JP2895961B2 - Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン - Google Patents

Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピロロピリミジン、それらを含む医薬組成
物、及びストレス関連疾患等の治療におけるそれらの使
用に係わる。該化合物は副腎皮質刺激ホルモン放出因子
（CRF）アンタゴニスト活性を有する。
CRFアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾ
リンに関する米国特許第4,605,642号明細書及び同第5,0
63,245号明細書に記載されている。CRFアンタゴニスト
の重要性は文献に示され、例えば米国特許第5,063,245
号明細書で議論されており、該特許明細書は参照により
本明細書の一部を構成するものとする。CRFアンタゴニ
ストが有する種々の活性の最新の概要は、参照により本
明細書の一部を構成するものとするM.J.Owensら,Pharm.
Rev.,Vol.43,pp425〜473（1991）に見られる。上記２つ
の文献その他に記載の研究に基づき、CRFアンタゴニス
トは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭痛といったス
トレス関連疾患；腹腸症候群；過敏性結腸症候群；痙性
結腸；過敏性結腸；炎症性疾患；免疫抑制；ヒト免疫不
全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイマー病；胃腸疾
患；神経性食欲不振；出血性ストレス；薬物及びアルコ
ール禁断症状；薬物中毒；及び妊娠困難（fertility pr
oblems）を含む広範囲の疾患の治療に有効と考えられて
いる。
これまでに数種の置換ピロロピリミジンが記載されて
いる。米国特許第4,229,453号明細書は、CNS病及び炎症
を治療するための４−アミノ置換ピロロピリミジンを記
載しており,Robins,Can,J.Chem.,55,1251（1977）は、
４−アミノピロロピリミジンに結合した７−リボフラノ
シル基を有する抗生物ルベルシジンを記載している。ド
イツ特許出願公開第3145287号明細書は、鎮痛、鎮静、
抗痙攣及び抗炎症活性を有するとして３種の７−ボロモ
フェニル−5,6−ジメチル−ピロロピリミジンに言及し
ている。
本発明は、式： 〔式中、Ｂは、NR1R2、CR1R2R11、Ｃ（＝CR2R12）R1、N
HCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NH
R1、CR2R11OR1、CR2R11SR1またはＣ（Ｏ）R2であり； R1は、水素、または、ヒドロキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、C1-8アルコキシ、 アミノ、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-2アルキル）（C
1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
（C1-2アルキル）からなる群から独立に選択される１ま
たは２個の置換基R7で置換されていてもよいC1-6脂肪族
炭化水素であり、ここで前記C1-6脂肪族炭化水素は１ま
たは２つの二重または三重結合を含んでもよく； R2は、C1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アル
キレン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、
ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノ
リル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピ
ロロピリジル、オキサゾリルまたはベンゾオキゾリルで
ある］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C1-6アルキ
レン）シクロアルキル［ここで前記シクロアルキルのメ
チレン基の１つ又は２つは１つ又は２つのＯ、Ｓまたは
Ｎ−Z1（ここでZ1は水素、C1-4アルキル、フェニル、ベ
ンジルまたはC1-4アルカノイルである）で独立におきか
えられていもよい］であり；R2は、クロロ、フルオロも
しくはC1-4アルキルのうちの１〜３個、または、ヒドロ
キシ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、 Ｓ（C1-6アルキル）、NH2、NH（C1-2アルキル）、Ｎ（C
1-2アルキル）（C1-4アルキル）、 CN（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SH、CN、、N
O2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキル）、SO2NH
（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
ル）のうちの１個で独立に置換されていてもよく、前記
C1-12アルキルまたはC1-10アルキレンは１〜３つの二重
または三重結合を含んでもよく； ＢがNR1R2またはCR1R2R11の場合は、R1とR2はそれら
が結合している原子と一緒になってC3〜C8シクロアルキ
ル基又は５〜８員環を形成し得、この５〜８員環は１つ
または２つの二重結合を含んでもよいし、Ｏ、Ｓまたは
Ｎ−Z2ラジカル［ここでZ2は水素、C1-4アルキル、フェ
ニル、ベンジルまたはC1-4アルカノイルである］のうち
の１つまたは２つを含んでもよく； R3は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
アルキル）、SH、Ｓ（C1-4アルキル）、SO（C1-4アルキ
ル）またはSO2（C1-4アルキル）であり、ここで前記C
1-4アルキル及びC1-6アルキルは１つの二重または三重
結合を含んでもよいし、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、
フルオロ、クロロまたはC1-3アルキルチオからなる群か
ら独立に選択される１〜３個の置換基R8で置換されてい
てもよく； R4は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、C1-6アルコキシ、ホルミル、NH（C1-6アル
キル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキル）、SOn（C
1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアミド（−Ｃ
（＝Ｏ）NH2、−Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）又は−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4アルキル）2）であり、ここで前記
C1-6アルキルは、１つのヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ（＝
Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4アル
キル）（C1-C2アルキル）、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換されて
いてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
ル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Z3［こ
こでZ3は水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
ニルまたはベンジルである］のうちの１〜２個を含む３
〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロアルキ
ルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ホルミル、C1-6アルキル、C1-6アルコ
キシもしくはトリフルオロメチルのうちの１〜３個、ま
たは、ヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、
NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
ル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO
2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2ア
ルキル）、SO2NH2、NHSO2（C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6
アルキル）、SO2（C1-6アルキル）［ここで前記C1-4ア
ルキル及びC1-6アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノまたはアセチルのうちの１または２個で置換さ
れていてもよい］のうちの１個で置換されていてもよ
く、前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは１つの二重ま
たは三重結合を含んでもよいが、但しR5は未置換フェニ
ルではなく； R6、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、C1-6アルコキシ、ホルミル、アミノ、NH
（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキ
ル）、SOn（C1-6アルキル）［ここでｎは０、１または
２である］、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、
−Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C
1-C4アルキル）（C1-C2アルキル）であり、ここで前記C
1-6アルキルは、１つのヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ（＝
Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換されて
いてもよく； R11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO
（C1-2アルキル）、シアノまたはCO（C1-2アルキル）で
あり； R12は水素またはC1-4アルキルであるが、但し、 （１）R5がｐ−ブロモフェニルであり、R3、R4及びR6の
少なくとも２つがメチルである場合は、Ｂはエチル、エ
トキシ、Ｓ−エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノま
たはヒドロキシエチルアミノではなく；及び （２）R5が未置換フェニルまたは未置換シクロアルキル
である場合は、R3及びR4の少なくとも１つがメチルであ
り、Ｂはベンジルアミノ、フルリル（フラニルメチル）
アミノまたはアニリノ（フェニルアミノ）ではない の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩に係わる。
好ましい本発明の式Ｉの化合物としては、ＢがNR
1R2、NHCHR1R2またはOCHR1R2［ここでR1は、ヒドロキ
シ、フルオロまたはC1-2アルコキシのうち１つで置換さ
れていてもよいし、１つの二重または三重結合を含んで
もよいC1-6アルキルである］であるもの；R2が、ベンジ
ルまたは１つの二重もしくは三重結合を含んでもよいC
1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルまたは前記ベン
ジル中のフェニルが、フルオロ、C1-6アルキルまたはC
1-6アルコキシによって置換されていてもよいもの；R3
がメチル、エチル、フルオロ、クロロまたはメトキシで
あるもの；R4及びR6が水素、メチルまたはエチルである
もの；及びR5が２または３個の置換基で置換されたフェ
ニルであり、前記置換基が独立に、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、トルフルオロメチ
ル、C1-6アルキル［ここでC1-6アルキルは、ヒドロキ
シ、C1-4アルコキシまたはフルオロのうちの１個で置換
されていてもよいし、１つの二重または三重結合を含ん
でもよい］、−（C1-4アルキレン）Ｏ（C1-2アルキ
ル）、C1-3ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミ
ル、COO（C1-2アルキル）、−（C1-2アルキレン）アミ
ノ、または−Ｃ（Ｏ）（C1-4アルキル）であるものが挙
げられる。
特定に好ましい化合物としては下記のものが挙げられ
る： ｎ−ブチル−エチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6
−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］アミン； ジ−ｎ−プロピル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−
トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル］アミン； エチル−ｎ−プロピル−［2,5−ジメチル−７−（2,
4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］アミン； ジエチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４
−イル］アミン； ｎ−ブチル−エチル−［2,5,6−トリメチル−７−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ２−｛Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［2,5−ジメチル−７−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタノール； ４−（１−エチル−プロピル）−2,5,6−トリメチル
−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン； ｎ−ブチル−エチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4−
ジメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］アミン； 2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジル−４−イル］−
（１−エチル−プロピル）アミン； ２−［７−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）
−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミノ］−ブタン−１−オール； ２−（Ｓ）−［７−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフ
ェニル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジル−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール； ４−（１−エチル−プロポキシ）−2,5,6−トリメチ
ル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン； ４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−2,5,6−
トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン； ４−（１−エチル−ブチル）−2,5,6−トリメチル−
７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3
−ｄ］ピリミジン； ［７−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル）−
2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４
−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミ
ン； ２−［７−（２−ブロモ−4,6−ジメチル−フェニ
ル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール； ２−［７−（４−エチル−2,6−ジメチル−フェニ
ル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール； ２−［７−（２−エチル−4,6−ジメチルフェニル）
−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミノ］−ブタン−１−オール；及び ２−［７−（２−フルオロメチル−4,6−ジメチルフ
ェニル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療用の医薬組成物であ
って、前記疾患の治療に有効な量の前述の式Ｉの化合物
と医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物と、関節
炎、喘息及びアレルギーといった炎症性疾患；不安；抑
うつ；疲労症候群；頭痛；疼痛；癌；クローン病；痙性
結腸及び過敏性結腸を含む過敏性腸症候群；免疫機能不
全；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
マー病のごとき神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不
振のごとき食事障害；出血性ストレス；薬物及びアルコ
ール禁断症状；薬物中毒；ストレス誘発性精神病的エピ
ソード；及び妊娠困難の治療用の医薬組成物であって、
前記障害の治療に有効な量の前述の式Ｉの化合物と医薬
上容認可能な担体とを含む医薬組成物とにも係わる。好
ましい本発明組成物は、前述のごとき好ましい式Ｉの化
合物を含むものである。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療方法であって、かか
る治療が必要な患者に、かかる治療に有効な量の前述の
式Ｉの化合物を投与することからなる方法と、関節炎、
喘息及びアレルギーといった炎症性疾患；不安；抑う
つ；疲労症候群；頭痛；疼痛；癌；クローン病；痙性結
腸及び過敏性結腸を含む過敏性腸症候群；免疫機能不
全；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
マー病のごとき神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不
振のごとき食事障害；出血性ストレス；薬物及びアルコ
ール禁断症状；薬物中毒；ストレス誘発性精神病的エピ
ソード；及び妊娠困難の治療方法であって、かかる治療
が必要な患者に、かかる治療に有効な量の前述の式Ｉの
化合物を投与することからなる方法とにも係わる。好ま
しい本発明方法は、前述のごとき好ましい式Ｉの化合物
を投与するものである。
本発明は更に、式： 〔式中、Ｄはヒドロキシ、クロロまたはシアノであり； R4及びR6は各々独立に、水素、C1-6アルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、SOn（C
1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
またはシアノであり、前記C1-6アルキルは、ヒドロキ
シ、アミノ、カルボキシ、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）NH2、
−Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C
1-C4アルキル）（C1-C2アルキル））、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロのうちの１〜
３個によって置換されていてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
ル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Ｚ［こ
こでＺは水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
ニルまたはフェニルメチルである］のうちの１〜３個を
含む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロ
アルキルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フル
オロ、クロロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくは
トリフルオロメチルのうちの１〜３個、または、ブロ
モ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-4アルキ
ル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO（C
1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH（C1-4アル
キル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2N
H2、NHSO2（C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2
（C1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6ア
ルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの１
または２個で置換されていてもよい］のうちの１個で置
換されていてもよいが、但しR5は未置換フェニルではな
く； R9は水素、C1-6アルキルまたはクロロであるが、但
し、（ａ）R4及びR6がメチルであり、R9が水素であり、
且つＤがヒドロキシである場合は、R5は、（１）ハロゲ
ン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはト
リフルオロメチルのうちの１個で置換されていると共に
必要によって更にハロゲン、C1-6アルキルもしくはC1-6
アルコキシのうちの１もしくは２個で置換されたフェニ
ルではないか、または（２）ニトロもしくはトリフルオ
ロメチルのうちの１個、及びハロゲン、C1-6アルキルも
しくはC1-6アルコキシのうちの１もしくは２個でジまた
はトリ置換されたフェニルではなく、また（ｂ）Ｄがク
ロロであり、R4及びR9が水素であり、且つR6がC1-6アル
キルである場合は、R5は未置換シクロヘキシルではな
く、また（ｃ）Ｄがクロロであり、R4、R6及びR9が水素
である場合は、R5はヒドロキシシクロペンタンではな
い〕 の中間化合物と、式： 〔式中、ＱはＣ（Ｏ）CHR1R2またはシアノであり； R1は、水素、または、ヒドロキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、C1-8アルコキシ、Ｓ（C1-6アルキ
ル）またはニトロからなる群から独立に選択された１ま
たは２個の置換基R7で置換されていてもよいC1-6アルキ
ルであり、ここで前記C1-6アルキルは１または２つの二
重または三重結合を含んでもよく； R2は、C1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アル
キレン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、
ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノ
リル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
ル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ア
ザインドリル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリル
である］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C1-6アル
キレン）シクロアルキル［ここで前記シクロアルキルの
メチレン基の１つ又は２つは１つ又は２つのＯ、Ｓまた
はＮ−Z1（ここでZ1は水素、C1-4アルキル、フェニル、
ベンジルまたはC1-4アルカノイルである）でおきかえら
れていもよい］であり、R2は、クロロ、フルオロもしく
はC1-4アルキルのうちの１〜３個、または、ヒドロキ
シ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、Ｓ（C1-6アルキ
ル）またはニトロのうちの１個で独立に置換されていて
もよく、前記C1-12アルキルまたはC1-10アルキレンは１
〜３つの二重または三重結合を含んでもよく； R4及びR6は各々独立に、水素、C1-6アルキル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、アミ
ノ、SOn（C1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２
である］、またはシアノであり、前記C1-6アルキルは、
１つのC1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、
ブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換さ
れていてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
ル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Z3［こ
こでZ3は水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
ニルまたはフェニルメチである］のうちの１〜３個を含
む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロア
ルキルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フルオ
ロ、クロロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはト
リフルオロメチルのうちの１〜３個、または、ブロモ、
ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-4アルキ
ル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO（C
1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH（C1-4アル
キル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2N
H2、NHSO2（C1-4アルキル）Ｓ（C1-6アルキル）、SO
2（C1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6
アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、
メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの
１または２個で置換されていてもよい］のうちの１個で
置換されていてもよいが、但しR5は未置換フェニルでは
なく； R16、水素、またはＣ（Ｏ）C1-6アルキルであるが、
但しＱはシアノである場合にはR4及びR6は同時にメチル
ではない〕 の化合物にも係わる。
本明細書においてアルキルと言う場合、直鎖及び分岐
鎖アルキルの両方を含むものとする。
本明細書において１〜３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚを含
む３〜８員シクロアルキルまたは９〜12員ビシクロアル
キルと言う場合、環構成酸素及び硫黄原子は相互に隣合
わないことが理解される。３員シクロアルキルはただ１
つのＯ、ＳまたはＮ−Ｚを有する。Ｏ及びＮを有する６
員シクロアルキルの例としてモルホリニルが挙げられ
る。
R2またはR5が複素環式基である場合、該基は炭素原子
を介して結合している。
本明細書のR1、R2及びR3の定義において「１または２
つの二重または三重結合を含み得る」C1-4アルキルまた
はC1-6アルキルと言う場合、１つの二重または三重結合
に対しては少なくとも２つの炭素がアルキル中に存在
し、２つの二重または三重結合に対しては少なくとも４
つの炭素原子が存在することが理解される。
例えばR1及びR2の定義におけるアルコキシ基が二重ま
たは三重結合を有し得る場合では、かかる二重または三
重結合は酸素に直接結合していないことが理解される。
ＢがNR1R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11また
はNHNR1R2であり、R3が水素、C1-6アルキルまたはクロ
ロ（以降はＲ９と表記する）である式Ｉの化合物は、
式： 〔式中、ＤはC1であり、R4、R5及びR6は式Ｉに関して定
義した通りである〕の化合物を、式BH［ここでＢは直前
に定義したものである］の化合物と反応させることによ
り製造し得る。この反応は、溶剤中で塩基の存在下に約
０℃〜約150℃の温度で実施される。適当な溶剤は、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、C
2-15アルキルアルコール、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのごとき有
機溶剤であり、好ましいのはアセトニトリルまたはジメ
チルスルホキシドである。
ＢがNR1R2、NHNR1R2またはNHCR1R2R11である場合、過
剰量のBHを使用する。炭酸カリウムまたはトリ（C1-6）
アルキルアミンのごとき他の塩基を代用することもでき
る。該反応は温度約75℃〜150℃で実施される。水素化
ナトリウムまたはカリウムC1-4アルコキシドのごとき塩
基の存在下で反応を実施する場合、モル当量のアミンを
使用する。ＢがOCR1R2R11またはSCR1R2R11である場合
は、BHを脱プロトン化し得る塩基、例えば水素化ナトリ
ウムまたはカリウムのごときアルカリ金属水素化物や、
ナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムC1-4アルコキシドまたはｎ−ブチルリチウムのごと
き有機金属塩基を使用し得る。使用される溶剤は、乾燥
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチ
レンまたはトリエンであり、温度は約−78℃から反応混
合物の還流温度までであるが、好ましいのは０℃〜80℃
である。
R3がR9以外の基（以降はR10と表記する）である式Ｉ
の化合物は、R3がクロロである式Ｉの化合物を、式R10
Ｈの求核試薬と、有機または無機塩基を用いてまたは用
いずに反応させることにより製造し得る。適当な塩基と
してはナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム
のごときアリカリ金属水酸化物、炭酸カリウムやトリエ
チルアミンのごとき弱塩基が挙げられる。後者は一般
に、R10Ｈがアルカノール、C1-6アルカンチオール、ア
ミン例えばNH（C1-6アルキル）、またはフッ化テトラヒ
ドロブチルアンモニウムであるときに使用される。適当
な溶剤はジメチルスルホキシド、アセトニトリル、C1-5
アルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
トルエンまたは塩化メチレンである。
Ｄがクロロである式IIの化合物は、対応する式III
（図示せず）の４−ヒドロキシ化合物をモル過剰量のオ
キシ塩化リンまたは塩化チエニルと約60〜140℃、便宜
的には反応混合物の還流温度で反応させることにより製
造し得る。反応を溶剤中で実施する場合、適当な溶剤は
塩化メチレンまたはクロロホルムのごときハロゲン化ア
ルカンである。反応はN,N−ジエチルアニリン、トリメ
チルアミンまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下で
もよい。
R9が水素である式IIIの化合物は、式： 〔式中、R4、R5及びR6は式Ｉに関して定義した通りであ
る〕 の化合物をギ酸と温度約60〜140℃、好ましくは反応混
合物の還流温度で反応させることにより製造し得る。
R9がC1-6アルキル（以降はR13と表記する）である式I
IIの化合物は、式IVの化合物をR13COOH中でR13COOCOR13
と、または酢酸もしくは酢酸エチルやトルエンといった
適当な有機溶剤中でR13CO（OC1-2アルキル）3と、温度2
5〜120℃、好ましくは反応混合物の還流温度で反応させ
ることにより製造し得る。R9がヒドロキシである式III
の化合物は、式IVの化合物を適当な溶剤中でクロロスル
ホニルイソシアネートと−78℃〜100℃、好ましくは−2
0℃〜60℃の温度で反応させ、次いで酸加水分解するこ
とにより製造し得る。適当な溶剤としては、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びト
ルエンが挙げられるが、好ましいのはイメチルホルムア
ミドまたは塩化メチレンである。上記形成されたR9が水
素、C1-6アルキルまたはヒドロキシである化合物を酸水
溶液中で加熱し、式IIIの化合物を得ることができる。
適当な酸水溶液は85％リン酸、塩酸、硫酸または酢酸で
あるが、好ましいのは85％リン酸である。この反応は通
常は約25〜150℃、好ましくは80〜130℃で実施される。
或いは、形成された化合物を約150〜200℃で五酸化リン
及びN,N−ジメチルシクロヘキサンアミンと一緒に加熱
してもよい。
式IVの化合物は常法により製造し得る。
ＢがCR1R2R11であり、R3が水素、C1-6アルキルまたは
ヒドロキシ（以降はR14と表記する）である式Ｉの化合
物は、反応図式１に示したように、式VI〔ここでR14は
水素、C1-6アルキルまたはアミノであり、R1、R2、
R11、R4及びR6が前記定義の通りであり、ＹはCR1R2R11
である〕の化合物を塩化アンモニウム及びR14CONH2と還
流温度で反応させることにより製造し得る。
Ｂが式Ｉに関して定義したようなCR1R2R11であり、R3
が式Ｉに関して定義したような、水素、C1-6アルキルま
たはヒドロキシ以外のものである式Ｉの化合物は、R3が
クロロである式Ｉの２−クロロ誘導体（式IB,図示せ
ず）を式R15Hの求核試薬と、有機または無機塩基を用い
ずまたは用いて、R10H〔ここでR15は、水素、C1-6アル
キル、ヒドロキシ及びクロロ以外のR3である〕との反応
に関して前述した方法で反応させることにより製造し得
る。式IBの化合物は、式IIIの化合物をＤがクロロであ
る式IIの化合物に変換するのと類似の方法で製造し得
る。
式VIの化合物は、反応図式１に示したように、式Ｖの
化合物から出発して、化合物IVを化合物IIIに変換した
のと類似の方法により製造し得る。
式Ｖの化合物は、マロニトリルの代わりにYCOCH2CN
〔ここでＹはCR1R2R11である〕を使用して式IVの化合物
を製造するのに使用した常法に類似の方法により製造し
得る。
ＢがＣ（Ｏ）R2である式Ｉの化合物は、Ｄがシアノで
ある式IIの化合物を、基R2を含むグリニャール試薬、例
えばR2MgClまたはR2MgBrと反応させることにより製造し
得る。
ＢがCR1R2R11、Ｃ（Ｃ＝CR2R12）R1、CR2R11NHR1、CR
2R11OR1、CR2R11SR1またはＣ（Ｏ）R2であり、R3が式II
に関して前述したR9である式Ｉの化合物は反応図式２に
示したように製造し得る。
Ｄがクロロである対応化合物をジメチルスルホキシド
中でシアン化カリウムと反応させることにより製造され
た、Ｄがシアノであり、R4、R5、R6及びR9が前述のごと
き式IIの化合物を、前述のごとき基R1を含むグリニャー
ル試薬と反応させると、式VIIの化合物が生成される。
更に式VIIの化合物を前述のごとき基R2を含むグリニャ
ール試薬と反応させると式ICの化合物が与えられる。Ｂ
がCR1R2R11またはＣ（Ｃ＝CR2R12）R1である式Ｉの対応
化合物は、常法により製造し得る。ICを酸、例えば濃硫
酸または塩酸と反応させると、ＢがＣ（＝CR2R12）R1で
ある式Ｉの化合物となる。ＢがＣ（＝CR2R12）R1である
化合物をPd/Cまたは酸化白金触媒を使用して水素化する
と、ＢがCHR1R2である式Ｉの化合物となる。ＢがCR1R2O
Hである化合物Ｉをジエチルアミノ三フッ化硫黄または
トリフェニルホスフィン四塩化炭素と反応させると、そ
れぞれＢがCR1R2FまたはCR1R2Clである化合物Ｉが得ら
れる。
本発明化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、
本発明はかかる化合物のラセミ混合物並びに個々のジア
ステレオマー及びエナンチオマーを包含することが理解
される。式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の
溶液または懸濁液を１化学当量の医薬上容認可能な酸で
処理することにより慣用方法で製造される。塩を単離す
る際には慣用の濃縮または結晶化技術が使用される。適
当な酸の例としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン
酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン
酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸）、マンデル酸、ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸及び類緑の酸が挙げられる。
本発明の式Ｉの新規化合物は、単独または医薬上容認
可能な担体と組合せて、一回または複数回例えば３回ま
でのの服用で投与し得る。適当な医薬担体としては不活
性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機
溶剤が挙げられる。式Ｉは新規化合物と医薬上容認可能
な担体とを組合せて形成された医薬組成物は、錠剤、粉
剤、トローチ、シロップ、注射液などの種々の剤形で容
易に投与される。かかる医薬組成物は、所望であれば、
着香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含み得る。従
って経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム及びリン酸カルシウムといった種々の賦形剤
を、澱粉、アルギン酸及びある種のケイ酸複塩といった
崩壊剤及び、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラ
チン及びアカシアゴムといった結合剤と一緒に含む錠剤
を使用し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクといった滑沢剤も錠剤形
成に有用であることが多い。類似の固体組成物は、軟及
び硬ゼラチンカプセル内の充填物としても使用し得る。
これに好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖及
び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性
懸濁液またはエリキシールが経口投与に所望される場合
は、必須の活性成分を、種々の甘味料または着香料、着
色料または染料、所望であれば乳化剤または懸濁剤、更
に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
またはこれらを組合せた希釈剤と併用し得る。
非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プ
ロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に式Ｉの新規化
合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必要であ
れば適当に緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグ
ルコースを用いて等張にすべきである。かかる特定の水
溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適
している。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の
標準方法により容易に得られる。
更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合
物を局所投与することができ、これは、標準医薬実施態
様に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト及び軟
膏によって行い得る。
式Ｉの化合物の有効用量は、医師に公知のように、予
定される投与経路並びに患者の年齢及び体重などの他の
要素に従う。更に用量は治療すべき疾患にも従うが、日
投与量は一般に、治療される患者の体重1kg当たり約0.1
〜50mgである。炎症性疾患の治療に対しては約0.1〜約1
00mg/kgが必要であり、アルツハイマー病に対しては約
0.1〜約50mg/kgが必要であり、胃腸疾患、神経性食欲不
振、出血性ストレス並びに薬物及びアルコール禁断症状
などに対しても同様である。
式Ｉの化合物のCRFアンタゴニスト活性を試験する方
法は、Endocrinology,116,1653−1659（1985）及びPept
ides,10,179−188（1985）に従い、CRFレセプターに対
する試験化合物の結合親和性を決定する。IC50値で表わ
される式Ｉの化合物の結合親和性は概して約0.2nmol〜
約10μmolである。
以下、実施例によって本発明を説明する。ここでは次
の記号を使用する:Ph＝フェニル,Me＝メチル、Bu＝ブチ
ル、Et＝エチル、Pr＝プロピル。
実施例１ A.2−アミノ−４−メチル−１−（2,4,6−トリメチルフ
ェニル）ピロール−３−カルボニトリル イソプロパノール40ml中の２−（２−ブロモ−１−メ
チルエチリデン）マロノニトリル及び2,4,6−トリメチ
ルアニリン（17.330g、91.24ミリモル）の混合物を室温
で15時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、クロロホ
ルム及び水で希釈した。クロロホルム層を希水酸化ナト
リウムで中和し、ブラインで洗浄し、分離し、脱水し、
濃縮して茶色の油性の固体33.000gを得た。固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題
化合物9.35g（47.5％）をオレンジイエローの固体とし
て得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.0（s,6H）． 2.15（s,3H）,2.35（s,3H）,3.75（brs.2H）,5.8（s,1
H）,6.95（s,2H）ppm. B.N−［３−シアノ−４−メチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）―1H―ピロール−２−イル］アセトアミ
ド 酢酸3ml中の工程Ａの精製した化合物（3.000g、12.54
ミリモル）及び無水酢酸（1.410g、1.31ml、13.83ミリ
モル）の混合物を45分間還流し、冷却し、砕いた氷上に
注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を中和し、脱水
し、濃縮して深紅色のガラス状の泡3.71g（105％）を得
た。1 H NMR（CDCl3）δ1.95（s,6H）,2.2（s,3H）,2.32（s,
3H）,6.2（s,1H）． 6.8（brs.1H,NH）,6.9（s,2H）ppm. C.2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−3,7−ジヒドロピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン 85％のリン酸3ml中の工程Ｂの化合物（3.200g、11.38
ミリモル）の懸濁液を130℃に予備加熱しておいた油浴
に30分間浸漬した。反応混合物を冷却し、砕いた氷上に
注入し、固体が形成されて氷が解けるまで攪拌した。固
体をろ過し、水で洗浄してやや黄褐色の固体である表題
化合物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを通して精製して黄褐色の固体を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.92（s,6H）,2.32（s,3H）,2.41
（s,3H）,2.45（s,3H）,2.46（s,3H）,6.42（d,1H）,6.
95（s,3H）ppm. D.4−クロロ−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン 工程Ｃの化合物（1.030g、3.67ミリモル）及びPOCl3
（3ml）の混合物を還流で2.5時間加熱し、冷却した。反
応混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を希重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で脱水し、濃縮乾固して表題化合物を黄
褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製してオフホワイトの固体を得
た。1 H NMR（CDCl3）δ1.90（s,6H）,2.35（s,3H）,2.50
（s,3H）,2.65（s,3H）,6.78（s,1H）,7.00（s,2H）pp
m. 実施例２ A.2−アミノ−4,5−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−1H−ピロール−３−カルボニトリル ベンゼン500ml中の３−ヒドロキシ−２−ブタノン（1
00.000g、1.135モル）、2,4,6−トリメチルアニリン（1
53.225g、1.135モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（0.
670g）の混合物をDean−Starkトラップを使用して還流
して水を除去した。２時間後、マロノニトリル（75.000
g、1.135モル）を添加し、全ての出発材料が消費される
まで混合物を更に10時間還流した。反応混合物を冷却す
ると沈殿が形成され、ろ過された。固体を最小量のエタ
ノールで洗浄した。固体をベンゼン500mlで希釈し、生
成物を溶解した。いくつかの所望されない生成物は不溶
性で、ろ別した。ろ液を濃縮して黄褐色の固体を得、そ
れをエタノールから再結晶化してオフホワイトの結晶13
0.260gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.68（s,3H）,1.93（s,6H）,2.05
（s,3H）,2.31（s,3H）,3.62（brs.2H）,6.95（s,2H）p
pm. B.N−［３−シアノ−4,5−ジメチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピロール−２−イル］アセト
アミド 表題化合物を酢酸中の工程Ａの化合物及び無水酢酸か
ら出発して、実施例1Aと類似の手順によって黄褐色の固
体として製造した。得られた材料は純粋であったので、
次の環化の工程に直接使用した。1 H NMR（CDCl3）δ1.75（s,3H）,1.80（s,6H）,1.95
（s,3H）,2.18（s,3H）,2.30（s,3H）,6.60（brs.1H）,
6.93（s,2H）ppm. C.2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−3,7−ジヒドロピロール［2,3−ｄ］ピリミジン−
４−オン 工程Ｂの化合物（157.600g、0.53モル）及び85％のリ
ン酸100mlの混合物を油浴で130℃の温度で0.5時間加熱
した。全ての出発材料が消費されて所望の生成物が形成
された。混合物を冷却し、氷水1200mlに注入して攪拌し
た。沈殿物が形成され、ろ過された。固体を水で洗浄
し、一晩乾燥して表題化合物113.220gを赤レンガ色の固
体として得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.85（s,6H）,1.87（s,3H）,2.34
（s,3H）,2.41（s,3H）,2.44（s,3H）,7.00（s,2H）pp
m. 実施例３ A.2−アミノ−4,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−1H−ピロール−３−カルボニトリル 表題化合物の粗な材料を、４−ヒドロキシ−３−ヘキ
サノンから出発して、実施例2Aと類似の手順によって油
状物として製造した。粗な材料を更に精製せずに次のア
セチル化の工程で直接使用した。
B.N−［３−シアノ−4,5−ジエチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピロール−２−イル］アセト
アミド 表題化合物を酢酸中の上記工程Ａの化合物及び無水酢
酸から出発して、実施例1Aの手順によって油状物として
製造した。粗な材料を溶離液としてクロロホルムを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、表題化合物を油として得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.85（t,3H）,1.26（t,3H）,1.92
（s,6H）,2.19（s,3H）,2.23（q,2H）,2.33（s,3H）,2.
59（q,2H）,6.95（s,2H）ppm. C.2−メチル−5,6−ジエチル−７−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジヒドロピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン 表題化合物を上記工程Ｂの化合物及び85％のリン酸か
ら出発して、実施例2Cの手順によって茶色の固体として
製造した。粗な材料を更に精製せずに次の塩素化の工程
で直接使用した。
実施例４ 以下の化合物を対応する2,5,6−トリアルキル−７−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−3,7−ジヒドロピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して、実施
例１の方法によって製造した。
４−クロロ−2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリ
メチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
−黄褐色の固体1 H NMR（CDCl3）δ1.81（s,6H）,1.99（s,3H）,2.35
（s,3H）,2.46（s,3H）,2.59（s,3H）,7.01（s,2H）pp
m. ４−クロロ−２−メチル−5,6−ジエチル−７−（2,
4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピ
リミジン−黄褐色の固体1 H NMR（CDCl3）δ0.96（t,3H）,1.31（t,3H）,1.85
（s,6H）,2.38（s,3H）,2.46（q,2H）,2.62（s,3H）,2.
62（s,2H）,2.92（q,2H）,7.02（s,2H）ppm. 実施例５ ブチル−エチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリ
メチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
−４−イル］アミン ジメチルスルホキシド5ml中の４−クロロ−2,5−ジメ
チル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロ
ロ［2,3―ｄ］ピリミジン（1.000g、3.36ミリモル）及
びＮ−エチルブチルアミン（3.400g、33.60ミリモル）
の混合物を1.5時間還流に加熱した。混合物を冷却し、
水及び2NのHCl数滴でpH6.5に処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を分離し、希重炭酸ナトリウム及びブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮乾固し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して表題化合物995mg（81％）を油として得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.90（t,3H）,1.23（t,3H）,1.35
（m,2H）,1.60−1.70（m,2H）,1.92（s,6H）,2.30（s,3
H）,2.40（s,3H）,2.46（s,3H）,3.58（t,2H）,3.66
（q,2H）,6.55（s,1H）,6.95（s,2H）ppm. 対応する塩酸塩を酢酸エチルから再結晶化後に白い結
晶として製造した。
実施例６ 以下の化合物を、適切なアミン及び適切な４−クロロ
−2,5,6−トリアルキル−７−（置換フェニル）−7H−
ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジンから出発し、実施例５の
一般的手順を使用して製造した。1 H NMR（D2O）δ0.90（t,3H）,1,34（m,5H）,1.75（m,2
H）,1.90（s,6H）,2.37（s,3H）,2.48（s,3H）,2.55
（s,3H）,3.80−3.94（m,4H）,7.09（s,2H）ppm. 実施例７ A.1−［２−アミノ−4,5−ジメチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピロール−３−イル］−２−
エチルブタン−１−オン ベンゼン15ml中の３−ヒドロキシ−２−ブタノン（0.
637g、7.23ミリモル）、2,4,6−トリメチルアニリン
（０・973g、7.19ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン
酸（0.012g、0.06ミリモル）の混合物をDean−Starkト
ラップを使用して還流して水を除去した。３時間後、４
−エチル−３−オキソヘキサンニトリル（1.008g、0.72
4ミリモル）を添加し、全ての出発材料が消費されるま
で混合物を更に15時間還流した。混合物を室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水
し、濃縮して茶色の油1.679gを得、それをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し表題化合物368m
gを茶色の油として得、所望されない２−（２−エチル
ブチル）−4,5−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチルフ
ェニル）−1H−ピロール−３−カルボニトリル732mgを
黄色の固体として得た。1 H NMR（CDCl3）（表題化合物）δ0.94（t,6H）,1.4−
1.8（m,4H）,1.73（s,3H）,1.98（s,6H）,2.25（s,3
H）,2.34（s,3H）,3.00（m,1H）,5.80（brs.2H）,6.99
（s,2H）ppm.1 H NMR（CDCl3）（２−（２−エチルブチル）−4,5−ジ
メチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピ
ロール−３−カルボニトリル），δ0.85（t,6H）,1.5−
1.85（m,4H）,1.71（s,3H）,1.88（s,6H）,1.95−2.10
（m,1H）,2.14（s,3H）,2.34（s,3H）,6.96（s,2H）pp
m. B.N−［３−（２−エチル−ブチリル）−4,5−ジメチル
−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピロール
−２−イル］アセトアミド 酢酸3ml中の１−［２−アミノ−4,5−ジメチル−１−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピロール−３−
イル］−２−エチル−ブタン−１−オン（326mg、１ミ
リモル）と無水酢酸（108mg、1.05ミリモル）の混合物
を２時間還流に加熱した。混合物を冷却し、水で反応停
止し、飽和炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して表題
化合物を暗色の油として得た。油をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して表題化合物107mgを
茶色の油として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ0.88（t,6H）,1.4−1.8（m,4H）,1.7
6（s,3H）,1.88（s,3H）,1.93（s,6H）,2.25（s,3H）,
2.28（s,3H）,2.98（m,1H）,6.98（s,2H）ppm. C.4−（１−エチル−プロピル）−2,5,6−トリメチル−
７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3
−ｄ］ピリミジン Ｎ−［３−（２−エチル−ブチル）−4,5−ジメチル
−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピロール
−２−イル］アセトアミド（100mg、0.27ミリモル）、
塩化アンモニウム（290mg、5.42ミリモル）及びアセト
アミド（1.635g）の混合物を２時間還流に加熱した。混
合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を脱水し、濃縮して表題化合物56mgを暗色の
油として得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して表題化合物を黄色の油として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ0.85（t,6H）,1.70−2.0（m,4H）,1.
83（s,6H）,1.99（s,3H 2.36（s,3H）,2.44（s,3H）,2.
61（s,3H）,3.26（m,1H）,7.00（s,2H）ppm. 実施例８ ブチル−エチル−［2,5−ジメチル−７−（2,6−ジメチ
ルフェニル）−7H−ピロロ［2,3,d］ピリミジン−４−
イル］アミン及び４−［４−（ブチル−エチル−アミ
ノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−７
−イル］−3,5−ジメチル安息香酸 乾燥テトラヒドロフラン（THF）5ml中の７−（４−ブ
ロモ−2,6−ジメチル−フェニル）−2,5−ジメチル−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］ブチルエ
チルアミン（0.700g、1.63ミリモル）の溶液を乾燥THF5
ml中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）（ヘキサン中2.
5M、1.79ミリモル）の冷却した溶液に−78℃で添加し、
前記温度で20分間攪拌した。
一部（1ml）を反応混合物から抜き取り、過剰な水で
反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、濃縮してブ
チル−エチル−［2,5−ジメチル−７−（2,6−ジメチル
フェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−
イル］アミンを透明な油として得た。油をメタノール中
の1NのHClで処理し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶化して対応するHCl塩を白い結晶として得
た。融点148〜150℃。
反応混合物の残りを過剰なドライアイスで−78℃で反
応停止し、−78℃の浴を除去した。30分後、出発材料が
残っていないことことがTLCによって示され、混合物を
水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプラ
インで洗浄し、脱水し、濃縮してオフホワイトの固体
（0.550g）を得た。固体を２−プロパノールから再結晶
化して第二の表題化合物を白い結晶として得た。融点22
8〜230℃。
実施例９ ４−［４−（ブチル−エチル−アミノ）−2,5−ジメチ
ルピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−７−イル］−3,5−ジ
メチル安息香酸メチルエステル 1NのHCl 40ml中の４−［４−（ブチル−エチル−ア
ミノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
７−イル］−3,5−ジメチル安息香酸（0.230g、0.583ミ
リモル）及びメタノールの混合物を還流で３時間加熱し
た（TLCによって全ての出発材料が消費されたことが示
された）。混合物を濃縮乾固した。残留物を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して表題化合
物を薄い茶色の油として得た。溶離液としてヘキサン中
の５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して金色の油を得た。対応す
るHCl塩をオフホワイトの固体として製造した。融点58
〜60℃。
実施例10 ［４−（ブチル−エチル−アミノ）−2,5−ジメチルピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−７−イル］−3,5−ジメチ
ルフェニル｝メタノール MeOH 1ml中の４−［４−（ブチル−エチル−アミ
ノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−７
−イル］−3,5−ジメチルベンズアルデヒド（0.100g、
0.264ミリモル）の溶液をホウ水素化ナトリウム（0.030
g、0.793ミリモル）で処理し、室温で20分間攪拌した。
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮乾固して透明な油を得
た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して表題化合物（0.092g、収率92％）を白い固体と
して得た。融点93〜95℃。
実施例11 ブチル−エチル［７−（４−フルオロメチル−2,6−ジ
メチルフェニル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン 無水塩化メチレン2ml中の｛４−［４−（ブチル−エ
チル−アミノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル］−3,5−ジメチルフェニル｝メタノ
ール（0.071g、0.186ミリモル）の溶液を−78℃に冷却
し、三フッ化ジメチルアミン硫黄（0.063g:0.390ミリモ
ル）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を水で反
応停止し、クロロホルムで抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、脱水し、濃縮して油を得、それを２％のメタ
ノール／クロロホルムを溶離液として使用するシリカゲ
ルによって精製して表題化合物をオフホワイトの固体と
して得た。融点163〜165℃。
実施例12 ブチル−エチル−［７−（４−メトキシメチル−2,6
−ジメチルフェニル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン 無水テトラヒドロフラン1ml中の｛４−［４−（ブチ
ル−エチル−アミノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−７−イル］−3,5−ジメチルフェニ
ル｝メタノール（0.100g、0.263ミリモル）の溶液を水
素化ナトリウム（0.0116g、0.289ミリモル、油中60％）
で処理した。10分間攪拌後、過剰なヨウ化メチルを添加
した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、脱水し濃縮して油を得
た。油をヘキサン中の10％の酢酸エチルを溶離液として
使用するシリカゲルカラムによって精製して表題化合物
0.081g（78％）を白いガラス状の物として得た。
実施例13 ［７−（４−アミノメチル−2,6−ジメチル−フェニ
ル）−2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］ブチル−エチル−アミン メタノール2ml中の４−［４−（ブチル−エチル−ア
ミノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
７−イル］−3,5−ジメチルベンズアルデヒド（0.200
g、0.528ミリモル）の溶液をシアノホウ水素化ナトリウ
ム（0.023g、0.37ミリモル）、酢酸アンモニウム（0.40
7g、5.28ミリモル）及び硫酸ナトリウムで処理した。１
時間攪拌後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、残
留物を水、飽和重炭酸ナトリウムに溶解して酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し濃縮し
て油を得た。油をクロロホルム中の10％のメタノールを
溶離液として使用するシリカゲルカラムによって精製し
て表題化合物を透明な油として得た。対応するジHCl塩
を白い固体として製造した。融点158〜160℃。
実施例14 ブチル−エチル−｛７−［４−（１−メトキシエチ
ル）−2,6−ジメチル−フェニル）−2,5−ジメチル−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン 表題化合物を１−｛４−［４−（ブチル−エチル−ア
ミノ）−2,5−ジメチルピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
７−イル］−3,5−ジメチル−フェニル｝エタノール、
水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから出発し、実施例
12の手順を使用して製造した。
実施例８〜15の方法によって製造された化合物及びこ
れらの方法によって製造された他の化合物の1H NMRデー
タは以下の表に記載する。
実施例15 上記式Ａ（実施例14）の以下の化合物を実施例８〜13
と類似の手順によって製造した。
実施例16 A.以下の化合物を実施例８〜13と類似の手順によって、
ｎ−BuLi及び４−クロロ−2,5−ジメチル−７−（2,6−
ジメチル−４−ブロモ−又は2,4−ジメチル−６−ブロ
モ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3―ｄ］ピリミジンか
ら出発して製造し、適切な求電子化合物で反応停止し
た。
B.以下の化合物を、DMSO中の適切なアミン及び適切な４
−クロロ−2,5−ジメチル−７−（置換フェニル）−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（上記16Aで表に記載の
化合物及び他の関連化合物）から出発し、実施例５の一
般的手順を使用して製造した。
実施例17 以下の化合物を過剰なｎ−BuLi及び４−置換アミノ−
2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリ置換フェニル）−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジンから出発し、実施例８
〜13と類似の手順によって製造し、適切な求電子化合物
で反応停止した。
実施例18 ４−第二ブトキシ−１−（2,5,6−トリメチルフェニル
−７−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン 水素化ナトリウム（0.114g、4.77ミリモル、油中の60
％）をヘキサンで洗浄し、次いで２−ブタノール（1.18
g、15.90ミリモル）で処理した。20分後、無水テトラヒ
ドロフラン5ml中の４−クロロ−2,5,6−トリメチル−７
−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン（0.500g、1.59ミリモル）の混合物を反
応混合物に添加し、２時間攪拌した。混合物を濃縮乾固
し、酢酸エチル及び水に溶解した。有機層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、脱水し、濃縮して透明な油を得た。油
残留物を、溶離液としてヘキサン中の20％の酢酸エチル
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して透明な油を得、それを高真空下で結晶化して
オフホワイトの固体0.450g（80.5％）を得た。前記固体
をｉ−プロパノールから再結晶化して金色の結晶を得
た。融点178〜180℃。
実施例19 以下の化合物を、適切なアルコール又はチオール、及
び適切な４−クロロ−2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6
−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン又は４−クロロ−2,5−ジメチル−７−（2,4,6−
トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジンから出発し、実施例18の一般的手順を使用して製造
した。
実施例20 A.2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−カルボ
ニトリル ジメチルスルホキシド100ml中の４−クロロ−2,5,6−
トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（10,000g、31.90ミリ
モル）及びシアン化カリウム（20.75g、319ミリモル）
の混合物を130℃油浴で週末を通して加熱した。混合物
を水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して茶色
の固体9.61g（99％）を得た。前記固体をｉ−プロパノ
ールから再結晶化して表題化合物6.34g（65％）を薄い
金色の結晶として得た。融点188〜190℃。1 H NMR（CDCl3）δ1.8（s,6H）,2.07（s,3H）,2.36（s,
3H）,2.50（s,3H）,2.65（s,3H）,7.00（s,2H）． B.2−メチル−１−［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6
−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］ブタン−１−オン 乾燥テトラヒドロフラン24ml中の塩化第二ブチルマグ
ネシウムの溶液（1.5ml、3.0ミリモル、ジエチルエーテ
ル中の2M）に2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−
４−カルボニトリル（0.814g、2.67ミリモル）を室温で
添加し、５時間攪拌した。混合物を2NのHCl 5mlで反応
停止し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を脱水し、濃縮して黄色の固体を得
た。前記固体を、溶離液としてクロロホルムを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
表題化合物0.884g（90％）を黄色の結晶として得た。融
点133〜135℃。
実施例21 ［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］
プロパン−１−オン及び１−［2,5,6−トリメチル−７
−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−４−イル］ペンタン−１−オンを2,5,
6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリ
ル且つ、それぞれ塩化エチルマグネシウムとｎ−BuLiか
ら出発し、実施例20Bの一般的手順を使用して製造し
た。
実施例22 ［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］プロパン−１−オール メタノール10ml中の2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6
−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］プロパン−１−オン（0.300g、0.89
ミリモル）の溶液をホウ水素化ナトリウム（NaBH4）
（0.169g、4.47ミリモル）で室温で処理し、15分間攪拌
した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を脱水し、濃縮して表題化合物0.291g（96
％）を薄い黄色の結晶として得た。前記結晶をｉ−プロ
パノールから再結晶化して薄い黄色の結晶を得た。融点
143〜144℃。
実施例23 以下の化合物を実施例22に記載の手順によって、対応
するケトン誘導体をNaBH4による還元によって製造し
た： １−［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチル
フェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−
イル］ペンタン−１−オール及び ２−メチル−１−［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6
−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］ブタノール。
実施例24 以下の化合物を対応するアルコール誘導体をNaHと反
応させ、次いでヨウ化アルキルと反応させ実施例12に記
載されたのと類似の手順を使用して製造した： ４−（１−メトキシプロピル）−2,5,6−トリメチル
−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン： ４−（１−エトキシプロピル）−2,5,6−トリメチル
−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン及び ４−（−メトキシ−２−メチルブチル）−2,5,6−ト
リメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−
ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン。
実施例25 ［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチル−フェ
ニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］ペンタン−３−オール 乾燥THF10ml中の１−［2,5,6−トリメチル−７−（2,
4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］プロパン−１−オン（0.220g、0.
656ミリモル）の溶液を臭化エチルマグネシウム（0.787
ミリモル、0.39ml、THF中の2M）で０℃で処理し室温で
１時間攪拌した。混合物を希HClで反応停止し、NaOH水
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃
縮して黄色の固体を得た。前記固体をエチルエーテル／
酢酸エチルから再結晶化してオフホワイトの結晶を得
た。融点164〜166.5℃。
実施例26 ［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］
ヘキサン−３−オール 表題化合物を、実施例25に記載の手順を使用して１−
［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3―ｄ］ピリミジン−４−イル］
プロパン−１−オンを塩化ｎ−プロピルマグネシウムと
反応させることによって製造した。
実施例27 ４−（１−エチル−１−フルオロプロピル）−2,5,6−
トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H
−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン 表題化合物を、実施例11に記載の手順を使用して３−
［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］
ペンタン−３−オールを三フッ化ジメチルアミノ硫黄と
反応させることによって製造した。
実施例28 ４−（１−エチル−１−プロペニル）−2,5,6−トリ
メチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン ３−［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチル
フェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−
イル］ペンタン−３−オール（0.041g、0.122ミリモ
ル）、濃硫酸（0.055g、0.56ミリモル）及び酢酸（0.13
6g、2.27ミリモル）の混合物を１時間還流に加熱し、冷
却し、水で希釈し、2NのNaOHでpH10に塩基化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、
濃縮乾固して表題化合物43mgを透明な油として得た。前
記油を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て表題化合物40mgを白い固体とし得た。融点59〜61℃。
実施例29 ＢがCH（OAc）（CHMeEt）である以下の表IIに記載の
化合物と、２つの異性体４−（１−エチルブテニル）−
2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン及び４−（１
−ｎ−プロピルプロペニル）−2,5,6−トリメチル−７
−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン［ＢがＣ（＝CHEt）（Et）及びＣ（＝CH
Me）（ｎ−Pr）である表II参照］の混合物とを実施例28
に記載されたのと同様の手順によって製造した。
実施例30 ４−（１−エチルブチル）−2,5,6−トリメチル−７−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン 酢酸エチル18ml中の２つの異性体４−（１−エチルブ
テニル）−2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−7H−ピロロ［2,3,d］ピリミジン及び４
−（１−ｎ−プロピルプロペニル）−2,5,6−トリメチ
ル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン（67mg、0.185ミリモル）と10％
のPd/C（38mg）との混合物に50psiで15時間水素添加し
た。混合物をセライト （市販のケイソウ土ろ過材料）
を通してろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、脱水し、
濃縮して油119mgを得た。前記油を溶離液として７％の
ヘキサン中の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して表題化合物31mg（46
％）をオフホワイトの結晶として得た。融点100〜102
℃。
実施例31 ［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］
プロパン−１−オンオキシム MeOH（30ml）中の１−［2,5,6−トリメチル−７−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１−オン（0.59
8g、1.783ミリモル）、塩酸ヒドロキシアミノ（0.370
g、5.35ミリモル）及び酢酸ナトリウム（0.439g、5.35
ミリモル）の混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を
濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を脱水し、濃縮して白いガラス状の泡0.65
7gを得た。前記ガラス状の泡をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、分離したＥ（白い結晶、
融点162〜164℃、Ｘ線構造分析により確認）及びＺ（白
い結晶、融点84〜87℃）両異性体と、Ｅ及びＺ異性体の
混合物（融点150〜190℃）を得た。
実施例32 １−［2,5,6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフ
ェニル）−7H−ピロロ［2,3,d］ピリミジン−４−イ
ル］プロピルアミン 実施例28に記載された一般的手順によって１−［2,5,
6−トリメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパ
ン−１−オンオキシムをMeOH中の10％のPd/Cと水素添加
させて表題化合物を得た。
実施例20〜34に記載した化合物の1H NMRデータを以下
の表に記載する。
実施例33 A.1−［２−アミノ−4,5−ジメチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピロール−３−イル］−２−
エチル−ブタン−１−オン ベンゼン15ml中の３−ヒドロキシ−２−ブタノン（0.
637g、7.23ミリモル）、2,4,6−トリメチルアニリン
（0.937g、0.719ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン
酸（0.012g）の混合物をDean−Starkトラップ下で還流
で３時間加熱した。（Et）2CHCOCH2CN（1.008g、7.24ミ
リモル）の溶液を反応混合物に添加し、還流で一晩加熱
した。混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。
有機層を分離し、水、炭酸ナトリウム水及びブラインで
洗浄し、脱水し、濃縮して所望の化合物を含む茶色の油
を得た。所望の化合物0.368gをクロロホルムを溶離液と
して使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後に単離
した。
B.N−［３−（２−エチル−ブチリル）−4,5−ジメチル
−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピロール
−３−イル］アセトアミド 酢酸（3ml）中の実施例35Aからの表題化合物（0.326
g、１ミリモル）と無水酢酸（0.108g、1.05ミリモル）
との混合物を還流で２時間加熱した。混合物を濃縮乾固
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸
ナトリウム水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して
暗色の油を得た。前記油をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、表題化合物107mgを茶色の油
として得た。
C.4−（１−エチルプロピル）−2,5,6−トリメチル−７
−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン アセトアミド1.6g中の実施例35Bの表題化合物（100m
g、0.27ミリモル）と塩化アンモニウムとの混合物を還
流で２時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して所望の生成
物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して表題化合物を黄色の油として得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.85（t,6H）,1.7−2.0（m,4H）,1.8
3（s,6H）,1.99（s,3H）,2.35（s,3H）,2.44（s,3H）,
2.61（s,3H）.3.25−3.35（m,1H）,7.00（s,2H）ppm. 以下の製造例は中間体の合成を示す。
製造例１ 以下の化合物を適切なアニリンから出発し、実施例1A
の一般的手順を使用して製造した。
製造例２ 以下の化合物を３−ヒドロキシ−２−ブタノン又は４
−ヒドロキシ−３−ヘキサノンと適切なアニリンとから
出発し、実施例2Aの一般的手順を使用して製造した。
製造例３ 以下の化合物を製造例１及び２の対応する化合物から
出発し、実施例1B及び1Cの一般的手順を使用して製造し
た。
製造例４ 以下の化合物を製造例３の対応する化合物から出発
し、実施例1Dの一般的手順を使用して製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ ＡＥＦ ＡＥＦ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/505 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、Ｂは、NR1R2、CR1R2R11、Ｃ（＝CR2R12）R1、N
    HCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NH
    R1、CR2R11OR1、CR2R11SR1またはＣ（Ｏ）R2であり； R1は、水素、または、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、C1-8アルコキシ、 アミノ、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-2アルキル）（C
    1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）からなる群から独立に選択される１ま
    たは２個の置換基R7で置換されていてもよいC1-6脂肪族
    炭化水素であり、ここで前記C1-6脂肪族炭化水素は１ま
    たは２つの二重または三重結合を含んでもよく； R2は、C1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アルキ
    レン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、ナ
    フチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ
    ル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
    ル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ
    リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
    トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピ
    ロロピリジル、オキサゾリルまたはベンゾオキゾリルで
    ある］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C1-6アルキ
    レン）シクロアルキル［ここで前記シクロアルキルのメ
    チレン基の１つ又は２つは１つ又は２つのＯ、Ｓまたは
    Ｎ−Z1（ここでZ1は水素、C1-4アルキル、フェニル、ベ
    ンジルまたはC1-4アルカノイルである）で独立におきか
    えられていてもよい］であり；R2は、クロロ、フルオロ
    もしくはC1-4アルキルのうちの１〜３個、または、ヒド
    ロキシ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、 Ｓ（C1-6アルキル）、NH2、NH（C1-2アルキル）、Ｎ（C
    1-2アルキル）（C1-4アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）のうちの１個で独立に置換されていて
    もよく、前記C1-12アルキルまたはC1-10アルキレンは１
    〜３つの二重または三重結合を含んでもよく； ＢがNR1R2またはCR1R2R11の場合、R1とR2はそれが結合
    している原子と一緒になってC3〜C8シクロアルキル基又
    は５〜８員環を形成し得、このうち５〜８員環は１つま
    たは２つの二重結合を含んでもよいし、Ｏ、ＳまたはＮ
    −Z2［ここでZ2は水素、C1-4アルキル、フェニル、ベン
    ジルまたはC1-4アルカノイルである］でおきかえられて
    いてもよく； R3は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
    ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
    アルキル）、SH、Ｓ（C1-4アルキル）、SO（C1-4アルキ
    ル）またはSO2（C1-4アルキル）であり、ここで前記C
    1-4アルキル及びC1-6アルキルは１つの二重または三重
    結合を含んでもよいし、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、
    フルオロ、クロロまたはC1-3アルキルチオからなる群か
    ら独立に選択される１〜３個の置換基R8で置換されてい
    てもよく； R4は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、C1-6アルコキシ、アミノ、NH（C1-6アルキ
    ル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキル）、SOn（C
    1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
    シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、
    −Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（C1-C4アルキル）（C1-C2アルキル）であり、ここで
    前記C1-6アルキルは、１つのヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ
    （＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4
    アルキル）（C1-C2アルキル）、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
    モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換されて
    いてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
    ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
    リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
    リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
    ル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
    ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Z3［こ
    こでZ3は水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
    ニルまたはフェニルメチルである］のうちの１〜２個を
    含む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロ
    アルキルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フル
    オロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシもしくはトリフルオロメチルのうちの１〜３
    個、または、ヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、ア
    ミノ、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
    アルキル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキ
    ル）、（C1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2（C1-4アルキ
    ル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）［こ
    こで前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは、フルオロ、
    クロロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、メチル
    アミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの１また
    は２個で置換されていてもよい］のうちの１個で置換さ
    れていてもよく、前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは
    １つの二重または三重結合を含んでもよいが、但しR5は
    未置換フェニルではなく； R6は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、C1-6アルコキシ、ホルミル、アミノ、NH
    （C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、SOn（C1-6アルキル）［ここでｎは０、１または
    ２である］、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、
    −Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C
    1-C4アルキル）（C1-C2アルキル）であり、ここで前記C
    1-6アルキルは、１つのヒドロキシ、トリフルオロメチ
    ル、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ（＝
    Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4アル
    キル）（C1-C2アルキル）、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
    モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換されて
    いてもよく； R11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO（C
    1-2アルキル）、シアノまたはCO（C1-2アルキル）であ
    り； R12は水素またはC1-4アルキルであるが、但し、 （１）R5がｐ−ブロモフェニルであり、R3、R4及びR6の
    少なくとも２つがメチルである場合は、Ｂはエチル、エ
    トキシ、Ｓ−エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノま
    たはヒドロキシエチルアミノではなく；及び （２）R5が未置換フェニルまたは未置換シクロアルキル
    である場合は、R3及びR4の少なくとも１つがメチルであ
    り、Ｂはベンジルアミノ、フルフリル（フラニルメチ
    ル）アミノまたはアニリノ（フェニルアミノ）ではない の化合物又はその医薬上容認可能な酸付加塩。
  2. 【請求項２】ＢがNR1R2、NHCHR1R2またはOCHR1R2［ここ
    でR1は、ヒドロキシ、フルオロまたはC1-2アルコキシの
    うちの１つで置換されていてもよいし、１つの二重また
    は三重結合を含んでもよいC1-6アルキルであり、R2は、
    ベンジルまたは１つの二重もしくは三重結合を含んでも
    よいC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルまたは前記
    ベンジル中のフェニルは、フルオロ、C1-6アルキルまた
    はC1-6アルコキシによって置換されていてもよい］であ
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＢがCR1R2R11［ここでR1は、１つのC1-6ア
    ルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1-6
    アルキルであり、R2はベンジルまたはC1-6アルキルであ
    り、前記C1-6アルキルまたは前記ベンジル中のフェニル
    は、１つのC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フルオロ、
    クロロまたはブロモによって置換されていてもよく、R
    11は水素またはフルオロである］である請求項１に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】Ｂが請求項１で定義されたものであり、R2
    が、フルオロ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置
    換されていてもよいし、１つの二重または三重結合を含
    んでもよいC1-6アルキルである請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｂが請求項１で定義されたものであり、R2
    が、フェニルまたはチエニルがフルオロ、クロロ、C1-4
    アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよい
    ベンジルまたはメチルチエニルである請求項１に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】R3がメチル、エチル、フルオロ、クロロま
    たはメトキシである請求項１から５のいずれか一項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R4及びR6が水素、メチルまたはエチルであ
    る請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R5が、２または３個の置換基で置換された
    フェニルである請求項１から７のいずれか一項に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】前記置換基が独立に、フルオロ；クロロ；
    ブロモ；ヨード；C1-4アルコキシ；トルフルオロメチ
    ル；ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはフルオロのう
    ちの１個で置換されていてもよいし、１つの二重または
    三重結合を含んでもよいC1-6アルキル；−（C1-4アルキ
    レン）Ｏ（C1-2アルキル）；C1-3ヒロドキシアルキル；
    ヒドロキシ；ホルミル;COO（C1-2アルキル）；−（C1-2
    アルキレン）アミノ；または−Ｃ（Ｏ）（C1-4アルキ
    ル）である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ｎ−ブチル−エチル−［2,5−ジメチル
    −７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ
    ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ジ−ｎ−プロピル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−ト
    リメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
    ン−４−イル］アミン； エチル−ｎ−プロピル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6
    −トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
    ミジン−４−イル］アミン； ジエチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチル
    フェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン−４−
    イル］アミン； ｎ−ブチル−エチル−［2,5,6−トリメチル−７−（2,
    4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピ
    リミジン−４−イル］アミン； ２−｛Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［2,5−ジメチル−７−
    （2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−
    ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタノール； ４−（１−エチル−プロピル）−2,5,6−トリメチル−
    ７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3
    −ｄ］ピリミジン； ｎ−ブチル−エチル−［2,5−ジメチル−７−（2,4−ジ
    メチルフェニル）−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
    −４−イル］アミン； 2,5−ジメチル−７−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
    7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジル−４−イル］−（１
    −エチル−プロピル）アミン；または ２−［７−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−
    2,5−ジメチル−7H−ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジル−４
    −イルアミノ］−ブタン−１−オール である請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）
    のレベルが上昇することにより誘導され、仲介され、促
    進され及び／または特徴付けられる１つ以上の疾病の治
    療または予防を必要とする哺乳動物において該疾病を治
    療または予防するための医薬組成物であって、かかる疾
    患の治療に有効な量の、式： 〔式中、Ｂは、NR1R2、CR1R2R11、Ｃ（＝CR2R12）R1、N
    HCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NH
    R1、CR2R11OR1、CR2R11SR1またはＣ（Ｏ）R2であり； R1は、水素、または、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、C1-8アルコキシ、 アミノ、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-2アルキル）（C
    1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）からなる群から独立に選択される１ま
    たは２個の置換基R7で置換されていてもよいC1-6脂肪族
    炭化水素であり、ここで前記C1-6脂肪族炭化水素は１ま
    たは２つの二重または三重結合を含んでもよく； R2は、C1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アルキ
    レン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、ナ
    フチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ
    ル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
    ル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ
    リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
    トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピ
    ロロピリジル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリル
    である］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C1-6アル
    キレン）シクロアルキル［ここで前記シクロアルキルの
    メチレン基の１つ又は２つは１つ又は２つのＯ、Ｓまた
    はＮ−Z1（ここでZ1は水素、C1-4アルキル、フェニル、
    ベンジルまたはC1-4アルカノイルである）で独立におき
    かえられていてもよい］であり；R2は、クロロ、フルオ
    ロもしくはC1-4アルキルのうちの１〜３個、または、ヒ
    ドロキシ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、 Ｓ（C1-6アルキル）、NH2、NH（C1-2アルキル）、Ｎ（C
    1-2アルキル）（C1-4アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）のうちの１個で独立に置換されていて
    もよく、前記C1-12アルキルまたはC1-10アルキレンは１
    〜３つの二重または三重結合を含んでもよく； ＢがNR1R2またはCR1R2R11の場合、R1とR2はそれが結合
    している原子と一緒になってC3〜C8シクロアルキル基又
    は５〜８員環を形成し得、このうち５〜８員環は１つま
    たは２つの二重結合を含んでもよいし、Ｏ、ＳまたはＮ
    −Z2［ここでZ2は水素、C1-4アルキル、フェニル、ベン
    ジルまたはC1-4アルカノイルである］のうちの１つまた
    は２つを含んでもよく； R3は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
    ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
    アルキル）、SH、Ｓ（C1-4アルキル）、SO（C1-4アルキ
    ル）またはSO2（C1-4アルキル）であり、ここで前記C
    1-4アルキル及びC1-6アルキルは１つの二重または三重
    結合を含んでもよいし、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、
    フルオロ、クロロまたはC1-3アルキルチオからなる群か
    ら独立に選択される１〜３個の置換基R8で置換されてい
    てもよく； R4は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、C1-6アルコキシ、ホルミル、NH（C1-6アル
    キル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキル）、SOn（C
    1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
    シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、
    −Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-4アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    （C1-C4アルキル）（C1-C2アルキル）であり、ここで前
    記C1-6アルキルは、１つのヒドロキシ、トリフルオロメ
    チル、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ
    （＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4
    アルキル）（C1-C2アルキル）、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
    モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換されて
    いてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
    ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
    リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
    リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
    ル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
    ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Z3［こ
    こでZ3は水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
    ニルまたはフェニルメチルである］のうちの１〜２個を
    含む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロ
    アルキルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フル
    オロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシもしくはトリフルオロメチルのうちの１〜３
    個、またはヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミ
    ノ、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2ア
    ルキル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2（C1-4アルキル）、
    Ｓ（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）［ここで前
    記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは、フルオロ、クロ
    ロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、メチルアミ
    ノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの１または２
    個で置換されていてもよい］のうちの１個で置換されて
    いてもよく、前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは１つ
    の二重または三重結合を含んでもよいが、但しR5は未置
    換フェニルではなく； R6は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、C1-6アルコキシ、ホルミル、アミノ、NH
    （C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、SOn（C1-6アルキル）［ここでｎは０、１または
    ２である］、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、
    −Ｃ（＝Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C
    1-C4アルキル）（C1-C2アルキル）であり、ここで前記C
    1-6アルキルは、１つのヒドロキシ、トリフルオロメチ
    ル、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ（＝
    Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4アル
    キル）（C1-C2アルキル）、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロ
    モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換されて
    いてもよく； R11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO（C
    1-2アルキル）、シアノまたはCO（C1-2アルキル）であ
    り； R12は水素またはC1-4アルキルであるが、但し （１）R5がｐ−ブロモフェニルであり、R3、R4及びR6の
    少なくとも２つがメチルである場合は、Ｂはエチル、エ
    トキシ、Ｓ−エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノま
    たはヒドロキシエチルアミノではなく；及び （２）R5が未置換フェニルまたは未置換シクロアルキル
    である場合は、R3及びR4の少なくとも１つがメチルであ
    り、Ｂはベンジルアミノ、フルフリル（フラニルメチ
    ル）アミノまたはアニリノ（フェニルアミノ）ではな
    い〕 の少なくとも１つの化合物又はその医薬上容認可能な酸
    付加塩と、医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】前記疾病がストレス関連疾患；胃腸疾患
    及び腸障害；炎症性障害；精神、神経並びに中枢神経系
    疾患及び障害；妊娠障害；癌；及びヒト免疫不全ウイル
    ス感染病からなる群から選択した１つ以上である請求項
    11に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】ストレス関連疾患がストレス誘発性抑う
    つ、疲労症候群又はストレス誘発性精神病的エピソード
    を含み；胃腸疾患及び腸障害が過敏性腸症候群、クロー
    ン病、痙性結腸又は過敏性結腸を含み；炎症性障害が間
    節炎、喘息、疼痛又は免疫機能不全を含み；精神、神経
    並びに中枢神経系疾患及び障害が不安、抑うつ、疲労症
    候群、頭痛、疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー症、
    食事障害、神経性食欲不振、薬物中毒、薬物及びアルコ
    ール禁断症候群又はストレス誘発性精神病的エピソード
    を含む請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】式 〔式中、Ｄはヒドロキシ、クロロまたはシアノであり； R4及びR6は各々独立に、水素、C1-6アルキル、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、SOn（C
    1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
    またはシアノであり、前記C1-6アルキルは、ヒドロキ
    シ、アミノ、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）NH2、−Ｃ（＝
    Ｏ）NH（C1-C4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（C1-C4アル
    キル）（C1-C2アルキル）NHC（Ｏ）（C1-4アルキル）、
    NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（C1-4アルキル）、C1-3アルコキシ、C
    1-3アルキルチオ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨー
    ド、シアノまたはニトロのうちの１〜３個によって置換
    されていてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
    ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
    リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
    リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
    ル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
    ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Ｚ［こ
    こでＺは水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
    ニルまたはベンジルである］のうちの１〜３個を含む３
    〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロアルキ
    ルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フルオロ、
    クロロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはトリフ
    ルオロメチルのうちの１〜３個、または、ヒドロキシ、
    ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-4ア
    ルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO
    （C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH（C1-4
    アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、
    SO2NH2、NHSO2（C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキ
    ル）、SO2（C1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキル
    及びC1-6アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、
    アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチル
    のうちの１または２個で置換されていてもよい］のうち
    の１個で置換されていてもよいが、但しR5は未置換フェ
    ニルではなく； R9は水素、C1-6アルキルまたはクロロであるが、但し、
    （ａ）R4及びR6がメチルであり、R9が水素であり、且つ
    Ｄがヒドロキシである場合は、R5は、（１）ハロゲン、
    ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはトリフ
    ルオロメチルのうちの１個で置換されていると共に必要
    によって更にハロゲン、C1-6アルキルもしくはC1-6アル
    コキシのうちの１もしくは２個で置換されたフェニルで
    はないか、または（２）ニトロもしくはトリフルオロメ
    チルのうちの１個、及びハロゲン、C1-6アルキルもしく
    はC1-6アルコキシのうちの１もしくは２個でジまたはト
    リ置換されたフェニルではなく、また（ｂ）Ｄがクロロ
    であり、R4及びR9が水素であり、且つR6がC1-6アルキル
    である場合は、R5は未置換シクロヘキシルではなく、ま
    た（ｃ）Ｄがクロロであり、R4、R6及びR9が水素である
    場合は、R5はヒドロキシシクロペンタンではない〕 の化合物。
  15. 【請求項１５】式： 〔式中、ＱはＣ（Ｏ）CHR1R2またはシアノであり； R1は、水素、または、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、C1-8アルコキシまたはニトロからなる
    群から独立に選択された１または２個の置換基R7で置換
    されていてもよいC1-6アルキルであり、ここで前記C1-6
    アルキルは１または２つの二重または三重結合を含んで
    もよく； R2は、C1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アルキ
    レン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、ナ
    フチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ
    ル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
    ル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ
    リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
    トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピ
    ロロピリジル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリル
    である］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C1-6アル
    キレン）シクロアルキル［ここで前記シクロアルキルの
    メチレン基の１つ又は２つは１つ又は２つのＯ、Ｓまた
    はＮ−Z1（ここでZ1はは水素、C1-4アルキル、フェニ
    ル、ベンジルまたはC1-4アルカノイルである）でおきか
    えられていてもよい］であり、R2は、クロロ、フルオロ
    もしくはC1-4アルキルのうちの１〜３個、または、ヒド
    ロキシ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、ニトロ、SO
    （C1-4アルキル）SO2（C1-4アルキル）、SO2NH（C1-4ア
    ルキル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）のう
    ちの１個で独立に置換されていてもよく、前記C1-12ア
    ルキルまたはC1-10アルキレンは１〜３つの二重または
    三重結合を含んでもよく； R4及びR6は各々独立に、水素、C1-6アルキル、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、アミ
    ノ、SOn（C1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２
    である］、またはシアノであり、前記C1-6アルキルは、
    １つのC1-3アルコキシ、C1-3チオアルキル、フルオロ、
    ブロモ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロで置換さ
    れていてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イ
    ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
    リル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾ
    リル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
    ル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリ
    ル、または、必要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Z3［こ
    こでZ3は水素、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェ
    ニルまたはベンジルである］のうちの１つまたは２つを
    含む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビシクロ
    アルキルであり、ここでこれらの基は各々独立に、フル
    オロ、クロロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくは
    トリフルオロメチルのうちの１〜３個、または、ヒドロ
    キシ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、NH
    （C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2
    NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）（C1-2アル
    キル）、SO2NH2、NHSO2（C1-4アルキル）Ｓ（C1-6アル
    キル）、SO2（C1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキ
    ル及びC1-6アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
    シ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセ
    チルのうちの１または２個で置換されていてもよい］の
    うちの１個で置換されていてもよいが、但しR5は未置換
    フェニルではなく； R16は、水素、またはＣ（Ｏ）C1-6アルキルであるが、
    但しＱがシアノである場合にはR4及びR6は同時にメチル
    ではない〕 の化合物。
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