BDA00002871916100183
在这里，发明者令人惊讶地发现，反应中使用的碱的选择极大地影响反应完成的时间。下文的表3显示了在Cs2CO3和K2CO3(固体和水溶液二者)的比较研究中，SM-1和SM-2A偶联反应中的时间点。
表3：存在不同碱时偶联反应的时程
时间 Cs2CO3(%产率) K2CO3(%产率) K2CO3水溶液(%产率)
3小时 96.5 14 24
18小时 100 61.4 49
42小时 N/A 92 60
66小时 N/A 100 69
如上表所示，使用Cs2CO3时，转化出人意料的仅需18小时即可完成，而使用固体K2CO3需要66小时，且使用K2CO3水溶液时该反应在66小时后仅完成约69%。
为了示例Cs2CO3碱和原料SM-1的摩尔比，进行了进一步的研究。表4a和4b分别显示了在一系列相对摩尔量时，在时间点3小时和18小时产物SF-Int2A的产率和纯度。
表4a：使用不同摩尔量的碱反应3小时SM-1的转化
Figure BDA00002871916100191
表4b：使用不同摩尔量的碱反应18小时SM-1的转化
Figure BDA00002871916100192
为了确定在之前检查的反应条件下催化剂和反应物的最小摩尔比，进行了实验。如表5所示，序号1a-5a和1b-5b对应表4a和4b中反应的短时间点和较长时间点，其具有不同量的Cs2CO3和不同摩尔%的所示催化剂。时间点为4小时和18小时。
表5：筛选催化剂的摩尔%
序号 SM-1：Pd催化剂比例 反应时间(小时) 产率(%) SM-1(%) 杂质*(%)
1a 2mol% 4 96 2.6 0.9
2a 1mol% 4 81 36 0.7
3a 0.5mol% 4 63 36 0.7
4a 0.1mol% 4 6** 94** 0
5a 0.05mol% 4 10 90 0
1b 2mol% 18 88 0 12
2b 1mol% 18 95 0 5
3b 0.5mol% 18 97 0 3
4b 0.1mol% 18 17** 83** 3
5b 0.05mol% 18 87 0 12
*备注：杂质=相对保留时间（RRT）0.77
**备注：由于本实验中搅拌的问题，导致转化率低。
在表5和6中，第二列表示每摩尔SM-1所述Pd2(dba)3/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽催化剂体系的摩尔%。
结果表明在该转化中，当使用超过0.5mol%的所述Pd2(dba)3/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽催化剂体系时，在产率或纯度方面没有获得显著性优点。
表6显示第二组实验，在该转化中使用了0.5mol%和更少的催化剂体系，使用在二烷中的1摩尔当量的Cs2CO3。
表6：产物产率和纯度与催化剂比例
序号 SM-1：Pd催化剂比例 反应时间(小时) 产率(%) SM-1(%) 杂质*(%)
1a 0.50mol% 14 96.47 2.58 0.94
2a 0.25mol% 14 95.46 4.54 N/A
3a 0.10mol% 14 84.69 15.3 N/A
1b 0.50mol% 24 98.77 0 1.22
2b 0.25mol% 24 98.12 1.88 N/A
3b 0.10mol% 24 91.67 8.33 N/A
当减少催化剂的量低于0.5mol%时，可见产率和纯度稍有降低。
表7显示了溶剂选择研究的结果。
表7：溶剂选择对产物的产率和纯度的影响
Figure BDA00002871916100211
在3小时的时间点，二
Figure BDA00002871916100212
烷中的反应几乎完全且非常干净，而在溶剂正丁醇、乙二醇、DMF和DMSO中进行的反应得到较低的产率和较高含量的杂质。
使用这些参数的详细合成步骤在下文中的实施例5中提供。
在各实施方案中，本发明提供权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其通过包括本发明方法的方法制备。例如，一个实施方案提供下式的化合物
或下式的化合物
Figure BDA00002871916100221
或其药学上可接受的盐。更具体地，所述药学上可接受的盐可以为盐酸盐。
SF-1及类似物治疗炎症和免疫疾病以及关节炎的用途
发明者认为，抑制黏着斑激酶(FAK)为治疗炎症或免疫疾病或关节炎的有效疗法。
相应地，本发明中的各实施方案提供了式(I)的化合物在制备治疗炎症或免疫疾病或关节炎的药物中的用途。
在各实施方案中，本发明提供治疗患者炎症或免疫疾病或关节炎的方法，包括以一定频率和一定持续时间向患者给药有效剂量的式(I)的化合物以对患者提供有益效果。例如，所述式(I)的化合物可为
Figure BDA00002871916100222
或下式的化合物
Figure BDA00002871916100223
或其药学上可接受的盐。
实施例
实施例1：在正丁醇中合成SF-1
Figure BDA00002871916100231
过程
Figure BDA00002871916100232
Figure BDA00002871916100241
Figure BDA00002871916100242
实施例2：SF-1游离碱的脱色
过程A：
Figure BDA00002871916100251
过程B：
Figure BDA00002871916100252
Figure BDA00002871916100261
过程C：
Figure BDA00002871916100262
Figure BDA00002871916100271
鉴于过程C为所发现最有效的，将其扩大规模以进一步研究。
修改的过程C(10g规模)
Figure BDA00002871916100272
Figure BDA00002871916100281
Figure BDA00002871916100282
实施例3:从1,4-二
Figure BDA00002871916100283
烷中重结晶
过程1：SF-1游离碱与1,4-二
Figure BDA00002871916100284
烷比例为1:2(w/v)
1.加入SF-1游离碱(1g，1779-76-17)和1,4-二
Figure BDA00002871916100285
烷(2mL)。
2.加热混合物至80℃，得到澄清溶液。
3.冷却混合物至15-25℃并在该温度搅拌2-3小时。
4.过滤形成的沉淀。
5.干燥化合物，得到黄色固体(0.98g，98%)。其纯度为98.32A%。
过程2：SF-1游离碱与1,4-二
Figure BDA00002871916100286
烷比例为1:3(w/v)
1.加入SF-1游离碱(2g，1779-76-17)和1,4-二
Figure BDA00002871916100287
烷(6mL)。
2.加热混合物至80℃，得到澄清溶液。
3.冷却混合物至15-25℃并在该温度搅拌2-3小时。
4.过滤形成的沉淀。用1,4-二
Figure BDA00002871916100288
烷(6mL)洗涤滤饼。
5.干燥化合物，得到灰白色固体(1.94g，97%)。其纯度为99.12A%。
过程3：SF-1游离碱与1,4-二
Figure BDA00002871916100289
烷比例为1:5(w/v)
1.加入SF-1游离碱(2g，1779-76-17)和1,4-二
Figure BDA000028719161002810
烷(10mL)。
2.加热混合物至80℃，得到澄清溶液。
3.冷却混合物至15-25℃并在该温度搅拌2-3小时。
4.过滤形成的沉淀。用1,4-二
Figure BDA000028719161002811
烷(10mL)洗涤滤饼。
5.干燥化合物，得到灰白色固体(1.86g，93%)。其纯度为99.47A%。
过程4：SF-1游离碱与1,4-二
Figure BDA00002871916100291
烷比例为1:8(w/v)
1.加入SF-1游离碱(1g，1779-76-17)和1,4-二
Figure BDA00002871916100292
烷(8mL)。
2.加热混合物至80℃，得到澄清溶液。
3.冷却混合物至15-25℃并在该温度搅拌2-3小时。
4.过滤形成的沉淀。用1,4-二烷(10mL)洗涤滤饼。
5.干燥化合物，得到白色固体(0.89g，89%)。其纯度为99.76A%。
过程5：SF-1游离碱与1,4-二
Figure BDA00002871916100294
烷比例为1:10(w/v)
1.加入SF-1游离碱(1g，1779-76-17)和1,4-二
Figure BDA00002871916100295
烷(10mL)。
2.加热混合物至80℃，得到澄清溶液。
3.冷却混合物至15-25℃并在该温度搅拌2-3小时。
4.过滤形成的沉淀。用1,4-二
Figure BDA00002871916100296
烷(10mL)洗涤滤饼。
5.干燥化合物，得到白色固体(0.87g，87%)。其纯度为99.76A%。
实施例4:盐酸盐的制备
20gm规模的合成通过以下进行：用溶解在异丙醇中的HCl来酸化溶解在乙醇中的SF-1游离碱，再用庚烷沉淀。所述SF-1盐酸盐产物的产率为84.8%，且HPLC测定的纯度为99.5A%。
Figure BDA00002871916100297
过程
Figure BDA00002871916100298
Figure BDA00002871916100301
Figure BDA00002871916100302
实施例5:SF-Int2A的合成
SF-Int2A以200g规模合成。所用的材料如下表所示。所述产物产率为91%，纯度为99A%。
Figure BDA00002871916100303
Figure BDA00002871916100311
过程
Figure BDA00002871916100312
在这里提及的所有的专利和公开案以引用的形式并入本文中，该引用的程度如同特定地和个别地将各个公开案加以整体引用。
本发明中所使用的术语和表述仅用作解释，并非限制，同时也不代表排除其他等同的对特征或部分特征的描述，但需要认识到在本发明所述要求的范围内可以有很多改变。因此，尽管目前本发明已经被通过最优的实施例和任选特征详尽地描述，本领域技术人员还是可以对所述的概念进行修改和变化，并且这些修改和变化应当包含在本发明的所附权利要求限定的范围中。

Claims (48)

1.合成式(I)的化合物的方法，
Figure FDA00002871916000011
其中
R1在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R2,R3和R4在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、或氟；
R5为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
w为0至8；
x为0至3；
y为0至2；且
z为0至4；
包括其任意立体异构体；
包括将式(II)的化合物
Figure FDA00002871916000012
式(II)
和式(III)的化合物接触
Figure FDA00002871916000021
双盐酸盐;
式(III)
反应条件包括：
(a)化合物(II)和(III)在液体羟基溶剂中的溶液，该溶剂的沸点高于约115摄氏度；
(b)式(II)的化合物的浓度为不小于约0.4M；
(c)式(III)的化合物的浓度高于式(II)的化合物的浓度约10%；
(d)温度高于约100°C；
(e)持续时间至少约48小时；
(f)不存在加入的碱；
(g)不存在过渡金属催化剂；
然后待溶剂冷却至室温后，向羟基溶剂中加入烃，以沉淀式(I)的化合物，然后收集沉淀的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述羟基溶剂为正丁醇、甲氧基乙醇、或乙氧基乙醇。
3.权利要求1的方法，其中所述羟基溶剂为正丁醇。
4.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物的浓度为约0.5M。
5.权利要求1的方法，其中所述温度为约166-118°C。
6.权利要求1的方法，其中所述烃为庚烷。
7.权利要求1的方法，其中所述式(I)的化合物的产率为至少约75%。
8.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物的纯度为至少约98%。
9.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物为下式的化合物：
Figure FDA00002871916000022
或
10.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物为下式的化合物：
Figure FDA00002871916000032
其中R5为甲基，
或下式的化合物：
Figure FDA00002871916000033
11.权利要求1的方法，其中式(III)的化合物为下式的化合物：
12.权利要求1的方法，进一步包括纯化式(I)的化合物，包括：
(a)首先，在碱性水溶液和与水不混溶的有机溶剂之间溶解和分配式(I)的化合物，然后在所述与水不混溶的有机溶剂中，分离出式(I)的化合物的游离碱溶液；
(b)然后，向所述溶液加入硅胶和任选的无水硫酸镁、和任选的活性炭，然后从所述溶剂中分离出固体物质以提供游离碱的纯化溶液；
(c)然后，向纯化的溶液中加入烃，以导致游离碱沉淀；和
(d)然后，收集沉淀的式(I)的化合物的游离碱。
13.权利要求12的方法，其中所述碱性水溶液包括碳酸盐水溶液。
14.权利要求13的方法，其中所述碳酸盐为碳酸钾。
15.权利要求12的方法，其中所述与水不混溶的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、或其任意混合物。
16.权利要求12的方法，其中分离固体物质包括过滤或离心，或二者兼有。
17.权利要求12的方法，其中所述烃为庚烷。
18.权利要求12的方法，其中收集游离碱包括过滤或离心，或二者兼有。
19.权利要求12的方法，其中所述游离碱为下式的化合物
Figure FDA00002871916000041
20.权利要求12的方法，其中式(I)的化合物的产率为至少约70%。
21.权利要求12的方法，其中式(I)的化合物的纯度为至少约98%。
22.权利要求12的方法，进一步包括将式(I)的化合物的游离碱转化为其盐酸盐，其通过以下方法，包括：
(a)将游离碱的第一种醇溶液和氯化氢的第二种醇溶液接触；然后
(b)加入烃以沉淀式(I)的化合物的盐酸盐；然后
(c)收集式(I)的化合物的盐酸盐。
23.权利要求22的方法，其中第一种醇溶液为乙醇中的溶液。
24.权利要求22的方法，其中第二种醇溶液为异丙醇中的溶液。
25.权利要求22的方法，其中所述烃为庚烷。
26.权利要求22的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐为单盐酸盐。
27.权利要求22的方法，进一步包括，在收集式(I)的化合物的盐酸盐后，再从14-二
Figure FDA00002871916000051
烷中重结晶该化合物。
28.权利要求27的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐纯度至少为99%。
29.权利要求27的方法，其中重结晶的产率为至少约85%。
30.权利要求22的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐产率为至少约70%。
31.权利要求22的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐的纯度为至少约97%。
32.权利要求27的方法，其中下式的化合物获得的总产率为至少约60%，且纯度为至少约99%
Figure FDA00002871916000052
33.制备式(II)的化合物的方法
Figure FDA00002871916000053
其中R3和R4在每次出现时独立地为烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、或氟；
R5为氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
y为0至2；且
z为0至4；
包括：
(a)将式(IV)的化合物
Figure FDA00002871916000061
和式(V)的化合物
Figure FDA00002871916000062
在约80℃的醚溶剂中接触，
反应条件包括：
(a)不多于约0.5wt%的Pd2(dba)3；
(b)不多于约1.5wt%的4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；
(c)不多于约1.1摩尔当量的Cs2CO3；
(d)式(IV)的化合物浓度不小于约0.5M；
(e)式(V)的化合物浓度不小于约0.5M；
(f)持续时间约2-3天。
34.权利要求33的方法，其中所述醚溶剂为1,4-二
Figure FDA00002871916000063
烷。
35.权利要求33的方法，进一步包括在加热约2-3天后，回收式(II)的化合物，其包括：
(a)过滤醚溶剂；然后
(b)用与水不混溶的溶剂洗涤滤液，得到经过滤的溶液；然后
(c)用碱性水溶液洗涤经过滤的溶液；然后
(d)将所述溶液的体积减少约90%；然后
(e)加入烃以沉淀式(II)的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述与水不混溶的溶剂为乙酸乙酯。
37.权利要求35的方法，其中所述碱性水溶液为碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液。
38.权利要求35的方法，其中所述烃为庚烷。
39.权利要求33的方法，其中式(IV)的化合物为
Figure FDA00002871916000071
40.权利要求33的方法，其中式(V)的化合物为
41.权利要求33或35的方法，其中式(II)的化合物的纯度为至少约99%。
42.权利要求33或35的方法，其中式(II)的化合物的产率为至少约90%。
43.权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是由包括权利要求1、12、22或33中任一项的方法的方法制备的。
44.权利要求43所述的化合物，其为下式
Figure FDA00002871916000073
或其药学上可接受的盐。
45.权利要求43或44的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
46.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗炎症或免疫疾病或关节炎的药物中的用途。
47.治疗患者炎症或免疫疾病或关节炎的方法，包括以一定频率和一定持续时间向患者给药有效剂量的权利要求1的式(I)化合物以对患者提供有益效果。
48.权利要求47的方法，其中式(I)的化合物为
Figure FDA00002871916000081
或其药学上可接受的盐。
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