CN101146809A - 制备喹啉化合物的方法和由其获得的产物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了合成含四氢喹啉化合物的方法以及与该方法相关的合成中间体和产物。

Description

制备喹啉化合物的方法和由其获得的产物
发明领域
本发明涉及合成四氢喹啉化合物的方法以及与这类方法相关的中间体和产物。
发明背景
以Ramamoorthy名义申请的国际专利申请WO03/091250公开了含四氢喹啉的化合物、它们的制备方法和使用它们作为例如精神病药和抗肥胖药的方法。需要这些及其他含四氢喹啉化合物的替代合成方法。
发明概述
一方面，本发明提供了通过使苯并二氮杂类与低聚甲醛和适合的不饱和结构部分如烯烃(包括二烯)或炔烃反应而制备含四氢喹啉化合物的方法。在某些实施方案中，本发明的方法涉及制备四氢喹啉，并包括使苯并二氮杂与固体甲醛等效物如低聚甲醛和烯烃或炔烃在路易斯酸和反应溶剂存在下反应。可用于形成这类含四氢喹啉化合物的反应溶剂包括极性非质子溶剂如烷基腈类(例如乙腈、丙腈和丁腈)、酯类(例如乙酸乙酯)、氯代烃类(例如二氯甲烷)、N-烷基甲酰胺类(例如二甲基甲酰胺)和它们的混合物。
某些优选的方法包括提供式I的化合物：
其中：
R1是烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基；
n是1或2；和
使式I的化合物与至少一种甲醛等效物和具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的试剂在路易斯酸和反应溶剂存在下接触，形成式II的化合物：
Figure A20058004582500171
其中每个R1、R2、R3、R6、R7和n如上所定义；
甲醛等效物在接触前某时为固体形式；
R4和R5独立地是氢或1至6个碳原子的烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；且
点线代表任选的双键。
优选的本发明方法进一步包括使式II的化合物与pKa小于1的酸接触，形成式III的二盐：
Figure A20058004582500181
其中X是酸的相反离子，例如卤素、硫酸氢根离子或烷基-或芳基-磺酸根离子。
本发明的方法进一步包括使式III的二盐与碱接触，从而形成式IV的游离碱：
优选的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、有机碱及它们的组合。特别优选氢氧化钠水溶液。作为替代选择，根据本发明的游离碱可通过使式II的化合物与碱接触而形成。根据本发明的游离碱也可以通过使其中R1被氢替代的式I化合物与甲醛等效物和具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-O≡C-R5的试剂在路易斯酸和反应溶剂存在下接触而制备，其中甲醛等效物至少在接触前是固体形式。
式IV的游离碱通常作为外消旋混合物形成。如果优选特定的对映体，则通过本领域已知的离析或分离方法、包括例如高效液相色谱和手性盐拆分、或通过本文所述技术可以提供基本上不含相应对映体的式IV的游离碱。
将式IV的外消旋化合物用手性试剂处理，形成其非对映混合物。在某些实施方案中，将式IV的外消旋化合物用手性酸处理，形成其非对映盐。本文使用的术语“非对映盐”指的是式IV的手性化合物与手性酸的加合物。然后将所得非对映混合物通过适合的手段分离，获得所需的非对映盐。这类适合于分离非对映混合物的手段为本领域技术人员所熟知，包括但不限于本文所述的那些方法。可以领会的是，取决于所用的手性酸，可以存在一个或多个羧酸根结构部分。在某些实施方案中，手性酸具有两个羧酸根结构部分，例如酒石酸或其衍生物。
术语“通过适合的物理手段分离”指的是分离对映或非对映混合物的方法。这类方法为本领域所熟知，尤其包括选择性结晶、蒸馏和研制。手性试剂和分离方法详细描述于Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学)中，Eliel，E.L.和Wilen，S.H.，1994，John Wiley andSons出版。
在优选的实施方案中，使由此形成的非对映盐与pKa低于手性拆分酸的有机或无机酸接触，形成所需的对映盐。本文使用的术语“对映盐”指的是所拆分的式IV的手性化合物的盐，其中所述式IV化合物富含一种对映体。本文使用的术语“对映体富含的”表示一种对映体占制备物的至少85％。在某些实施方案中，术语“对映体富含的”表示制备物的至少90％是一种对映体。在其他实施方案中，该术语表示制备物的至少95％是一种对映体。用于对映盐形成的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸、苹果酸、琥珀酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、烷基-和芳基-磺酸、和它们的组合。
因此，代表性的对映盐是具有例如式Va或Vb的那些：
Figure A20058004582500191
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义，每个Z是上述提及的酸的相反离子。Z的实例包括但不限于卤素如Cl、Br和I，和离子，包括HSO4、H2PO4、MsO(其中Ms是甲磺酰基)、AcO(其中Ac是乙酰基)、马来酸根和琥珀酸根。对映盐一经形成，即优选重结晶以提高纯度。适合的重结晶溶剂包括水性醇，如烷基醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。在优选的实施方案中，对映盐是式G的化合物：
Figure A20058004582500201
手性纯度高于约90面积％、优选手性纯度高于约95面积％，更优选手性纯度高于约99面积％(所需对映体相对于立体异构体(对映体)总的HPLC面积的HPLC面积百分比)。化合物G的游离碱的名称为(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉。式G中所示的盐具有(-)旋光性。本领域技术人员将认识到，如果转化为游离碱形式，G的旋光性可改变。
本发明还提供了根据前述方法制备的式I、II、III、IV、G、Va和Vb的化合物以及其他合成中间体和产物。优选地，所提供的这类化合物的纯度高于约90重量％。
例如，本发明提供了式V的化合物：
Figure A20058004582500202
其中X是pKa小于1的酸的相反离子。
本发明还提供了包含二芳酰基-L-酒石酸和式VIb的游离碱的非对映盐的组合物：
Figure A20058004582500211
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义且R4和R5均不是氢。
在其他实施方案中，所提供的组合物包括HPLC面积至少约90％的式II化合物：
Figure A20058004582500212
其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义，和HPLC面积小于约10％的量的式VII化合物：
Figure A20058004582500213
在其他实施方案中，所提供的组合物包括式III的化合物：
Figure A20058004582500221
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和X如上所定义；和HPLC面积小于约10％的量的式X化合物或其盐：
Figure A20058004582500222
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义。
在其他实施方案中，所提供的组合物包括二芳酰基酒石酸和式IV的游离碱的非对映盐：
Figure A20058004582500223
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义，和HPLC面积小于约10％的量的式X化合物或其盐(包括非对映盐)：
Figure A20058004582500231
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义。
在其他实施方案中，所提供的组合物包括式G的化合物：
Figure A20058004582500232
和总量约2％HPLC面积或更低的一种或多种有机杂质，或总量为1.0重量％或更低的一种或多种残余溶剂。
其他实施方案提供的组合物含有式G的化合物：
Figure A20058004582500233
和基于组合物的总重量，经KF滴定法测量为约2.0重量％或更低的量的水，和/或其中G具有的氯化氢含量经离子色谱测量为约12.8重量％至约14.8重量％。
更进一步的实施方案提供了式G的化合物：
Figure A20058004582500234
其为针形结晶形式和/或具有小于约25的中值粒度。
在更进一步的实施方案中，所提供的方法包括提供式VIII的化合物：
并使式VIII的化合物与至少一种甲醛等效物和式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的试剂在路易斯酸和反应溶剂存在下接触，形成式IX的化合物：
Figure A20058004582500242
其中甲醛等效物至少在接触前是固体形式；
R8是支链或直链烷基；杂原子取代的烷基；芳基或芳烷基；且
R4和R5独立地是氢或1至6个碳原子的烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜。
示例性实施方案的详细描述
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物按照以下所示反应方案制备：
方案1
Figure A20058004582500251
式II的化合物优选如下制备：使式I的化合物：
Figure A20058004582500252
其中：
R1是烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基；且
n是1或2，
与甲醛等效物如低聚甲醛和优选具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的不饱和试剂在路易斯酸和反应溶剂存在下接触，形成式II的化合物：
Figure A20058004582500261
其中：
R1是烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；
点线代表任选的双键；
R6和R7独立地是氢或烷基；且
n是1或2。
根据本发明的代表性化合物是其中R1是烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基的那些。优选的化合物是其中R1是乙酰基的那些。
如以上宽泛所定义，R2和R3各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在优选的实施方案中，R2和R3均为氢。
如以上宽泛所定义，R4和R5各自独立地是氢或1至6个碳原子的烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜。点线代表任选的双键。在优选的实施方案中，任选的双键不存在。在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳一起形成环烷基环。由R4和R5所形成的环状基团任选被一至三个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。特别优选的化合物是其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分的那些。
R6和R7可独立地是氢或烷基，二者均优选为氢。
如以上宽泛所定义，n是1或2，在优选的实施方案中，n是1。
通过本发明方法形成的化合物可含有不对称碳原子，因此产生旋光异构体和非对映异构体。尽管本文的一些通式(如II、III、IV等)未显示立体化学，但本发明包括所有这类旋光异构体和非对映异构体；以及外消旋和拆分的、对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体和其可药用盐的其他混合物。
当优选一种对映体时，在一些实施方案中，可以提供基本上不含相应对映体的本发明化合物。本文所用的“基本上不含”意为该化合物由显著更高比例的一种对映体组成。在优选的实施方案中，存在至少约95重量％的优选的异构体。在本发明的其他实施方案中，存在至少约99重量％的优选对映体。优选的对映体可以由外消旋混合物通过本领域技术人员已知的任意方法分离，包括高效液相色谱(HPLC)和手性盐拆分，或通过本文所述的方法制备。
本文所用的术语“非对映盐”是手性胺如：
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义，与手性酸如L-酒石酸的加合物，并且在拆分具有两个羧基的手性酸的情况下包括单盐和半盐。本文所用的术语“对映盐”指的是如下经拆分的手性胺的盐：
Figure A20058004582500281
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定义。
本文所用的“有机杂质”指的是存在于所需产物(如式IV或VI的那些或其盐)中的任何有机副产物或残余物质，但不包括残余溶剂或水。“总的有机杂质”指的是存在于所需喹啉产物中有机杂质的总量。除非另外指出，有机杂质如总的有机杂质和单一最大杂质的百分比在本文表示为相对于HPLC色谱图总面积的HPLC面积百分比。所报告的是在所需产物和最大数量有机杂质的吸收波长处的HPLC面积百分比。
本文所用的术语“烷基”指的是具有1至8个碳原子、优选1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子的烃基。术语“烷基”包括但不限于直链和支链基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。术语“低级烷基”指的是具有1至4个碳原子的烷基。
本文所用的芳基烷氧基指的是基团-O(CH2)rAr，其中r是1-6。
本文所用的烷酰氨基指的是基团-NHC(O)R，其中R是烷基。
本文所用的烷酰基指的是基团-C(O)R，其中R是烷基。
本文所用的烷酰氧基指的是基团-OC(O)R，其中R是烷基。
本文所用的链烷磺酰氨基指的是基团-NHS(O)2R，其中R是烷基。
本文所用的链烷磺酰基指的是基团-S(O)2R，其中R是烷基。
本文所用的烷氧基指的是基团-OR，其中R是烷基。
单独使用或作为更大的结构部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指的是单环、双环或三环环体系，具有共计六至十四个环成员，其中体系中的至少一个环是芳族的且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
单独使用或作为更大的结构部分如“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”指的是具有5至6个环成员和1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环环体系。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”和术语“杂芳族”互换使用。在某些实施方案中，这类杂芳基环体系包括例如呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、三唑基和四唑基。
含有芳基或杂芳基结构部分的基团可任选地被一至三个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。
本文所用的芳酰基指的是基团-C(O)Ar，其中Ar是如上所定义的芳基。
本文所用的芳烷基指的是基团-(CH2)rAr，其中Ar是如上所定义的芳基，r是1-6。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。
本文所用的杂芳基烷基指的是基团-(CH2)rHet，其中Het是如上所定义的杂芳基，r是1-6。
本文所用的酰胺基指的是基团-C(O)NH2。
本文所用的烷氧羰基指的是基团-C(O)OR，其中R是烷基。
本文所用的芳基烷氧羰基指的是基团-C(O)O(CH2)rAr，其中Ar是如上所定义的芳基，r是1-3。优选地，Ar是苯基且r是1，以形成苄基结构部分。
本文所用的卤素(或卤代)指的是氯、溴、氟和碘。
本文所用的环烷基和环烯基分别指的是饱和和部分不饱和的单环烃环，含有3至8个碳原子，优选含有5、6或7个碳原子。就环烯基而言，烃环优选含有一至两个双键、更优选一个双键。
本文所用的桥连双环环烷基和桥连双环环烯基分别指的是饱和和部分不饱和的、含有8至10个碳原子的双环烃环。本文所用的“桥连”指的是在烃环的两个不相邻碳原子之间存在至少一个碳碳键。就桥连双环环烯基而言，烃环优选含有一至两个双键、更优选一个双键。
式II化合物的产率优选高于约60％；更优选高于约75％；更优选高于约85％；且仍然更优选高于约91％。除非另外指示，本文使用的产率指的是直接反应而非总合成的产率。
优选的根据本发明的化合物是其中n是1的那些。特别优选的化合物是那些化合物，其中R1是乙酰基或氢，R2、R3、R6和R7是氢，n是1且R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分。优选的含环戊基的化合物是具有式G的盐所示立体化学的那些，
Figure A20058004582500301
在一些实施方案中，将甲醛等效物以固体形式加至反应溶剂中，形成反应悬液，或可将固体甲醛等效物悬浮于反应溶剂中并加至反应混合物中。在一些优选的实施方案中，低聚甲醛被用作甲醛等效物，并以足以消耗式I化合物的量加入。在一些实施方案中，低聚甲醛的加入量相对于式I的起始化合物优选至少约0.90摩尔当量、更优选约0.90摩尔当量至约1.10摩尔当量、最优选约1.0摩尔当量至约1.05摩尔当量。
低聚甲醛优选为固体形式。适合于反应的低聚甲醛以颗粒(或其他颗粒形式)或粉末由多个供应商商购可得，如Aldrich、Fluka、CelaneseChemicals、JT.Baker、Mallinckrodt Laboratory Chemicals、Miljac Inc.、Sego Int.Corp.、Spectrum Chemicals Mfg.、Total Specialty ChemicalsInc.、US Chemicals Inc.、Riedel-de Haen、Acros Organics、Pfaltz & BauerChemicals、Derivados、Lancaster Synthesis和EM Science。优选的粉末形式具有至少约10％的微粒残留在200目的筛上。
可用于本发明的路易斯酸是作为电子对受体的化合物。可用于本发明的路易斯酸包括式TiX4、ZrX4、AlX3、BX3、SiX4、SnX2、SnX2、RyAlX(3-y)、R(y)SiX4-y、RyBX(3-y)的那些及它们的组合，其中X是卤素或-OR；R是烷基或芳基；且y是0-3。特别优选BF3。优选地，路易斯酸如BF3的用量相对于式I化合物为约2摩尔当量至约4摩尔当量。
用于形成式II化合物的不饱和试剂优选是烯烃(包括单烯和二烯)或炔烃。优选的试剂包括式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的那些。特别优选环戊烯。不饱和结构部分如环戊烯的用量相对于式I化合物优选为约2摩尔当量至约8摩尔当量。
可用于本发明以形成式II化合物的反应溶剂包括极性非质子溶剂如烷基腈类(例如乙腈、丙腈和丁腈)、烷基酯类(例如乙酸乙酯)、N-烷基甲酰胺类(例如二甲基甲酰胺)和氯代烃类(例如二氯甲烷)。在一些实施方案中，对反应溶剂进行选择使其能够悬浮固体甲醛等效物。优选含乙腈的溶剂。特别优选近乎全部含乙腈的反应溶剂。优选的溶剂包括含有至少约90重量％的乙腈、优选至少约95重量％的乙腈、仍然更优选至少约98重量％的乙腈的那些。反应溶剂优选以足以溶解式I化合物的量加入。在一些实施方案中，溶剂以每g式I化合物至少约6ml溶剂的浓度加入。
特别优选的用于形成式II化合物的反应条件包括使式I的化合物与约2摩尔当量至约9摩尔当量的环戊烯和约0.9摩尔当量至约1.2摩尔当量低聚甲醛(优选颗粒)在约2.0摩尔当量至约4.0摩尔当量BF3和乙腈(每1g式I化合物使用约5至约20ml)存在下接触。在该实施方案中，特别优选含有至少约90重量％的乙腈、优选近乎全部乙腈的反应溶剂。反应温度优选为约20℃至约50℃、更优选约30℃至约45℃。
根据方案I，如果需要，式II的化合物可如下转化为式IV的游离碱化合物：通过与碱在适合的溶剂存在下接触，或者作为替代选择，通过与酸在适合的溶剂存在下接触，形成式III的二盐，继而使该二盐与碱接触，形成式IV的游离碱。
根据本发明，式II化合物向式III二盐的转化优选如下进行：使式II化合物与pKa小于1的酸在适合于形成式III的二盐的溶剂存在下、在足以形成二盐的温度下和时间内接触。酸的加入量相对于式II化合物优选为至少约2摩尔当量、更优选至少约2摩尔当量至约4摩尔当量。可以使用的酸包括例如盐酸、烷基-和/或芳基-磺酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸和它们的组合。适合于二盐形成的优选溶剂包括质子溶剂如链烷醇，和与水混溶的极性非质子溶剂，如二噁烷或甘醇二甲醚和它们的组合。质子溶剂的进一步实例包括乙酸或C1-C4醇。优选的醇包括乙醇、甲醇、2-丙醇或1-丁醇。特别优选使用盐酸和变性乙醇。
式II化合物向式III二盐的转化优选在醇和浓的含水酸的约3∶1混合物中、更优选在醇和浓的含水酸的约2∶1混合物中、仍然更优选在醇和浓的含水酸的约1∶1混合物(以体积或重量计)中进行。在后者情况下，通常加入乙酸乙酯以增加二盐的回收率。在优选的实施方案中，使式II化合物与浓盐酸在乙醇存在下、在回流条件下接触足以形成式III二盐的时间。式III的二盐的形成产率优选为约80％、更优选约85％。
式III的二盐可以与碱接触，形成式IV的相应的游离碱化合物。优选地，将二盐和碱在适合的溶剂存在下合并，其中二盐至少部分可溶于所述溶剂中，如热(约60℃至80℃)水、极性溶剂如烷基醇如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、二噁烷、或THF(四氢呋喃)或它们的组合，以形成相应的游离碱。碱的加入量相对于式III的二盐优选至少约2摩尔当量、更优选至少约2摩尔当量至约3摩尔当量。优选的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐，以及有机碱和它们的组合。优选氢氧化钠。一经形成的游离碱可任选使用萃取溶剂萃取。优选的萃取溶剂包括与水不混溶且具有与式IV化合物的至少部分可溶性的溶剂：
Figure A20058004582500331
其中每个R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如本文所定义。
这类溶剂的实例包括烷基醚类、乙酸烷基酯类或芳族烃类或它们的组合，如叔丁基甲基醚(TBME)、二乙醚、甲苯或乙酸乙酯。特别优选使用叔丁基甲基醚。制备游离碱的优选方法包括向二-HCl-盐在水中的热悬液(70℃-100℃)中加入氢氧化钠溶液(例如NaOH水溶液)，形成油状游离碱，其可通过TBME萃取而分离。
式IV的游离碱例如通过使式II化合物与适合的碱、优选在适合于游离碱形成的溶剂存在下接触而制备。用于该转化的优选的碱是强无机碱，即在水中完全解离形成氢氧根阴离子的那些碱。碱的加入量相对于式II化合物优选为至少约1摩尔当量、更优选至少约1摩尔当量至约10摩尔当量。这类碱的实例包括碱金属、碱土金属氢氧化物和它们的组合。优选氢氧化钾。适合在游离碱形成过程中使用的溶剂的实例包括极性溶剂如烷基醇如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、二噁烷、或THF(四氢呋喃)或它们的组合。优选的溶剂包括C1至C4醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、水和它们的组合。优选使用氢氧化钾和甲醇。在优选的实施方案中，使式II化合物在比例为每1g式II化合物约2g甲醇/1.5g水/0.7g氢氧化钾的甲醇、水和氢氧化钾的混合物中回流。
作为替代选择，根据本发明的式IV的游离碱可如下直接制备：使其中R2、R3、R6和R7如前所定义且R1是氢的式I化合物与甲醛等效物如低聚甲醛和式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的试剂在路易斯酸和含烷基腈溶剂存在下接触，其中甲醛等效物、试剂、路易斯酸和反应溶剂如以上有关式II化合物的形成所述。优选地，反应条件，包括甲醛等效物、不饱和试剂、路易斯酸和反应溶剂相对于式I化合物的比例如本文先前所述。在更优选的实施方案中，使用相对于式I化合物约1.1摩尔当量的低聚甲醛、约8摩尔当量的环戊烯和约3.5摩尔当量的BF3，制备式IV的游离碱化合物。
由式III的二盐生成式IV的游离碱与通过用强无机碱直接水解生成的游离碱相比，对于随后形成非对映盐而言通常可提供更高的产率。此外，由二盐形成游离碱通常可无需使用高碱性的条件进行。
式IV的手性游离碱无论以何种方式形成，均可通过本领域已知的离析或分离方法拆分，包括例如高效液相色谱和手性盐拆分，或通过本文所述方法制备。
在优选的实施方案中，对映体的分离如下实现：使式IV的游离碱与手性拆分酸和溶剂在一定条件下接触一段时间，形成相应的非对映盐。可用的手性拆分酸的实例包括单官能羧酸、双官能羧酸、磺酸、膦酸和它们的组合，其在光学上是相对纯的，即存在至少约85％的酸的单一对映体。双官能羧酸包括酒石酸酯如二芳酰基-(例如二(甲苯酰基)-、二苯甲酰基-)、二乙酰基、二叔丁基酒石酸和它们的组合。这类单官能羧酸的实例有扁桃酸及其氧取代的衍生物和它们的组合。优选在拆分过程中使用的溶剂包括能够溶解式IV化合物和手性酸且所需非对映盐在其中仅具有有限溶解度的极性质子和非质子溶剂。这类溶剂的实例包括C2-C4醇如乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇；乙酸乙酯；乙酸异丙酯；四氢呋喃；乙腈；和它们的组合。由此形成的非对映盐的产率相对于最大产率50％优选为约25％、更优选约30％、仍然更优选约35％(最大产率为50％，因为仅可获得一种对映体)。
优选使用二芳酰基酒石酸如二(甲苯酰基)酒石酸(DTTA)完成盐的形成。优选的非对映盐是如下形成的那些：在溶剂存在下使二(甲苯酰基)-L-酒石酸与游离碱E接触：
形成式F的非对映盐：
Figure A20058004582500352
其中Tol是甲苯酰基。特别优选使用二(甲苯酰基)酒石酸和含有异丙醇、乙酸乙酯及它们的组合的溶剂。在一项实施方案中，手性拆分酸优选以相对于游离碱约0.2摩尔当量至约0.4摩尔当量的量与游离碱接触。在另一实施方案中，反应优选包括使用每10ml溶剂(如异丙醇和/或乙酸乙酯)具有约0.7g至约1.3g手性拆分酸的溶液，将其加至浓度为每g游离碱E具有约4ml至约6ml溶剂(如异丙醇)的热溶液(温度约70℃至约80℃)中。
然后，通过本领域已知的方法分离所形成的非对映盐如非对映盐F。例如，可将手性拆分酸和游离碱的溶液加热至接近沸腾，然后将所得非对映盐历经一段时间缓慢冷却至环境温度或更冷(如果需要)。冷却后，过滤溶液以分离晶体。该类有关非对映盐F的程序通常导致可容易地过滤的晶体。为增加纯度，所得非对映盐可任选重新悬浮于溶剂如异丙醇中、回流足够的时间(如约1小时至约3小时)并逐渐冷却以使盐重结晶。
非对映盐F的优选产率高于约25％、更优选高于约30％、仍然更优选高于约35％(50％产率为最大可能产率)。优选的非对映盐手性纯度相对于非对映盐的总HPLC面积为高于约80％HPLC面积、更优选高于约85％HPLC面积、仍然更优选高于约90％HPLC面积。
所得含有所需对映体的非对映盐可优选在适合于分离所需对映体的溶剂存在下与pKa低于手性拆分酸的有机或无机酸接触，形成所需的经拆分的对映盐。这类酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、苹果酸、琥珀酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、烷基-和芳基-磺酸和它们的组合。适合用于形成对映盐的溶剂包括极性溶剂如乙醇、甲醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈和它们的组合。优选地，使用浓的含水盐酸和乙酸乙酯。
在优选的程序中，将非对映盐F在乙酸乙酯中的悬液和相对于非对映盐约1至约1.5摩尔当量的盐酸(为浓的含水形式)加热至回流达约4小时，形成对映盐G：
Figure A20058004582500361
所得对映盐可通过本领域技术人员已知的技术分离，例如通过结晶、继而分离晶体。例如，在一项优选实施方案中，可将所得对映盐的溶液逐渐冷却，形成对映盐的晶体，继而过滤分离晶体。然后，可将所分离的晶体任选重结晶以增加纯度。例如，在一项优选实施方案中，将所分离的粗对映盐混合在适合的溶剂中并加热溶解该对映盐。然后逐渐冷却该溶液以进行结晶。对映盐由其中重结晶的优选溶剂的实例包括质子溶剂如C1-C4醇，包括乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇；水混溶性极性非质子溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、丙酮、乙腈；水；和它们的组合。优选地，所用重结晶溶剂是C1至C4醇或C1至C4醇与水的混合物。
在优选的实施方案中，将粗对映盐G溶解于热变性乙醇中(约60℃至约75℃)，然后以每约10ml至15ml乙醇1ml水的比例加入水。然后将所得溶液历经3小时冷却至约5℃。所得对映盐G可容易地过滤并具有针形晶体形态。然后，可将晶体的粒度任选减小，例如通过研磨和/或微粉化。优选地，将非对映盐G的粒度减小，以将针形转化为长宽比优选小于约3的短棒形。这种针形微粒的尺寸减小可促进随后加工过程中的粉末流动。优选在粒度减小后，通过激光衍射法(如Malvern粒度分析仪或其等价物)测量的对映盐G的中值(50％)粒度小于约25微米，且90％的微粒优选小于约70微米。
式G化合物无论以何种方式形成，优选以如下手性纯度存在：相对于立体异构体总的HPLC面积至少约90％HPLC面积、更优选至少约95％HPLC面积、甚至更优选至少约99％HPLC面积或99.5％HPLC面积。通过前述路线所得产物的优选产率是约60％、更优选约70％、仍然更优选约80％。
尽管不希望受限于任何特定理论，我们相信，使用固体甲醛等效物如可在反应溶剂中逐渐溶解和/或分解为甲醛的低聚甲醛或三噁烷将式I化合物转化为式II化合物，使相应的亚甲基二聚物的形成最小化。
例如，当使用乙腈中的固体甲醛等效物如低聚甲醛或三噁烷时，形成组合物，其包含式II的化合物以及优选不超过约10％HPLC面积(通过220nm UV吸收测定)、更优选不超过约5％HPLC面积的相应的式VII的亚甲基二聚物(基于HPLC色谱图的总面积)：
Figure A20058004582500371
当使用乙腈中的二甲氧基甲烷时，形成约50％HPLC面积的相应的亚甲基二聚物。当使用甲醛水溶液时，形成约20％HPLC面积的二聚物并且式I的起始化合物被降解。通常优选粉状低聚甲醛，特别是当以高稀释比(每1g式I化合物20ml乙腈)使用时。三噁烷得到与低聚甲醛颗粒类似的结果，但通常具有延长的反应时间。使用低聚甲醛颗粒导致约4％HPLC面积的亚甲基二聚物形成。
就该转化的反应产物在合成方案中进行的程度而言，相应二盐的二聚物形式、游离碱、非对映盐和对映盐的形成也被最小化。本发明优选提供式II的化合物和所有由其衍生的反应产物的组合物，包含式II的化合物或其衍生物和小于约10％HPLC面积、更优选小于约7％HPLC面积、甚至更优选小于约5％HPLC面积的相应的亚甲基二聚物(基于HPLC色谱图的总面积)。由此，本发明提供包含式II的化合物和小于约10％HPLC面积的其相应亚甲基二聚物的组合物、包含式III的二盐和小于约10％HPLC面积的其相应亚甲基二聚物的组合物、包含式IV的游离碱和小于约10％HPLC面积的其相应亚甲基二聚物的组合物、包含本发明的非对映盐和小于约10％HPLC面积的其相应亚甲基二聚物的组合物、以及包含本发明的对映盐和小于约10％HPLC面积的其相应亚甲基二聚物的组合物(基于HPLC色谱图的总面积)。
在优选的实施方案中，本发明的方法提供了含有对映盐G的组合物。在一些实施方案中，该组合物含有对映盐G的量基于组合物的总重量、基于干重至少约96.5重量％、更优选至少约98重量％。
在一些其他实施方案中，含有对映盐G的组合物优选含有来自G的通过离子色谱测量的、基于组合物的总重量约12.8重量％至约14.8重量％、更优选约13.5重量％至约14.5重量％的HCl。
在其他实施方案中，含有对映盐G的组合物优选含有相对于HPLC色谱图总面积不超过约2.0％HPLC面积的总的有机杂质、更优选不超过约1.5％HPLC面积的总的有机杂质。在其他实施方案中，含有对映盐G的组合物优选含有相对于HPLC色谱图总面积不超过约0.6％HPLC面积的任何单一杂质如相应的亚甲基二聚物，更优选不超过约0.5％HPLC面积的任何单一杂质。根据另一实施方案，含有对映盐G的组合物优选含有相对于HPLC色谱图总面积不超过约0.2％HPLC面积的任何单一杂质。根据再一实施方案，含有对映盐G的组合物优选含有相对于HPLC色谱图总面积不超过约0.2％HPLC面积的总杂质。
在本发明的其他实施方案中，含有对映盐G的组合物优选含有通过Karl Fischer滴定法所测量的、基于组合物总重量不超过约2.0重量％的水、更优选不超过约0.30重量％的水。
在其他实施方案中，组合物含有G和约0.5重量％或更低的至少一种残余溶剂。其他实施方案提供的组合物含有化合物G和至少一种选自以下至少之一的有机杂质或残余溶剂：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇或式H的二聚化合物或其盐：
Figure A20058004582500391
在本发明的其他实施方案中，含有对映盐G的组合物优选含有基于组合物的总重量不超过约以下量的单独或任意组合的残余溶剂：0.5重量％乙醇、0.5重量％甲醇、0.5重量％乙酸乙酯、0.5重量％异丙醇和/或0.5重量％叔丁基甲基醚。
式G化合物的一种代表性合成法示于以下合成方案中，并在随后的实验实施例中更为详细地讨论。
方案2
这类合成的优选总产率高于约10％、更优选高于约15％、仍然更优选高于约20％。
本发明还涉及式IX化合物和制备它们的方法。这类式IX的化合物可用于例如合成精神病药和抗肥胖药。在优选的实施方案中，式IX的化合物如下制备：使式VIII的化合物：
Figure A20058004582500402
与式R4-CH＝CH-R5或R4-C≡C-R5的不饱和试剂在路易斯酸、甲醛等效物和反应溶剂存在下接触，从而形成式IX的化合物：
Figure A20058004582500411
其中甲醛等效物优选至少在接触前是固体形式。
根据本发明代表性的化合物是那些化合物，其中R4和R5独立地是氢或1至6个碳原子的烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜和砜。由R4和R5所形成的环状基团可任选被一至三个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代。特别优选的化合物是其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分的那些化合物。
R8是支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基或叔丁基；杂取代的烷基，如被保护的乙基氨基或乙氧基；芳基；或芳烷基。在优选的实施方案中，R8是甲基或苄基。
可用于制备式IX化合物的路易斯酸包括能够解聚甲醛等效物的那些和促进苯胺离子形成的那些。适合的酸包括先前提及的那些，例如式TiX4、ZrX4、AlX3、BX3、SiX4、SnX2、SnX2、R(y)AlX(3-y)、R(y)SiX4-y、RyBX(3-y)的那些以及它们的组合，其中X是卤素或-OR；R是烷基或芳基；且y是0-3。特别优选三氟化硼。
适合用于形成式IX化合物的甲醛等效物包括先前所述的那些，通常如低聚甲醛(包括颗粒和粉末)、二甲氧基甲烷、甲醛水溶液、三噁烷和甲醛的一般聚合和寡聚形式，以及甲醛溶液。特别优选以固体形式提供用于反应的甲醛等效物如低聚甲醛和三噁烷。优选用于本发明的不饱和试剂是环戊烯。
可用于制备式IX化合物的溶剂包括极性非质子溶剂如烷基腈类(例如乙腈、丙腈和丁腈)、酯类(例如乙酸乙酯)、N-烷基甲酰胺类(例如二甲基甲酰胺)、氯化烃类(例如二氯甲烷)和它们的混合物。优选含有烷基腈类的溶剂。特别优选近乎全部含有乙腈的溶剂。优选的溶剂包括含有至少约90重量％烷基腈、优选至少约95重量％烷基腈、仍然更优选至少约98重量％烷基腈的那些。
溶剂优选以足以溶解原料的量加入。在一些实施方案中，溶剂以每克式VIII的起始化合物至少约6ml溶剂的浓度加入。特别优选三氟化硼、低聚甲醛和乙腈的组合。优选在约1℃至约30℃的温度反应。在优选的实施方案中，相对于式VIII化合物，形成式IX化合物的反应特别优选使用在乙腈(每1g原料使用约10ml至约20ml)中的约2至约4摩尔当量BF3、约2至约9摩尔当量环戊烯和约0.9至约1.1当量低聚甲醛(颗粒)。
式IX化合物优选以至少约55％的产率形成。在优选的实施方案中，式IX化合物以高于约60％、更优选高于约70％、甚至更优选高于约80％、仍然更优选高于约90％的产率形成。
本发明在以下实施例中进一步进行示例性说明。这些实施例出于说明目的而非意欲限制本发明的范围。
实施例
实施例1
4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂(B)
向装有悬臂式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气正压的10L夹套式反应器中加入6.8L乙腈、430.0g(2.90mol)化合物A(1，4-苯并二氮杂)和441.0g(3.19mol，1.1当量)碳酸钾。将搅拌的混合物冷却至0℃。历经30分钟向反应混合物滴加乙酸酐(311.4g，3.05mol，1.05当量)。通过HPLC监测反应，显示30分钟后有不超过2％的化合物A。加入丁基胺(21.2g，0.29mol，0.1当量)淬灭反应，并过滤除去无机固体。
将滤饼用1.1L乙腈洗涤。通过真空蒸馏(42-55℃，177-190mmHg)将滤液浓缩至体积为0.95L，并向浓缩物中加入甲苯(2.1L)。通过真空蒸馏再次将混合物浓缩至体积为1.20L，并加入甲苯(0.52L)。将反应混合物冷却至35℃，并加入晶种(200mg化合物B)。在20℃加入庚烷(1.72L)，并将混合物冷却至0℃达1小时，冷却至-5℃达0.5小时。
过滤收集固体产物化合物B，并将滤饼用0.55L庚烷洗涤两次。将黄色固体在真空、40℃下干燥24小时，得到515.5g化合物B(理论值的93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.00(s，1.2H)，2.1(s，1.8H)，3.02-3.13(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，4.40(s，0.4H)，4.56(s，0.6H)，5.59(s，0.4H)，5.65(s，0.6H)6.67-6.82(m，2H)，7.00-7.16(m，2H)ppm。
实施例2
5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉](C)
向装有悬臂式搅拌器、热电偶、冷凝器、加液漏斗和氮气正压的1.0L夹套式反应器中加入乙酰基苯并二氮杂(40.0g，210mmol，1.0当量)、低聚甲醛颗粒(6.30g，210mmol，1.0当量)、乙腈(480ml)和环戊烯(86.0g，1.26mol，6.0当量)。在12℃于20分钟内向反应悬液中添加醚合三氟化硼(80.5g，567mmol，2.7当量)。将反应混合物加热。通过HPLC监测反应。反应完全后，加入氢氧化钠水溶液(50.0g NaOH于250ml水中)。过滤所得混合物，用盐水(50.0ml)洗涤顶部有机层。将有机层浓缩至133ml。向热浓缩混合物中加入水(160ml)。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。滤饼用水和乙腈的混合物洗涤(5∶1，60ml，2次)。将湿产物(82.0g)在真空炉中于45℃干燥20小时，得到灰白色固体化合物C(52.8g，产率93％)。HPLC(面积％)：94.5％C，3.15％二聚杂质化合物亚甲基二[(±)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.17-6.94(m，2H)，6.85-6.73(m，1H)，4.81(d，j＝13.7Hz，0.4H)，4.56(d，j＝15.3Hz，0.6H)，4.35(d，j＝15.3Hz，0.6H)，4.16(m，0.6H)，3.98(d，j＝13.7Hz，0.4H)，3.73(m，0.4H)，3.49(m，0.4H)，3.30-2.81(m，4.6H)，2.63(m，1H)，2.21(m，2H)，1.98(m，4H)，1.57(m，2H)，1.27(m，2H)ppm。(25℃的两种构象异构体)二聚杂质化合物亚甲基二[(±)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉]：δ＝7.08-6.77(m，4H)，4.95(m，0.6H)，4.39(m，4H)，4.05(m，0.4H)，3.29-267(m，3H)，2.33-1.93(m，15H)，1.76-1.20(m，6H)ppm。LC/MS：(552m/z)。
实施例3
通过碱水解制备(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉(R，R)-二-对-甲苯酰基酒石酸盐(F)
向装有悬臂式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气正压的(2L)夹套式反应器中加入甲醇(500ml)、水(140ml)，并将混合物冷却至5±5℃。分3-4份加入氢氧化钾片(284.7g，2.263mol)。将反应混合物温至35±5℃并加入化合物C(方案2，195.4g，0.650mol)。将悬液回流18小时。冷却反应混合物至0℃后，向反应混合物加入水(385.0g)，继而加入浓盐酸(325.0g，3.25mol.5.0当量)。加入乙酸乙酯(600ml)，将混合物搅拌15分钟并过滤。滤饼用乙酸乙酯(1400ml)洗涤，保持洗液与母液分离。分离滤液层，水层用洗液由滤液萃取。将合并的有机层浓缩至体积为450ml。向混合物中加入乙酸乙酯(850ml)。将溶液浓缩至体积为300ml。将浓缩物与异丙醇(750ml)共沸蒸馏两次，向残余物中加入异丙醇(700ml)并将混合物加热至70℃。经硅藻土(16g)过滤使浑浊溶液澄清，用异丙醇(100ml)洗涤。将E(外消旋)的溶液加热至70℃，并加入二-对-甲苯酰基L-酒石酸(DTTA)(75.4g，0.165mol，0.30当量)在异丙醇(600ml)中的溶液，保持内部温度高于70℃。
加入晶种，并使反应混合物历经3小时冷却至20±5℃。过滤收集所形成的固体F(过滤时间＝15分钟，滤饼：高度＝2.0cm，直径＝11.5cm)。将湿的粗制F(89.1g)(87％手性纯度)悬浮于异丙醇(630ml)中并加热至回流达2小时。使混合物冷却至室温，过滤收集固体并用异丙醇(155ml)洗涤。在40℃干燥12小时后，得到F(65.8g，24％产率，理论产率50％)，92％手性纯度。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(d，j＝8.0Hz，4H)，7.32(d，j＝8.0Hz，4H)，7.14(d，j＝6.6Hz，2H)，6.81(dd，j＝6.3，7.3Hz，2H)，5.57(s，2H)，3.90(dd，j＝13，8，36.2Hz，4H)，3.15(m，2H)，3.02-2.87(m，10H)，2.59(t，j＝12.5Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.19-2.15(m，4H)，1.99-1.96(m，2H)，1.62-1.58(m，4H)，1.35-1.21(m，4H)ppm。手性HPLC：chirobiotic V3.9×150mm5μm，洗脱剂：1L甲醇/0.9g NH4CF3CO2，流速：1.5ml，检测：220nm UV，保留时间：E(S)＝4.71分钟，E(R)＝4.38分钟。
实施例4
通过酸水解制备(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][[1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉(R，R)-二-对甲苯酰基酒石酸盐(F)
将化合物C(0.30kg，1.1mol)加至浓盐酸(2.5当量，0.274kg，2.77mole)和乙醇(0.30L，0.23kg)的5-10℃混合物中。将悬液回流12-15小时，通过HPLC监测反应完成。反应完成后，历经40分钟加入乙酸乙酯(0.802kg，0.90L)。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并用乙酸乙酯洗涤(0.40L，0.356kg)，得到二盐酸盐D(0.291g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.12(m，2H)，9.05(m，1H)，7.24(d，j＝7.23Hz，1H)，7.18(d，j＝6.4Hz，1H)，6.92(dd，j＝6.4，7.3Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.44(m，1H)，3.09(m，4H)，2.93(m，1H)，2.67(t，j＝12.6Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.01(m，1H)，1.61(m，2H)，1.33(m，2H)ppm。C15H22Cl2N2分析计算值：C，59.80；H，7.36；Cl，23.54；N，9.30。实测值：C，59.82，H，7.70；Cl，23.42；N，9.39。
将D在水(0.870L，0.874kg)中加热至75±5℃，得到溶液。在氢氧化钠水溶液(0.249kg 50/50w/w氢氧化钠溶液，在0.119kg水中)中生成游离碱，在1小时内冷却至35+5℃，然后用TBME(0.450L，0.329kg)萃取。溶剂交换为异丙醇(0.92L，0.710kg)后，将有机层浓缩至(0.5L，0.459kg)。向浓缩的混合物加入异丙醇(0.920L，0.710kg)。在1小时内于75±5℃向游离碱溶液中滴加二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(DTTA)(0.23当量，0.101kg，0.26mol)在乙酸乙酯(1.20L，1.02kg)中的溶液。将溶液在6小时内冷却至环境温度。过滤产物，用乙酸乙酯(0.400L，0.352kg)洗涤。最后，将粗制F在IPA(0.86L，0.667kg)中于回流下重新混悬2小时，然后冷却至环境温度达4小时。过滤产物，并用IPA(0.153kg，0.2L)洗涤。将湿产物(223.7g)在真空炉中于40℃干燥24小时，得到F(150.7g，32.3％产率，基于C)。HPLC：98.77％，手性纯度：90％。
实施例5
(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐(G)
在环境温度下向2.0L烧瓶中F(72.0g，171mmol)在乙酸乙酯(860ml)中的悬液中添加浓HCl(20.0g，205mmol，1.2当量)。将该悬液回流3小时并冷却至环境温度。将其过滤，并用乙酸乙酯(115ml)洗涤，得到粗盐酸盐(46.0g，G)。将后者在乙醇(276ml，200proof，用4％乙酸乙酯变性)中加热至70℃，然后加入水(22ml)。将该溶液历经3小时冷却至5℃。过滤产物，并用乙醇(46ml)洗涤。将湿产物(34.6g)在真空炉中于40℃干燥20小时，得到灰白色固体G(32.0g，产率70％)。HPLC(面积％)：99.45％手性纯度(HPLC)：99.9％。
下表描述了按照实施例1、2、4和5的方法制备的各批G的分析结果：
实验 第1批 第2批 第3批 第4批
纯度(HPLC)(面积％)A)总有机杂质B)最大单一杂质 0.29％0.11％a 0.43％0.21％a 1.48％0.58％[RRT＝3.31]b 0.51％0.26％[RRT＝3.31]b
HCl含量(重量％)(离子色谱) 14.1％ 14.0％ 13.8％ 14.0％
水含量(重量％，KF) 0.26％ 0.10％ 0.11％ 0.12％
手性纯度(面积％)(HPLC) 未测定 未测定 0.06％对映体 0.12％对映体
残余溶剂(重量％)(GC)
乙腈 ND，DL＝5 ND，DL＝8ppm ND，DL＝7ppm NDDL＝2ppm
环戊烯 未测定 未测定 ND，DL＝0.0005％ ND，DL＝0.0001％
乙醇 0.06％ 0.18％ 0.48％ 0.21％
乙酸乙酯 0.001％ ND，DL＝0.0010％ 0.01％ 0.002％
异丙醇 ND，DL＝0.00 ND，DL＝0.0061％ ND，DL＝0.0032％ ND，DL＝0.0010％
叔丁基甲基醚 未测定 未测定 未测定 ND，DL＝0.0003％
ND＝未检出
DL＝检测限
NMT＝不超过
RRT＝相对保留时间
a：纯度经初步显色法测定
b：实际RRT＝3.22(由HPLC梯度所致变化)。
实施例6
(±)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂并[6，7，1-ij]喹啉
在室温将BF3·OEt2(2.2ml，17.5mmol)滴至苯并二氮杂(0.74g，5mmol)、环戊烯(3.6ml，40.0mmol)、低聚甲醛(165mg，5.5mmol)在乙腈(20ml)中的混合物中。将混合物在45℃(油浴)加热5小时。将其真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(150ml)中，并首先用含水Na2CO3和NaOH的混合物(200ml)洗涤，然后用盐水(200ml)洗涤。干燥有机层，并加入HCl(1N在二乙醚中的溶液，10ml)，过滤收集所得沉淀。混合物经快速硅胶色谱纯化(5-15％MeOH/CH2Cl2)，得到E(0.70g，53％产率)。
实施例7
5-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉
在N2气氛下将N-苯基-苄基胺(4.58g，25.00mmol)溶于57ml乙腈中。一次性加入环戊烯(10.22g，150.0mmol)和低聚甲醛(788mg，26.25mmol)。将混合物冷却至1.5℃，并历经2分钟加入BF3·OEt2(8.87g，62.50mmol)。加入完成后除去冷却浴(反应温度＝9℃)。2小时后反应完全(HPLC)。
加入NaOH(10.5g于20ml水中)，并将混合物搅拌过夜。分离各层。通过过滤分离无机固体，将有机层用乙酸乙酯萃取(3次，10ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并经使用庚烷/乙酸乙酯的快速色谱处理，得到5-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉(5.97g，91％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.51-7.19(m，5H)，7.05(d，j＝7.4Hz，1H)，6.88(t，j＝7.4Hz，1H)，6.57-6.52(m，2H)，4.50(dd，j＝16.5，24.2Hz，2H)，3.09(dd，j＝5.0，11.7Hz，1H)，2.98-284(m，2H)，2.33(m，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.63-1.40(m，4H)ppm。
LC-MS：(263m/z)。
实施例8
5-甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉
在N2气氛下将N-甲基苯胺(1.07g，10.0mmol)溶解于23ml乙腈中。一次性加入环戊烯(4.08g，60.0mmol)和低聚甲醛(300mg，10.0mmol)。将混合物冷却至1.5℃并历经2分钟加入BF3·OEt2(3.55g，25.0mmol)。加入完成后除去冷却浴(反应温度＝9℃)。2小时后反应完全(HPLC)。加入NaOH(10.5g于20ml水中)，并将混合物搅拌过夜。分离各层。过滤分离无机固体，并将有机层用乙酸乙酯3×10ml萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并经使用庚烷/乙酸乙酯的快速色谱处理，得到5-甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉(1.08g，57％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.04-6.96(m，2H)，6.63-6.58(m，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.63(t，j＝9.93Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.13(9m，1H)，1.93(m，1H)，1.60-1.34(m，4H)ppm。
LC-MS：(187m/z)。

Claims (81)

1.制备式II化合物的方法：
Figure A2005800458250002C1
其中：
R1是烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基；
n是1或2；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；且点线代表任选的双键，
该方法包括：使式I的化合物：
Figure A2005800458250002C2
其中n、R1、R2、R3、R6和R7如上所定义，与至少一种甲醛等效物和其中R4和R5如本文所定义的式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的化合物在路易斯酸和反应溶剂存在下反应，形成式II的化合物，条件是甲醛等效物至少在反应前是固体形式。
2.权利要求1的方法，其中甲醛等效物包含低聚甲醛。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中反应溶剂包含烷基腈。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中R1是乙酰基。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中R2、R3、R6和R7是氢。
7.权利要求1至6任一项的方法，其中n是1。
8.权利要求1至7任一项的方法，其中反应溶剂包含至少约90重量％的乙腈。
9.权利要求1至8任一项的方法，其中式II化合物的产率高于约60％。
10.通过权利要求1至9任一项的方法制备的产物。
11.权利要求1至9任一项的方法，进一步包括使式II化合物与pKa小于1的酸反应，形成式III的二盐：
Figure A2005800458250003C1
其中X是pKa小于1的酸的相反离子。
12.权利要求11的方法，其中X是卤素、硫酸氢根或烷基-或芳基-磺酸根。
13.权利要求11的方法，其中酸是盐酸。
14.通过权利要求11至13任一项制备的产物。
15.权利要求11至13任一项的方法，进一步包括使式III的二盐与碱反应，形成式IV的游离碱：
Figure A2005800458250004C1
16.权利要求15的方法，其中碱是含水氢氧化钠。
17.权利要求15或权利要求16的方法，其中式IV的游离碱用与水不混溶的萃取溶剂萃取。
18.权利要求1的方法，进一步包括使式II的化合物与碱反应，形成式IV的游离碱：
Figure A2005800458250004C2
19.权利要求18的方法，其中碱包含强无机碱。
20.权利要求18或权利要求19的方法，其中碱和式II的化合物在极性溶剂存在下接触。
21.权利要求20的方法，其中碱是氢氧化钾，极性溶剂包含甲醇。
22.通过权利要求15至21任一项的方法制备的产物。
23.权利要求15至21任一项的方法，进一步包括使式IV的游离碱与手性拆分酸反应，形成非对映盐。
24.权利要求23的方法，其中手性拆分酸是单官能羧酸、二官能羧酸、磺酸、膦酸或它们的组合。
25.权利要求23或权利要求24的方法，其中式IV的游离碱和手性拆分酸在能够溶解式IV的化合物并能够使非对映盐由其中结晶的极性溶剂存在下反应。
26.权利要求25的方法，其中酸是二(甲苯酰基)酒石酸，极性溶剂包含异丙醇、乙酸乙酯或它们的组合。
27.权利要求25的方法，其中所制备的非对映盐是至少式F之一：
Figure A2005800458250005C1
其中Tol是甲苯酰基。
28.通过权利要求23至27任一项的方法制备的产物。
29.权利要求23至27任一项的方法，进一步包括使非对映盐与pKa小于手性拆分酸的酸接触，形成相应的对映盐。
30.权利要求29的方法，其中非对映盐和酸在能够使相应的对映盐由其中结晶的极性溶剂存在下接触。
31.权利要求30的方法，其中酸是盐酸，极性溶剂包含乙酸乙酯。
32.权利要求29至31任一项的方法，进一步包括使对映盐从包含水性醇的溶液中结晶。
33.通过权利要求29至32任一项的方法制备的产物。
34.权利要求29至32的方法，其中对映盐是至少一种式G化合物：
Figure A2005800458250005C2
35.通过权利要求34的方法制备的产物。
36.制备式IV化合物的方法：
Figure A2005800458250006C1
其中：
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基；
n是1或2；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；且
点线代表任选的双键，
该方法包括：使式I的化合物
其中n、R2、R3、R6和R7如上所定义，
与至少一种甲醛等效物和具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的试剂在路易斯酸和反应溶剂存在下反应，形成式IV的化合物，条件是甲醛等效物至少在反应前是固体形式。
37.权利要求36的方法，其中甲醛等效物包含低聚甲醛。
38.权利要求36或权利要求37的方法，其中反应溶剂包含烷基腈。
39.权利要求36至38任一项的方法，其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分。
40.权利要求36至39任一项的方法，其中R2、R3、R6和R7是氢。
41.权利要求36至40任一项的方法，其中n是1。
42.权利要求36至40任一项的方法，其中反应溶剂包含至少约90重量％的乙腈。
43.权利要求36至42任一项的方法，进一步包括使式IV的游离碱与手性拆分酸接触，形成非对映盐。
44.权利要求43的方法，其中手性拆分酸是二(甲苯酰基)酒石酸。
45.权利要求44的方法，其中所制备的非对映盐是至少式F之一：
Figure A2005800458250007C1
其中Tol是甲苯酰基。
46.通过权利要求436至45任一项的方法制备的产物。
47.权利要求43至45任一项的方法，进一步包括使非对映盐与pKa小于手性拆分酸的酸接触，形成相应的对映盐。
48.权利要求47的方法，其中酸包括盐酸，且非对映盐和酸在包含乙酸乙酯的极性溶剂存在下接触。
49.通过权利要求47或权利要求48的方法制备的产物。
50.权利要求47或权利要求48的方法，进一步包括使对映盐从包含水性醇的溶液中结晶。
51.权利要求50的方法，其中所结晶的对映盐是至少一种式G的化合物：
Figure A2005800458250008C1
52.通过权利要求50或权利要求51的方法制备的产物。
53.具有下式的化合物：
其中X是pKa小于1的酸的相反离子。
54.权利要求53的化合物，其中X是Cl。
55.一种组合物，包含二芳酰基-L-酒石酸和式VIb的游离碱的非对映盐，
Figure A2005800458250008C3
其中：
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；
点线代表任选的双键；
R6和R7独立地是氢或烷基；且
n是1或2。
56.权利要求55的非对映盐，其中二芳酰基酒石酸是二(甲苯酰基)-L-酒石酸。
57.权利要求55的非对映盐，具有式F：
其中Tol是甲苯酰基。
58.一种组合物，包含：
a)至少约90％HPLC面积的式II化合物：
Figure A2005800458250009C2
其中：
R1是烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；
点线代表任选的双键；
R6和R7独立地是氢或烷基；且
n是1或2；和
b)小于约10％HPLC面积的量的式VII化合物：
Figure A2005800458250010C1
59.权利要求58的组合物，其中R1是乙酰基，R2、R3、R6和R7是氢，n是1，且R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分。
60.一种组合物，包含：
a)式III的化合物：
其中：
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；
点线代表任选的双键；
R6和R7独立地是氢或烷基；
n是1或2；且
X是pKa小于1的酸的相反离子；和
b)小于约10％HPLC面积的量的下式化合物或其盐：
Figure A2005800458250011C1
61.权利要求60的组合物，其中每个R2、R3、R6和R7是氢，n是1，X是Cl，且R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分。
62.一种组合物，包含：
a)二芳酰基酒石酸和式IV的游离碱的非对映盐：
Figure A2005800458250011C2
其中：
R2和R3独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素、酰胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、链烷磺酰氨基、链烷磺酰基、烷酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷酰氧基、烷酰基、芳酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R4和R5独立地是氢或烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；
点线代表任选的双键；
R6和R7独立地是氢或烷基；且
n是1或2；和
b)小于约10％HPLC面积的量的下式化合物或其盐：
Figure A2005800458250012C1
63.权利要求62的组合物，其中二芳酰基酒石酸是二-对-甲苯酰基-L-酒石酸；每个R2、R3、R6和R7是氢；n是1；且R4和R5与它们所连接的碳一起形成环戊基结构部分。
64.一种组合物，包含：
a)式G的化合物：
Figure A2005800458250012C2
和
b)总量约2％HPLC面积或更低的一种或多种有机杂质，或总量为1.0重量％或更低的一种或多种残余溶剂，或它们的组合。
65.权利要求64的组合物，其中化合物G的存在量基于组合物的总重量、基于无水物为至少约96.5重量％。
66.权利要求64的组合物，其中有机杂质或残余溶剂包含至少以下物质的之一：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇或下式的二聚化合物或其盐：
Figure A2005800458250013C1
67.权利要求64的组合物，其中有机杂质或残余溶剂包含至少二聚化合物或其盐或乙醇之一。
68.权利要求64的组合物，其中单一最大有机杂质的存在量为约0.6％HPLC面积或更低。
69.权利要求68的组合物，其中单一最大有机杂质是下式的化合物或其盐：
70.权利要求64的组合物，其中总的残余溶剂存在量为0.5重量％或更低。
71.权利要求70的组合物，其中残余溶剂包含乙醇。
72.一种组合物，包含：
a)式G的化合物：
和
b)基于组合物的总重量约2重量％或更低量的水。
73.式G的化合物：
Figure A2005800458250014C1
为针形晶体形式。
74.权利要求73的化合物，其中针形晶体被减小至具有的长宽比小于约3。
75.式G的化合物：
具有的中值粒度小于约25微米。
76.权利要求75的化合物，其中90％微粒具有的粒度小于约70微米。
77.一种组合物，包含式G的化合物：
Figure A2005800458250014C3
其中通过离子色谱所测量的氯化氢含量基于组合物的总重量为约12.8重量％至约14.8重量％。
78.权利要求77的组合物，其中组合物中式G化合物具有的手性纯度为至少约99.5％HPLC面积。
79.制备式IX化合物的方法，
Figure A2005800458250015C1
其中：
R8是支链或直链烷基；杂原子取代的烷基；芳基或芳烷基；且
R4和R5独立地是氢或1至6个碳原子的烷基，或与它们所连接的碳一起形成环状结构部分，该环状结构部分是环烷基、环烯基、桥连双环烷基、桥连双环烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜；该方法包括：使式VIII的化合物
Figure A2005800458250015C2
与式R4-CH＝CH-R5或式R4-C ≡C-R5的试剂在路易斯酸、甲醛等效物和反应溶剂存在下反应，形成式IX的化合物，条件是甲醛等效物至少在反应前是固体形式。
80.权利要求79的方法，其中试剂是环戊烯；路易斯酸是三氟化硼；甲醛等效物是低聚甲醛；反应溶剂是乙腈；R4和R5一起形成环戊基结构部分；且R8是甲基或苄基。
81.通过权利要求79或权利要求80的方法制备的产物。
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