BRPI0709159A2 - combinações terapêuticas para o tratamento de depressão - Google Patents

Abstract

COMBINAçõES TERAPêUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSãO. A presente invenção refere-se a proporcionadas combinações terapêuticas úteis no tratamento ou na prevenção de depressão ou outros distúrbios do humor, para composições farmacêuticas contendo as referidas combinações, e para seu uso no tratamento ou na profilaxia de depressão ou outros distúrbios do humor. Os compostos referidos são de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um de R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, n, e m são conforme definido e descrito aqui, neste pedido de patente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES TERAPÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO".

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

A presente invenção reivindica prioridade para o pedido de pa-tente provisório dos Estados Unidos serial número 60/785.454, arquivadoem 24 de março de 2006, cuja totalidade é por este incorporada aqui, a estepedido de patente, por meio de referência.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a combinações terapêuticas decompostos úteis para o tratamento ou a profilaxia de depressão, para com-posições farmacêuticas contendo as referidas combinações, e a seu uso notratamento ou na profilaxia de depressão.

Antecedentes da Invenção

Entre 5 e 10% dos adultos no mundo sofrem de depressão. A-inda mais sofrem distúrbios do humor relacionados com depressão tais co-mo distimia, distúrbio afetivo sasonal, e depressão pós-parto, distúrbio bipo-lar, distúrbio de ansiedade, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio depânico, e distúrbio obsessivo-compulsivo.

São enormes o custo econômico para a sociedade, e os custospessoais para indivíduos e famílias, associados com depressão. Dentro deum período de 15 meses depois de terem sido diagnosticados com depres-são, os pacientes têm quatro vezes mais probabilidade de morrer do que aspessoas que não têm depressão. Quase 60% dos suicídios têm suas raízesem depressão maior, e 15% das pessoas admitidas em um hospital psiquiá-tricô por depressão eventualmente se matam. Vide Nierenberg, Am J ManagCare 7(11 Suppl): S353-66, 2001. Somente nos Estados Unidos, o custoeconômico estimado para depressão excedeu 44 bilhões de dólares em1990. A Organização Mundial de Saúde estima que a depressão maior é aquarta causa mundial mais importante de perda de anos de vida ajustadapor incapacidade, e será a segunda causa mais importante por volta de 2020.

Uma variedade de agentes farmacológicos estão disponíveispara o tratamento de depressão. Significativo sucesso tem sido obtido atra-vés do uso de inibidores de recaptação de seratonina (SRIs), inibidores derecaptação de norepinefrina (NERIs), inibidores de recaptação de serotoni-na-norepinefrina combinados (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase(MAOls), inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE4) ou outros compostos. Noentanto, mesmo com estas opções disponíveis, muitos pacientes não res-pondem, ou respondem somente parcialmente ao tratamento. Adicionalmen-te, muitos destes agentes apresentam início de atividade retardado, de mo-do que é necessário que os pacientes sejam submetidos a tratamento porsemanas ou meses antes de sentir benefícios. A maioria dos antidepressi-vos atualmente disponíveis leva 2 a 3 semanas ou mais para provocar umaresposta.

As terapias tradicionais também podem ter efeitos colateraissignificativos. Por exemplo, mais de um terço dos pacientes tomando SRIssofre de disfunção sexual. Outros efeitos colaterais problemáticos incluemdistúrbios gastrointestinais, freqüentemente manifestados como náusea evômito ocasional, agitação, insônia, ganho de peso, início de diabetes, pro-longamento do intervalo corrigido da freqüência cardíaca (QTc), agranuloci-tose, e etc. Pacientes depressivos que também sofrem de distúrbios psicóti-cos (por exemplo, esquizofrenia) algumas vezes também sofrem efeitos co-laterais extrapiramidais. Estes efeitos colaterais freqüentemente desencora-jam os pacientes a seguir seu regime terapêutico recomendado.

Continua a existir a necessidade do desenvolvimento de terapi-as aprimoradas para o tratamento de depressão e/ou outros distúrbios dohumor.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona novas terapias de combinaçãopara o tratamento de depressão. Em particular, a presente invenção de-monstra que combinações de um 5HT2c agonista, ou agonista parcial, comum ou mais agentes antidepressivos para tratar pacientes sofrendo de oususcetíveis a depressão ou distúrbios do humor relacionados. A presenteinvenção portanto proporciona, entre outras coisas, algumas combinaçõesde fármacos, composições farmacêuticas contendo semelhanets combina-ções, e métodos para tratar pacientes sofrendo de ou suscetíveis a depres-são ou distúrbios do humor relacionados com semelhantes combinações oucomposições.

Breve Descrição do Desenho

A figura 1 mostra os efeitos do composto 1, sozinho ou emcombinação com paroxetina, no teste de suspensão da cauda.

Descrição Detalhada de Algumas Modalidades da Invenção

A presente invenção engloba o achado de que agonistas de 5-HT2C receptores, ou agonistas parciais, podem ser combinados de modo útilcom um ou mais agentes antidepressivos no tratamento ou na prevenção dedepressão ou outros distúrbios do humor. E, particular, a presente invençãoproporciona a descoberta surpreendente de que combinações de agonistasde 5-HT2c receptores, ou agonistas parciais, com um ou mais agentes anti-depressivos apresentam aumentada eficácia, sem aumento de efeitos cola-terais tais como disfunção sexual, no tratamento de depressão ou outrosdistúrbios do humor. Por conseguinte, um aspecto da presente invençãoproporciona uma composição compreendendo um agonista de 5-HT2c recep-tores, ou agonista parcial, e um ou mais agentes antidepressivos.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporcionacombinações de agonistas de 5-HT2c receptores, ou agonistas parciais, defórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticãme'nteTaceitável dos mesmos, em que:

designa uma ligação única ou dupla;

η é 1 ou 2;

m é O ou 1;

R1 e R2 são cada um de modo independente halogênio, -CN1 -R,-OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é de modo independente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;

R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4 a 8membros, em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos selecionados de modo independente entre halogênio, -R, ou OR; e

R5 e R6 são cada um de modo independente -R,com um ou mais fármacos antidepressivos para o tratamento dedepressão ou outros distúrbios do humor.

Em algumas modalidades, as combinações da invenção permi-tem tratamento de depressão refratária (isto é, depressão que não é res-ponsiva a terapias tradicionais). Alternativamente ou adicionalmente, ascombinações da invenção podem ser empregadas para tratar depressãocom início de benefício mais rápido, e/ou com menos efeitos colaterais. Emalgumas modalidades, as presentes combinações são úteis para tratar de-pressão com um nível reduzido de dusfunção sexual. Em outras modalida-des, as presentes combinações são úteis para tratar depressão e prevenir oinício de disfunção sexual.

1. Agonistas de 5-HT2c Receptores de Fórmula I

A presente invenção utiliza agonistas de 5-HT2c receptores, ouagonistas parciais, de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:==== designa uma ligação única ou dupla;

η é 1 ou 2;

m é O ou 1;

R1 e R2 são cada um de modo independente halogênio, -CN, -R,C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;

cada R é de modo independente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;

R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4 a 8membros, em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos selecionados de modo independente entre halogênio, -R1 ou OR; e

R5 e R6 são cada um de modo independente -R1em combinação com um ou mais fármacos antidepressivos parao tratamento de depressão ou outros distúrbios do humor.

Conforme usado aqui, neste pedido de patente, o termo "alquila"inclui, mas não está limitado a, cadeias retas e ramificadas tais como metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou t-butila.

Os termos "halogênio" ou "halo," conforme usado aqui, nestepedido de patente, se referem a cloro, bromo, flúor ou iodo.

O termo "perfluoroalquila", conforme usado aqui, neste pedidode patente, se refere a um grupo alquila, conforme definido aqui, em quecada átomo de hidrogênio no referido grupo alquila é substituído por um á-tomo de flúor. Os grupos perfluoroalquila referidos incluem -CF3.

Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz," conforme usado aqui, neste pedido de patente, se referem à quanti-dade de um composto ou combinação que, quando administrados a um in-divíduo, é eficaz para tratar, prevenir, retardar, ou reduzir a gravidade deuma condição da qual o paciente esteja sofrendo. Em particular, uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de acordo com a presente invenção é umaquantidade suficiente para tratar, prevenir, retardar o início de, ou melhorarde modo diverso no mínimo um sintoma de um depressivo.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" se refere a sais derivados de tratar um composto de fór-mula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como, por exemplo, ácidosacético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, ma-lônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfóri-co, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfônico,toluenossulfônico, salicílico, benzóico, ou aceitáveis similarmente conheci-dos. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o sal decloridrato de um composto de fórmula I.

O termo "paciente," conforme usado aqui, neste pedido de pa-tente, se refere a um mamífero. Em algumas modalidades, o termo "pacien-te" se refere a um humano.

Os termos "administrar," "administrando," ou "administração,"conforme usado aqui, neste pedido de patente, se referem a ou administrardiretamente um composto ou composição a um paciente, ou administrar umpró-farmaco derivado ou análogo do composto ao paciente, o qual formaráuma quantidade equivalente do composto ativo ou substância dentro docorpo do paciente.

Os compostos de fórmula I, conforme definido acima ou emclasses e subclasses conforme descrito aqui, neste pedido de patente, têmafinidade por e atividade agonista ou agonista parcial no subtipo 2C de re-ceptores cerebrais de serotonina.

2. Descrição de Compostos Típicos:Em algumas modalidades, designa uma ligação única. Emoutras modalidades, rr= designa uma ligação dupla.

Em algumas modalidades, o grupo R1 de fórmula I é R, OR, ha-logênio, ciano, ou -C1-3 perfluoroalquila. Em outras modalidades, o grupo R1de fórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R é C1-3 alquila, outrifluorometila. De acordo com outra modalidade, o grupo R1 de fórmula I éhidrogênio.

Em algumas modalidades, o grupo R2 de fórmula I é R, OR, ha-logênio, ciano, ou -C1-3 perfluoroalquila. Em outras modalidades, o grupo R2de fórmula I é hidrogênio, halogênio, ciano, -OR em que R é hidrogênio, C1-3alquila, ou trifluorometila. De acordo com outra modalidade, o grupo R2 defórmula I é hidrogênio.

De acordo com um aspecto da presente invenção, no mínimoum dos grupos R1 e R2 de fórmula I é -OH. De acordo com outro aspecto dapresente invenção, ambos os grupos R1 e R2 de fórmula I são -OH.

De acordo com outra modalidade, cada um dos grupos R1 e R2de fórmula I é hidrogênio. De acordo com ainda outra modalidade, cada umdos grupos R5 e R6 de fórmula I é hidrogênio.Conforme definido de modo geral acima, os grupos R3 e R4 defórmula I são tomados juntos para formar um anel saturado ou insaturado de4 a 8 membros, em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a3 grupos selecionados de modo independente entre halogênio, -R1 ou OR.

De acordo com uma modalidade, os grupos R3 e R4 de fórmula I são toma-dos juntos para formar um anel saturado ou insaturado de 5 a 8 membros,em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos sele-cionados de modo independente entre halogênio, -R1 ou OR. Em algumasmodalidades, os grupos R3 e R4 de fórmula I são tomados juntos para for-mar um anel saturado ou insaturado de 5 a 6 membros, em que o anel refe-rido é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de modoindependente entre halogênio, -R, ou OR. O anel de 4 a 8 membros (prefe-rencialmente de 5 a 8 membros, mais preferencialmente de 5 a 6 membros)é preferencialmente um anel carbocíclico. O anel de 4 a 8 membros (prefe-rencialmente de 5 a 8 membros, mais preferencialmente de 5 a 6 membros)é preferencialmente saturado. No entanto, se o anel de 4 a 8 membros (pre-ferencialmente de 5 a 8 membros, mais preferencialmente de 5 a 6 mem-bros) for insaturado, a insaturação pode ser olefínica ou aromática.

Conforme definido de modo geral acima, η é 1 ou 2. Por conse-guinte, a presente invenção proporciona um composto de fórmulas l-a e l-b:

<formula>formula see original document page 8</formula>

da um de m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é conforme definido acima para com-postos de fórmula I e descritos em classes e subclasses acima e aqui, nestepedido de patente.

Conforme definido de modo geral acima, m é O ou 1. Por conse-guinte, a presente invenção proporciona um composto de fórmulas l-c e l-d:

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-da um de n, R1, R2, R31 R4, R5, e R6 é conforme definido acima para com-postos de fórmula I e descritos em classes e subclasses acima e aqui, nestepedido de patente.

Em outras modalidades, η é 1, m é 1, e os grupos R3 e R4 defórmula I são tomados juntos para formar um anel saturado de 5 membros eo referido composto é de fórmula II:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-da um de R1, R2, R5, e R6 é conforme definido acima para compostos defórmula I e descritos em classes e subclasses acima e aqui, neste pedido depatente.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é propor-cionado um composto, em que η é 1, m é 0, e os grupos R3 e R4 de fórmulaI são tomados juntos para formar um anel saturado de 5 membros e o refe-rido composto é de fórmula III:<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-da um de R11 R21 R51 e R6 é conforme definido acima para compostos defórmula I e descritos em classes e subclasses acima e aqui, neste pedido depatente.

Compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétricos e portanto dão origem a estereoisômeros, inclusive enantiôme-ros e diastereômeros. Por conseguinte, é contemplado que a presente in-venção se refere a todos estes estereoisômeros, bem como a misturas dosestereoisômeros. Do início ao fim deste pedido, o nome do produto destainvenção, onde a configuração absoluta de um centro assimétrico não estáindicada, pretende englobar os estereoisômeros individuais bem como mis-turas de estereoisômeros.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporcionaum composto de qualquer uma das fórmulas l-e ou I-f:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-da um de n, m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é conforme definido acima paracompostos de fórmula I e descritos em classes e subclasses acima e aqui,neste pedido de patente.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona umcomposto de qualquer uma das fórmulas IV ou V:<formula>formula see original document page 11</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ca-da R1, R2, R51 e R6 são conforme definido acima para compostos de fórmulaI e em classes e subclasses conforme descrito acima e aqui, neste pedidode patente.

Onde um enantiômero é preferencial, em algumas modalidades,pode ser proporcionado essencialmente livre do enantiômero corresponden-te. Portanto, um enantiômero essencialmente livre do enantiômero corres-pondente se refere a um composto o qual é isolado ou separado através detécnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente.

"Essencialmente livre," conforme usado aqui, neste pedido de patente, signi-fica que o composto é constituído de uma proporção significativamente mai-or de um enantiômero. Em algumas modalidades o composto é constituídode no mínimo cerca de 90% em peso de um enantiômero preferencial. Emoutras modalidades da invenção, o composto é constituído de no mínimocerca de 99% em peso de um enantiômero preferencial. Enantiômeros pre-ferenciais podem ser isolados a partir de misturas racêmicas por qualquermétodo de conhecimento daqueles versados na técnica, inclusive cromato-grafia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização desais quirais ou preparados por métodos descritos aqui, neste pedido de pa-tente. Vide, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Re-solutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahe-dron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Ópti-caI Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, NotreDame, IN 1972).

Compostos típicos úteis para o métodos da presente invençãosão determinados na Tabela 1, abaixo.

Tabela 1. Compostos Típicos de Fórmula I

2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij]quinolina;

2-bromo-4,5,6,7,9,93,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4 ]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij]quinolina;

2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -ij]quinolina;

2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij]quinolina;

2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij]quinolina;

1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij]quinolina;

1 -flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

1-(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

1-flúor-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

1 -flúor-2-metoxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo- hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij]quinolina;

(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -ij]quinolina;

(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij]quinolina;

(9aS, 14aR)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/y]quinolina;

4,5,6,7,93,10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-dejfenantridina;

1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,-hi]indol;

1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6, 7,1 -hi]indol;

(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1 - hijindol;

(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6, 7,1 -hi]indol;

6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(2S)-(rel-7bS, 10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

(2R)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b ][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[bJ [1,4Jdiazepino[6,7,1 -hijindol;

rel-(4S,7bS,10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[bJ[1,4Jdiazepino[6,7,1 -hijindol;

rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[bJ-[1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;

rel-(4R,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[bJ[1,4Jdiazepino[6,7,1 -hijindol;9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;

9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[1,4]diazepino[6,7, 1 -hi]indol;

(7bR,10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indol; e

(7bS, 10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1 -hi]indol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspec-to da presente invenção proporciona o sal de cloridrato de cada um doscompostos acima.

Além disso, será reconhecido por aqueles versado na técnicaque referência a um composto aqui, neste pedido de patente, pretende in-cluir referência a qualquer uma e todas as formas relacionadas tais comopolimorfos, hidratos, e etc. Além disso, compostos podem ser proporciona-dos como pró-farmacos ou outras formas convertidas no agente ativo duran-te manufatura, processamento, formulação, liberação, ou dentro do corpo.

Será adicionalmente reconhecido que os princípios da presenteinvenção se aplicam a todas as formas radiomarcadas dos compostos men-cionados aqui, neste pedido de patente, inclusive, por exemplo, aqueles on-de os radiomarcadores são selecionados entre como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e125I. Os compostos radiomarcados referidos são úteis como ferramentas depesquisa e diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e emprovas de ligação tanto em animais quanto em humanos.

Compostos de fórmula I para uso de acordo com a presente in-venção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com quaisquer meiosdisponíveis inclusive métodos descritos em detalhes na patente dos EstadosUnidos No. 7.129.237 (pedido de patente dos Estados Unidos serial número10/422.524, filed April 24, 2003), e na patente internacional No.W02006/052768 (reivindicando prioridade para o pedido de patente dosEstados Unidos serial número 60/625.300, arquivado em 5 de novembro de2004), cuja totalidade de cada um é por este incorporada aqui, a este pedidode patente, por meio de referência.

2. Agentes Antidepressivos

Em algumas modalidades, compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um oü mais agentes antidepressivos.Agentes antidepressivos adequados incluem, por exemplo, inibidores de re-captação de serotonina (SRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina(NRIs), inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina combinados(SNRIs), inibidores da monoamina oxidase (MAOls), inibidores reversíveisda monoamina oxidase (RIMAs), inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE4),antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), alfa.-adrenorreceptores antagonistas ou outros compostos inclusive antidepressi-vos atípicos. Antidepressivos adicionais para administrar em combinaçãocom compostos da presente invenção incluem inibidores de recaptação tri-pia tais como DOV 216303 e DOV 21947; agonistas de melatonina tais co-mo agomelotina, bloqueadores de recaptação de super neurotransmissores(SNUBs; por exemplo, NS-2389 da GIaxoSmithKIine e Neurosearch; (R)-DDMA da Sepracor), e/ou substância P / receptores de neuroquinina anta-gonistas (por exemplo, aprepitant/ MK-869 da Merck; NKP-608 da Novartis;CPI-122721 da Pfizer; R673 da Roche; TAK637 da Takeda; e GW-97599 daGIaxoSmithKIine).

Outra classe de agentes antidepressivos para administrar emcombinação com compostos da presente invenção são antidepressivos no-radrenérgicos e serotonérgicos específicos (NaSSAs). Um exemplo adequa-do de um NaSSA é mirtazepina.

Inibidores de recaptação de norepinefrina adequados que po-dem ser usados na presente invenção incluem aminas terciárias tricíclicas eaminas secundárias tricíclicas. Exemplos adequados de aminas terciáriastricíclicas incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina (Vide aPatente dos Estados Unidos No. 2.554.736, incorporada aqui, a este pedidode patente, por meio de referência em sua totalidade) e trimipramina, e saisfarmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Exemplos adequados de ami-nas secundárias tricíclicas incluem: amoxapina, desipramina, maprotilina,nortriptilina e protriptilina, e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

Outro NRI que pode ser usado na presente invenção é reboxeti-na (Edronax™; 2-[.alfa.-(2-etóxi)fenóxi-benzil]morfolina, geralmente adminis-trada como o racemato; vide a Patente dos Estados Unidos N9 4.229.449,incorporada aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em suatotalidade);.

SSRIs adequados para administrar em combinação com com-postos da presente invenção incluem: citalopram (1-[3-(dimetilamino)propil]-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrila; vide a Patente dos Es-tados Unidos No. 4.136.193; Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41:153,1977; Dufour et al., Int. Cliri. Psychopharmacol. 2:225, 1987; Timmerman etal., ibid., 239, cada uma das quais é incorporada aqui, a este pedido de pa-tente, por meio de referência em sua totalidade); fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfenóxi)-3-fenilpropilamina, comercializado em sua forma de salde cloridrato e como a mistura racêmica de suas duas isoformas; vide, porexemplo, a Patente dos Estados Unidos No. 4.314.081; Robertson et al., J.Med. Chem. 31:1412, 1988, cada uma das quais é incorporada aqui, a estepedido de patente, por meio de referência); fluoxetina / olanzapina em com-binação; fluvoxamina (5-metóxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona 0-(2-aminoetil)oxima; vide a Patente dos Estados Unidos No. 4.085.225; Claas^sen et al., Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977; De Wilde et al., J. Affective Di-sord. 4:249, 1982; Benfield et al., Drugs 32:313, 1986, cada uma das quais éincorporada aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em suatotalidade); paroxetina (trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina; vide a Patente dos Estados Unidos No. 3.912.743; aPatente dos Estados Unidos No. 4.007.196; Lassen, Eur. J. Pharmacol.47:351, 1978; Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursenet al., Acta Psychiat. Scand. 71:249, 1985; Battegay et al., Neuropsychobio-Iogy 13:31, 1985, cada uma das quais é incorporada aqui, a este pedido depatente, por meio de referência em sua totalidade); sertralina, cloridrato de(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftilamina; vide a Pa-tente dos Estados Unidos No. 4.536.518, incorporada aqui, a este pedido depatente, por meio de referência em sua totalidade); e citalopram (Vide a Pa-tente dos Estados Unidos No. RE34.712); e sais farmaceuticamente aceitá-veis das mesmas.

MAOIs adequados que podem ser usados na presente invençãoincluem: isocarboxazid, fenelzina, selegilina e tranilcipromina, e sais farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.

MAOIs reversíveis adequados que podem ser usados na pre-sente invenção incluem: moclobemida (4-cloro-N-[2-(4-morfolinil)-etil]benzamida; vide a Patente dos Estados Unidos No. 4.210.754, incorpo-rada aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em sua totalida-de), selegilina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

SNRIs adequados que podem ser usados na presente invençãoincluem venlafaxina (Vide a Patente dos Estados Unidos No. 4.535.186, in-corporada aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em suatotalidade; vide também as Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.916.923,6.274.171, 6.403.120, 6.419.958, 6.444.708, cada uma das quais é incorpo-rada aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em sua totalida-de), e farmaceuticamente aceitável sais e análogos, inclusive o sal de succi-nato de O-desmetilvenlafaxina; milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida; vide a Patente dos Estados Unidos No.4.478.836; Moret et al., Neuropharmacology 24:1211-19, 1985, cada umadas quais é incorporada aqui, a este pedido de patente, por meio de refe-rência em sua totalidade); mirtazapina (vide, por exemplo, a Patente dosEstados Unidos No. 5.178.878, cujo conteúdo integral é incorporado aqui, aeste pedido de patente, por meio de referência); nefazodona (disponível naBristol Myers Squibb e Dr. Reddy Labs Inc.); duloxetina; e sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos.

CRF antagonistas adequados que podem ser usados na presen-te invenção incluem os compostos descritos na Especificação de PatenteInternacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO94/13676 e WO 94/13677.

Antidepressivos atípicos adequados para administrar em combi-nação com compostos da presente invenção incluem: bupropion (Wellbu-trin™; (.+-.)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dim- etiletil)amino]-1-propanona), lítio,nefazodona, trazodona e viloxazina, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos. Outro antidepressivo atípico adequado é sibutramina.

Antidepressivos particulares que podem ser usados na presenteinvenção incluem, mas não estão limitados a, adinazolam, alaproclato, al-nespirona, amineptina, amitriptilina, combinação de amitriptilina / clordiaze-póxido, amoxapina, aprepitant, atipamezol, azamianserin, bazinaprina, befu-ralina, bifemelane, binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprion, caroxa-zona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomi-pramina, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, desipramina, Ο-desmetilvenlafaxina, dibenzepin, dotiepin, doxepin, droxidopa, duloxetina,elzassonan, enefexina, eptapirona, escitalopram, estazolam, etoperidona,femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotracen, fluoxetina, fluvoxamina, gepi-rona, idazoxan, imipramina, indalpina, indeloxazina, iprindol, isocarboxazid,levoprotilina, litoxetina, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, metaprami-na, metralindol, mianserin, milnacipran, minaprina, mirtazapina, moclobemi-da, montirelin, nebracetam, nefopam, netazodina, nemititida, nialamida, no-mifensina, norfluoxetina, nortriptilina, orotirelin, oxaflozano, paroxetina, fe-neizina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protriptilina, reboxetina, ritanserin,robalzotan, rolipram, selegilina, sercloremina, sertralina, setiptilina, sibutra-mina, sulbutiamina, sulpirida, sunepitron, teniloxazina, tozalinona, timolibe-rin, tianeptina, tiflucarbina, tofenacin, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, tra-nilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, veraliprida, vilazodona,viloxazina, viqualina, zimelidina e zometrapina, e sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, e a erva erva-de-são-joão, ou Hypencuin perforatum,ou extratos dos mesmos.

Classes adequadas de agentes ansiolíticos para administrar emcombinação com compostos da presente invenção incluem 5-HT|A agonistasou antagonistas, especialmente 5-HT|A agonistas parciais, antagonistas dèreceptores de neuroquinina (NK) (por exemplo, saredutant e osanetant) eantagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF). Agonistas ou an-tagonistas de 5-HT-ia receptores adequados que podem ser usados na pre-sente invenção incluem, em particular, os agonistas parciais de 5-HT|A re-ceptores buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, e sais farmacêutica-mente aceitáveis dos mesmos. Um exemplo de um composto com atividadede antagonista / agonista parcial de 5-HT|A receptores é pindolol; novos5HTia agonistas variza, alnespirona, gepirona, sunepitron, MKC242, vilazo-dona, eptapirona, e ORG12962 da Organon; novos SHT1A antagonistas taiscomo robalzotan; novos S-HT1B agonistas tais como elzasonan; novos 5HT2antagonistas tais como YM-992 (da Yamanouchi Pharmaceuticals) e nemifi-tida.

Agentes antidepressivos para uso de acordo com a presenteinvenção podem ser obtidos ou produzidos de acordo com quaisquer meiosdisponíveis.

3. OutrosAgentes

Combinações da invenção podem incluir adicionalmente um oumais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Por exemplo, de acordocom a presente invenção, as combinações da invenção podem ser adminis-tradas em combinação com um ou mais agentes diferentes que são úteis notratamento de depressão ou outros distúrbios do humor. Alternativamente ouadicionalmente, combinações da invenção podem ser administradas comum ou mais agentes ativos farmacêuticos diferentes ao tratar qualquer outrosintoma ou condição médição presente no mamífero que seja relacionadoou não relacionado com a depressão ou o distúrbio do humor sendo experi-mentado pelo mamífero. Exemplos de semelhantes agentes farmacêuticosincluem, por exemplo, agentes antiangiogênicos, agentes antineoplásicos,agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, agentes para aliviar a dor,agentes antipsicóticos, agentes gastrointestinais, e etc., ou combinaçõesdos mesmos. Outros agentes farmacêuticos úteis na prática da presenteinvenção incluem, por exemplo, terapias adjuntivas tipicamente usadas parareforçar os efeitos de um antidepressivo. Os agentes adjuntivos referidospodem incluir, por exemplo, estabilizadores do humor (por exemplo, Iitio1ácido valpróico, carbamazepina, e etc.); pindolol, estimulantes (por exemplo,metilfenidato, dextroanfetamina, e etc.); ou agentes de aumento tiroidiano(por exemplo, T3); antipsicóticos, agentes ansiolíticos (por exemplo, benzo-diazepinas), e/ou agentes que aliviam disfunção sexual (por exemplo, buspi-rona, a qual também tem efeitos antiansiedade; agentes dopaminérgicostais como amantadina, pramipexol, bupropion, e etc.).

Uma lista mais completa de agentes farmaceuticamente ativos,pode ser encontrada na Physicians' Desk Reference, 55 Edition1 2001, pu-blicada pela Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Cada um destesagentes pode ser administrado em combinação com um ou mais compostosde fórmula I de acordo com a presente invenção. Para a maior parte ou to-dos estes agentes, dosagens e regimes eficazes recomendados são conhe-cidos na técnica; muitos pdoem ser encontrados na Physicians' Desk Refe-rence referida acima, 55 Edition1 2001, publicada pela Medicai EconomicsCo., Inc., Montvale, NJ.

Agentes farmacêuticos particulares úteis em combinação comas combinações da invenção são aqueles discutidos, por exemplo, no Re-querimento de Patente dos Estados Unidos No. 2003/0092770, no Requeri-mento de Patente dos Estados Unidos No. 2004/0029972, no Requerimentode Patente dos Estados Unidos No. 2004/00220274, no Requerimento dePatente dos Estados Unidos No. 2005/0054676, ou no Requerimento dePatente dos Estados Unidos No. 2005/0069936, cada uma das quais é in-corporada aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em suatotalidade.

4. Composições Farmacêuticas

Apesar de ser possível pára os ingredientes ativos da combina-ção da invenção serem administrados como químicos brutos, freqüentemen-te é desejável apresentá-los no contexto de uma ou mais formulações far-macêuticas. Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invençãocompreendem uma combinação de acordo com a invenção junto com um oumais veículoes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmen-te outros agentes terapêuticos.

A presente invenção portanto proporciona uma composição far-macêutica compreendendo um ou mais agonistas de 5-HT2c receptores, ouagonistas parciais, de fórmula I:<formula>formula see original document page 21</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

------ designa uma ligação única ou dupla;

η é 1 ou 2;m é O ou 1;

R1 e R2 são cada um de modo independente halogênio, -CN1 -R,-OR1-01-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;

cada R é de modo independente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;

R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4 a 8membros, em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos selecionados de modo independente entre halogênio, -R, ou OR; e

R5 e R6 são cada um de modo independente -R;e um ou mais agentes antidepressivos como uma preparaçãocombinada para administração simultânea, separada òu seqüencial paratratar um paciente sofrendo de ou suscetível a depressão ou outro distúrbiodo humor.

Agentes usados nas combinações ou composições da invençãopodem ser administrados simultaneamente, na mesma ou em diferente for-mulação farmacêutica, ou seqüencialmente. O momento da administraçãoseqüencial pode ser selecionado desejavelmente para preservar os efeitosbenéficos da combinação e o momento referido pode ser determinado porum profissional versado.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação seráentendida ocmo sendo uma quantidade a qual trata, inibe, previne ou melho-ra um ou mais sintomas da depressão ou do distúrbio do humor em questão.Em algumas modalidades da invenção, a combinação apresentará aprimo-rada eficácia comparada com a obtida por administração da mesma quanti-dade de ou o composto de fórmula I ou o agente antidepressivo somente.Além disso, em algumas modalidades, a quantidade eficaz da combinaçãoproduz menos efeitos colaterais que são observados quando o agente anti-depressivo é administrado sozinho em uma dose que atinge eficácia tera-pêutica substancialmente similar.

As dosagens de cada um dos fármacos na combinação da in-venção podem ser determinada por um médico e freqüentemente depende-rá das circunstâncias específicas da depressão ou do distúrbio do humor,bem como do tamanho, da idade e do padrão de resposta do paciente. Sãoproporcionadas aqui instruções de dosagem. Para a combinação, seria con-siderada a instrução de dosagem para cada um dos fármacos da combina-ção.

Em geral, doses adequadas de composto de fórmula I de cercade 0,5 mg por dia a cerca de 500 mg por dia; em algumas modalidades decerca de 1 a cerca de 500 mg por dia.

Uma dose adequada de agente antidepressivo pode ser na faixarecomendada pelo fabricante ou reportada na literatura. Em algumas moda-Iidades da invenção, o agente antidepressivo é usado na extremidade inferi-or da faixa recomendada pelo fabricante, ou mesmo abaixo da faixa, à luzde benefícios sinérgicos que podem ser obtidos de acordo com a presenteinvenção. As seguintes intruções são proporcionadas para alguns antide-pressivos úteis na prática da presente invenção:

Amitriptilina: dose de manutenção de tipicamente cerca de 100a 300 mg/dia;

Buproprion: a partir de cerca de 100 a cerca de 300 mg/dia;

Citalopram: a partir de cerca de 5 a cerca de 50 mg uma vez/dia; preferencial, a partir de cerca de 10 a cerca de 30 mg uma vez/ dia;

Clomipramina: dose de manutenção de tipicamente cerca de100 a 250 mg/dia;

Duloxetina: a partir de cerca de 1 a cerca de 30 mg uma vez/dia; preferencial, a partir de cerca de 5 a cerca de 20 mg uma vez/ dia;Fluoxetina: a partir de cerca de 1 a cerca de 80 mg, uma vez/dia; preferencial, a partir de cerca de 10 a cerca de 40 mg uma vez/ dia;

Fluvoxamina: a partir de cerca de 20 a cerca de 500 mg umavez/ dia; preferencial, a partir de cerca de 50 a cerca de 300 mg uma vez/dia;

Imipramina: dose de manutenção de tipicamente cerca de 100 a300 mg/dia;

Isocarboxazid: dose de manutenção de tipicamente cerca de 10a 20 mg/dia;

Maprotilina: dose de manutenção de tipicamente cerca de 100 a200 mg/dia;

Mianserin: dose de manutenção de tipicamente cerca de 30 a90 mg/dia;

Milnacipran: a partir de cerca de 10 a cerca de 100 mg uma vez-duas vezes/ dia; preferencial, a partir de cerca de 25 a cerca de 50 mg duasvezes/ dia;

Mirtazapina: dose de manutenção de tipicamente cerca de 14 a45 mg/dia;

Moc.lobe.mida: dose de manutenção de tipicamente cerca de300 a 600 mg/dia;

Nefazodona: dose de manutenção de tipicamente cerca de 150a 300 mg/dia;

Nortriptilina: dose de manutenção de tipicamente cerca de 50 a200 mg/dia;

Paroxetina: a partir de cerca de 20 a cerca de 50 mg uma vez/dia; preferencial, a partir de cerca de 20 a cerca de 30 mg uma vez/ dia;

Fenelzina: dose de manutenção de tipicamente cerca de 15 a60 mg/dia;

Reboxetina: a partir de cerca de 1 a cerca de 30 mg, uma vez aquatro vezes/ dia; preferencial, a partir de cerca de 5 a cerca de 30 mg umavez/ dia;

Sertralina: a partir de cerca de 20 a cerca de 500 mg uma vez/dia; preferencial, a partir de cerca de 50 a cerca de 200 mg uma vez/ dia;Tranilcipromina: dose de manutenção de tipicamente cerca de30 a 60 mg/dia;

Trazodona: dose de manutenção de tipicamente cerca de 75 a300 mg/dia;

Venlafaxina: a partir de cerca de 10 a cerca de 150 mg umavez-três vezes/ dia; preferencial, a partir de cerca de 25 a cerca de 125 mgtrês vezes/ dia ou cerca de 30 a cerca de 200 mg uma vez ao dia, por e-xemplo 37.5 mg, 75 mg, ou 150 mg uma vez ao dia;

Veículos úteis para uso em formulações farmacêuticas da in-venção são compatíveis com os outros ingredientes na composição. De a-cordo com a presente invenção, compostos de fórmula I podem ser adminis-trados com agentes antidepressivos em uma única formulação farmacêutica,ou em formulações múltiplas. Onde formulações múltiplas são empregadas,cada uma pode incluir tanto o composto de fórmula I quanto o agente anti-depressivo, ou alternativamente, cada uma pode incluir somente uma.

Uma combinação da invenção de um ou mais compostos defórmula I e um ou mais agentes antidepressivos podem ser apresentadosconvenientemente como um formulação farmacêutica em uma forma de do-sagem unitária. Uma formulação de dosagem unitária conveniente contémos ingredientes ativos em quantidades de 0,1 mg a 1 g cada, por exemplo, 1mg a 500 mg. Doses unitárias típicas podem conter, por exemplo, cerca de0,5 a cerca de 500 mg, ou cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de um com-posto de fórmula I.

De acordo com a presente invenção, formulações farmacêuticaspodem ser preparadas como "embalagens para o paciente" contendo todo ocurso do tratamento em uma única embalagem, por exemplo uma embala-gem de blister. As embalagens para os pacientes têm uma vantagem emrelação às prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide o supri-mento de um paciente de um produto farmacêutica de um suprimento emmassa, em que o paciente sempre tem acesso ao suplemento inserido naembalagem contido na embalagem do paciente, normalmente ausente emprescrições tradicionais. Foi demonstrado que a inclusão de um suplementoinserido na embalagem melhora a aderência do paciente às instruções domédico.

Será entendido que a administração da combinação da invençãopor meio de uma única embalagem do paciente, ou embalagens do pacientede cada formulação, com um suplemento inserido na embalagem orientandoo paciente para o uso correto da invenção é uma característica adicionaldesejável desta invenção.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcio-nado uma embalagem do paciente compreendendo no mínimo um ingredi-ente ativo da combinação da invenção e um supelmento inserido com infor-mações contendo instruções sobre o uso da combinação da invenção.

De acordo com a presente invenção, combinações de um oumais compostos de fórmula I e um ou mais agentes antidepressivos podemser formuladas para qualquer modo de liberação inclusive, por exemplo,administração oral, retal, nasal, tópica (inclusive transdérmica, bucal e sub-lingual), vaginal ou parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intrave-nosa e intradérmica). As formulações podem ser preparadas por quaisquermétodos de conhecimento geral na técnica da farmácia, por exemplo, usan-do métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al., Remington1SPharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, videespecialmente Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture).

Os métodos referidos tipicamente incluem uma etapa de trazer em associa-ção o um ou mais ingredientes ativos com o veículo o qual constitui um oumais ingredientes acessórios. Os ingredientes acessórios referidos incluem,por exemplo, enchimentos, ligantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes,colorantes, agentes aromatizantes e agentes umectantes.

Formulações adequadas para administração oral podem ser a-presentadas, por exemplo, como unidades distintas tais como pílulas, com-primidos ou cápsulas cada uma contendo uma quantidade predeterminadade ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou sus-pensão. O um ou mais ingredientes ativos também podem estar presentescomo um bolus ou pasta, ou podem ser contidos dentro de lipossomas.

Para administração oral, comprimidos contendo vários excipien-tes tais como celulose microcristalina, citrato de cálcio, carbonato de sódio,fosfato dicálcio e glicina podem ser empregados junto com vários desinte-grantes tais como amido (e preferencialmente amido de milho, de batata oude tapioca), ácido algínico e alguns silicatos complexos, junto com Iigantesde granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicio-nalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, Iauril sul-fato de sódio e talco são freqüentemente muito úteis para fins de produçãode tabletes. Composições sólidas de um tipo similar também podem serempregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina; materiais prefe-renciais neste contexto também incluem Iactose ou açúcar do leite bem co-mo polietileno glicóis de alto peso molecular.

Formulações adequadas para administração oral podem alterna-tivamente ser apresentadas, por exemplo, como líquidos. Quando suspen-sões aquosas e/ou elixires são desejadas para administração oral, o um oumais ingredientes ativos podem ser combinados com vários agentes ado-çantes ou aromatizantes, substância colorante ou pigmentos, e, caso assimdesejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão também, junto comsemelhantes diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várioscomo combinações dos mesmos. Formulações líquidas podem ser particu-larmente úteis para administração a crianças. Em geral, ao preparar formu-lações líquidas para administração a crianças, é desejável evitar ou minimi-zar o uso de álcool na formulação.

Formulações para administração retal podem ser apresentadas,por exemplo, como um supositório ou enema.

Para administração parenteral, podem ser empregadas soluçõesde um ou mais agentes terapêuticos ou em óleo de gergelim ou de amendo-im ou em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas podem ser conveni-entemente tamponadas caso necessário, e o diluente líquido pode ser tor-nado isotônico. As soluções aquosas são adequadas para fins de injeçãointravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injeção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação destas soluções sobcondições estéreis é prontamente realizada por meio de técnicas farmacêu-ticas de rotina de conhecimento geral daqueles versados na técnica. Formu-lações parenterais podem ser apresentadas em recipientes de dose unitáriaou multidose, por exemplo, frascos selados e ampolas, e podem ser arma-zenadas em uma condição secada por congelamento (IiofiIizada) requeren-do somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água antes do uso.

Composições preferenciais para administração de combinaçõesda invenção por injeção incluem aquelas compreendendo um ou mais agen-tes terapêuticos em associação com um agente ativo na superfície (ou agen-te umectante ou tensoativo) ou sob a forma de uma emulsão (como umaemulsão de água em óleo ou de óleo em água). Agentes ativos na superfícieadequados incluem, em particular, agentes não-iônicos, tais como polioxieti-Ienossorbitanos (por exemplo, Tween.TM. 20, 40, 60, 80 ou 85) e outrossorbitanos (por exemplo, Span.TM. 20, 40, 60, 80 ou 85). Composições comum agente ativo na superfície compreenderão convenientemente entre 0,05e 5% de agente ativo na superfície, e preferencialmente entre 0,1 e 2,5%.Será reconhecido que outros ingredientes podem ser adicionados, por e-xemplo manitol ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis, caso ne-cessário.

Emulsões adequadas podem ser preparadas usando emulsõesde gordura disponíveis comercialmente, tais como Intralipid™, Liposyn™,Infonutrol™, Lipofundin™ e Lipiphysan™. O um ou mais agentes terapêutl·cos podem ser ou dissolvidos em uma composição de emulsão pré-misturada ou alternativamente podem ser dissolvidos em um óleo (por e-xemplo, óleo de soja, óleo de açafrão, óleo de algodão, óleo de gergelim;,óleo de milho ou óleo de amêndoas) e uma emulsão formada misturandocom um fosfolipídeo (por exemplo, fosfolipídeos de ovos, fosfolipídeos desoja ou Iecitina de soja) e água. Será reconhecido que outros ingredientespodem ser adicionados, por exemplo glicerol ou glucose, para ajustar a toni-cidade da emulsão. Emulsões adequadas tipicamente conterão até 20% déóleo, por exemplo, entre 5 e 20%. A emulsão de gordura preferencialmentecompreenderá gotículas de gordura entre 0,1 e 1,0 .mu.m, particularmente0,1 e 0,5 .mu.m, e terá um pH na faixa de 5.5 a 8.0.

Composições para inalação ou insuflação incluem soluções esuspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá-veis ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidaspodem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados confor-me determinado acima. Preferencialmente as composições são administra-das pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. Compo-sições em solventes farmaceuticamente aceitáveis preferencialmente esté-reis podem ser nebulizadas por usó de gases inertes. Soluções nebulizadaspodem ser aspiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispo-sitivo de nebulização pode ser fixado a uma máscara facial, respiradouro oumáquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições desolução, suspensão, ou pó podem ser administradas, preferencialmente porvia oral ou por via nasal, a partir de dispositivos os quais liberam a formula-ção em uma maneira apropriada.

As composições da presente invenção também podem ser apre-sentadas para administração sob a forma de emplastros transdérmicos u-sando tecnologia convencional. As composições também podem ser admi-nistradas através da cavidade bucal usando, por exemplo, pastilhas de ab-sorção.

5. Usos

A administração das combinações da invenção é útil para tratar,prevenir, retardar, ou reduzir a gravidade de depressão ou outro distúrbio dohumor do qual o indivíduo sofre ou ao qual o indivíduo é suscetível, ou deum ou mais sintomas de depressão ou outro distúrbio do humor. Por exem-plo, de acordo com a presente invenção, combinações de um ou mais com-postos de fórmula I e um ou mais antidepressivos são úteis no tratamentode distúrbios, por exemplo, distúrbios depressivos maiores únicos episódi-cos ou recorrentes, distúrbios distímicos, neurose depressiva, e depressãoneurótica; depressão melancólica inclusive anorexia, perda de peso, insôniae despertar no começo da manhã, e retardamento psicomotor; depressãoatípica (ou depressão reativa) inclusive aumento do apetite, hipersonia, agi-tação psicomotora ou irritabilidade, ansiedade e fobias, distúrbio afetivo sa-sonal, ou distúrbios bipolares ou depressão maníaca, por exemplo, distúrbiobipolar I, distúrbio bipolar Il e distúrbio ciclotímico. Em algumas modalida-des, as combinações da invenção são usadas para tratar depressão. Emalgumas modalidades, as combinações da invenção são usadas para tratardistúrbio bipolar.

Em outras modalidades, compostos da presente invenção sãoúteis para tratar um ou mais distúrbios depressivos tais como distúrbio de-pressivo maior, distúrbio afetivo sasonal, distúrbio distímico, distúrbio dohumor induzido por substância, distúrbio depressivo não especificado demodo diverso, e depressão resistente a tratamento.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um métodopara tratar um ou mais episódios de humor tais como episódio depressivomaior, episódio maníaco, episódio misto, e episódio hipomaníaco; e distúr-bios de ajustamento tais como distúrbios de ajustamento com ansiedadee/ou humor deprimido.

As combinações da presente invenção também são úteis paratratar sintomas relacionados com distúrbios depressivos inclusive sintomassomáticos tais como dor neuropática e disfunção sexual. Outros sintomassomáticos incluem deseperança, impotência, ansiedade e preocupações,queixas de memória com ou sem sinais objetivos de dano cognitivo, perdade sensação de prazer (anedonia), movimento retardado, irritabilidade, efalta de interesse nos cuidados pessoais, tal como fraca aderência aos re-gimes medicinais ou dietéticos.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona ummétodo para tratar disfunção sexual relacionada com depressão. Em outrasmodalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar dis-função sexual associada com administração de um inibidor de recaptaçãode serotonina (SRI) para tratar um distúrbio depressivo ou diverso.

As combinações da presente invenção são úteis para tratar dis-função sexual no macho (por exemplo, disfunção erétil masculina - MED) ena fêmea - disfunção sexual feminina (FSD), por exemplo, distúrbio da exci-tação sexual feminina (FSAD).

Em outras modalidades, a presente invenção proporciona ummétodo para tratar um ou mais distúrbios associados com disfunção sexualinclusive: HSDD, caracterizado por uma deficiência, ou ausência de, fantasi-as sexuais e desejo para atividade sexual; distúrbio da excitação sexual fe-minina, caracterizado por uma incapacidade persistente ou recorrente paraatingir, ou para manter até o completamento da atividade sexual, uma res-posta de lubrificação-tumefação adequada de excitação sexual; FOD carac-terizado por retardamento persistente ou recorrente em, ou ausência de,orgasmo depois de uma fase de excitação sexual normal; Distúrbios de DorSexual tais como dispareunia e vaginismo; e/ou HSDD caracterizado poruma mulher que não tem ou tem pouco desejo de ser sexual, e e não temou tem poucos pensamentos ou fantasias sexuais.

Foi visto surpreendentemente que os compostos da presenteinvenção proporcionam um rápido início de ação comparados com outrosagentes terapêuticos tipicamente usados para tratar depressão e distúrbiosdepressivos.

Alternativamente ou adicionalmente, as combinações da inven-ção podem ser úteis no tratamento de outros distúrbios do humor tais comodistúrbio distímico com início precoce ou tardio e com ou sem característicasatípicas; demência do tipo de Alzheimer', com início precoce ou tardio, comhumor deprimido; demência vascular com humor deprimido, distúrbios indu-zidos por álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides,fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias; distúrbioesquizoafetivo do tipo depressivo; e distúrbio de ajustamento com humordeprimido.

O termo "tratamento," conforme usado aqui, neste pedido depatente, se refere a reverter, aliviar, retardar o início de, inibir o progressode, ou prevenir depressão ou outro distúrbio do humor, ou um ou mais sin-tomas dos mesmos, conforme descrito aqui, neste pedido de patente. Emalgumas modalidades, o tratamento pode ser aplicado depois de um oumais sintomas terem desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamentopode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamentopode ser administrado antes de sintomas (por exemplo, à luz de um históricode sintomas e/ou um ou mais fatores de suscetibilidade diversos), ou depoisdos sintomas terem resolvido, por exemplo para prevenir ou retardar suareocorrência.

Indivíduos a serem tratados de acordo com a presente invençãoincluem aqueles sofrendo de depressão ou de um distúrbio do humor, e a-queles suscetíveis a depressão ou um distúrbio do humor. Em geral, um pa-ciente é considerado como estando sofrendo de depressão ou de um distúr-bio do humor se o paciente apresentar um conjunto apropriado de sintomasaceitos. Um paciente é considerado como sendo suscetível a depressão ouum distúrbio do humor se, por exemplo, o paciente tem um histórico familiarde depressão ou do distúrbio do humor, ou carrega um traço de suscetibili-dade genética conhecido. Um paciente também pode ser considerado comosendo suscetível se o paciente tiver apresentado um ou mais sintomas dedepressão, ou do distúrbio do humor, ou tiver experimentado um episódio dedepressão ou do distúrbio do humor, no passado.

Em algumas modalidades as combinações da invenção são ú-teis para depressão resistente a tratamento. Em outras modalidades, ascombinações da invenção, quando administradas para tratar depressão ououtros distúrbios do humor, apresentam menos efeitos colaterais indesejá-veis do que são observados na administração do antidepressivo somenteem uma quantidade que obtém alíveio comparável da depressão. Alternati-vamente ou adicionalmente, as combinações da invenção apresentarm iní-cio de atividade mais rápido do que os antidepressivos somente.

Aqueles versados na técnica também reconhecerão que, parti-cularmente dada a elevada comorbidez de depressão e distúrbios psicóti-cos, as combinações da invenção também podem ser usadas para tratar umou mais distúrbios psicóticos, ou sintomas dos mesmos. Por exemplo, emalgumas modalidades, as combinações da invenção podem ser usadas no;tratamento de distúrbios ou episódios psicóticos. Por exemplo, de acordocom a presente invenção, combinações de um ou mais compostos de fór-mula I e um ou mais agentes antipsicóticos podem ser usadas no tratamentode esquizofrenia inclusive tipo paranóide, tipo desorganizado, tipo catatôni-co, e tipo indiferenciado, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafeti-vo, distúrbio de delírio, distúrbio psicótico induzido por substância, e distúr-bio psicótico não especificado de modo diverso; psicose induzida por L-DOPA; psicose associada com demência de Alzheimer; psicose associadacom doença de Parkinson; psicose associada com doença de corpúsculosde Lewy; distúrbios bipolares tais como distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II,e distúrbio ciclotímico; demência, e depressão com características psicóti-cas. Em algumas modalidades, as combinações da invenção são úteis notratamento de distúrbio bipolar. Uma descrição mais completa dos distúrbiosmentais supracitados pode ser encontrada no Diagnostic and Statistical Ma-nual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC1 American PsychiatricAssociation (1994), incorporado aqui, a este pedido de patente, por meio dereferência em sua totalidade. Em algumas modalidades, as combinações dainvenção são usadas para tratar esquizofrenia. Em algumas modalidades,as combinações da invenção são usadas para tratar distúrbio bipolar.

Exemplos

Avaliação da Eficácia em Teste de Suspensão da Cauda

O composto 1, H ,foi usado para exemplificar a eficá-cia dos compostos da presente invenção no teste de suspensão da cauda.

Embora não um modelo direto de depressão, o teste de suspensão da cau-da é uma prova que pode avaliar efeitos de fármacos semelhantes a antide-pressivos. Fármacos clinicamente eficazes tais como Prozac (fluoxetina) sãoeficazes nesta prova. Especificamente, reduzem a quantidade de tempo queos camundongos passam imóveis depois de serem pendurados de cabeçapara baixo por suas caudas durante o teste. É impossível determinar se umcamundongo está na verdade deprimido. No entanto, o fato de que antide-pressivos clinicamente eficazes reduzem a imobilidade proporciona validadepreditiva ao modelo.

Animais

Camundongos machos Swiss Webster (Charles River) pesando25 a 35 g foram usados do início ao fim deste estudo. Eles foram alojadosem grupos de cinco por gaiola em uma instalação aprovada pelo AALACque foi mantida em um ciclo de 12 horas de luz escuridão (luzes ligadas às06:00 h) e tiveram livre acesso a água e alimento. Os grupos experimentaisconsistiram de 12 camundongos, atribuídos aleatoriamente aos grupos detratamento. Todos os experimentos foram realizados entre 9:00 horas damanhã e meio-dia de acordo com o guia para o tratamento e uso de animaisde laboratório (Guide for the Care and Use of Laboratory Animais) conformeadotado e promulgado pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos(National Institutes of Health, Pub. 85-23,1985).Fármacos e reagentes

As soluções do Composto 1 e paroxetina foram recém prepara-das; cada um dissolvido em água destilada. Todos os fármacos foram inje-tados i.p. em um volume de 10 ml/kg de peso corporal. Os tratamentos decombinação foram cotratados, 30 minutos antes do teste.

O procedimento seguido neste estudo foi uma variante do pro-cedimento originalmente descrito por Steru et al. (1985). 30 minutos depoisdo tratamento, os camundongos foram suspensos de cabeça para baixo pe-Ia cauda usando fita adesiva de laboratório (VWR International), para umbarra de metal lisa conectada a um medidor de tensão dentro de uma câma-ra de suspensão de cauda (Med Associates). O tempo gasto imóvel duranteuma sessão de teste de 6 minutos foi automaticamente registrado. 8 ca-mundongos foram simultaneamente testados dentro de câmaras separadas.Os dados coletados foram expressados como uma média do tempo de imo-bilidade e foi realizada análise estatística usando um teste post-hoc comdiferença menos significativa (LSD) ANOVA one-way.Resultados

Nenhuma dose do Composto 1 (1 ou 3 mg/kg) produziu um efei-to semelhante a antidepressivo somente. 30 mg/kg de paroxetina produziuuma redução de 18% na imobilidade (ns) somente. A combinação de 30mg/kg de paroxetina com 1 e 3 mg/kg do Composto 1 produziu reduções notempo de imobilidade de 24% e 35% respectivamente, indicando um reforçodos efeitos de paroxetina semelhantes a antidepressivo. Vide a Figura 1.

A descrição integral de cada patente, pedido de patente, e publi-cação citado ou descrito neste documento é por este incorporado por meiode referência.

Apesar de termos apresentado uma série de modalidades destainvenção, é evidente que nossa construção básica pode ser alterada paraproporcionar outras modalidades as quais utilizam os compostos e métodosdesta invenção. Portanto, será reconhecido que o âmbito desta invençãodeve ser definido pelas reivindicações anexadas ao invés de pelas modali-dades específicas as quais foram representadas a título de exemplo.

Claims (29)

1. Composição compreendendo:(a) um ou mais antidepressivos;(b) um veículo, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável; e(c) um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 35</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:=777 designa uma ligação única ou dupla;η é 1 ou 2;m é O ou 1;R1 e R2 são cada um de modo independente halogênio, -CN, -R1-OR1 -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é de modo independente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 4 a 8membros, em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos selecionados de modo independente entre halogênio, -R, ou OR; eR5 e R6 são cada um de modo independente -R.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que rrrrdesigna uma ligação única.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindica-ção 2, em que:R1 é R, OR, halogênio, ciano, ou -C1-3 perfluoroalquil; eR2 é R, OR, halogênio, ciano, ou -C1-3 perfluoroalquil.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que no mi-nimo um de R1 e R2 é -OH.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 e R4 são tomados juntos, com os átomos de carbono aosquais estão ligados, para formar um anel saturado ou insaturado de 5 a 8membros, em que o anel referido é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos selecionados de modo independente entre halogênio, -R, ou OR.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é de fórmula l-a ou l-b:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é de fórmula l-c ou l-d:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o refe-rido composto é de fórmula Il ou III:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é de fórmula l-e ou l-f:<formula>formula see original document page 37</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o re-ferido composto é de fórmula IV ou V:<formula>formula see original document page 0</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o re-ferido composto de fórmula I é selecionado entre:- 2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij]quinolina;- 2-bromo-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4 ]diazepino[6,7,1-ij]quinolina;- 2-cloro-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -ij]quinolina;- 2-cloro-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-ij]quinolina;- 2-fenil-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-ij]quinolina;-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1-//Iquinolina;-1 -flúor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -//Iquinolina;-1 -flúor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//Iquinolina;-1-(trifluorometil)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Iquinolina;-1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1 -//Iquinolina;-1-flúor-2-metóxi-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclo- hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//Iquinolina;-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//] quinolina;-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4]diazepino [6,7,1 -//Iquinolina;(-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decaidrociclopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//] quinolina;(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//Iquinolina;(9aS, 14afí)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecaidrociclohepta[c][1,4] diazepino[6,7,1-//Iquinolina;-4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decaidro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-c/e]fenantridina;-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,-hi]indol;-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(7bS, 10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6, 7,1 -hi]indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1 - hi]indol;(7bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta-[b][1,4]diazepino[6, 7,1 -hi]indol;-6-metil-1,2,3,4,9,10-hexaidro-8H-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2S)-(rel-7bR, 10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH--ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b ][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol;rel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindolrel-(4S,7bS, 10aS)-4-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b]-[1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol;rel-(4R,7bS,10aS)-4-metil-1,2f3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1 -hijindol;(7bR,9R,10aR)-9-metil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4]d iazepino[6,7,1-hi]indol;-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[1,4]diazepino[6,7, 1-hi]indol;(7bR,10aR)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hijindol; e(7bS, 10aS)-9,9-dimetil-1,2,3,4,8,9,10,10a-octaidro-7bH-ciclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indol;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, em que o referido composto é o sal de cloridrato.

13. Produto compreendendo (a) um ou mais antidepressivos; (b)um veículo, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável; e (c) umcomposto de fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12 como uma preparação combinada para administração seqüen-cial, simultânea ou separada para o tratamento ou a prevenção de depres-são ou outros distúrbios do humor.

14. Composição ou produto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 em que o antidepressivo é selecionado entre o grupoconsistindo em inibidores de recaptação de seratonina (SRIs), inibidores derecaptação de norepinefrina (NERIs)1 inibidores de recaptação combinadade serotonina-norepinefrina (SNRIs), inibidores da monoamina oxidase(MAOls), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs)1 inibidoresda fosfodiesterase-4 (PDE4), antagonistas do fator de liberação de córtico-tropina (CRF), alfa.-adrenorreceptores antagonistas, e combinações dosmesmos.

15. Composição ou produto de acordo com a reivindicação 14,em que o antidepressivo é selecionado entre o grupo consistindo em adina-zolam, alaproclato, amineptina, amitriptilina, combinação de amitriptilina/clordiazepóxido, amoxapina, atipamezol, azamianserin, bazinaprina, befura-lina, bifemelane, binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprion, caroxazo-na, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomi-pramina, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepin, doiepin, doxepin, droxidopa, duloxetina,enefexina, escitalopiam, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fe-zolamina, fluotracen, fluoxetina, fluvoxamina, idazoxan, imipramina, indalpi-na, indeloxazina, iprindol, isocarboxazid, levoprotilina, lítio, litoxetina, Iofe-pramina, maprotilina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserin,milnacipran, minaprina, mirtazapina, moclobemida, montirelin, nebracetam,nefazodona, nefopam, netazodano, nialamida, nomifensina, norfluoxetina,nortriptilina, orotirelin, oxaflozano, paroxetina, fenelzina, pinazepam, pirlin-dona, pizotilina, protriptilina, reboxetina, ritanserin, rolipram, selegilina, ser-cloremina, sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, tenilo-xazina, tozalinona, timoliberin, tianeptina, tiflucarbina, tofenacin, tofisopam,toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina,veraliprida, viloxazina, viqualina, zimelidina, zometrapina, sais farmaceuti-camente aceitáveis do mesmo, e combinações dos mesmos.

16. Método para tratar um paciente sofrendo de uma depressãoou um distúrbio do humor compreendendo administrar ao referido pacienteuma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

17. Método para tratar um paciente sofrendo de ansiedade com-preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade redutora deansiedade de nossa composição como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 12.

18. Método para tratar um paciente sofrendo de um distúrbiopsicótico compreendendo administrar ao referido paciente uma composiçãocomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o pacien-te está sofrendo de esquizofrenia.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o pacien-te está sofrendo de distúrbio bipolar.

21. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o antide-pressivo é selecionado entre o grupo consistindo em inibidores de recapta-ção de seratonina (SRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina (NERIs),inibidores de recaptação combinada de serotonina-norepinefrina (SNRIs),inibidores da monoamina oxidase (MAOls), inibidores reversíveis da mono-amina oxidase (RIMAs), inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE4), antagonis-tas do fator de liberação de corticotropina (CRF), alfa.-adrenorreceptoresantagonistas, e combinações dos mesmos.

22. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o antide-pressivo é selecionado entre o grupo consistindo em adinazolam, alaprocla-to, amineptina, amitriptilina, combinação de amitriptilina / clordiazepóxido,amoxapina, atipamezol, azamianserin, bazinaprina, befuralina, bifemelana,binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprion, caroxazona, cericlamina,cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomipramina, clovoxami-na, dazepinil, deanol, demexiptilina, desipramina, O-desmetilvenlafaxina,dibenzepin, dotiepin, doxepin, droxidopa, duloxetina, enefexina, escitalopi-am, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotracen,fluoxetina, fluvoxamina, idazoxan, imipramina, indalpina, indeloxazina, iprin-dol, isocarboxazid, levoprotilina, lítio, litoxetina, lofepramina, maprotilina,medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserin, milnacipran, minaprina,mirtazapina, moclobemida, montirelin, nebracetam, nefazodona, nefopam,netazodana, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptilina, orotirelin,oxaflozano, paroxetina, fenelzina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protripti-lina, reboxetina, ritanserin, rolipram, selegilina, sercloremina, sertralina, se-tiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoli-berin, tianeptina, tiflucarbina, tofenacin, tofisopam, toloxatona, tomoxetina,tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, veraliprida, viloxazina,viqualina, zimelidina, zometrapina, sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo, e combinações dos mesmos.

23. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a admi-nistração da composição é oral.

24. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o pacien-te está sofrendo de depressão.

25. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o pacien-te está sofrendo de ansiedade.

26. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o pacien-te está sofrendo adicionalmente de um distúrbio psicótico.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o pacien-te está sofrendo de esquizofrenia.

28. Método de acordo com reivindicação 26, em que o pacienteestá sofrendo de distúrbio bipolar.

29. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o pacien-te está sofrendo de um distúrbio do humor selecionado entre o grupo consis-tindo em distúrbio distímico com início precoce ou tardio e com ou sem ca-racterísticas atípicas; demência do tipo de Alzheimer, com início precoce outardio, com humor deprimido; demência vascular com humor deprimido, dis-túrbios induzidos por álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes,opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos; distúrbio esquizoa-fetivo do tipo depressivo; distúrbio de ajustamento com humor deprimido; ecombinações dos mesmos.