HU221587B - Pirrolo[2,3-d]-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Pirrolo[2,3-d]-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU221587B
HU221587B HU9303515A HU9303515A HU221587B HU 221587 B HU221587 B HU 221587B HU 9303515 A HU9303515 A HU 9303515A HU 9303515 A HU9303515 A HU 9303515A HU 221587 B HU221587 B HU 221587B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
pyrrolo
dimethyl
Prior art date
Application number
HU9303515A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303515D0 (en
HUT70505A (en
Inventor
Yuhpyng Lang Chen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9303515D0 publication Critical patent/HU9303515D0/hu
Publication of HUT70505A publication Critical patent/HUT70505A/hu
Publication of HU221587B publication Critical patent/HU221587B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, azelőállításukra szolgáló eljárás és a vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények képezik. Az (I) általános képletben Bjelentése (1–6 szénatomos alkil)-karbonil-, hidroxi-(1–10 szénatomosalkil)-, 1–6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1–10szénatomos alkil)-, –O–CH(1–4 szénatomos alkil)(1–6 szénatomos alkil),–O–CH(1–4 szén- atomos alkil)–CH2OCH3, –O–(1–6 szénatomos alkil)–NH2,–S–CH(1–4 szénatomos alkil)–[CH(OH)(1–6 szénatomos alkil)], halogén-(1–10 szénatomos alkil)-, amino-(1–6 szénatomos alkil)-, 3–10szénatomos alkil-, 3–10 szénatomos alkenil-, 1-hidroxi-imino-(1–6szénatomos alkil)-, di(1–6 szénatomos alkil)-amino-, –N(1–6 szénatomosalkil)–[(CH2)2–3ORA], di(2–4 szénatomos alkenil)-amino-,–N[(CH2)2–3ORA]2, –CH2–NH(C?O)RA, –N(p-CH3-fenil-CH2)–[(CH2)2–3ORA],–N[(1–4 szénatomos alkil)-(3–7 szénatomos cikloalkil)]-(1–6 szénatomosalkil), –NH–(1–6 szén- atomos alkil), –N(1–6 szénatomos alkil)-(2–6szénatomos alkenil), –N(1-6 szénatomos alkil)-[(1–6 szénatomos al-kil)–N–di(1–4 szénatomos alkil)], –NH–CH(1–6 szénatomos alkil)-[(CH2)2–3ORA], –NH–(3–7 szénatomos cikloal- kil), –NH–(1–6 szénatomosalkil)–ORA, –NH–CH(CH2-fenil)(CH2ORA), (1–6 szénatomos alkanoil)-oxi-(1–10 szén- atomos alkil)-, (1–6 szénatomos alkil)-amino-(1–6szénatomos alkil)-csoport; RA jelentése hidrogénatom vagy 1–4szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport, R5 jelentése fenilcsoport, amely triszubsztituált három1–6 szénatomos alkilcsoporttal vagy két 1–6 szénatomos alkilcso-porttal és egy halogénatommal, vagy két 1–6 szénatomos alkilcsoporttalés egy hidroxilcsoporttal, vagy két 1–6 szén- atomos alkilcsoporttalés egy –C(?O)–ORB csoporttal, ahol RB jelentése hidrogénatom vagy 1–4szénatomos alkilcso- port, vagy két 1–6 szénatomos alkilcsoporttal ésegy formilcsoporttal, vagy két 1–6 szénatomos alkilcsoporttal és egyhidroxi-(1–6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy két 1–6 szénatomosalkilcsoporttal és egy halogén-(1–6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagykét 1–6 szénatomos alkilcsoporttal és egy (1–4 szénatomos alkoxi)-(1–6szénatomos alkil)-- csoporttal, vagy két 1–6 szénatomosalkilcsoporttal és egy amino-(1–6 szénatomos alkil)-csoporttal, két1–6 szén- atomos alkilcsoporttal és egy 2–6 szénatomosalkenilcsoporttal, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport. A vegyületek kortikotropin-felszabadító faktorantagonista hatással rendelkeznek, és ezért depresszió kezelésére ésszorongással kapcsolatos és egyéb rendellenességek kezelésérealkalmasak. ŕ

Description

A vegyületek kortikotropin-felszabadító faktor antagonista hatással rendelkeznek, és ezért depresszió kezelésére és szorongással kapcsolatos és egyéb rendellenességek kezelésére alkalmasak.
A találmány a pirrolo-pirimidinekre, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik A vegyületeket stresszel kapcsolatos és egyéb betegségek 5 kezelésére alkalmazhatjuk.
A vegyületek kortikotropin-felszabadó faktor antagonista hatásúak (CRF).
A CRF antagonistákat a 4 605 642 és 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások- 10 bán említik mint peptideket és pirazolinonokat. A CRF antagonisták fontosságát például az 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fejtik ki. A CRF antagonisták különböző hatásainak taglalása megtalálható M. J. Owens és munkatársai, Pharm. 15 Rév. 43. kötet, 425-473. oldal (1991) referátumában, ezekben és egyéb irodalmakban leírt kutatáson alapulva a CRF antagonistákat hatásosnak tekintik olyan betegségek széles skálájának kezelésében, mint amilyenek a stresszel kapcsolatos betegségek, például stressz 20 által előidézett depresszió, szorongás, fejfájás, alhasi bélszindróma, vastagbélirritáció-szindróma, vastagbélgörcs, végbél-irritáció, gyulladásos betegségek, immunszuppresszió, humán immunhiányos vírus fertőzések (HÍV), Alzheimer-kór, gyomor-bélrendszer meg- 25 betegedései, anorexia nervosa, stresszből származó vérzés, gyógyszer- és alkoholelvonásos tünetek, gyógyszerfüggőség és termékenységi problémák.
Bizonyos szubsztituált pirrolo-pirimidinek leírása megtalálható a 4 229 453 számú amerikai egyesült álla- 30 mokbeli szabadalmi leírásban, itt 4-amino-szubsztituált pirrolo-pirimidineket írnak le CNS betegségek vagy gyulladások kezelésére. Robins, Can. J. Chem., 55,1251 (1977) szakirodalmi helyen antibiotikus tubercidinről ír, amely 7-ribofúranozilcsoportot tartalmaz a 4-amino-pir- 35 rolo-pirimidinhez kapcsolódva. A 3 145 287 számú közzétett német szabadalmi bejelentés három olyan 7-brómfenil-5,6-dimetil-pirrolo-pirimidinről tesz említést, melyek analgetikus, nyugtató, görcsoldó és gyulladásgátló hatással rendelkeznek 40
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületre és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik ahol
B jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, hidroxi(1-10 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos al- 45 koxicsoporttal szubsztituált (1-10 szénatomos alkil)-, -O-CH(l-4 szénatomos alkil)(l-6 szénatomos alkil), -O-CH(l-4 szénatomos al· kil)-CH2OCH3, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -S-CH(l-4 szénatomos alkil)-[(CH(OH)(l-6 szénatomos alkil)], halogén(1-10 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos alkil-, 3-10 szálatomos alkenil-, l-hidroxi-imino-(l-6 szénatomos alkil)-, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, -N(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2_3ORA], di(2-4 szénatomos alkenil)-amino-, -N[(CH2)2_3ORA]2, -CH2-NH(C=O)RA, -N(p-CH3-fenilCH2)-[(CH2)2_3ORA], -N[(l-4 szénatomos alkil)-(3—7 szénatomos cikloalkil)]-(l—6 szénatomos* alkil), -NH-(l-6 szénatomos alkil), -N(l-6 szénatomos alkil)-(2—6 szénatomos alkenil),. -N(l-6 szénatomos alkil)-[(l—6 szénatomos al· kil)-N-di(l-4 szénatomos alkil)], -NH-CH(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2..3ORA], -NH-(3-7 szénatomos cikloalkil)^ -NH-(l-6 szénatomos alkil)-ORA,i -NH-CH(CH2-fenilXCH2ORA), (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
RA jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése fenilcsoport, amely triszubsztituált: három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy két
1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy halogénatommal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoportttal és egy -C(=O)-ORB csoporttal, ahol RB jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy formilcsoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, két
HU 221 587 BI
1- 6 szénatomos alkilcsoporttal és egy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal,
Re jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös (1) általános képletű vegyületek azok, ahol 5 B jelentése -O-CH(l-4 szénatomos alkilXl-6 szénatomos alkil), -O-CH(l-4 szénatomos alkil)-CH2OCH3, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -N(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2_3ORA], di(2-4 szénatomos alkenil)-amino-, 10 -N[(CH2)2_3ORA]2, -CH2-NH-(C=O)RA, N(pCH3-fenil-CH2)-[(CH2)2_3ORA], -N(l-6 szénatomos alkil)-(2-4 szénatomos alkenil), -N[(l-4 szénatomos alkil)-(3—7 szénatomos cikloalkil)]-(l—6 szénatomos alkil), -NH-(l-6 szén- 15 atomos alkil), di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, -N(l-6 szénatomos alkil)-(2—6 szénatomos alkenil), -N(l-6 szénatomos alkil)-[(l—6 szénatomos alkil)- N-di(l -4 szénatomos alkil)], -NH-(3-7 szénatomos cikloalkil), -NH-(l-6 szénatomos al- 20 kil-ORA), -NH-CH(CH2-femlXCH2-ORA), ahol RA jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös vegyületek a következők: n-butil-etíl-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H- 25 pitTolo[2,3-d]pirimidin-4-iI]-amin;
di-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
etil-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin; 30 dietil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
n-butil-etil-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
2- {N-n-butil-N-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fe- 35 nil)-7H-pirrolo{2,3-d]pirimidin-4-il]-amino} -etanol;
4-(l-etil-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidil-4-il]-(l-etil-propil)-amin; 40
2-[7-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol;
2-(S)-[7-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol;
4-(l-etil-propoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fe- 45 nil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
4-(l-metoxi-metil-propoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
4-(l-etil-butil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin; 50 [7-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(l-metoxi-metil-propil)-amin;
2-[7-(2-bróm-4,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol;
2-[7-(4-etil-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pir- 55 rolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol;
2-(7-(2-etil-4,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol; és
2-[7-(2-fluor-metil-4,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol. 60
A találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely kortikotropin-felszabadító faktorral előidézett vagy elősegített betegségek kezelésére alkalmas, és amely a fent definiált (I) általános képletű vegyületet tartalmazza hatásos mennyiségben gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. A találmány olyan gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely a gyulladásos betegségek, például artritisz, asztma és allergiák, szorongás, depresszió, fáradtságszindróma, fejfájás, fájdalom, rák, bélirritációs szindróma, ideértve a Crohn-féle betegséget, vastagbélgörcs és vastagbélirritáció, immun-rendellenesség, humán immunhiányos vírus (HÍV) fertőzések, neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór, gyomor-bélrendszeri betegségek, evési rendellenességek, például anorexia nervosa, stresszből eredő vérzés, gyógyszer- és alkoholelvonásos tünetek, gyógyszerfüggőség, stresszel előidézett pszichotikus epizódok, termékenységi problémák kezelésére alkalmas, és amely (I) általános képletű vegyületet tartalmazza hatékony mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. A találmány szerinti előnyös gyógyászati készítmények a fenti előnyös (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.
A találmány kiterjed a vegyületek alkalmazására, gyógyszer előállítására, amellyel kortikotropin-felszabadító faktorral előidézett vagy elősegített betegségek' kezelhetők, továbbá kezelhetők még gyulladásos betegségek, mint amilyenek az artritisz, asztma, allergiák, szorongásos állapot, depresszió, fáradtságszindróma, fejfájás, fajdalom, rák, bélirritációs szindróma, beleértve a f Crohn-betegséget, vastagbélgörcsöt, vastagbél-irritációt, immun-rendellenességet, humán immunhiányos vírus (HÍV) fertőzéseket, neurodegeneratív betegségeket, például Alzheimer-kórt, gyomor-bélrendszeri betegségeket, evési rendellenességeket, például ideges étvágytalanságot, stresszből eredő vérzést, gyógyszer- és alko- 1 holelvonási tüneteket, gyógyszerfüggőséget, stresszel * előidézett pszichotikus epizódokat és termékenységi problémákat, különösen a depressziót és szorongást, ilyenkor a kezelendő páciensnek a fent definiált (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk. Előnyösen a fent megnevezett előnyös (I) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket a (II) általános intermedierekből állítjuk elő, ahol D jelentése klóratom vagy cianocsoport,
R4, R5 és R<, jelentése a fenti,
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport. í
A találmány szerinti eljárás intermedieije továbbá egy (VII) általános képletű vegyület, ahol Q jelentése -C(=O) Y általános képletű csoport vagy cianocsoport;
R,, R5 és R^ jelentése a fenti, R16 jelentése hidrogénatom vagy -C(=O)-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
Y jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l -10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos al- g koxi)-(l-10 szénatomos alkil)-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-cso- ; port.
HU 221 587 Bl
Ha alkilcsoportról beszélünk, akkor ez mind az egyenes, mind az elágazó láncú alkilcsoportra vonatkozik.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése -0-CH(l-4 szénatomos alkil)(l-6 szénatomos alkil), -O-CH-(l-4 szénatomos alkil)-CH2OCH3, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -S-CH-(l-6 szénatomos alkil)-[CH(0H)(l-6 szénatomos alkil)], di(l- 6 szénatomos alkil)-amino-, -N(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2_3ORA], di(2-4 szénatomos alkenil)-amino-, -N[(CH2)2_3ORA]2, -CH2-NH-(C=O)RA, -N(p-CHrfenilCH2)-[(CH2)2_3ORA], -N[(l-4 szénatomos alkilX3-7 szénatomos cikloalkil)]-(l-6 szénatomos alkil), -NH-(l-6 szénatomos alkil), -N(l-6 szénatomos alkil)-(2—6 szénatomos alkenil), -N(l-6 szénatomos alkil)[(l—6 szénatomos alkil)-N-di(l-4 szénatomos alkil)], -NH-(3-7 szénatomos cikloalkil), NH-(l-6 szénatomos alkil)-ORA, -NH-CH(CH2-fenilXCH2-ORA), ahol RA jelentése hidrogénatom vagy
1- 4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport (a továbbiakban R9), úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol D jelentése klóratom, R4, Rs és jelentése a fenti, BH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol B jelentése a fenti. A reakciót oldószerben, bázis jelenlétében végezzük 0-150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként szerves oldószereket, például acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, acetont,
2- 15 szénatomos alkil-alkoholt, tetrahidrofuránt, kloroformot, benzolt, xilolt vagy toluolt, előnyösen acetonitrilt vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk.
Ha B jelentése a fenti nitrogénen kapcsolódó csoportok egyike, akkor a BH képletű vegyületet feleslegben használjuk. Helyette alkalmazhatunk más bázisokat is, például kálium-karbonátot vagy tri(l -6 szénatomos alkil)-amint. A reakciót 75-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és ha bázis jelenlétében megy végbe a reakció, akkor alkalmazhatunk nátrium-hidridet vagy káliumul-4 szénatomos alkoxid)-ot, 1 mól ekvivalens amint. Ha B jelentése a fenti oxigénatomon vagy kénatomon keresztül kapcsolódó csoport, akkor olyan bázist használunk, amely képes a BH képletű vegyületet deprotonálni, ilyen például az alkálifém-hidrid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy fémorganikus bázis, például nátrium-diizopropil-amid, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, lítium-diizopropil-amid, lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid, nátriumul-4 szénatomos alkoxid) vagy n-butil-lítium. A használt oldószer vízmentes tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, metilén-klorid vagy toluol, és a reakció hőmérséklete -78 °C és az elegy reflux hőmérséklete között van, előnyösen 0-80 °C.
A (II) általános képletű vegyületeket, ahol D jelentése klóratom, előállíthatjuk úgy, hogy a (II) képletnek megfelelő (III) képletű 4-hidroxivegyületet (képletet nem közlünk) foszfor-oxi-klorid feleslegével vagy tionil-klorid feleslegével reagáltatjuk 60-140 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy reflux hőmérsékleten. Ha a reakciót oldószerben végezzük, oldószerként használhatunk halogénezett alkánokat, például metilénkloridot vagy kloroformot. A reakciót végezhetjük bázis, például Ν,Ν-dietil-anilin, trimetil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében.
Az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (IV) általános képletű vegyület - ahol R4, Rs és R6 jelentése a fenti hangyasavval történő reagáltatásával 60-140 °C hőmérsékleten, előnyösen az elegy reflux hőmérsékletén.
Azokat a (ΙΠ) képletű vegyületeket, ahol lejelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (továbbiakban R13), úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet R13COOCOR13 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, R13COOH-ban vagy RnCO(O-l-2 szénatomos alkil)3-ban, ecetsavban vagy megfelelő szerves oldószerben, például etil-acetátban vagy toluolban 25-120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy reflux hőmérsékletén.
A képződött közbenső vegyületeket, ahol R$ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vizes savban melegíthetjük, így kapjuk a (III) képletű vegyületeket.
Vizes savként használhatunk 85%-os foszforsavat, sósavat, kénsavat vagy ecetsavat, előnyösen 85%-os foszforsavat. A reakciót általában 25-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-130 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A keletkezett vegyületeket fősz-* for-pentoxiddal és Ν,Ν-dimetil-ciklohexán-aminnal melegíthetjük 150-200 °C hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)(1-10 szénatomos alkil)-, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, amíno-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport (továbbiakban R14), az 1. reakcióvázlat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R14 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilszénatomos, R,, Rs és R^ jelentése a fenti és Y jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)(1-10 szénatomos alkil)-, halogénül-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ammónium-kloriddal és R14CONH2 képletű vegyülettel ahol R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk reflux hőmérsékleten.
A (VI) képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és ugyanolyan módszert alkalmazunk, mint amilyennel a (IV) képletű vegyületeket (III) képletű vegyületekké alakítjuk.
A (V) képletű vegyületeket analóg eljárással állíthatjuk elő úgy, ahogy a (IV) általános képletű vegyületeket, YCOCH2CN képletű vegyületet alkalmazva malonitril helyett, ahol Y jelentése a fenti.
A B helyén -C(=O)R2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol D jelentése
HU 221 587 Bl cianocsoport, R, jelentése megegyezik az R3 jelentésére a fentiekben megadottal - R2 csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel reagáltatunk, például R2MgCl vagy R2MgBr képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R2 jelentése a fenti.
A B helyén hidroxi-(l-10 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)-, halogénül-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkenil-, hidroxi-imino-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-10 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino)(1-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése R9, a 2. reakcióvázlat szerint vagy a 2. reakcióvázlaton szereplő közbenső termékek ismert továbbalakításával állíthatjuk elő.
A D helyén cianocsoportot és R4, R5, és helyén a fenti csoportokat tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, melyeket úgy állítunk elő, hogy a megfelelő vegyületet, ahol D jelentése klóratom, kálium-cianiddal dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk, Rt csoportot, azaz például 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenssel reagáltatjuk és így képezzük a (VIII) képletű vegyületet A (VIII) képletű vegyületet R2 csoportot, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenssel tovább reagáltatva kapjuk az (IC) képletű vegyületet, amelyben Rt+R2 jelentése összesen maximum 9 szénatomos alkilcsoport. A megfelelő (I) képletű vegyületeket, ahol B jelentése
3-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoport, ismert módon állíthatjuk elő. így például az (IC) képletű vegyületet - Rb R2 jelentése a fenti savval, például koncentrált kénsavval vagy sósavval reagáltatjuk, ekkor olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol B jelentése 3-10 szénatomos alkenilcsoport. A B helyén 3-10 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületeket palládium-csontszén-katalizátoron vagy platina-oxid-katalizátoron hidrogénezve B helyén
3-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A B helyén hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dietil-amino-kén-trifluoriddal vagy trifenil-foszfin-szén-tetrakloriddal reagáltatva B helyén halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, előnyösen klór- vagy fluor-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Ha a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, akkor a találmány kiteljed a racém elegyre és az egyedi diasztereomerekre és enantiomerekre is.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját 1 ekvivalens gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk. Az ismert koncentrációs és kristályosítási technikákat alkalmazzuk a sók izolálásánál. Savként megemlíthetők az ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav, szulfonsavak, például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav, mandulasav, di-para-toluoil-Lborkősav és hasonló savak.
Az (I) általános képletű új vegyületeket adagolhatjuk egyedül vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kombinálva, egyszeri vagy többszöri, maximum három dózisban. Gyógyászati hordozóként használhatunk inért szilárd hígítót vagy töltőanyagot, steril vizes oldatot és különböző szerves oldószereket. Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható hordozóik kombinációjából kapott gyógyszerkészítményeket könnyen adagolhatjuk különböző dózisformákban, például tablettában, porban, cukorkában, szirupban, injektálható oldatban stb. A gyógyászati készítményeket kívánt esetben kiegészíthetjük további komponensekkel, például ízesítő-, kötőanyagokkal, segédanyagokkal. Orális adagoláshoz a különböző segédanyagokat tartalmazó tablettákban lehet például nátrium-citrát, kalcium-karbonát és kalcium-foszfát, különböző szétesést elősegítő szerekkel együtt, például keményítő, alginsav és bizonyos komplex szilikátok, valamint tartalmazhatnak kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Ezenkívül alkalmazhatunk csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot, tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítményeket használhatunk töltőanyagként lágy- és keményzselatin-kapszulákban. Előnyös anyagok pél- ~ dául a laktóz, a tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális adagoláshoz vizes szuszpenziót vagy elixírt akarunk alkalmazni, akkor a fő hatóanyagot elegyíthetjük különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, kívánt esetben emulgeáló- vagy szuszpendálószerekkel, hígítókkal, például vízzel, etanollal, propiléngiikollal, glicerinnel és ezek elegyével együtt.
Parenterális adagoláshoz az (I) általános képletű vegyületeket feloldhatjuk szezám- vagy mogyoróolajban, vizes propilénglikolban vagy steril vizes oldatot is alkalmazhatunk. Az ilyen vizes oldatokat, előnyösen pufferezzük kívánt esetben, és a folyékony hígítót először elegendő fiziológiai sóval vagy glükózzal izotóniássá alakítjuk. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagoláshoz. A steril vizes közeget ismert módon állíthatjuk elő.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket helyileg is adagolhatjuk bőrgyulladásos állapotok kezelésére és ezt végezhetjük krémek, zselék, gélek, pépek és kenőcsök formájában a gyógyászati gyakorlatnak megfelelően.
Az (I) általános képletű vegyület hatékony dózisa a kívánt adagolási módtól és egyéb tényezőktől, például a beteg korától és testtömegétől függ, ezek az orvos számára ismeretesek. A dózis függ a kezelendő betegségtől is. A napi dózis általában 0,1-50 mg/testtömeg-kg, gyulladásos eseteknél a kezeléshez 0,1-100 mg/kg szükséges. Alzheimer-kómál 0,1-50 mg/kg, és ugyanez mondható el a gyomor-bélrendszeri betegségekről, az ideges
HU 221 587 Bl étvágytalanságról, a stressz okozta vérzéses állapotról, a gyógyszer- és alkoholelvonási tüneteknél stb.
Az (I) általános képletű vegyületeket CRF antagonista hatásra az Endocrinology, 116,1653-1659 (1985) és Peptides, 10,179-188 (1985) szakirodalmi helyeken 5 leírt módszerekkel teszteljük. Az (I) általános képletű vegyületek kötődő affinitását ICJ0-értékben fejezzük ki, ez 0,2 nanomoláristól 10 mikromolárosig teljed.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. A példákban az alábbi rövidítéseket 10 használjuk: Ph=fenil, Me=metil, Bu=butil, Et=etil, Pr=propil.
1. példa
A. 2-Amino-4-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrolo- 15
3-karbonitril
17,330 g, 91,24 mmol 2-(2-bróm-l-metil-etilidén)malonitril és 2,4,6-trimetil-anilin 40 ml izopropanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keveijük, majd szárazra pároljuk és kloroformmal és víz- 20 zel hígítjuk. A kloroformos réteget híg nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 33 g barna olajos szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 9,35 g (47,5%) cím 25 szerinti vegyületet kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
‘H-NMR(CDClj): δ2,0(s, 6H), 2,15 (s,3H),2,35 (s, 3H), 3,75 (széles s, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,95 (s, 2H) ppm. 30
B. N-[3-Ciano-4-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lHpirrol-2-il]-acetamid g, 12,54 mmol A. lépés szerinti tisztított elegy és
1.41 g (1,31 ml, 13,82 mmol) ecetsavanhidrid elegyét ml ecetsavban visszafolyató hűtő alatt 45 percig me- 35 legitjük, lehűtjük, tört jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesítjük, szárítjuk, bepároljuk. 3,71 g (105%) sötétrózsaszín üveghab keletkezik.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,95 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,32 40 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 6,8 (széles s, 1H, NH), 6,9 (s, 2H) ppm.
C. 2,5-Dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-on
3,2 g, 11,38 mmol B. lépés szerinti vegyület 3 ml 45 85%-os foszforsavval készített szuszpenzióját olajfurdőbe merítjük, amelyet 130 °C-ra melegítünk elő 30 percig. A reakcióelegyeket lehűtjük, tört jégre öntjük, és addig keveijük, amíg szilárd anyag nem képződik, és a jég meg nem olvad. A szilárd anyagot leszűr- 50 jük, vízzel mossuk, cserszínű szilárd anyagot kapunk.
A cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva cserszínű szilárd anyag keletkezik.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,92 (s, 6H), 2,32 (s, 3H),
2.41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 55 6,95 (s, 2H) ppm.
D. 4-Klór-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin
1,030 g, 3,67 mmol C. lépés szerinti vegyület és 3 ml foszfor-oxi-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 60
2,5 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyület cserszínű szilárd anyag, melyet szilikagélen tisztítva fehéres színű, szilárd anyagot kapunk.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,90 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
2. példa
A. 2-Amino-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lHpirrol-3-karbonitril
100,0 g, 1,135 mól 3-hidroxi-2-butanon, 153,225 g, 1,135 mól 2,4,6-trimetil-anilin és 0,670 g para-toluolszulfonsav 500 ml benzollal készített elegyét Dean-Stark-csapda alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt melegítjük a víz eltávolítása céljából. 2 óra múlva hozzáadunk 75 g, 1,135 mól malonitrilt, és az elegyet még 10 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ameddig a kiindulási anyag el nem fogy. A reakcióelegyet lehűtjük, a kapott csapadékot leszüljük. A szilárd anyagot minimális mennyiségű etanollal mossuk. A szilárd anyagot 500 ml benzollal hígítjuk, és a terméket feloldjuk. A nem kívánt tennék egy része oldhatatlan, és ezt leszűxjük. A szűrletet bepárolva cserszínű szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítva 130,260 g fehér színű kristályok keletkeznek.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,68 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.
B. N-[3-Ciano-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)lH-pirrol-2-il]-acetamid
A cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk az Ι.Α. példa analógiájára. Kiindulási anyagként az A lépés szerinti vegyületet és ecetsavanhidridet használunk ecetsavban. A nyersanyag tiszta, közvetlenül használható a következő ciklizálási lépésnél.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,75 (s, 3H), 1,80 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,60 (széles s, 1H), 6,93 (s, 2H) ppm.
C. 2,5,6-Trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,7-dihidropirrol[2,3-d]pirimidin-4-on
157,6 g, 0,53 mól B. lépés szerinti vegyület és 100 ml, 85% foszforsav elegyét fél óra hosszat olajfürdőn melegítjük 130 °C hőmérsékleten. Kiindulási anyag elfogy, és a kívánt terméket kapjuk. Az elegyet lehűtjük, 1200 ml jeges vízbe öntjük, keveijük. A kapott csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és egész éjjel szárítjuk. 113,22 g cím szerinti vegyületet kapunk téglavörös színű szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (CDCI3): δ 1,85 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.
3. példa
A. 2-Amino-4,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lHpirrol-3-karbonitril
A cím szerinti vegyületet nyers formában olajként állítjuk elő a 2.A. példa analógiájára 4-hidroxi-3*»*)>·»**ίίΙ|ΙιΜΙ»ι||ΙΙΐφ^ΐφ.|ιί|Ι^Ι»ιιΙ|,'^ίι4.^.*)ίΙ·*)'·ΜΙ«··ί.·ιΙ
HU 221 587 Bl hexanonból kiindulva. A nyersanyagot közvetlenül használjuk fel további tisztítás nélkül a következő acetilezési lépésben.
B. N-[3-Ciano-4,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)lH-pirrol-2-UJ-acetamid
A cím szerinti vegyületet az 1. A. példa szerint olaj formájában állítjuk elő az A. lépés szerinti vegyületből és ecetsavanhidridből kiindulva ecetsavban. A kapott nyersanyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
•H-NMR (CDClj): δ 0,85 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,92 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (q, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.
C. 2-Metil-5,6-dietil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-on
A cím szerinti vegyületet barna, szilárd anyag formájában állítjuk elő a 2.C. példa alapján a B. lépés szerinti vegyületből és 85%-os foszforsavból. A nyersanyagot közvetlenül használjuk fel a következő klórozási lépéshez további tisztítás nélkül.
4. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. példa szerint állítjuk elő a megfelelő 2,5,6-trialkil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)3,7-dihidropiirolo[2,3-d]pirimidin-4-on-ból.
4-Klőr-2,5,6-trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
Cserszínű szilárd anyagot kapunk.
•H-NMR(CDClj): δ 1,81 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,01 (s, 2H) ppm.
4-Klór-2-metil-5,6-dietil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-dJpirimidin
Cserszínű szilárd anyagot kapunk.
•H-NMR (CDClj): δ 0,96 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,85 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,92 (q, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm.
5. példa
Butil-etil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin g, 3,36 mmol 4-klór-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 3,4 g, 33,6 mmol N-etil-butil-amin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet lehűtjük, vízzel és 2 N sósav néhány cseppjével kezeljük. A pH-t 6,5-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, híg nátriumhidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 995 mg (81%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 6,55 (s, IH), 6,95 (s, 2H) ppm.
A megfelelő hidroklorid-sót fehér kristályok formájában állítjuk elő etil-acetátból átkristályosítva.
•H-NMR (D2O) δ 0,90 (t, 3H), 1,34 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, H), 3,80-3,94 (m, 4H), 7,09 (s, 2H) ppm.
6. példa
Az alábbi vegyületeket a megfelelő aminból és a megfelelő 4-klór-2,5,6-trialkil-7-(szubsztituált fenil)7H-piiTolo[2,3-d]pirimidinből állítjuk elő az 5. példa szerinti eljárással.
(IA) általános képletű vegyületek
B *3 R< •H-NMR (CDClj): δ (ppm)
NMe2 Me Me Me 1,82 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,58 (s, 6H), 7,03 (s, 2H)
NEtj Me Me Me 1,22 (t, 6H), 1,84 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,60 (q, 4H), 6,99 (s,2H)
N(n-Pr)2 Me Me Me 0,90 (t, 6H), 1,68 (q, 4H), 1,85 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,53 (q,4H), 6,99 (s,2H)
N-(n-Bu)2 Me Me Me 0,88 (t, IH), 1,30 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,82 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,50 (t, 4H), 6,95 (s, 2H)
EtN(n-Pr) Me Me Me 0,92 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 6,99 (s, 2H)
EtN(n-Bu) Me Me Me 0,90 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 6,96 (s, 2H)
HU 221 587 BI
Táblázat (folytatás)
B *3 r4 Ή-NMR (CDCJ): δ (ppm)
EtN(CH2)OH Me Me Me 1,25 (t, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,64 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 6,96 (s, 2H)
(nBu)N(CH2)2OH Me Me Me 0,95 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,55 (dd, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 6,95 (s, 2H)
MeN(CH2CHMe2) Me Me Me 0,89 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,81 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,96-2,10 (tn, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,32 (d, 2H), 6,95 (s,2H)
^S^Nfo-Pr) Me Me Me 0,35 (dd, 2H), 0,47 (tn, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,10 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,41 (d, 2H), 3,62 (t, 2H), 6,97 (s, 2H)
N(CH2CH=CH)2 Me Me Me 1,85 (s, 6H), 1,96 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,18 (d, 4H), 5,20-5,32 (m, 4H), 5,90-6,10 (m, 2H), 7,00 (s, 2H)
MeN-CHMe(Et) Me Me Me 0,87 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,4-1,8 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 6,99 (s, 2H)
N(CH2CH2OH)2 Me Me Me 1,95 (széles 2, H), 1,81 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 8H), 6,98 (s, 2H)
HO(CH2)3N(CH2)2OH Me Me Me 1,80 (s, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,70-3,85 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 6,98 (s, 2H)
(n-Bu)N(CH2CH2OMe) Me Me Me 0,91 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 232 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,95 (s, 2H)
p-Me-PhCH2N(CH2)3OH Me Me H 1,80 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,10-7,25 (m,4H)
EtN(n-Pr) Me Et Et 0,93 (t, 6H), 1,1-1,3 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,88 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,80 (q, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 6,99 (s,2H)
EtN(n-Bu) H Me Me 0,91 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,95 (s,2H), 8,29 (s,lH)
EtN(n-Pr) (HCl-só) Me Me H 0,93 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,96 (s, 2H)
N(n-Pr)2 Me Me H 0,90 (t, 6H), 1,65 (tn, 4H), 1,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,93 (s, 2H)
N(CH2CH=CH2)2 Me Me H 1,90 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,0 (d, 4H), 5,15-5,30 (m, 4H), 5,09-6,10 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,95 (s, 2H)
HU 221 587 Β1
Táblázat (folytatás)
B r3 Rq Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
EtN(CH2CH(CH3)2) Me Me H 0,95 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,95 (s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,68 (q, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,98 (s, 2H)
EtN(CH2C(Me)=CH2) Me Me H 1,21 (t, 3H), 1,73 (d, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,63 (q, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,97 (s, 2H)
EtN(CH2)2N(CH3)2 Me Me H 1,26 (t, 3H), 1,88 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,62 (tn, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,74 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,94 (s,2H)
EtN(CH2CH(Me)2) Me Me Me 0,91 (d, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (tn, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,61 (q, 2H), 6,98 (s, 2H)
NH-CHEtj Me Me Me 0,96 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,82 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,76 (d, 1H, NH), 6,94 (s, 2H)
NH-CHEt2 Me Me H 0,98 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,92 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,82 (d, 1H, NH), 6,44 (s, 1H), 6,95 (s, 2H)
NHCH(n-Pr)2 Me Me Me 0,94 (s, 6H), 1,3-1,7 (tn, 4H), 1,84 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,73 (s, 1H, NH), 6,96 (s, 2H)
NHCH(MeXn-Bu) Me Me Me 0,92 (t, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,37 (tn, 4H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,77 (d, 1H, NH), 6,96 (s, 2H)
NH(n-Bu) Me Me H 0,98 (t, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,7 (tn, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,46 (q, 2H), 4,90 (tn, t, 1H, NH), 6,38 (s, 1H), 6,93 (s, 2H)
NHEt Me Me H 1,30 (t, 3H), 1,90 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,90 (t, 1H, NH), 6,40 (s, 1H), 6,93 (s, 2H)
NH-ciklopropil Me Me Me 0,57 (m, 2H), 0,85 (tn, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 6,95 (s, 2H)
NH-(R)-CH(EtXCH2OH) Me Me Me 1,05 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,84 (két ABq, 2H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, NH), 6,95 (s, 2H), 7,04 (s, 1H)
NHCH(MeXEt) Me Me Me 0,99 (t, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,35 (tn, 1H), 4,78 (d, 1H, NH), 6,95 (s, 2H)
HU 221 587 Bl
Táblázat (folytatás)
B r3 *4 Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me Me Me 1,05 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,89 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 3,84 (két ABq, 2H), 3,96 (m, IH), 5,14 (d, IH, NH), 6,95 (s, 2H), 7,04 (s, IH)
NH-ciklopentil Me Me Me 1,49 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,58 (m, IH), 4,93 (d, IH, NH), 6,94 (s, 2H)
NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me Me H 1,08 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,448 (s, 3H), 2,453 (s, 3H), 3,86 (két ABq, 2H), 3,98 (m, IH), 5,17 (d, IH, NH), 6,48 (s, IH), 6,81 (s, IH), 6,94 (s, IH)
NH-(S)-CH(EtXCH2OMe) Me Me H 0,98 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (két ABq, 2H), 4,46 (m, IH), 5,24 (d, IH, NH), 6,42 (s, IH), 6,92 (s, 2H)
NHCH(MeXEt) Me Me H 0,99 (t, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 6H), 434 (m, IH), 4,79 (d, IH, NH), 6,42 (s, IH), 6,93 (s,2H)
NH-(R)-CH(Et)CH2OMe) Me Me Me 1,00 (t, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 5,25 (d, IH, NH), 6,94 (s, 2H)
NH-(S)-CH(EtXCH2OMe) Me Me Me 1,00 (t, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 5,25 (d, IH, NH), 6,94 (s, 2H)
NH-CH2CH(MeXEt) Me Me Me 0,96 (t, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, IH), 1,82 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,40 (m, IH), 3,54 (m, IH), 5,00 (t, IH, NH), 6,94 (s, 2H)
NH-(S)-CH(CH2PhXCH2OH) Me Me Me 1,77 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,27 (m, IH), 5,15 (d, IH, NH), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H)
NH-(R)-CH(CH2PhXCH2OH) Me Me Me 1,77 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,84 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,27 (m, IH), 5,15 (d, IH, NH), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,4 (m,5H)
NH-(S)-CH(CH2PhXCH2OMe) Me Me Me 1,80 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, IH), 3,13 (m, IH), 3,40 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,70 (m, IH), 5,35 (d, IH, NH), 6,95 (s, 2H), 7,2-7,4 (m,5H)
NH-(R)-CH(CH2PhXCH2OMe) Me Me Me 1,80 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, IH), 3,13 (m, IH), 3,40 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,70 (m, IH), 5,35 (d, IH, NH), 6,95 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H)
HU 221 587 Bl
Táblázat (folytatás)
B r3 R« 'H-NMR (CDClj): δ (ppm)
NH-(S)-CH(Et)(CH2OEt) Me Me H 1,00 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,6-1,8 (tn, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,34 (d, 1H, NH), 6,42 (s, 1H), 6,93 (s, 2H)
NHCH2CH(n-BuXEt) Me Me Me 0,89 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 7H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,95 (s, 2H)
(IB) általános képletű vegyületek
nr,r2 R* R5
Ή-NMR (CDC13): δ (ppm)
EtN(n-Bu) Me Me 2,4-dimetil-fenil
0,89 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 6,9-7,2 (m, 3H)
Nfo-Pr), Me Me 2,4-dimetil-fenil
0,86 (t, 6H), 1,62 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,48 (m,4H), 6,95-7,20 (m,3H)
EfN(n-Bu) Me Me 2,6-dimetil-fenil
0,89 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,56 (q, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H)
EtN(n-Pr) Me Me 2,4-dimetil-fenü
0,89 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,86 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,43 (tn, 2H), 3,56 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H)
EtN(n-Bu) Me H 2,5-dimetil-fenil
0,93 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (tn, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,64 (q, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H)
EtN(n-Bu) Me H 3-metil-4-klór-fenil
0,94 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,23-1,45 (tn, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,4-3,75 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 3H)
EtN(n-Bu) Me H 2,6-dimetil-4-bróm-fenil
0,92 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,55-1,60 (tn, 2H), 1,91 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,64 (q, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,27 (s, 2H)
EtN(n-Bu) Me H 2,4-dimetil-6-bróm-fenil
0,98 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,71 (q, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,38 (d, 1H)
NHCH(Et)2 Me H 2,6-dimetil-4-bróm-fenil
0,98 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,94 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, NH), 6,39 (s, 1H), 7,28 (s, 2H)
NHCH(EtXCH2OH) (S)-izomer Me H 2,6-dimetil-4-bróm-fenil
1,07 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 5,18 (d, 1H, NH), 6,45 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,27 (s, 2H)
NHCH(EtXCH2OMe) Me H 2,6-dimetil-4-bróm-fenil
1,00 (t, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,551(két ABq, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,28 (d,l 1H, NH), 6,38 (s, 1H), 7,26 (s, 2H)
HU 221 587 BI
Táblázat (folytatás)
NR,R2 r4 Re Re
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
NHCH (EtXCHjOH) Me H 2,6-dimetil-4-klór-fenil
1,07 (t, 3H), 1,55-1,80 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,74 (két ABq, 2H), 4,00 (m, 1H), 5,18 (d, 1H, NH), 6,46 (s, 1H), 6,60 (széles s, 1H), 7,11 (s, 2H)
NH-CH(EtXCHjOH) (R>izomer Me H 2,6-dimetil-4-bróm-fenil
1,07 (t, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,75 (két ABq, 2H), 4,00 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, NH), 6,45 (s, 1H), 6,50 (széles s, 1H), 7,27 (s, 2H)
7. példa
A. l-[2-Amino-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)lH-pirrol-3-il]-2-etil-bután-l-on
0,637 g, 7,23 mmol 3-hidroxi-2-butanon, 0,973 g, 7,19 mmol 2,4,6-trimetil-anilin és 0,012 g, 0,06 mmol para-toluolszulfonsav 15 ml benzollal készített elegyét Dean-Stark-féle csapda alkalmazásával melegítjük visszafolyató hűtő alatt a víz eltávolítására. 3 óra múlva 1,008 g, 0,724 mmol 4-etil-3-oxo-hexán-nitrilt adunk hozzá, és az elegyet még 15 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ameddig az egész kiindulási anyag el nem fogy. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, 1,679 g barna olajat kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 368 mg cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában és 732 mg nemkívánatos 2-(2-etil-butil)4,5-dimetil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirrol-3karbonitrilt sárga szilárd anyag formájában. A cím szerinti vegyület Ή-NMR (CDClj): δ értéke 0,94 (t, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 5,80 (széles s, 2H), 6,99 (s, 2H) ppm.
A nem kívánt vegyület (2-(2-etil-butil)-4,5-dimetill-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirrol-3-karbonitril) •H-NMR értéke (CDClj): δ 0,85 (t, 6H), 1,5-1,85 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,96 s, 2H) ppm.
B. N-[3-(2-Etil-butiril)-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirrol-2-il]-acetamid
326 mg, 1 mmol l-[2-amino-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirrol-3-il]-2-etil-bután-l-on és 108 mg, 1,05 mmol ecetsavanhidrid 3 ml ecetsavval készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, vízzel a reakciót leállítjuk, telített kálium-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, sötét olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és 107 mg cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában.
•H-NMR (CDClj): δ 0,88 (t, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm.
C. 4-(l-Etil-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
100 mg, 0,27 mmol N-[3-(2-etíl-butil)-4,5-dimetil-l(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirrol-2-il]-acetamid, 290 mg, 5,42 mmol ammónium-klorid és 1,635 g acetamid elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, vízzel befagyasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk sötét olaj formájában, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
•H-NMR (CDClj): δ 0,85 (t, 6H), 1,70-2,0 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
8. példa
Butil-etil-[2,5-dimetil-7-(2,6-dimetil-feml)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin és 4-[4-(butil-etilamino)-2,5-dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]3,5-dimetil-benzoesav
0,7 g, 1,63 mmol 7-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-2,5dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-butil-etil-amm 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 2,5 mól hexános 1,79 mmol n-butil-lítium hűtött oldatához, 5 ml vízmentes tetrahidrofúránban -78 °C hőmérsékleten, és ezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük
Egy részt, azaz 1 ml-t kiveszünk a reakcióelegyből, és víz feleslegével a reakciót leállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk Tiszta olaj formájában kapjuk a butil-etil-[2,5-dimetil-7-(2,6-dimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amint. Az olajat 1 n sósavval kezeljük metanolban és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkrístályositjuk, a megfelelő hidroklorid-sót fehér kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 148-150 °C.
A reakcióelegy maradékához szárazjeget feleslegben adagolunk -78 °C hőmérsékleten, és a -78 °C-os fürdőt eltávolítjuk. 30 perc múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyag már nincs jelen, és az elegyet vízzel befagyasztjuk etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 0,55 g fehéres színű, szilárd anyagot kapunk, melyet 2-propanolból átkristályosítva
HU 221 587 Bl a második cim szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában, olvadáspont: 228-230 °C.
9. példa
4-[4-(Butil-etil-amino)-2,5-dimetil-pirrolo[2,3-d]pi- 5 rimidin-7-il]-3,5-dimetil-benzoesav-metil-észter 0,23 g, 0,583 mmol 4-[4-(butil-etil-amino)-2,5dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetil-benzoesav és 40 ml 1 n sósav, valamint metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, a vékonyréteg-kromatográfia szerint már nem marad kiindulási anyag. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A cím 15 szerinti vegyületet halványbama olaj formájában kapjuk. Az olajat oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Aranyszínű olajat kapunk, és a megfelelő hidrokloríd-sót fehéres színű szilárd anyag formájában állítjuk elő, amely 58-60 °C hőmérsékleten olvad.
70. példa {4-(Butil-etil-amino)-2,5-dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetil-fenil(-metanol 0,100 g, 0,264 mmol 4-[4-(butil-etil-amino)-2,5dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetilbenzaldehid 1 ml metanolos oldatát 0,030 g, 0,793 mmol nátrium-bór-hidríddel kezeljük és szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, etil-ace- 30 táttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és tiszta színű olajat kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A cim szerinti vegyületet 0,092 g mennyiségben, 92%-os termeléssel, fehér, szilárd anyag formájában kap- 35 juk. Olvadáspont: 93-95 °C.
11. példa
Butil-etil-[7-(4-fluor-metil-2,6-dimetil-fenil)-2,5dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin 0,071 g, 0,186 mól {4-[4-(butiI-etil-amino)-2,5dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetil-fenil}-metanol 2 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát -78 °C-ra hűtjük és 0,063 g, 0,39 mmol dimetil-amino-kén-trifluoriddal kezeljük, és szobahőmérsék- 45 létén 1 óra hosszat kevetjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk Bepárolva olajat kapunk, melyet szilikagélen tisztítunk, 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk eluálószerként. A cím szerinti vegyületet fehéres színű, szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont: 163-165 °C.
72. példa
Butil-etil-[7-(4-metoxi-metil-2,6-dimetil-fenil)-2,5dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin 0,100 g, 0,263 mmol {4-[4-(butil-etil-amino)-2,510 dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetil-fenil}-metanol 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,0116 g, 0,289 mmol 60%-os olajos nátrium-hidriddel kezeljük, majd 10 percig kevetjük és hozzáadunk metil-jodid-felesleget. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatografáljuk. 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 0,081 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér 20 üveg formájában.
13. példa [7-(4-Amino-metil-2,6-dimetil-feml)-2,5-dimetil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-butil-etil-amin 25 0,200 g, 0,528 mmol 4-[4-(butil-etil-amino)-2,5dimetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetilbenzaldehid 2 ml metanolos oldatát 0,023 g, 0,35 mmol nátrium-ciano-bór-hidriddel és 0,407 g, 5,28 mmol ammónium-acetáttal, valamint nátrium-szulfáttal kezeljük. 1 óra hosszat kevetjük, majd az elegyet bepárolva a metanolt eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-hidrogénkarbonátban feloldjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepárolva olajat kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatografálunk. 10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva a cim szerinti vegyületet tiszta olaj formájában kapjuk. A megfelelő dihidroklorid-sót fehér, sziláid anyag formájában állítjuk elő. Olvadáspont: 158-160 °C.
Butil-etil-[7-(4-metoxi-etil-2,6-dimetil-fenil)-2,5dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin A cím szerinti vegyületet az l-{4-[4-butil-etil-amino)-2,5-dimetil-pirTolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,5-dimetil-fenil}-etanolból, nátnum-hidridból és metil-jodidból állítjuk elő a 12. példa szerint.
A 8-14. példák vegyületeinek NMR-adatait az alábbi 1. táblázat tartalmazza.
7. táblázat (A) képletű vegyületek
Példa száma R2’ *4’ Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
8. Me COOH 0,95 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,3-1,45 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,72 (q, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,52 (s, 2H)
Me CHO 0,92 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,64 (q, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,65 (s,2H), 9,99 (s, 1H)
HU 221 587 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példa száma R/ R/ Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
10. Me CH2OH 0,92 (ζ 3H), 1,22 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,09 (s,2H)
Me CH(MeXOH) 0,91 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,44 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,64 (q, 2H), 4,75 (q, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,13 (s, 1H)
9. Me COOMe 0,92 (t, 3H), 1(23 (t, 3H), 1,25-1,30 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 7,81 (s, 2H)
11. Me CH2F 0,90 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,62 (q, 2H), 4,30 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,10 (s, 2H)
13. Me CH2NH2 0,90 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,93 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,62 (q, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,10 (s, 2H)
Me CONHMe 0,94 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 5H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (s, 1,5H), 2,82 (s, 1,5H), 3,24 (s, 1H), 3,5-3,8 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,48 (s, 1H)
Me OH 0,89 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 2,379 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,50 (s, 1H)
Me I 0,92 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,64 (q, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,48 (s,2H)
Me Et 0,93 (t, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,64 (q, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,96 (s, 2H)
14. Me CH(MeXOMe) 0,88 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,4-3,65 (m, 4H), 4,20 (q, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (s,2H)
12. Me CH2OMe 0,92 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,45-3,52 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,10 (s,2H)
Me C(Me)2(OH) 0,92 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,95 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 7,23 (s,2H)
(B) képletű vegyület
nr,r2 R2’ 'H-NMR (CDClj): δ (ppm)
NHCH(Et)2 Me CHO 0,98 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,99 (s, 1H)
HU 221 587 Bl
15. példa
Az A képletű (14. példa szerinti) alábbi vegyületeket a 8-13. példa szerint állítjuk elő.
R2’ Rf ‘H-NMR (CDClj): δ (ppm)
CHO Me 0,95 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,438 (s, 3H), 2,443 (s, 3H), 2,448 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 4H), 6,7 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)
CH2OH Me 0,96 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,75 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (s,lH)
ch2f Me 0,96 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 4H), 5,01 (két ABq, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (s, 1H)
CH(MeXOH) Me 0,96 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,43 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,37 (q, 2H), 5,10 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,35 (s, 1H)
I Me 0,96 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,62 (s, 1H)
Cl Me 0,96 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,62 (s, 1H)
C(Me)2(OH) Me 0,94 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,25-1,5 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,13 (széles s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,39 (s, 1H)
CH2NH2 Me 0,96 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m 2H), 1,85 (s, 3H), 2,28 (s<3H), 2,38 (s, 6H), 3,28 (q, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,99 (s, 1H)
CH2OMe Me 0,96 (t, 3H), 126 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,04 (ABq, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s, 1H)
Et Me 0,95 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,67 (q, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H)
CH(Me)(OMe) Me 0,96 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,5-3,75 (m, 4H), 3,81 (q, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,25 (s, 1H)
16. példa
A. Az alábbi vegyületeket a 8-14. példa analógiájára állítjuk elő n-butil-lítiumból 4-klór-2,5-dimetil-7-(2,6- 60 dimetil-4-bróm- vagy 2,4-dimetil-6-bróm-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinből, majd a vegyületet a megfelelő elektrofil vegyülettel hozzuk érintkezésbe.
HU 221 587 Bl (C) képletű vegyületek
r2· R4’ Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
Me Et 1,25 (t, 3H), 1,89 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,99 (s, 2H)
Me OH 1,79 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 6,36 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
Me C(Me2)(OH) 1,60 (s, 6H), 1,93 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1H)
CH2F Me 1,92 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,87 (ABq, 1H), 5,11 (ABq, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H)
Et Me 1,01 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,20 (q, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,04 (s,lH)
C(Me2X0H) Me 1,26 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,45 (s, 1H)
CHO Me 2,00 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 9,39 (s, 1H)
CHjOH Me 1,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,56 (széles s, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,25 (s, 1H)
B. Az alábbi vegyületeket a megfelelő aminból és a megfelelő 4-klór-2,5-dimetil-7-(szubsztituált fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinből állítjuk elő (a 16.A. jelű példában felsorolt vegyületek vagy más hasonló vegyületek), a reakciót dimetil-szulfoxidban végezzük, és az 5. példa szerinti eljárást alkalmazzuk.
(D) képletű vegyületek
nr,r2 r2· RT Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
NH-(S)- CH(EtXCHjOH) Me Et 1,07 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,45-1,56 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,95 (s, 2H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) Et Me 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 3,92-4,10 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,0 (s, 1H)
NH-(S) CH(EtXCH2OH) Me CMe2OH 1,08 (t, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,5-3,95 (m, 2H), 4,2 (széles s, 1H), 5,28 (széles s, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,24 (s, 2H)
NH-(S) CH(EtXCH2OH) C(OH)(Me2) Me 1,11 (t, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,5-1,9 (m, 2H), 1,50 (s, 0,5x3H), 1,53 (0,5x3H), 1,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,16 (széles s, 0,5H), 3,29 (széles s, 0,5H), 3,6-3,95 (tn, 2H), 3,95-4,10 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (s, 0,5H), 7,43 (s, 0,5H)
HU 221 587 Bl
Táblázat (folytatás)
nr,r2 R2’ Rí Ή-NMR (CDClj): δ (ppm)
NH-(S)- CH(EtXCHjOH) CHO Me 1,09 (t, 3H), 1,55-1,90 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 5,27 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) CH2OH Me Mindkét diasztereoizomert oszlopkromatográfiásan választjuk szét és azonos színképeket kapunk. 1,11 (t, 3H), 1,55-1,90 (m, 2H), 195 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,6-3,95 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,4 (széles s, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,27 (s, 1H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) ch2f Me 1,11 (t, 3H), 1,5-1,85 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 1H), 4,75-5,25 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,24 (s, 1H)
17. példa
Az alábbi vegyületeket a 8-13. példákban leírt eljárások analógiájára állítjuk elő n-butil-lítium feleslegéből és 4-szubsztituált amino-2,5-dimetil-7-(2,4,6-triszubsztituált-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinből a megfelelő elektrofillel reagáltatva.
NR,R2 *2’ R4’ ‘H-NMR (CDClj): δ (ppm)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) CH2CH2OH Me 1,11 (t, 3H), 1,5-1,9 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 2,45-2,65 (m, 2H), 3,6-3,95 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) Me CHO 1,08 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,0 (széles s, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 9,98 (s, 1H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) Me I 1,06 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,88 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,08 (széles s, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,48 (s, 2H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) Me CH2OH 1,08 (t, 3H), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,93 (s, 6H), 2,45 (s, 6H), 3,6-3,95 (m, 2H), 4,10 (széles s, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,24 (széles s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,11 (s, 2H)
NH-(S)- CH(EtXCH2OH) Me C(Me)-(C=CH2) 1,08 (t, 3H), 1,5-1,8 (tn, 2H), 1,94 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,00 (széles s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,21 (s,2H)
18. példa
4-szek-Butoxi-l-(2,5,6-trimetil-fenil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
0,114 g, 4,77 mmol nátrium-hidrid 60%-os olajos elegyét hexánnal mossuk, majd 1,18 g, 15,90 mmol 2butanollal kezeljük. 20 perc múlva hozzáadunk 0,5 g, 1,59 mmol 4-klór-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 2 órán át keveijük. Az elegyet szárazra pároljuk, etil-acetátban és vízben feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, tiszta olajat kapunk. Az olajat szilikagé55 len oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tiszta olajat kapunk, mely magas vákuumban kristályosodik. 0,45 g, 80,5% fehéres színű, szilárd anyagot kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítunk, így aranyszínű kristályokat kapunk, me60 lyek 178-180 °C hőmérsékleten olvadnak.
HU 221 587 Bl
19. példa
Az alábbi vegyületeket a megfelelő alkoholból vagy tiolból és 4-klór-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinből vagy 4-klór-2,5 dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi· dinből állítjuk elő a 18. példa szerint.
(E) képletű vegyület
B IV r4 «Η-NMR (CDC13): δ (ppm)
OCHEt2 Me Me Me 0,99 (t, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,84 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,34 (m, 1H), 6,98 (s, 2H)
OCHMe2 Me Me Me 1,41 (d, 6H), 1,82 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,55 (m, 1H), 1,98 (s, 2H)
OCH(MeXEt) Me Me Me 1,02 (t, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,38 (m, 1H), 6,98 (s, 2H)
OCH(EtXn-Pr) Me Me Me 0,94 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,38-1,60 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,82 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,96 (s, 2H)
OCH(EtXn-Bu) Me Me Me 0,90 (t, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 4H), 1,832 (s, 3H), 1,837 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,39 (m, 1H), 6,98 (s, 2H)
OCH(Et)(n-pentil) Me Me Me 0,88 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,82 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,40 (m, 1H), 6,96 (s, 2H)
OCH(Et)(n-hexil) Me Me Me 0,85 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, 8H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,82 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,37 (m, 1H), 6,96 (s, 2H)
OCH(n-Pr)2 Me Me Me 0,94 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,50 (m, 1H), 6,97 (s,2H)
OCH(EtXCH2OMe) Me Me Me 1,03 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 5,55 (m, 1H), 6,97 (s,2H)
OCHEtj Me Me H 0,99 (t, 6H), 1,63 (m, 4H), 1,92 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,96 (s, 2H)
OCH(EtXCH2OMe) Me Me H 1,00 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,489 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 5,51 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,92 (s, 2H)
20. példa
A. 2,5,6-Trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H- 55 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-karbonitril g, 31,9 mmol 4-klór-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 20,75 g,
319 mmol kálium-cianid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét olajfürdőn egész hétvégén melegítjük 60
130 °C-on. Az elegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, 9,61 g (99%) barna, szilárd anyagot kapunk, ezt izopropanolból átkristályosítva 6,34 g (65%) cím szerinti vegyület keletkezik világos aranyszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 188-190 °C.
HU 221 587 Bl
Ή-NMR (CDClj): δ 1,8 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,00 (s, 2H).
B. 2-Metil-l-[2,5,6-trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bután-l-on
1,5 ml, 3 mmol dietil-éterrel készített 2 mólos szekunder butil-magnézium-klorid-oldathoz 24 ml vízmentes tetrahidrofuránban hozzáadunk 0,814 g, 2,67 mmol 2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pimimidin-4-karbonitrilt szobahőmérsékleten, és 5 óra hosszat keverjük. Az elegyet 5 ml 2 n sósavval elegyítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetát extraháljuk, a szerves tézist szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatogratélva tisztítjuk. Kloroformmal eluálva 0,884 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 133-135 °C.
21. példa [2,5,6-TrimetiI-7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-propán-l-on és l-[2,5,6-trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pentán-l-on
A vegyületeket 2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pinolo[2,3-d]pirimidin-4-karbonitrilből és etilmagnézium-kloridból, valamint n-butil-lítiumból állítjuk elő a 20. B. példa szerint.
22. példa [2,5,6-Trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ü]-propán-l-ol
0,30 g, 0,89 mmol 2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propán-l-on 10 ml metanollal készített oldatát 0,169 g, 4,47 mmol nátrium-bór-hidriddel kezeljük szobahőmérsékleten, és 15 percig keverjük. A reakciót vízzel felfüggesztjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves tézist szárítjuk, bepároljuk. 0,291 g, 96% cím szerinti vegyületet kapunk világossárga kristályok formájában, melyeket izopropanolból átkristályosítva világossárga kristályok keletkeznek. Olvadáspont: 143-144 °C.
23. példa
Az alábbi vegyületeket a megfelelő ketonszármazék nátrium-bór-hidriddel történő redukálásával a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő:
1- [2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-pentán-l-ol; és
2- metil-l-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bután-ol.
24. példa
Az alábbi vegyületeket a megfelelő alkoholszármazék és nátrium-hidrid reagáltatásával kapjuk, majd alkil-jodiddal reagáltatjuk a kapott vegyületet a 12. példa szerinti eljárással:
4-(l-metoxi-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
4-(l-etoxi-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin; és
4-(l-metoxi-2-metil-butil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
25. példa [2,5,6-Trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pentán-3-ol
0,22 g, 0,656 mmol l-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propán-lon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,787 mmol, 0,39 ml 2 mólos tetrahidrofürános etilmagnézium-bromid-oldattal kezeljük 0 °C hőmérsékleten, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. Az elegybe híg sósavat adagolunk, vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, bepároljuk, sárga, szilárd anyagot kapunk, melyet etil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva fehéres kristályokat kapunk. Olvadáspont: 164-166,5 °C.
26. példa [2,5,6-Trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-hexán-3-ol A cím szerinti vegyületet l-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propán1-on és n-propil-magnézium-klorid reagáltatásával kapjuk a 25. példa szerint.
27. példa (1 -Etil-l-fluor-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A cím szerinti vegyületet 3-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pentán3-ol és dimetil-amino-kén-trifluorid reagáltatásával állítjuk elő a 11. példa szerint.
28. példa (l-Etil-propenil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
0,041 g, 0,122 mmol 3-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pentán3- ol, 0,055 g, 0,56 mmol koncentrált kénsav és 0,136 g, 2,27 mmol ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk, 2 n nátrium-hidroxiddal ρΗ-10-re lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk. 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 40 mg cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 59-61°C.
29. példa
Az alábbi II. táblázatban felsorolt vegyületeket ahol B jelentése CH(OAc) (CHMeEt) és a két izomer:
4- (l-etil-butenil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 4-(l-n-propil-propenil)2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3djpirimidin elegyét (lásd a II. táblázatot, ahol B jelentése C(=CHEt)(Et) és C(=CHMe) (n-Pr)] állítjuk elő a 28. példa analógiájára.
HU 221 587 Β1
30. példa (1 -Etil-butil)-2,5,6-trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4-(l-Etil-butenil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 4-(l-n-propil-prope- 5 nil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin két izomer elegyét (67 mg, 0,185 mmol) 18 ml etil-acetátban és 38 mg 10%-os palládium-csontszén-katalizátor jelenlétében 50 psi nyomáson hidrogénezzük 15 óra hosszat. Az elegyet Celi- 10 ten keresztül leszűrjük, a szűrletet telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 119 mg olajat kapunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, 7% etil-acetátot tartalmazó hexán eluálószer alkalmazásával 31 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk 15 fehéres, szilárd kristályok formájában. Olvadáspont: 100-102°C.
31. példa
7-/2,5,6-Trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pir- 20 rolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propán-l-on-oxim
0,598 g, 1,783 mmol l-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propán-l-on,
0,37 g, 5,35 mmol hidroxil-amino-hidroklorid, 0,439 g,
5,35 mmol nátrium-acetát 30 ml metanolos elegyét szó- 25 bahőmérsékleten 24 óra hosszat keveqük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. 0,657 g fehér üveg formájú anyagot kapunk. Ezt az üvegfonnál szilikagél oszlopon kromatografálással tisztitjuk 30 és elválasztjuk mind az E-izomert fehér kristályok formájában (olvadáspont: 162-164 °C, röntgensugár szerkezeti analízissel megerősítve), mind a Z-izomert fehér kristályok formájában (olvadáspont: 84-87 °C) ésazE-ésZizomerek elegyét (olvadáspont: 150-190 °C). 35
32. példa l-[2,5,6-Trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propil-amin l-[2,5,6-Trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pir- 40 rolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-propán-l-on-oxim 10%-os palládium-csontszén-katalizátor jelenlétében metanollal végzett hidrogénezéssel a 28. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet
33. példa [2,5,6- Trimetil- 7-(2,4,6-trimetil-fenil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-metil]-formamid g, 3,29 mmol 2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-karbonitril, 1 g alumínium/nikkel 1:1 arányú ötvözete, 10 ml 70%-os vizes hangyasavval készített elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, 100 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk, világoszöld olajat kapunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 0,96 g, 86,5% cím szerinti vegyületet kapunk fehéres, szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, halványsárga kristályokat kapunk, olvadáspont: 202-204 °C.
34. példa
N-[2,5,6-Trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-metil]-acetamid
0,5 g, 1,64 mmol 2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-karbonitril és 0,5 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátor etanollal készített elegyét 55 psi nyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 0,5 g (98,8%) N-[2,5,6-trimetil-7(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilmetil]-amint kapunk.
0,2 g, 0,648 mmol N-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-metil]-amin 0,132 g, 1,30 mmol ecetsavanhidrid, 0,132 g, 1,30 mmol trietil-amin 1 ml vízmentes metilén-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük, majd vízzel befagyasztjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk. 0,217 g, 95,6% cím szerinti vegyületet kapunk világos cserszínű, szilárd anyag formájában, melyet szilikagélen oszlopkromatografálunk, eluálószerként 5% metanolt tartamazó kloroformot használunk. 0,2 g (88,1%) aranyszínű kristályt kapunk. Olvadáspont: 140-143 °C.
A 20-34. példákban leírt vegyülete 'H-NMR-adatait az alábbi táblázat tartalmazza.
77. táblázat (F) képletű vegyületek
B Ή-NMR (CDClj) δ (ppm)
CO-(n-Bu) 1,00 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,83 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 7,03 (s, 2H)
COEt 1,26 (t, 3H), 1,81 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,27 (q,2H), 7,00 (s,2H)
CO-CH(MeXEt) 0,99 (t, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,83 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 7,03 (s,2H)
CH(OH)(n-Bu) 0,95 (t, 3H), 1,2-1,8 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,20 (dd, 1H), 7,02 (s, 2H)
HU 221 587 Bl
II. táblázat (folytatás)
B ‘H-NMR (CDC13) δ (ppm)
CH(OH)(Et) 1,12 (t, 3H), 1,6-2,0 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,97 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,02 (s, 2H)
CH(OMeXEt) 1,02 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,669 (s, 3H), 3,359 (s, 3H), 4,68 (t, 1H), 7,01 (s, 2H)
CH(OEtXEt) 1,02 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,01 (s, 2H)
CH(OMeXCHMeEt) 0,68 (d, 1,8H), 0,83 (t, 1,2H), 0,95 (t, 1,8H), 1,10 (d, 1,2H), 1,1-1,5 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 1H), 1,8 (3 s, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,359 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,25 (s, 1,8H), 3,30 (s, 1,2H), 4,42 (d, 0.6H), 4,5 (d, 0,4H), 7,0 (s, 2H)
CH(OAcXCHMeEt) 0,7 (d, 1,5H), 0,895 (t, 1,5H), 0,94 (t, 1H), 1,1 (d, 1,5H), 1,1-1,5 (m, 2H), 1,81 (s, 1,5H), 1,83 (s, 3H), 1,869 (s, 1,5H), 2,0 (s, 3H), 2(22 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H), 2,2-2,4 (m, 0,5H), 2,32 (s, 3H), 2,49 (s, 1,5H), 2,51 (s, 1,5H), 2,60 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 0,5H), 6,12 (m, 1H), 7,0 (s, 2H)
CFEtj 0,90 (t, 6H), 1,83 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 2,0-2,4 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 7,02 (s, 2H)
CEtj(OH) 0,71 (t, 6H), 1,79 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,0-2,4 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,01 (s, 2H)
C(EtXn-PrXOH) 0,71 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,9-2,2 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,63 (s, 3H)
CH(EtXNH-n-Pr) 0,87 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,9-2,2 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,15 (s, 1H)
-C=N(OHXEt) 1,0-1,2 (m, 3H), 1,79 (s, 1,5H), 1,80 (s, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 1,5H), 2,68 (s, 1,5H), 2,7 (q, 1H), 2,99 (q, 1H), 6,93 (s, 2H), 9,05 (széles s, 1H)
CH(EtXNH2) 1,04 (t, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 7,01 (s, 2H)
C(=CHMe)(Et) 1,00 (t, 2,1H), 1,1 (0,9H), 1,47 (d, 0,9H), 1,82 (s, 6H), 1,9 (d, 2,1H), 2,02 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 5H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,0 (s, 2H)
C(=CHEtXEt)+C(=CHMeXn-Pr) (m, 5,4H), 1,82 (s, 6H), 1,86 (d, 1,8H), 2,0 (s, 3H), 2,20 (s, 1,2H), 2,21 (s, 1,8H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (s, 1,8H), 2,61 (s, 1,2H), 2,3-2,8 (m, 2,8H), 5,4-5,8 (m, 1H), 6,95 (s, 2H)
CH(n-BuXEt) 0,83 (t, 3H), 0,88 (t, 3H), 1,1-1,49 (m, 2H), 1,6-2,2 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 7,00 (s,2H)
CH2NHCHO 1,79 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,98 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 8,05 (széles s, 1H), 8,38 (s, 1H)
CH2NHCOCH3 1,79 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,90 (d, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,46 (széles s, 1H)
35. példa
A.
l-[2-Amino-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-feml)-lHpirrol-3-il]-2-etil-bután-l-on 55
0,637 g, 7,23 mmol 3-hidroxi-2-butanon, 0,973 g,
0,719 mmol 2,4,6-trimetil-anilin és 0,012 g para-toluolszulfonsav 12 ml benzollal készített elegyét Dean-Stark-féle csapdával felszerelt készüléken visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. Az 1,008 g, 60
7,24 ml (Et)2CHCOCH2CN-oldatot hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és visszafolyató hűtő alatt egész éjjel melegítjük. Az elegyet lehűtjük, etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott barna olaj a | kívánt vegyületet tartalmazza. 0,368 g kívánt vegyületet szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után és eluá- j lószerként kloroform alkalmazása után izoláljuk.
HU 221 587 Bl
Ή-NMR (CDClj): δ 0,94 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H),
1,73 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),
3,00 (m, 1H), 5,78 (széles s, 2H), 6,99 (s, 2H) ppm.
B. N-[3-(2-Etil-butiril)-4,5-dimetil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirrol-2-il]-acetamid 5
0,326 g, 1 mmol 35.A. példa szerinti cím szerinti vegyület és 0,108 g, 1,05 mmol ecetsavanhidrid 3 ml ecetsavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, az elegyet szárazra pároljuk, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vi- 10 zes nátrium-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, ily módon sötét olajat kapunk. Az olajat szilikagélen oszlopkromatografáljuk,
107 mg cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában. 15
Ή-NMR (CDClj): δ 0,88 (t, 6H), 1,6-1,8 (m,
4H), 1,76 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,83 (s, 6H), 2,25 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 6,89 (s, 2H) ppm. va állítjuk elő az Ι.Α. példa szerinti módszerrel.
C.4-(l -Etil-propil)-2,5,6-trimetil- 7-(2,4, fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 100 mg, 0,27 mmol 35.B. példa szerinti cím szerinti vegyület és ammónium-klorid 1,6 g acetamiddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a kívánt terméket szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Sárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ 0,85 (t, 6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Az alábbi példák az intermedierek szintézisét illusztrálják.
1. előállítási példa
Az alábbi vegyületeket megfelelő anilinből kiindul(VIIA) képletű vegyületek
K5 Ή-NMR (CDClj) δ (ppm)
4-bróm-2,6-dimetil-fenil 2,01 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,70 (széles s, 2H), 5,72 (s, 1H), 7,30 (s, 2H)
2-bróm-4,6-dimetil-fenil 2,06 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,83 (széles s, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,08 (s,lH), 7,35 (s, 3H)„
4-klór-2,5-dimetil-fenil 2,01 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,75 (széles s, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,14 (s, 2H)
2. előállítási példa
Az alábbi vegyületeket 3-hidroxi-2-butanonból vagy 4-hidroxi-3-hexanonból állítjuk elő a megfelelő anilinnel reagáltatva a 2.A. példa szerinti eljárással.
(VIIB) képletű vegyületek
R^ és Rg *5 1H-NMR (CDClj) δ (ppm)
Et 2,4,6-trimetil-fenil Nincs tisztítás, a vegyületet közvetlenül felhasználjuk a kővetkező reakciólépésben.
3. előállítási példa
Az alábbi vegyületeket az 1. és 2. fenti példák sze- 45 rint állítjuk elő az Ι.Β. és l.C. példa szerinti eljárással.
(IIA) képletű vegyületek
R4=Me, R(=H ‘H-NMR (oldószer) δ (ppm)
R5=4-bróm-2,6-dimetil-fenil (CDClj) 1,94 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 7,29 (s, 2H)
R5=2-bróm-4,6-dimetil-fenil (DMSO-d6) 1,91 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 11,80 (s, 1H)
Rj=4-klór-2,6-dimetil-fenil (CDClj) 1,91 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 6,34 (s, 1H), 7,08 (s, 2H)
Rj=2,4,6-trimetil-fenil (CDClj) 1,85 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 12,2 (s, 1H)
HU 221 587 Bl
4. előállítási példa
Az alábbi vegyületeket a megfelelő 3. példa szerinti vegyületekből az l.D. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
(IIB) képletű vegyületek
R4=Me, Re=H ‘H-NMR (CDCI3) δ (ppm)
R5=4-bróm-2,6-dimetil-fenil 1,89 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,32 (s, 2H)
R5=2-bróm-4,6-dimetil-fenil 1,96 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,38 (s, 1H)
R4ésR6=Me •H-NMR (CDClj) δ (ppm)
Rj=2,4,6-trimetil-fenil 1,81 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,01 (s, 2H)
R5=4-klór-2,6-dimetil-fenil 1,91 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 7,17 (s, 2H)
R4 és R6=Et Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm)
R5=2,4,6-trimetil-fenil 0,96 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,85 (s, 6H), 2,38 (s, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,92 (q, 2H), 7,02 (s, 2H)
A következőkben a fentiek szerinti alkalmazásra előnyös vegyületek biológiai hatásadatait ismertetjük a releváns példák sorszáma feltüntetésével. 25
5. példa
Vegyület ICM(nM)
Butil-etil[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenjl)-7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin 1 / ff 4
6. példa
Az (I) általános képletű vegyület, ahol Rs helyettesítő jelentése 2,4,6-trimetil-fenil-csoport, R4 helyettesítő jelentése metilcsoport (kivéve, ahol ettől eltérőként jelöljük), és B, R3 és Ré helyettesítő jelentése az alábbi,
III. táblázatban megadottak szerinti.
B r3 R« •Cső (nM) B r3 Rí •C50 (nM)
NMe2 Me Me 210 EtN[CH2CH(Me)2] Me Me 6
Net2 Me Me 5 NH-CHEtj Me Me 5,6
N(«-Pr)2 Me Me 5 NH-CHEt2 Me H 2
N(h-Bu)2 Me Me 4 NH-CH(h-Pr)2 Me Me 4
EtNf/i-Pr) Me Me 3,5 NH CH(Me)(h-Bu) Me Me 17
EtN(n-Bu) Me Me 6 NH(h-Bu) Me H 138
EtN(CH2)2OH Me Me 17 NHEt Me H 629
(n-Bu)N(CH2)2OH Me Me 12 NH-cyc/o-Pr Me Me 651
MeN(CH2CHME2) Me Me 6 NH(R)-CH(Et)CH2OH Me Me 39
HU 221 587 Bl
Táblázat (folytatás)
B Rj Re IC50 (nM) B Rj Re ic50 (nM)
cyc/0-Pr(CH2)N(n-Pr) Me Me 11 NHCH(MeXEt) Me Me 10
NtCHjCBtCH), Me Me 7 NH-(S)-CH(Et)CH2OH Me Me 8
MeN-CHMe(Et) Me Me 60 NH-cyc/o-pentyl Me Me 78
N(CH2CH2OH)2 Me Me 1000 NH-(S)-CH(Et)CH2OH Me H 8
HO(CH2)3N(CH2)2OH Me Me 580 NH-(S)-CH(Et)CH2OMe Me H 4,5
(n-Bu)N(CH2CH2OMe) Me H 6,5 NHCH(MeXEt) Me H 6,8
p-Me-PhCH2N(CH2)3OH Me H 20 NH(R)CH(Et)CH2OMe Me Me 8,5
EtNfn-Pr) Me Et1 87 NH-(S)-CH(Et)CH2OMe Me Me 6,8
EtN/zi-Bu) H H 360 NH-CH2CH(MeXEt) Me Me 440
EtN(»-Pr)HCl-s6 Me H 2 NH-(S)-CH(CH2Ph)CH2OH Me Me 14
Nfn-PrX Me H 6 NH-(R)-CH(CH2Ph)CH2OH Me Me 8200
N(CH2CH=CHj)2 Me H 5,1 NH-(S)-CH(CH2Ph)CH2OMe Me Me 18
EtN[CH2CH(CH,)2] Me H 12 NH-(R)-CH(CH2Ph)CH2OMe Me Me 954
EtN[CH2C(Me>CH2] Me H 6,6 NH-(S)CH(Et)CH2OEt Me H 14
EtN(CH2)2N(CH3)2 Me H 700 NHCH2CH(«-BuXEt) Me Me 168
>R4=H
6. példa (folytatás)
Az (I) általános képletű vegyület, ahol B helyettesítő jelentése NRjR2-csoport, R5 és Re helyettesítők jelentése az alábbi, IV. táblázatban megadottak szerinti.
R3 és R4 jelentése metilcsoport.
nr,r2 r5 Rí ICjQ (nmol)
EtN(n-Bu) 2,6-dimetil-4-bróm-fenil H 2
EtN(n-Bu) 2,4-dimetíl-6-bróm-fenil H 4,7
NHCH(Et)2 2,6-dimetil-4-bróm-fenil H 4,7
NH-(S)-CH(et)CH2OH 2,6-dimetil-4-bróm-fenil H 4
NHCH(Et)CH2OMe 2,6-dimetil-4-bróm-fenil H 2
NHCH(Et)CH2OH 2,6-dimetil-4-bróm-fenil H 4
NH-(R)-CH(Et)CH2OH 2,6-dimetil-4-bróm-fenil H 11
7-14. példák tesítők jelentése az alábbi, V. táblázatban megadottak
Az (I) általános képletű vegyület, ahol R3 és R4 he- 45 szerinti.
lyettesítők jelentése metilcsoport, és B, R5 és helyet-
Példaszám B Rj Rí IC50 (nmol)
7. 1-Et-Pr 2,4,6-trimetil-fenil Me 13
9. EtN(n-Bu) 3,5-dimetil-benzoesav-metil-észter H 380
10. EtN(n-Bu) 3,5-dimetil-fenil-metanol H 75
EtN(n-Bu) 2,6-dimetil-4-fluor-metil-fenil H 5
12. EtN(n-Bu) 2,6-dimetil-4-metoxi-metil-fenil H 2,8
13. EtN(n-Bu) 2,6-dimetil-4-amino-metil-fenil H 64
14. EtN(n-Bu) 2,6-dimetil-4-(l-metoxi-etil)-fenil H 5
HU 221 587 Bl
75. példa
Az (A) általános képletű vegyület, ahol az (I) általános képlet B helyettesítőjének jelentése NEtBu-csoport, R3 és R4 helyettesítők jelentése metilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom, R5 jelentése 2-R’2-4-R4-6-metil- 5 fenil-csoport, és ahol R’2 és R’4 helyettesítők jelentése az alábbi VI. táblázatban megadottak szerinti.
R’2 R’4 ICS0(nM)
CHO Me 33
CH2OH Me 7,7
ch2f Me 5,7
CH(MeXOH) Me 19
I Me 3,8
Cl Me 4,3
R’2 R’4 ICjoinM)
C(Me)2(OH) Me 26
CH2NH2 Me 200
CH2OMe Me 4,5
Et Me 7,7
CH(MeXOMe) Me 109
76.7?. és 17. példák
A (B) általános képletű vegyület, ahol az (I) általános képletű vegyület B helyettesítőjének jelentése NR1R2-csoport, R3 és R4 helyettesítők jelentése metilcsoport, Rg helyettesitő jelentése hidrogénatom, és ahol NR1R2, R’2 és R’4 helyettesítők jelentése az alábbi, VII. táblázatban megadottak szerinti.
Példaszám NR,R2 R'2 R’4 ICjolnM)
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me Et 2,3
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Et Me 2,0
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me CMe2OH 103
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) C(OHXMej) Me 148
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) CHO Me 53
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) CH2OH Me 165
16.B. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) CH2F Me 8,8
17. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) ch2ch2oh Me 667
17. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me CHO 171
17. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me I 3,6
17. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me CH2OH 141
17. NH-(S)-CH(EtXCH2OH) Me C(MeXC=CH2) 5,5
18. és 19. példák 40 R5 jelentése 2-metil-4-R’4-6-metil-fenil-csoport, és
Az (E) általános képletű vegyület olyan (I) általa- ahol B, R», Rg és R’4 helyettesítők jelentése az alábbi, nos képletű vegyület, ahol R3 jelentése metilcsoport és VIII. táblázatban megadottak szerinti.
Példaszám B R4 Rg R’4 ICjoínM)
18. O-sec-Bu Me Me Me 7,1
19. OCHEt2 Me Me Me 4,4
19. OCHMe2 Me Me Me 64
19. OCH(MeXEt) Me Me Me 7,1
19. OCH(Et)fh-Pr) Me Me Me 2
19. OCH(Et)f»-Bu) Me Me Me 3,6
19. OCH(Et)fn-Pentyl) Me Me Me 8,9
19. OCH(Et)(n-Hexyl) Me Me Me 16
19. OCH(n-Pr)3 Me Me Me 4,2
19. OCH(EtXCH2OMe) Me Me Me 3
19. OCHEt2 Me Me H 4,4
HU 221 587 Bl
Táblázat (folytatás)
Példaszám B R4 Re R’4 ICsoínM)
19. OCH(EtXCH2OME) Me Me H 4,3
19. OCH2-(S)-CH(NH2XEt) Me H Br 154
19. (S)-(CHXMe)-CH(OHXMe) Me H Br 21,5
20-34. példák
Az (I) általános képletű vegyület, ahol R3, R4 és helyettesítők jelentése metilcsoport, R5 helyettesítő jelentése 2,4,6-trimetil-fenil-csoport és B helyettesítő jelentése az alábbi, IX. táblázatban megadottak szerinti. 15
Példaszám B ICjoínM)
20.B. CO-(MeXn-Bu) 230
21. COEt 259
21. CO-CH(MeXEt) 13
23. CH(OHXn-Bu) 22
22. CH(OHXEt) 25
24. CH(OMeXEt) 29
24. CH(OEtXEt) 20
24. CH(OMeXCHMeXEt) 29
29. CH(OAcXCHMeEt) 40
27. CFEt2 15
25. CEt(OH)Et 160
26. C(EtXn-PrXOH) 21
? CH(EtXNH-n-Pr) 150
31. C(=NOHXEt) l~10
32. CH(EtXNH2) l~10
28. C(=CHMeXEt) 33
29. C(=CHEtXEt)+ C(=CHMeXn-Pr) 7,8
30. CH(n-BuXEt) 3,2
33. CH2NHCH0 2700
34. ch2nhcoch3 1600
SZABADALMI IGÉNYPONTOK.

Claims (15)

1. (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós 50 sóik - ahol
B jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, hidroxi(1-10 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (1-10 szénatomos alkil)-, -O-CH(l-4 szénatomos alkil)(l-6 szén- 55 atomos alkil), -O-CH(l-4 szénatomos alkil)-CH2OCH3, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -S-CH(l-4 szénatomos alkil)-[CH(OH)(l-6 szénatomos alkil)], halogén-(l10 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos al- 60 kil)-, 3-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos alkenil-, l-hidroxi-imino-(l-6 szénatomos alkil)-, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, -N(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2_3ORA], di(2-4 szénatomos alkenil)-amino-, -N[(CH2)2_3ORA]2, -CH2-NH(C=O)Ra, -N(p-CH3-fenil-CH2)-[(CH2)2_3ORA], -N[(l-4 szénatomos alkil)-(3—7 szénatomos cikloalkil)]-(l—6 szénatomos alkil), -NH-(l-6 szénatomos alkil),
-N(l-6 szénatomos alkil)-(2-6 szénatomos alkenil), -N(l-6 szénatomos alkil)-[(l—6 szénatomos alkil)-N-di(l-4 szénatomos alkil)],
-NH-CH(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2_3ORA],
-NH-(3-7 szénatomos cikloalkil),
-NH-(l-6 szénatomos alkil)-ORA, -NH-CH(CH2-fenil)(CH2ORA), (1-6 szénatomos f alkoanoil)-oxi-(l -10 szénatomos alkil)-, (1-6 szén- atomos alkil)-amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
RA jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos al- l· kilcsoport, !'
R5 jelentése fenilcsoport, amely triszubsztituált: há- 1 rom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy két f
1- 6 szénatomos alkilcsoporttal és egy halogénatommal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy -C(=O)-ORB csoporttal, ahol RB jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy formilcsoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy halogénül-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos al- ;
kil)-csoporttal, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy
2- 6 szénatomos alkenilcsoporttal, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése metil- vagy etilcsoport. *.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R4 és Ré jelentése hidrogénatom, metil- vagy f etilcsoport.
HU 221 587 BI
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Rs jelentése olyan fenilcsoport, amelynek szubsztituensei fluor-, klór- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet egy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluoratommal, továbbá (1-4 szénatomos alkilén)-O-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-, hidroxil-, formil-, -COO-(l-2 szénatomos alkil), amino-(l-2 szénatomos alkilén)-csoport - lehetnek a megfelelő megkötéssel.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet n-butil-etil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il]-amin;
di-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpiirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
etil-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
dietil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
n-butil-etil-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
2-{N-n-butil-N-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]piriniidin-4-ilJ-amino}-etanol;
4-(l-etil-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidil-4-il]-(l-etil-propil)-amin;
2-[7-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-amino]-bután-l-ol.
6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására - ahol B, R3, R4, Rs és IJ jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése -0-CH(l-4 szénatomos alkilXl-6 szénatomos alkil), -O-CH(l-4 szénatomos alkil)-CH2OCH3, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -S-CH(l-6 szénatomos alkil)-[CH(OHXl-6 szénatomos alkil)], di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, -N(l-6 szénatomos alkil)-[(CH2)2_3ORA], -N(2-4 szénatomos alkenil)2, -N[(CH2)2_3ORA]2, -CH2NH(C=O)RA, -N(p-CH3-fenil-CH2)-[(CH2)2_3ORA], -N[(l-4 szénatomos alkil)-(3—7 szénatomos cikloalkil)]-(l—6 szénatomos alkil)2, -N(l-6 szénatomos alkil)-(2—6 szénatomos alkenil), -N(l-6 szénatomos alkil)-[(l-6 szénatomos alkil)—N—di(l—4 szénatomos alkil)], -NH-(3-7 szénatomos cikloalkil), -NH-(l-6 szénatomos alkil)-ORA, -NH-CH(CH2-fenil)(CH2-ORA), ahol RA jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol D jelentése klóratom, R4, Rs, R^ jelentése a fentiekben megadott, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport egy BH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol B jelentése a fentiekben megadott;
vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)-, halogénül-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, vagy (VI) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése
3-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l -10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)-, halogénül-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, R4, Rs és R$ jelentése a fenti, RJ4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R14CONH2 általános képletű vegyülettel és ammónium-kloriddal reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése -C(=O)R2, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol D jelentése cianocsoport, R$ jelentése megegyezik az R3 jelentésére a fentiekben megadottal, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, R2 csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel reagáltatunk vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése -CH2NH2-csoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti, a megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol D jelentése cianocsoport, redukáljuk és kívánt esetben
i) B helyén -C(=O)R2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol a többi szubsztituens jelentése a fenti - Grignard-reakcióval B helyén -C(Rj)(R2)OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rt+R2 jelentése összesen maximum 9 szénatomos alkilcsoport, ii) B helyén -C(R()(R2)OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - B helyén 3-10 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk vízelvonással, iii) B helyén -C(Rj)(R2)OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - B helyén halogén-(3-10 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk halogénezéssel, ív) B helyén -C(Rj)(R2)OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - B helyén (1-6 szénatomos alkanoil-oxi)-(3-10 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk acilezéssel,
v) B helyén -C(Rj)(R2)OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - B helyén (1-6 szénatomos alkoxi)-(3-10 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk alkilezéssel, vi) B helyén -C(=O)R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 és a többi szubsztituens jelentése a fenti - B helyén -CH(OH)R2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk,
HU 221 587 Bl vii) B helyén 3-10 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol a többi szubsztituens jelentése a fenti - B helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk redukcióval, viii) B helyén -C(=O)R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ahol R2 jelentése és a többi szubsztituens jelentése a fenti - B helyén -C(R2)=NOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk oximképzéssel, ix) B helyén -C(R2)=NOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 és a többi szubsztituens jelentése a fenti - B helyén -CH(R2)NH2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk.
7. A 6. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése -O-CH(l-4 szénatomos alkil)(l—6 szénatomos alkil), -O-CH(l-4 szénatomos alkil)-CH2OCH3, -0-(1-6 szénatomos alkil)-NH2, -N(l-6 szénatomos alkilj-ÍCH^^ORA], di(2—4 szénatomos alkenil>amino-, -N[(CH2)2_3ORA]2, -CH2-NH(C=O)RA, -N(p-CH3-fenil-CH2)-[(CH2)2_3ORA], -N(l-6 szénatomos alkil)2, -N[(l-4 szénatomos alkil)-(3-7 szénatomos cikloalkil)], (1-6 szénatomos alkil), -NH-(l-6 szénatomos alkil), di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, -N(l-6 szénatomos alkil)-(2-6 szénatomos alkenil), -N(l-6 szénatomos alkil)-[(l—6 szénatomos alkil)-N-di(l-4 szénatomos alkil)], -NH-(3-7 szénatomos cikloalkil), -NH-(l-6 szénatomos alkil)-ORA, -NH-CH(CH2-fenil)(CH2ORA), ahol RA jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
8. A 6. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol B jelentése 3-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, halogénül-6 szénatomos alkil)- vagy amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
10. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol R4 és Ré jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol R5 jelentése fenilcsoport, amely három szubsztituenssel van helyettesítve, amelyek egyike 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése olyan fenilcsoport, amelynek szubsztituensei fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet egy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluoratommal, továbbá -(1-4 szénatomos alkilén)-O-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-, hidroxil-, formil-, -COO-(l-2 szénatomos alkil), amino(1-2 szénatomos alkilén)-csoport a megfelelő megkötéssel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
13. A 6. igénypont szerinti eljárás, n-butil-etil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpiirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
di-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimiclin-4-il]-amin;
etil-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
dietil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
n-butil-etil-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amin;
2-{N-n-butil-N-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amino}-etanol;
4-(l-etil-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-(l-etil-propil)-amin;
2-[7-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-ammo]-bután-l-ol, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő vegyületeket reagáltatjuk.
14. Gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - és gyógyászatilag elfogadható hordozókat tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény (a) kortikotropin-felszabadító faktor által előidézett vagy elősegített betegségek kezelésére, vagy (b) gyulladásos rendellenességek, például artritisz, asztma, allergiák, szorongás, depresszió, fáradtságszindróma, fejfájás, fajdalom, rák, ingerlékeny hasi szindróma, beleértve a Crohnbetegséget, görcsös végbél és ingerlékeny végbél, immun-rendellenességek, humán immunhiányos vírus (HÍV) fertőzések; neurogenerativ betegségek, például Alzheimer-kór, gyomor-bélrendszeri betegségek, étkezési rendellenességek, például anorexia nervosa, stressz okozta vérzés, gyógyszer- és alkoholelvonási tünetek, gyógyszerfüggőség, stresszel előidézett pszichotikus epizódok, termékenységi problémák kezelésére.
HU9303515A 1992-12-17 1993-12-09 Pirrolo[2,3-d]-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU221587B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99176492A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303515D0 HU9303515D0 (en) 1994-04-28
HUT70505A HUT70505A (en) 1995-10-30
HU221587B true HU221587B (hu) 2002-11-28

Family

ID=25537532

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103927A HU0103927D0 (en) 1992-12-17 1993-12-09 Intermediates of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and process for the preparation thereof
HU0103927A HU225053B1 (en) 1992-12-17 1993-12-09 Intermediates of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
HU9303515A HU221587B (hu) 1992-12-17 1993-12-09 Pirrolo[2,3-d]-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103927A HU0103927D0 (en) 1992-12-17 1993-12-09 Intermediates of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and process for the preparation thereof
HU0103927A HU225053B1 (en) 1992-12-17 1993-12-09 Intermediates of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6765008B1 (hu)
EP (1) EP0674641B1 (hu)
JP (1) JP2895961B2 (hu)
KR (2) KR0173172B1 (hu)
CN (1) CN1038131C (hu)
AT (1) ATE177101T1 (hu)
BR (1) BR9307646A (hu)
CA (1) CA2150016C (hu)
CZ (1) CZ286892B6 (hu)
DE (1) DE69323768T2 (hu)
DK (1) DK0674641T3 (hu)
ES (1) ES2128544T3 (hu)
FI (2) FI935585A (hu)
GR (1) GR3029561T3 (hu)
HU (3) HU0103927D0 (hu)
IL (5) IL119462A (hu)
MY (1) MY131458A (hu)
NO (1) NO306678B1 (hu)
NZ (1) NZ258690A (hu)
PL (1) PL176526B1 (hu)
RU (1) RU2124015C1 (hu)
TW (1) TW295585B (hu)
WO (1) WO1994013676A1 (hu)
ZA (1) ZA939271B (hu)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
CA2174080A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
PT757685E (pt) * 1994-04-29 2004-10-29 Pfizer Novas amidas ciclicas como incrementadores de libertacao de neurotransmissores
ES2109796T3 (es) * 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
PL181895B1 (pl) * 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
US5644057A (en) * 1995-05-12 1997-07-01 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US5804685A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US5665721A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
WO1996040142A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AU738304B2 (en) 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
US5955613A (en) * 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
ATE243697T1 (de) * 1995-12-08 2003-07-15 Pfizer Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
DE69708059T2 (de) * 1996-02-07 2002-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Thiophenopyrimidine
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
NZ331647A (en) * 1996-03-26 2000-03-27 Du Pont Pharm Co Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
EP0915093B1 (en) * 1996-06-06 2002-11-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amide derivatives
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
ATE375344T1 (de) * 1996-07-24 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolotriazine und pyrimidine
EP0920429B1 (en) * 1996-08-06 2003-02-19 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
JP2001502300A (ja) 1996-09-16 2001-02-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類
AU4718997A (en) 1996-11-27 1998-06-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
EP0970082A2 (en) * 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
CA2326606A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9h-pyridino[2,3-b]indole and 9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives:crf1 and npy1 receptors
WO1999051598A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO[2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: SELECTIVE NEUROPEPTIDE y RECEPTOR LIGANDS
JP2002510686A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキルで置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｂ］インドール及び５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈピリミジノ［４，５−Ｂ］インドール誘導体：ＣＲＦ１特異的配位子
JP2002510687A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US7906153B2 (en) * 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
US20050220909A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US20080153761A1 (en) * 1998-04-08 2008-06-26 Theoharides Theoharis C Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use
BR9911612A (pt) * 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
DE69907448T2 (de) 1998-06-09 2004-03-18 Neurogen Corp., Branford Pyrido[2,3-b]indolizinderivate und aza analoge: crf1 spezifische liganden
ES2180338T3 (es) * 1998-11-12 2003-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
US6348466B1 (en) 1998-11-12 2002-02-19 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
AU756702B2 (en) 1999-03-11 2003-01-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
BR0107662A (pt) * 2000-01-18 2002-11-19 Pfizer Prod Inc Antagonistas do fator de liberação de corticotropina
AU2001232271A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-20 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
NZ525885A (en) * 2000-12-01 2005-01-28 Osi Pharm Inc Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses as ubiquitous modulators of physiological activities
KR100897430B1 (ko) * 2000-12-01 2009-05-14 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 아데노신 ａ₁, ａ₂ａ 및 ａ₃ 수용체에 특이적인 화합물및 그의 용도
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
NZ529333A (en) 2001-04-27 2005-01-28 Eisai Co Ltd Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
CA2446980A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Argyrios G. Arvanitis Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
WO2003048120A2 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
WO2003053366A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
SI1555265T1 (sl) 2002-10-22 2009-06-30 Eisai R&D Man Co Ltd 7-fenil pirazolopiridinske spojine
GR1004664B (en) * 2002-11-26 2004-09-02 Bionature E A Ltd The charakteristics and advantages of our invention are illustrated by the following description, methods and results of our research, attached figures and supporting references
WO2004054566A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
TWI270549B (en) 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
US20060058217A1 (en) * 2003-01-21 2006-03-16 White Hillary D Compositions and methods for treatment of ovarian cancer
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
US7285550B2 (en) 2003-04-09 2007-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same
EP1633756B1 (en) 2003-04-09 2008-12-24 Biogen Idec MA Inc. A2a adenosine receptor antagonists
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP4742273B2 (ja) 2004-01-06 2011-08-10 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体
US7557111B2 (en) 2004-01-06 2009-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted thieno[3,2-d]pyrimidines as CRF receptor antagonists
JP2007526906A (ja) * 2004-03-05 2007-09-20 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン誘導体
US7923043B2 (en) * 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
GT200600158A (es) * 2005-04-22 2006-11-28 Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
CA2604759A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
GT200600164A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
EP2007373A4 (en) * 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
PL2094709T3 (pl) * 2006-09-20 2011-02-28 Lilly Co Eli Tiazolopirazolopirymidyny jako antagoniści receptora crf1
CN101516886B (zh) 2006-09-20 2012-02-29 伊莱利利公司 噻吩吡唑并嘧啶化合物
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
EP2522351B1 (en) * 2007-06-13 2017-09-06 Research Development Foundation Treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating CRF receptor signaling
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
US9176146B2 (en) * 2009-08-03 2015-11-03 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same
US9050275B2 (en) * 2009-08-03 2015-06-09 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6145179B2 (ja) 2013-02-22 2017-06-07 ファイザー・インク ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
US10344032B2 (en) 2014-09-17 2019-07-09 Pécsi Tudományegyetem Agents for treating neurogenic inflammation and neuropathic hyperalgesia related disorders
CN107922396B (zh) 2015-07-20 2022-08-05 建新公司 集落刺激因子-1受体(csf-1r)抑制剂
CN115850268A (zh) * 2016-11-18 2023-03-28 囊性纤维化基金会 作为cftr增效剂的吡咯并嘧啶
WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2818676A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5002950A (en) * 1986-10-24 1991-03-26 Warner-Lambert Co. 7-deazaguanines as immunomodulators
US5153352A (en) 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2051012C (en) * 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE59303950D1 (de) 1992-08-10 1996-10-31 Volkswagen Ag Schalteinrichtung für ein Getriebe

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674641B1 (en) 1999-03-03
KR950704320A (ko) 1995-11-17
DE69323768T2 (de) 1999-07-01
FI109799B (fi) 2002-10-15
IL119461A (en) 2000-02-29
IL119462A (en) 2000-02-29
FI935585A0 (fi) 1993-12-13
ATE177101T1 (de) 1999-03-15
AU5666494A (en) 1994-07-04
US6765008B1 (en) 2004-07-20
GR3029561T3 (en) 1999-06-30
IL107897A0 (en) 1994-04-12
NO952398D0 (no) 1995-06-16
PL176526B1 (pl) 1999-06-30
MY131458A (en) 2007-08-30
FI935585A (fi) 1994-06-18
NO952398L (no) 1995-06-16
HU9303515D0 (en) 1994-04-28
WO1994013676A1 (en) 1994-06-23
NZ258690A (en) 1997-01-29
CN1038131C (zh) 1998-04-22
HUT70505A (en) 1995-10-30
TW295585B (hu) 1997-01-11
JP2895961B2 (ja) 1999-05-31
KR19990067704A (ko) 1999-08-25
JPH07509726A (ja) 1995-10-26
ZA939271B (en) 1995-06-12
CZ158495A3 (en) 1996-01-17
NO306678B1 (no) 1999-12-06
AU690090B2 (en) 1998-04-23
IL119462A0 (en) 1997-01-10
EP0674641A1 (en) 1995-10-04
CZ286892B6 (en) 2000-07-12
CA2150016C (en) 2000-02-08
BR9307646A (pt) 1999-05-25
DE69323768D1 (de) 1999-04-08
RU2124015C1 (ru) 1998-12-27
IL107897A (en) 2001-01-28
KR0173172B1 (ko) 1999-02-01
RU95113862A (ru) 1997-06-10
IL119461A0 (en) 1997-01-10
CA2150016A1 (en) 1994-06-23
CN1097758A (zh) 1995-01-25
PL309357A1 (en) 1995-10-02
ES2128544T3 (es) 1999-05-16
HU225053B1 (en) 2006-05-29
FI20000343A (fi) 2000-02-16
DK0674641T3 (da) 1999-09-27
HU0103927D0 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221587B (hu) Pirrolo[2,3-d]-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP3773257B2 (ja) 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法
JP2024514837A (ja) Ｎｌｒｐ３を阻害するためのピリダジン化合物
EP0960110B8 (en) 3-ARYL SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES; CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR RECEPTOR (CRF1) SPECIFIC LIGANDS
EP0591528A1 (en) PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
PL177028B1 (pl) Pirazolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę
DK169703B1 (da) Pyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse derivater til fremstilling af et lægemiddel til antitumor- eller cancerterapi
WO2022074572A1 (en) Substituted tricyclic compounds
HU204052B (en) Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds
AU2002323774B2 (en) New compounds for treating impotence
US6548509B2 (en) 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
AU690090C (en) Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
KR102533519B1 (ko) 키나아제 jak 저해제로서 피라졸[1,5-a]피리미딘 유도체
WO2024102683A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
KR100766851B1 (ko) 신규한 α-케토 아미드 유도체 및 그의 제조 방법
TW202231639A (zh) Ｂｒｕｔｏｎ＇ｓ酪氨酸激酶抑制劑及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees